Joural r eurologie eurochirurgie und schiatrie · Therapie der Epilepsie Baumgartner C, Pirker S Journal für Neurologie Neurochirurgie und Psychiatrie 2012; 13 (2), 64-80. Das e-Journal

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Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie

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DFP: Aktuelles zur Diagnostik und

Therapie der Epilepsie

Baumgartner C, Pirker S

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64 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2012; 13 (2)

Aktuelles zur Diagnostik und Therapie der Epilepsien

Aktuelles zur Diagnostik und Therapieder Epilepsie

C. Baumgartner, S. Pirker

Einleitung und Definitionen

Epileptische Anfälle stellen die klinische Manifestation vonexzessiven hypersynchronen Entladungen von Nervenzellendes zerebralen Kortex dar. Die klinische Symptomatik derAnfälle wird durch die Funktion der jeweils betroffenenNervenzellverbände bestimmt, wobei Störungen höhererHirnfunktionen, Bewusstseinseinschränkungen, abnormesensorische oder psychische Empfindungen, motorische Ent-äußerungen und schließlich generalisierte Krämpfe auftretenkönnen [1, 2].Epileptische Anfälle können auftreten als– provozierte oder akut symptomatische Anfälle– unprovozierte Anfälle

Provozierte oder akut symptomatische

Anfälle

Provozierte oder akut symptomatische Anfälle, die aufgrundeiner akuten Erkrankung des Zentralnervensystems (Infektio-

Eingelangt am 10. Jänner 2011; angenommen am 13. Mai 2011; Pre-PublishingOnline am 31. Jänner 2012Aus dem Karl-Landsteiner-Institut für Klinische Epilepsieforschung und KognitiveNeurologie, 2. Neurologische Abteilung, Krankenhaus Hietzing mit NeurologischemZentrum Rosenhügel, WienKorrespondenzadresse: Univ.-Prof. DI Dr. med. Christoph Baumgartner, Karl-Landsteiner-Institut für Klinische Epilepsieforschung und Kognitive Neurologie,2. Neurologische Abteilung, Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem ZentrumRosenhügel, A-1130 Wien, Riedelgasse 5;E-Mail: [email protected]

DFP

Kurzfassung: Eine Epilepsie liegt dann vor,wenn mindestens 2 unprovozierte Anfälle aufge-treten sind oder wenn nach einem Anfall durcheinen entsprechenden EEG- oder MRT-Befundeine erhöhte Epileptogenität als wahrscheinlichangenommen werden kann. Die Epilepsie isteine der häufigsten neurologischen Erkrankun-gen, die altersabhängige Inzidenz zeigt einen 2-gipfeligen Verlauf mit einem ersten Maximum inder Kindheit und einem zweiten im höheren Le-bensalter (1/

3 der Epilepsien beginnt nach dem60. Lebensjahr). Bei ca. 65 % der Epilepsie-patienten kann durch eine antiepileptische The-rapie anhaltende Anfallsfreiheit erreicht wer-den, bei den übrigen 35 % entwickelt sich einetherapieresistente bzw. schwer behandelbareEpilepsie. Die wichtigsten Behandlungsziele sindneben der optimalen Anfallskontrolle (im Ideal-fall Anfallsfreiheit) die gute Verträglichkeit dermedikamentösen Therapie, die Vermeidung vonchronischen Nebenwirkungen, die einfache Hand-habung der Medikation für Arzt und Patient, diegünstige Beeinflussung von mit der Epilepsiehäufig assoziierten Begleiterkrankungen sowiedie Berücksichtigung der Bedürfnisse speziellerPatientengruppen. Generell sollte eine möglichst

individualisierte Therapie erfolgen, die auf dieBedürfnisse des jeweiligen Patienten abge-stimmt ist. Die Epilepsiechirurgie stellt eine ef-fektive und sichere Behandlungsmethode für se-lektierte Patienten mit therapieresistenten foka-len Epilepsien dar. Die Vagus-Nerv-Stimulation(VNS) ist ein palliatives Verfahren für Patienten,die für einen epilepsiechirurgischen Eingriffnicht infrage kommen bzw. bei denen eine Ope-ration keinen Erfolg erbrachte.

Schlüsselwörter: Epilepsie, Epilepsietherapie,Antiepileptika, Epilepsiechirurgie, Vagus-Nerv-Stimulation

Abstract: Recent Aspects in Epilepsy Diag-nosis and Treatment. Epilepsy is defined as acondition with at least 2 unprovoked seizures orone seizure associated with epileptiform dis-charges on EEG and/or an epileptogenic lesionon MRI indicating an increased epileptogenicity.Epilepsy represents one of the most frequentneurological diseases. Age-specific incidenceshows 2 peaks, one in early childhood and one atan older age 1/

3 of epilepsies start after the age of60 years. While sustained seizure control can be

achieved in approximately 65 % of patients withantiepileptic drugs, the remaining 35 % sufferfrom medically refractory epilepsy. While opti-mal seizure control and ideally seizure freedomare of course essential, recently other importanttreatment goals including tolerability of anti-epileptic drugs, avoidance of chronic side ef-fects, easy use of medications both for patientsand physicians, positive effects on frequentcomorbidities, and the needs of special patientpopulations have emerged as equally importantfor the patient’s optimal quality of life. Thus, epi-lepsy treatment should be individualized in everypatient. Epilepsy surgery represents an effectiveand safe treatment option in many patients withmedically refractory focal epilepsies. Vagalnerve stimulation (VNS) is a palliative procedurefor patients with medically refractory epilepsieswho are not candidates for epilepsy surgery or inwhom epilepsy surgery did not result in satisfac-tory seizure control. J Neurol NeurochirPsychiatr 2012; 13 (2): 64–80.

Key words: epilepsy, epilepsy treatment,antiepileptic drugs, epilepsy surgery, vagal nervestimulation

nen, Traumen, zerebrovaskuläre Erkrankungen etc.) oder imRahmen einer systemischen Erkrankung bzw. Störung (Alko-hol, Schlafentzug, Medikamente, metabolische Störungenetc.) auftreten, sind durch einen erkennbaren, unmittelbarenAuslöser und einen günstigen Verlauf gekennzeichnet, d. h.bei Behebung, Wegfall oder Vermeidung der auslösenden Ur-sache treten im Allgemeinen keine weiteren Anfälle auf. Auf-grund dieses niedrigen Rezidivrisikos besteht deshalb im All-gemeinen auch keine Indikation zur Einleitung einer anti-epileptischen Therapie [3].

Unprovozierte Anfälle

Die Wahrscheinlichkeit, nach einem ersten unprovoziertenAnfall einen weiteren Anfall zu erleiden, liegt für Erwachsenebei 33 % [4] sowie für Kinder zwischen 42 und 54 % [4].Risikofaktoren für das Auftreten weiterer Anfälle sind dabeidas Vorhandensein von epilepsietypischen Veränderungen imEEG und das Vorliegen einer – für die Anfälle ursächlichen –strukturellen Veränderung in der Magnetresonanztomo-graphie (MRT) (EEG mit epilepsietypischen Veränderungen:1,5–3-fach erhöhtes Risiko; MRT-Läsion: 2-fach erhöhtes Ri-siko) [5, 6]. Demgemäß hat die „Internationale Liga gegenEpilepsie“ im Jahr 2005 eine neue Epilepsiedefinition vorge-schlagen, wobei nunmehr für die Diagnose einer Epilepsienur noch ein Anfall nötig ist, wenn zusätzlich durch einen ent-sprechenden EEG-Befund (z. B. 3/s-Spike-Waves) oder einenMRT-Befund (z. B. Ammonshornsklerose oder Tumor) eineerhöhte Epileptogenität als wahrscheinlich angenommenwerden kann [7].

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J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2012; 13 (2)


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Epidemiologie

Die Epilepsie ist mit einer Prävalenz von 7–8/1000 eine derhäufigsten neurologischen Erkrankungen. Die Inzidenz (Neu-erkrankungsrate) liegt bei 46/100.000 Einwohner pro Jahr.Die altersabhängige Inzidenz zeigt einen 2-gipfeligen Verlaufmit einem ersten Maximum in der Kindheit (1/3 der Epilepsienbeginnt in der Kindheit) und einem zweiten Maximum imhöheren Lebensalter (1/3 der Epilepsien beginnt nach dem60. Lebensjahr!), wobei im Alter von > 70 Jahren sogar einehöhere Inzidenz als in den ersten 10 Lebensjahren besteht(Abb. 1). Während sich bei Erwachsenen eine höhereInzidenz von fokalen Anfällen zeigt, treten bei Kindern häufi-ger generalisierte Anfälle auf. Die Wahrscheinlichkeit, imLaufe des Lebens an einer Epilepsie zu erkranken, liegt bei> 5 %, die Wahrscheinlichkeit eines einmaligen epileptischenAnfalls im Laufe des Lebens liegt bei > 10 % [8, 9].

Verlauf und Prognose

Bei ca. 65 % der Epilepsiepatienten kann durch eine anti-epileptische Therapie anhaltende Anfallsfreiheit erreicht wer-den, wobei bei manchen dieser Patienten die Therapie lang-fristig auch wieder abgesetzt werden kann. Bei den übrigen35 % entwickelt sich eine schwer behandelbare odertherapieresistente Epilepsie (Anfälle trotz maximaler Thera-pie) [10–12]. Die Prognose hängt dabei entscheidend von denfolgenden Faktoren ab:– Ätiologie: Symptomatische und kryptogene Epilepsien ha-

ben eine schlechtere Prognose als idiopathische Epilepsien[13, 14] (Abb. 2).

– Vorhandensein und Art einer strukturellen Läsion: Patien-ten mit kryptogenen fokalen Epilepsien haben eine etwasbessere Prognose als Patienten mit symptomatischen foka-len Epilepsien; Patienten mit Hippokampusatrophie oderkortikalen Dysplasien leiden zu einem wesentlich höherenProzentsatz an therapieresistenten Epilepsien als Patientenmit anderen strukturellen Läsionen [16] (Abb. 3).

– Anfallsart: Sekundär generalisierte tonisch-klonische An-fälle sprechen besser auf die Therapie an als fokale Anfälle[17].

– Alter zu Beginn der Epilepsie: Ein früher Beginn, ins-besondere im Alter von < 1 Jahr ist mit einer schlechterenPrognose assoziiert [13].

Abbildung 2: Anfallskontrolle in Abhängigkeit von der Ätiologie. Symptomatischeund kryptogenetische Epilepsien haben eine schlechtere Prognose als idiopathischeEpilepsien. Mod. nach [15].

Abbildung 1: Altersabhängige Inzidenz der Epilepsie. Die altersabhängige Inzidenz der Epilepsie zeigt einen 2-gipfeligen Verlauf mit einem ersten Maximum in der Kindheitund einem zweiten Maximum im höheren Lebensalter (rote Pfeile).



– Zahl der Anfälle vor Therapiebeginn: Patienten mit > 10Anfällen vor Therapiebeginn entwickeln doppelt so häufigeine therapieresistente Epilepsie wie Patienten mit < 10Anfällen vor Therapiebeginn [14, 18].

– Kognitive Beeinträchtigungen bei Erkrankungsbeginn(insbesondere Gedächtnisstörungen) sind mit einerschlechteren Prognose assoziiert [19].

– Eine vorbestehende psychiatrische Komorbidität, insbe-sondere eine Depression, ist ebenfalls ein ungünstigerprognostischer Faktor für die langfristige Anfallskontrolle[18].

Diagnostik (Abb. 4)

AnamneseEine sorgfältige Anamnese ist die entscheidende Vorausset-zung für eine richtige Diagnose. Letztlich erfolgt die Diagno-se „Epilepsie“ aufgrund der Anamnese. An erster Stelle stehthier die Anfallsbeschreibung einerseits durch den Patientenselbst (Prodromi, Aura, motorische Entäußerungen bei erhal-

tenem Bewusstsein) sowie insbesondere die Außenanamnese(diese ist von entscheidender Bedeutung, da zumeist entwe-der für die gesamte Dauer des Anfalls oder für Teile davoneine Amnesie seitens des Patienten besteht). Auch postiktaleSymptome sind für die Differenzialdiagnose wichtig (Däm-merzustand bzw. anhaltende Amnesie, postiktale Verwirrungbzw. Agitation, Muskelkater, petechiale Blutungen etc.).Zudem sind allfällige auslösende Faktoren (Schlafmangel,Fieber, Alkohol, Drogen, Medikamente, Hypoglykämie etc.)zu erheben. Weitere Eckpunkte der Anamnese beinhalten dieAbklärung möglicher disponierender Faktoren (so genannterpräzipitierender Ereignisse) für das Auftreten einer Epilepsie(Schwangerschafts- bzw. Geburtskomplikationen, Störungder frühkindlichen Entwicklung, Fieberkrämpfe, Schädel-Hirn-Traumen, Meningitiden oder Enzephalitiden) sowie dieFamilienanamnese hinsichtlich Anfallserkrankungen. Grund-sätzlich sollte immer nach einer möglichen symptomatischenUrsache für den Anfall gesucht werden (anhaltende Bewusst-seinsstörung, anhaltende psychische Auffälligkeiten, fokaleneurologische Ausfallserscheinungen, Fieber, Meningismusetc.). In diesem Fall ist eine stationäre Aufnahme erforderlich[1, 2, 9, 20, 21].

Allgemeinmedizinische und klinisch-neuro-

logische UntersuchungHier ist nach internistischen und neurologischen Auffäl-ligkeiten zu fahnden.

Laborchemische Untersuchungen

Nach dem ersten Anfall und vor Einleitung einer anti-epileptischen Therapie sollte eine Laboruntersuchung erfol-gen (Blutbild, Blutchemie inkl. Blutzucker, Elektrolyte, Le-ber- und Nierenparameter, CK [wichtig für die Differenzialdi-agnose!]), eine Prolaktinbestimmung ist hingegen nur in Aus-nahmefällen sinnvoll (beträchtliche inter- und intraindividu-elle Schwankungen, erhöhte Prolaktinwerte findet man auchnach Synkopen und psychogenen nicht-epileptischen Anfäl-len). In Abhängigkeit von der Anamnese sind gegebenenfallsnoch weitere Blutuntersuchungen notwendig [1, 2, 9, 20, 21].

Abbildung 3: Anfallskontrollein Abhängigkeit von der Art ei-ner strukturellen Läsion. Pati-enten mit Hippokampusatro-phie oder kortikalen Dysplasienleiden zu einem wesentlich hö-heren Prozentsatz an therapie-refraktären Epilepsien als Pati-enten mit anderen strukturellenLäsionen. Mod. nach [16].

Abbildung 4: Diagnostische Schritte bei Epilepsie: Das EEG zeigt einen Spikerechts temporal, die MRT eine Hippokampusatrophie rechts.



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Elektroenzephalographie (EEG)Das EEG ist die einzige Methode, die durch den Nachweisvon so genannten epilepsietypischen Veränderungen („spikes“oder Spitzen) einen direkten Hinweis auf pathologisch entla-dende Neuronenverbände geben kann und somit für die Epi-lepsie spezifische Information liefert. Das EEG ist somiteinerseits wichtig für die Differenzialdiagnose epileptischevs. nicht-epileptische Anfälle, andererseits kann das EEG beieinem Patienten mit epileptischen Anfällen bei der Zuord-nung zu einer bestimmten Epilepsieform helfen. Währendepilepsietypische Veränderungen im ersten EEG nur bei 30–50 % der Epilepsiepatienten abgeleitet werden können, kanndurch serielle EEGs die Sensitivität auf 80–90 % erhöht wer-den (90 % der epilepsietypischen Veränderungen könnendabei in den ersten 4 EEGs abgeleitet werden, danach wirddie Ausbeute verschwindend gering). Es ist jedoch zu beden-ken, dass sich bei 10 % der Epilepsiepatienten keine epilep-sietypischen Veränderungen nachweisen lassen: Ein normalesEEG schließt somit eine Epilepsie nicht aus! Das EEG solltemöglichst frühzeitig nach einem Anfall durchgeführt werden,da die Sensitivität innerhalb der ersten 12–24 Stunden amhöchsten ist. Bei negativem Wach-EEG sollten ein Schlaf-EEG (epilepsietypische Entladungen treten im Schlaf signifi-kant häufiger auf als im Wachzustand) und/oder ein Schlaf-entzugs-EEG (z. B. bei Verdacht auf juvenile myoklonischeEpilepsie) durchgeführt werden. Das EEG besitzt eine hoheSpezifität – 90 % der Patienten mit epilepsietypischen Verän-derungen im EEG leiden auch tatsächlich an einer Epilepsie.

In differenzialdiagnostisch unklaren Fällen sollte zur Diagno-sesicherung die Aufzeichnung eines Anfalls und des korrespon-dierenden EEGs mittels intensivem Video-EEG-Monitoringunter stationären Bedingungen angestrebt werden. Im Vorfeldkönnen hier Videoaufzeichnungen mit privaten Videokamerasoder Mobiltelefonen hilfreich sein, sie sind für die endgültigeDiagnostik jedoch zumeist nicht ausreichend [9, 22–25].

Strukturelle BildgebungDie Methode der Wahl ist hier die Magnetresonanztomo-graphie (MRT). Eine kraniale Computertomographie (CCT)kann in der Akutsituation zum Ausschluss von akut bedrohli-chen Erkrankungen (Blutungen, Ischämien oder Raumfor-derungen) durchgeführt werden, jedenfalls ist dann im Inter-vall ergänzend eine MRT anzuschließen. Die Sensitivität derMRT für den Nachweis struktureller Läsionen (Tumoren, Ge-fäßmalformationen, Hippokampusatrophien bzw. -sklerosen,kortikale Dysplasien; Abb. 5) ist wesentlich höher als jene derCCT. Eine CCT als alleinige Methode zur strukturellen Ab-klärung ist somit nicht ausreichend! Die MRT-Untersuchunghat nach einem speziellen Epilepsieprotokoll zu erfolgen, dabei vielen Patienten mit unauffälligem Befund aus einerroutinemäßig durchgeführten Magnetresonanztomographieerst bei entsprechend gezielter Untersuchung strukturelle Ver-änderungen nachgewiesen werden können [26]. Von der„Österreichischen Sektion der Internationalen Liga gegenEpilepsie“ und der „Deutschen Gesellschaft für Neurologie“wurden deshalb Richtlinien für ein standardisiertes MRT-Pro-tokoll bei Epilepsiepatienten publiziert [9, 27]. Bei therapie-resistenter Epilepsie mit unauffälliger MRT sollte die MRT inmehrjährigen Abständen wiederholt werden, da durch die lau-fende Verbesserung der Technologie dann unter Umständen

doch eine strukturelle Veränderung identifiziert werden kann,was die Perspektive in Hinblick auf eine chirurgische Thera-pie entscheidend verbessern kann [9].

Differenzialdiagnose

Die diagnostische Unsicherheit bei Epilepsie beträgt ca. 15–20 %, d. h. bei diesen Patienten wird die Diagnose Epilepsiefälschlich gestellt. Differenzialdiagnostisch sind hier in ersterLinie konvulsive Synkopen, psychogene nicht-epileptischeAnfälle und Parasomnien zu erwähnen.

Klassifikation epileptischer Anfälle und

Epilepsieklassifikation

Eine unabdingbare Voraussetzung für eine erfolgreiche Epi-lepsiebehandlung ist die möglichst genaue Charakterisierungder klinischen Anfallssymptomatologie und die Zuordnungzu einer bestimmten Epilepsieform. Hier ist es wichtig, sichden Unterschied der Klassifikation nach epileptischen Anfäl-len und nach Epilepsien zu vergegenwärtigen. Während epi-leptische Anfälle prinzipiell anhand der klinischen Anfalls-charakteristik (teilweise unter Zuhilfenahme von EEG-Be-funden) eingeteilt werden, gehen in die Diagnose einer Epi-lepsie bzw. eines Epilepsiesyndroms neben der Art der Anfäl-le auch die Anamnese, der EEG-Befund, das Ergebnis derbildgebenden Verfahren (MRT) und die Ätiologie des An-fallsleidens ein [1, 2].

Bei den epileptischen Anfällen kann man grundsätzlich unter-scheiden zwischen fokalen Anfällen, die von einer umschrie-benen Hirnregion ausgehen, und generalisierten Anfällen, dieprimär beide Hirnhälften erfassen [28]. Grundsätzlich solltendie Anfallssymptome möglichst genau beschrieben werden,da sich daraus wichtige diagnostische Hinweise ergeben.Durch die Ausbreitung epileptischer Entladungen ist auch einÜbergang von einem fokalen Anfall in einen (sekundär) gene-ralisierten tonisch-klonischen Anfall möglich. Im letzterenFall ist die initiale fokale Phase dem Patienten zumeist nichtmehr erinnerlich, sodass das Symptom generalisierter to-nisch-klonischer Anfall („Grand-mal-Anfall“) sowohl einemsekundär generalisierten Anfall im Rahmen einer fokalenEpilepsie als auch einem primär generalisierten Anfall bei ei-ner generalisierten Epilepsie entsprechen kann und somit kei-ne definitive Zuordnung erlaubt.

In die Klassifikation der Epilepsien bzw. der Epilepsie-syndrome fließen die folgenden 3 Kriterien ein:1. Fokale vs. generalisierte Epilepsien,2. Ätiologie (idiopathische [genetische] vs. symptomatische

vs. kryptogene [unbekannte Ursache] Epilepsien) und3. Alter zu Beginn der Erkrankung [29].

Grundsätzlich leiden ca. 2/3 der Patienten an fokalen Epilep-sien und 1/3 an generalisierten Epilepsien. 60 % der Patientenmit einer fokalen Epilepsie leiden wiederum an einerTemporallappenepilepsie, die somit die häufigste Epilepsie-form darstellt.

Kürzlich wurde durch die „Internationale Liga gegen Epilep-sie“ eine neue Klassifikation von epileptischen Anfällen und



Epilepsien vorgestellt [30], die auch bereits in einer deutschenÜbersetzung verfügbar ist (Tab. 1, 2) [31].

Klassifikation epileptischer Anfälle

In der Klassifikation der epileptischen Anfälle werdenweiterhin generalisierte und fokale Anfälle unterschieden:Während generalisierte Anfälle ihren Ausgang von bilateralverteilten Netzwerken nehmen, entstehen fokale Anfälle inNetzwerken, die auf eine Hemisphäre beschränkt sind (ent-weder umschrieben oder ausgedehnt). Neonatale Anfälle alseigene Entität wurden gestrichen, da sie entsprechend der vor-liegenden Klassifikation ausreichend charakterisiert werdenkönnen. Epileptische Spasmen, deren Zuordnung zu generali-sierten und fokalen Anfällen unklar ist, wurden als eigeneGruppe in die Klassifikation aufgenommen. Die Klassifikati-on der generalisierten Anfälle wurde überarbeitet: Die Sub-klassifikation der Absencen wurde vereinfacht, myoklonisch-atonische Anfälle wurden neu als Kategorie aufgenommen.Bei den fokalen Anfällen erfolgt keine weitere Unterteilung,insbesondere die Unterscheidung von fokalen Anfällen miteinfacher und komplexer Symptomatik abhängig vom Auftre-ten einer Bewusstseinsstörung wurde fallengelassen. Die An-fälle sollten vielmehr entsprechend ihrem klinischen Erschei-nungsbild beschrieben werden, wobei hier das Glossar deriktalen Semiologie zuhilfe genommen werden kann [32].

Epilepsieklassifikation

In der Klassifikation der Epilepsien wurde die Unterschei-dung von fokalen und generalisierten Epilepsien fallen gelas-

sen. Bei der Ätiologie wird nunmehr zwischen den folgendenKategorien unterschieden:1. Genetisch (Epilepsien mit bekanntem Gendefekt oder Evi-

denz für eine zentrale Bedeutung einer genetischen Kom-ponente)

2. Strukturell/metabolisch (z. B. Schlaganfall, Trauma, Infek-tion)

3. Unbekannte Ursache (die Art der zugrunde liegenden Ur-sache konnte bislang nicht aufgeklärt werden).

Die Klassifikation der Epilepsien erfolgt in:1. elektroklinische Syndrome (klinische Entitäten, die durch

Cluster elektroklinischer Merkmale verlässlich identifi-ziert werden können),

2. unverwechselbare Konstellationen (Krankheitsentitäten,die auf der Basis spezifischer Läsionen oder anderer Ursa-chen klinisch unterscheidbare Konstellationen darstellen),

3. strukturelle/metabolische Epilepsien (Epilepsien aufgrundspezifischer struktureller oder metabolischer Läsionenoder Zustände; bisher wurden viele dieser Epilepsien alssymptomatische fokale Epilepsien zusammengefasst; eswird explizit empfohlen, weniger Gewicht auf die Lokali-sation als auf die zugrunde liegenden strukturellen undmetabolischen Ursachen zu legen) und

4. Epilepsien unbekannter Ursache (entsprechend den früherals kryptogen bezeichneten Epilepsien).

Zudem können in die Klassifikation eines Epilepsiesyndroms(und jedes individuellen Patienten) auch andere Merkmale

Abbildung 5: Strukturelle Befunde bei symptomatischen Epilepsien

Hippokampusatrophie Fokale kortikale Dysplasie

Hirntumoren Gefäßmissbildungen



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eingehen, die oft routinemäßiger Bestandteil der Abklärungsind. Diese beinhalten die kognitive und entwicklungs-bezogene Vorgeschichte und deren entsprechende Folgen, dieErgebnisse der neurologischen, neuropsychologischen undpsychiatrischen Untersuchung, detaillierte Merkmale desiktalen und interiktalen EEGs, strukturelle Bildgebungs-befunde, provozierende oder Triggerfaktoren, zeitliche Mus-ter des Auftretens von Anfällen in Bezug auf den Schlaf, dasManifestationsalter, die Assoziation mit spezifischen Fehl-bildungstypen der kortikalen Entwicklung sowie spezifischeUrsachen, wie z. B. Ionenkanalkrankheiten, wobei innerhalbdieser Kategorie nach spezifischen Ionenkanalgenen klassifi-ziert werden könnte, wie es z. B. für das lange QT-Syndromerfolgt ist.

Natürlicher Verlauf bzw. natürliche

EntwicklungDer natürliche Verlauf bzw. die natürliche Entwicklung derErkrankung erhält in der neuen Klassifikation einen zentralenStellenwert. Insbesondere wird das Konzept der „epilepti-schen Enzephalopathie“ wieder eingeführt. Darunter werdenkognitive und Verhaltensstörungen als Folgen epileptischerAktivität verstanden, unabhängig davon bzw. zusätzlich zudem, was man schon alleine wegen der zugrunde liegendenPathologie (z. B. kortikale Malformation) erwarten würde.Dies beinhaltet auch die Vorstellung, dass eine Unterbindungder epileptischen Aktivität zu einer Verbesserung der Kogniti-on und des Verhaltens führen kann. Die Bezeichnung „kata-strophal“ sollte aufgrund der damit verbundenen starkenemotionalen Untertöne nicht mehr verwendet werden.Ebenso wird der Begriff „benigne“ nicht mehr empfohlen, dadamit über eine Vielzahl von zerebralen Störungen ein-schließlich kognitiver, verhaltensmäßiger und psychiatrischer

Erkrankungen hinweggetäuscht wird. Stattdessen wird derbeschreibende Ausdruck „selbstlimitierend“ für die hoheWahrscheinlichkeit einer spontanen Remission in einem be-stimmten Alter vorgeschlagen. Bei den bisher als idiopathischbezeichneten Syndromen neigen die meisten Patienten dazu,auf Medikamente anzusprechen, sodass diese als „pharma-koresponsiv“ bezeichnet werden könnten.

Festzuhalten bleibt, dass diese Klassifikation noch Gegen-stand intensiver Diskussion ist und derzeit noch keinen Ein-gang in die klinische Praxis gefunden hat [33–39].

Behandlungsziele

In den vergangenen Jahren wurde zunehmend erkannt, dasseine optimale Epilepsiebehandlung über die bloße Anfalls-kontrolle hinausgeht. Die anderen, zumeist ebenso wichtigenBehandlungsziele können wie folgt zusammengefasst wer-den: Gute Verträglichkeit der medikamentösen Therapie, Ver-meidung von chronischen Nebenwirkungen der antiepi-leptischen Therapie, einfache Handhabung der Medikationfür Patient und Arzt, günstige Beeinflussung von mit der Epi-lepsie häufig assoziierten Begleiterkrankungen (insbesonderepsychiatrische Erkrankungen und neuropsychologische Stö-rungen) sowie Berücksichtigung der Bedürfnisse speziellerPatientengruppen (Kinder, Frauen im gebärfähigen Alter, äl-tere Patienten, retardierte Patienten) (Tab. 3) [21].

Optimale Anfallskontrolle

Die optimale Anfallskontrolle ist sicherlich das wichtigsteZiel der Epilepsiebehandlung und bedeutet Anfallsfreiheit. Sobestehen bei anfallsfreien Patienten keine wesentliche Ein-schränkung der Lebensqualität und eine der Allgemein-bevölkerung vergleichbare Beschäftigungsrate [40]. Anfalls-freiheit muss deshalb bereits am Beginn der Behandlung kon-sequent angestrebt werden, einer Bagatellisierung von so ge-nannten „seltenen, lediglich leichten oder nächtlichen“ Anfäl-len seitens des Patienten oder des Arztes ist deshalb entschie-den entgegenzutreten. Kann innerhalb von 3 Monaten keineAnfallsfreiheit erreicht werden, ist der Patient an eineSpezialambulanz zu überweisen [21].

Gute Verträglichkeit der medikamentösen

TherapieDie gute Verträglichkeit der medikamentösen Therapie be-deutet die Beseitigung oder Minimierung von Nebenwirkun-gen. Die Verträglichkeit der antiepileptischen Medikation istvon entscheidender Bedeutung für die Lebensqualität vonEpilepsiepatienten. In einer europäischen Befragung von> 5000 Epilepsiepatienten berichteten 88 % der Patientenüber zumindest eine Nebenwirkung der medikamentösenTherapie, bei 1/3 musste die Medikation wegen Nebenwirkun-gen im vergangenen Jahr geändert werden. Die Häufigkeitvon medikamentösen Nebenwirkungen wird durch die behan-delnden Ärzte zumeist beträchtlich unterschätzt. Insbe-sondere bei Patienten mit chronischen, schwer behandelbarenEpilepsien kann auch mit umfangreichen medikamentösenTherapieversuchen nur selten Anfallsfreiheit erreicht werden.Deshalb muss in dieser Situation das Behandlungsziel der An-fallsfreiheit modifiziert werden. Bei diesen (nicht-anfalls-freien) Patienten wird die Lebensqualität nämlich nicht durch

Tabelle 1: Neue Klassifikation von epileptischen Anfällen*.Nach [30, 31].

Generalisierte Anfälle

Tonisch-klonisch (in jeder Kombination)Absence

TypischAtypischMit speziellen Merkmalen

Myoklonische AbsenceLidmyoklonien

MyoklonischMyoklonischMyoklonisch-atonischMyoklonisch-tonisch

KlonischTonischAtonisch

Fokale Anfälle

Unbekannt

Epileptische Spasmen

*Ein Anfall, der nicht ohne Weiteres in eine der vorgestellten Ka-tegorien eingeordnet werden kann, sollte als „nicht klassifiziert“betrachtet werden, bis weitere Informationen seine genaue Diag-nose erlauben. Dies wird jedoch nicht als eine Klassifikations-kategorie aufgefasst.



die Anfallsfrequenz, sondern durch das Ausmaß der Neben-wirkungen determiniert. Allfällige Nebenwirkungen solltendeshalb systematisch – am besten mit einem strukturiertenFragebogen – erfasst werden. Durch eine Anpassung der me-dikamentösen Therapie (z. B. Dosisreduktion oder Medika-mentenwechsel) gelingt oft eine Beseitigung oder Minimie-rung der Nebenwirkungen ohne wesentliche Verschlech-terung der Anfallskontrolle – „Weniger ist manchmal mehr“[41]. Hier sei daraufhin gewiesen, dass Patienten auch bei sogenannten „niedrigen Dosierungen“ oder Serumkonzen-trationen im so genannten „Referenzbereich“ unter Neben-wirkungen leiden können, auf die reagiert werden muss.

Vermeidung von chronischen Nebenwirkungen

der antiepileptischen TherapieBei Patienten mit Leberfunktionsstörungen können beihepatal metabolisierten Medikamenten Dosisanpassungen er-

forderlich sein, diese Medikamente sind aber nicht grundsätz-lich kontraindiziert. Lediglich Valproinsäure sollte aufgrundvon möglichen Ammoniakerhöhungen vermieden werden.Viele Antiepileptika führen zu einer asymptomatischen Erhö-

Tabelle 3: Behandlungsziele in der Epilepsietherapie

– Optimale Anfallskontrolle = Anfallsfreiheit– Gute Verträglichkeit der medikamentösen Therapie– Vermeidung von chronischen Nebenwirkungen– Einfache Handhabung der Medikation für Patient und Arzt– Günstige Beeinflussung von mit der Epilepsie häufig assoziier-

ten Begleiterkrankungen (insbesondere psychiatrische Erkran-kungen, neuropsychologische Störungen und Schlaf-störungen)

– Berücksichtigung der Bedürfnisse spezieller Patientengruppen(Kinder, Frauen im gebärfähigen Alter, ältere Patienten, retar-dierte Patienten)

Tabelle 2: Neue Klassifikation elektroklinischer Syndrome und anderer Epilepsien. Nach [30, 31].

Elektroklinische Syndrome nach Manifestationsalter geordnet*

NeugeborenenzeitBenigne familiäre neonatale Epilepsie (BFNE)Frühe myoklonische Enzephalopathie (FME)Ohtahara-Syndrom (OS)

SäuglingsalterEpilepsie der frühen Kindheit mit migratorischen fokalen An-fällenWest-Syndrom (WS)Myoklonische Epilepsie der frühen Kindheit (MEI)Benigne frühkindliche Epilepsie (BFE)Benigne familiäre frühkindliche Epilepsie (BFFE)Dravet-Syndrom (DS)Myoklonische Enzephalopathie bei nicht-progredientenStörungen

KindheitFiebergebundene Anfälle plus (FA+; „Fieberkrämpfe“ plus;können im Kleinkindalter beginnen)Panayiotopoulos-SyndromEpilepsie mit myoklonisch-atonischen (früher astatischen)AnfällenBenigne Epilepsie mit zentrotemporalen Spikes (BEZTS;Rolando-Epilepsie)Autosomal-dominante nächtliche Frontallappenepilepsie(ADNFLE)Spät beginnende kindliche Okzipitallappenepilepsie (Gastaut-Typ)Epilepsie mit myoklonischen AbsencenLennox-Gastaut-Syndrom (LGS)Epileptische Enzephalopathie mit kontinuierlichen Spike-und-Wave-Entladungen im Schlaf (CSWS)**Landau-Kleffner-Syndrom (LKS)Kindliche Absencenepilepsie (KAE)

Adoleszenz bis ErwachsenenalterJuvenile Absenzenepilepsie (JAE)Juvenile myoklonische Epilepsie (JME)Epilepsie mit ausschließlichen generalisierten tonisch-klonischenAnfällenProgressive Myoklonusepilepsien (PME)

Autosomal-dominante fokale Epilepsie mit akustischen Merk-malen (ADFEAM)Andere familiäre Temporallappenepilepsien

Weniger spezifische AltersbeziehungFamiliäre fokale Epilepsie mit variablen Foci (Kindheit bisErwachsenenalter)Reflexepilepsien

Unverwechselbare Konstellationen

Mesiale Temporallappenepilepsie mit Hippokampussklerose(MTLE mit HS)Rasmussen-SyndromGelastische Anfälle bei hypothalamischen HamartomenHemikonvulsions-Hemiplegie-Epilepsie (-Syndrom)Epilepsien, die nicht in diese diagnostischen Kategorien passen,können zunächst auf der Basis des Vorhandenseins oder Fehlenseiner bekannten strukturellen oder metabolischen Störung (ver-mutliche Ursache) und dann auf der Basis des primären Anfalls-beginns (generalisiert vs. fokal) unterschieden werden.

Epilepsien aufgrund von und eingeteilt nach strukturell-metabolischen Ursachen

Malformationen der kortikalen Entwicklung (Hemimegalenze-phalie, Heterotopien etc.)Neurokutane Syndrome (Tuberöse-Sklerose-Komplex, Sturge-Weber- Syndrom etc.)TumorenInfektionenTraumenAngiomePerinatale InsulteSchlaganfälleetc.

Epilepsien unbekannter Ursache

Zustände mit epileptischen Anfällen, die traditionell nichtals eine Form der Epilepsie per se betrachtet werden

Benigne neonatale Anfälle (BNA)Fiebergebundene Anfälle (FA, „Fieberkrämpfe“)

*Diese Einordnung erfolgt ohne Bezug zur Ätiologie.**Diese Epilepsieform wird manchmal auch als Epilepsie mit Status epileptici im Schlaf (ESES) bezeichnet.



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hung von Leberfunktionsparametern (insbesondere von GGT,seltener von GOT und GPT). Stabile Erhöhungen der Trans-aminasen um das 2–3-Fache des oberen Grenzwerts könnendabei toleriert werden, erschweren aber das Monitoring einerbegleitenden Lebererkrankung [42]. Eine positive Anamnesefür Nierensteine stellt eine relative Kontraindikation für dieVerwendung von Topiramat und Zonisamid dar, da diese Sub-stanzen die Bildung von Nierensteinen begünstigen [43].Carbamazepin und Oxcarbazepin können zu Hyponatriämienführen und sollten deshalb bei bereits bestehenderHyponatriämie oder bei bestehenden Risikofaktoren fürHyponatriämien vermieden werden (z. B. höheres Lebensal-ter, Anamnese mit exzessiver Wasseraufnahme, Einschrän-kung der Nierenfunktion, Einnahme von andere Medikamen-ten, die eine Hyponatriämie induzieren können) [44].Carbamazepin kann zu atrioventrikulären Blockierungen füh-ren und ein Sick-Sinus-Syndrom verschlechtern [42]. DieseNebenwirkung konnte allerdings in einer rezenten kontrol-lierten Studie nicht bestätigt werden [45]. Zudem kannCarbamazepin eine Leukopenie verursachen und sollte des-halb bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen ver-mieden werden [42]. Valproinsäure verursacht eine dosisab-hängige Thrombozytopenie bei bis zu 17 % der Patienten undsollte deshalb bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisikonicht eingesetzt werden [46].

Patienten mit Epilepsie leiden im Vergleich zur Allgemein-bevölkerung signifikant häufiger an Osteoporose. So habennur 39 % der Epilepsiepatienten > 55 Jahre eine normaleKnochenmineraldichte („bone mineral density“ [BMD]), bei35 % besteht eine Osteopenie und bei 26 % eine Osteoporose.Die Vergleichswerte in der Allgemeinpopulation liegen bei84 % für eine normale BMD, bei 15 % für eine Osteopenieund bei 1 % für eine Osteoporose [47]. Folgende Mechanis-men werden für diese antiepileptikainduzierte Osteopathieverantwortlich gemacht:

1. Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels (gesteigerter Ab-bau von Vitamin D in der Leber durch eine über Antiepi-leptika vermittelte Enzyminduktion)

2. Störung der intestinalen Kalziumresorption3. Störungen der renalen tubulären Funktion mit Verlust von

Kalzium und Phosphor4. Störung des Sexualhormon-Stoffwechsels mit Erhöhung

des sexualhormonbindenden Globulins und konsekutivemÖstrogenmangel

5. Störung des Knochenumbaus durch Osteoklastenstimu-lation und Aktivitätsminderung von Osteoblasten

Zur Prophylaxe der antiepileptikainduzierten Osteopathiewerden u. a. die folgenden Maßnahmen empfohlen: Körperli-che Aktivität und Koordinationsübungen, kalziumreiche Kostund Vitamin-D-Substitution, ausgewogene Sonnenexpositionund knochenbewusste Lebensweise (Rauchen einstellen,Alkoholkonsum reduzieren) [47–50].

Schließlich können durch Antiepileptika verursachte Ge-wichtsveränderungen oft ein gravierendes Problem in derTherapieführung darstellen (Gewichtszunahme unter Val-proinsäure, Gabapentin und Pregabalin; Gewichtsabnahmeunter Topiramat, Zonisamid und Felbamat) [51].

Einfache Handhabung der Medikation für Arzt

und PatientHier ist auf ein einfaches Dosierungsschema zu achten (die 2×tägliche Medikamentengabe ist zumeist ausreichend).Antiepileptika mit fehlendem oder geringem Interaktions-potenzial sind gegenüber enzyminduzierenden Antiepileptika(Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon), dieden Abbau von oralen Antikoagulantien, Kortikosteroiden,Antihypertensiva, Antiarrhythmika und Lipidsenkern in derLeber signifikant beschleunigen können, zu bevorzugen. BeiLebererkrankungen sollten generell Antiepileptika mit feh-lender hepataler Metabolisierung verwendet werden. Bei Ein-schränkungen der Nierenfunktion muss bei vorwiegend renaleliminierten Antiepileptika (Gabapentin, Levetiracetam undPregabalin) eine Dosisanpassung gemäß der Kreatinin-Clearance erfolgen [52].

Günstige Beeinflussung von mit der Epilepsie

häufig assoziierten Begleiterkrankungen

Psychiatrische ErkrankungenPsychiatrische Erkrankungen treten bei Epilepsiepatienten si-gnifikant häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung, aberauch als bei anderen chronischen Erkrankungen.

DepressionDie Depression stellt die häufigste psychiatrische Begleit-erkrankung bei Epilepsie dar. Die Häufigkeit von Depressio-nen korreliert mit der Anfallskontrolle: Sie liegt zwischen 3und 9 % bei gut kontrollierter Epilepsie, jedoch zwischen 20und 55 % bei Patienten mit schwer behandelbaren Epilepsien[53]. Zudem besteht bei Epilepsiepatienten eine im Vergleichzur Allgemeinbevölkerung 10-fach erhöhte Suizidrate [54,55]. Umgekehrt ist bei Patienten mit neu diagnostiziertenEpilepsien anamnestisch signifikant häufiger eine Depressionzu erheben als in einem Vergleichskollektiv [56, 57]. Diesebidirektionale Beziehung zwischen Epilepsie und Depressionkann durch gemeinsame Pathomechanismen beider Erkran-kungen erklärt werden [58]. Obwohl das Vorliegen und derSchweregrad einer Depression die wichtigsten Prädiktorenfür die Lebensqualität bei Epilepsiepatienten darstellen [59–61], werden Depressionen bei Epilepsiepatienten unterdiag-nostiziert und -behandelt [62]. Eine psychopharmakologischeBehandlung sollte bei Vorliegen einer Begleitdepression des-halb unverzüglich initiiert werden, das epileptogene Potenzialvon Antidepressiva stellt dabei ein vernachlässigbares Risikodar [53, 63].

Psychotische StörungenDie Prävalenz psychotischer Störungen bei Epilepsie-patienten liegt zwischen 2 und 8 %, wobei so genannte episo-dische Psychosen (iktale, postiktale und Alternativpsy-chosen), die in einem zeitlichen Bezug zum Anfallsgeschehenstehen, und chronische Psychosen (interiktale Psychosen)ohne zeitlichen Bezug zu den Anfällen unterschieden werdenkönnen [64–66].

AngststörungenDie Prävalenz von Angststörungen bei Epilepsiepatientenliegt zwischen 15 und 25 % [67, 68]. Man kann zwischenpräiktaler, iktaler, postiktaler und interiktaler Angst unter-scheiden [69–71].



Neuropsychologische BeeinträchtigungenNeuropsychologische Beeinträchtigungen, u. a. in den Berei-chen Gedächtnis, Konzentrationsfähigkeit und Sprache, wer-den von nahezu der Hälfte der Patienten berichtet und imWesentlichen durch die 3 folgenden Faktoren verursacht undbeeinflusst [72–79]:

1. Morphologische Faktoren: Hier sind die Effekte von um-schriebenen strukturellen Läsionen (so genannteepileptogene Läsion, d. h. die strukturelle Läsion, die fürdie Anfallserkrankung ursächlich verantwortlich ist), vondiffusen Hirnschädigungen und schließlich von epilepsie-chirurgischen Eingriffen zu unterscheiden. Das neuro-psychologische Beeinträchtigungsprofil wird dabei so-wohl durch die Lokalisation als auch die Art der epi-leptogenen Läsion (stationäre versus progressive Läsion)beeinflusst. Zudem können umschriebene Läsionen auchzu funktionellen Beeinträchtigungen in von der Läsion ent-fernten Hirnregionen führen (z. B. frontale und lateraletemporale Funktionsstörungen bei Patienten mit mesialerTemporallappenepilepsie), was durch eine Störung vonfunktionellen Netzwerken erklärt werden kann. DiffuseHirnschädigungen können häufig zu Epilepsien und neuro-psychologischen Störungen führen. Schließlich müssennoch die neuropsychologischen Effekte von epilepsie-chirurgischen Eingriffen erwähnt werden, wobei ins-besondere auf postoperative Gedächtnis- und Sprach-beeinträchtigungen verwiesen sei.

2. Klinische und demographische Faktoren: Hier sind das Al-ter zu Erkrankungsbeginn, die Erkrankungsdauer, die An-fallsfrequenz und -schwere und das Geschlecht zu erwäh-nen. Ein früher Erkrankungsbeginn, eine lange Epilepsie-dauer, häufige, generalisierte tonisch-klonische Anfälle so-wie rezidivierende Status epileptici sind dabei Risiko-faktoren für kognitive Beeinträchtigungen.

3. Funktionelle Faktoren: Dabei sind die Effekte der anti-epileptischen Medikation, einer allfälligen psychiatrischenKomorbidität sowie von Anfällen und interiktalenepileptiformen Entladungen zu nennen.

Bereits Patienten mit neu diagnostizierten Epilepsien ohneTherapie, bei denen ein Medikamenteneffekt somit ausge-schlossen werden kann, zeigen im Vergleich zur Allgemein-bevölkerung kognitive Einschränkungen [78]. Das Vor-handensein von kognitiven Beeinträchtigungen ist auch einerder wichtigsten prognostischen Faktoren für die zu erwarten-de Anfallskontrolle [19].

Antiepileptika, die über eine Verminderung der bei der Epi-lepsie abnorm gesteigerten Exzitation wirken, können des-halb auch zu einer Beeinträchtigung von physiologischenHirnfunktionen mit entsprechenden kognitiven Nebenwir-kungen führen. Die negativen kognitiven Effekte derAntiepileptika sind dabei im Allgemeinen wesentlich gerin-ger als die kognitiven Beeinträchtigungen im Rahmen derEpilepsieerkrankung, können allerdings für die Patienten einezusätzliche kognitive Einschränkung bedeuten. Zumeist sindglobale Funktionen, wie mentale und psychomotorische Ge-schwindigkeit, sowie Aufmerksamkeitsfunktionen betroffen.Generell erhöhen eine Polytherapie und hohe Dosen das Risi-ko für kognitive Nebenwirkungen [80].

Von den klassischen Antiepileptika zeigen Carbamazepin,Phenytoin und Valproinsäure geringe und vergleichbare kog-nitive Nebenwirkungen in den Bereichen psychomotorischeGeschwindigkeit, Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis.Das kognitive Nebenwirkungsprofil von Phenobarbital ist et-was ungünstiger [80, 81].

Von den neuen Antiepileptika haben insbesondere Lamo-trigin, Levetiracetam, Gabapentin und Pregabalin ein günsti-ges kognitives Nebenwirkungsprofil und verursachen weni-ger kognitive Nebenwirkungen als die klassischen Anti-epileptika [82]. Topiramat hat von den neuen Antiepileptikadas größte Risiko für kognitive Nebenwirkungen, wobei eshier auch zu spezifischen Funktionsstörungen mit negativenAuswirkungen auf die Sprachfunktionen (z. B. Wortflüssig-keit) kommen kann [83, 84]. Dieses Risiko kann durch einelangsame Titration und eine niedrige Dosierung signifikantvermindert werden. Auch für Zonisamid wurden negative ko-gnitive Effekte beschrieben [85].

SchlafstörungenSchlafstörungen treten bei Epilepsiepatienten signifikant häu-figer auf als in der Allgemeinbevölkerung. Insbesonderenächtliche Anfälle führen zu Schlafstörungen und einem ge-störten Schlafprofil. Diese Schlafstörungen führen wiederumzu einer signifikanten Beeinträchtigung der physischen undpsychischen Lebensqualität [86].

Berücksichtigung der Bedürfnisse spezieller

PatientengruppenHier sind die speziellen Bedürfnisse von Kindern, Frauen imgebärfähigen Alter, älteren und retardierten Patienten (z. B.paradoxe Nebenwirkungen, eingeschränkte Möglichkeit derPatienten, allfällige Nebenwirkungen zu kommunizieren) zuberücksichtigen.

Zusammenfassend sollte somit eine möglichst individuali-sierte Pharmakotherapie erfolgen, die auf die Bedürfnisse desjeweiligen Patienten abgestimmt wird – „individuelle Medi-kamente für individuelle Patienten“.

Behandlungsstrategien (Abb. 6)

Initiale MonotherapieGenerell sollte aus mehreren Gründen (Effektivität, klare Be-urteilung von Effektivität und Nebenwirkungen, bessere Ver-träglichkeit, Verminderung des teratogenen Potenzials, keinepharmakokinetischen und/oder -dynamischen Interaktionen,bessere Compliance, geringere Kosten) zunächst immer eineMonotherapie mit dem für die jeweilige Epilepsieform ambesten geeigneten Medikament durchgeführt werden (initialeMonotherapie) [1, 21]. Vor Beginn einer Pharmakotherapiekommt der möglichst genauen Eingrenzung der Epilepsie-form entscheidende Bedeutung zu. Hier ist insbesondere dieUnterscheidung zwischen fokalen und generalisierten Epi-lepsien wichtig. Bei den meisten Patienten kann bereits miteiner relativ niedrigen Dosis das Therapieziel, nämlich An-fallsfreiheit ohne Nebenwirkungen, erreicht werden, weshalbdie grundsätzliche Strategie als „start low, go slow“ zusam-mengefasst werden kann [15, 87]. Zirka 40–50 % der Patien-ten werden und bleiben unter einer initialen Monotherapie



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anfallsfrei [10]. Deshalb kommt insbesondere der Wahl desersten Medikaments entscheidende Bedeutung zu, da bei be-stehender Anfallsfreiheit eine Therapieumstellung immerschwer zu argumentieren ist.

Initiale Therapie fokaler Epilepsien im ErwachsenenalterFür die initiale Therapie von fokalen Epilepsien im Er-wachsenenalter sind mittlerweile (in alphabetischer Reihen-folge) Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin, Levetirace-tam, Oxcarbazepin, Phenytoin, Topiramat und Valproinsäurezugelassen. In den Zulassungsstudien konnte kein signifikan-ter Unterschied in der antiepileptischen Wirksamkeit zwi-schen den neuen Antiepileptika und der jeweiligen Referenz-substanz (zumeist Carbamazepin) gefunden werden (mit Aus-nahme von Gabapentin, das weniger wirksam war). Hinsicht-lich der Nebenwirkungsrate waren die neuen Antiepileptikain den meisten Fällen besser verträglich als die Referenz-substanz. Die kombinierte Studien-Abbruchrate aufgrundvon mangelnder Wirksamkeit und nicht-tolerierbaren Neben-wirkungen war also für die neuen Antiepileptika geringer,was einer höheren Effektivität entsprach (Effektivität = Wirk-samkeit und Verträglichkeit) [88]. In einer großen, offenen,randomisierten kontrollierten Studie wurden die Wirksamkeitund Verträglichkeit von Carbamazepin, Gabapentin, Lamo-trigin, Oxcarbazepin und Topiramat in der Behandlung foka-ler Epilepsien verglichen. Ziel der Studie war es, das Vorge-hen in der klinischen Praxis möglichst realistisch nachzu-vollziehen. Für die eine primäre Zielvariable, die Zeit biszum Behandlungsabbruch (= Effektivität), war Lamotrigin si-gnifikant besser als Carbamazepin, Gabapentin und To-piramat, im Vergleich zu Oxcarbazepin ergab sich ein nicht-signifikanter Vorteil. Bei der anderen primären Zielvariable –Zeit bis zu einer 12-monatigen Remission – war Carba-mazepin signifikant wirksamer als Gabapentin und zeigte ei-nen nicht-signifikanten Vorteil gegenüber Lamotrigin, Topi-ramat und Oxcarbazepin. Bei gleicher Effektivität warTopiramat wirksamer als Gabapentin, Gabapentin jedoch bes-ser verträglich als Topiramat. Als Einschränkungen dieserStudie müssen das offene Studiendesign, die zumindest teil-weise Verwendung von Carbamazepin in nicht-retardierterForm und der fehlende Vergleich mit Levetiracetam genanntwerden [89]. Entsprechend den Leitlinien der Österreichi-schen und Deutschen Gesellschaften für Neurologie solltendeshalb aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils, derPharmakokinetik mit geringem bis fehlendem Interaktions-potenzial und fehlender Enzyminduktion, der günstigen Be-einflussung von Komorbiditäten und des breiten Wirkungs-spektrums Lamotrigin und Levetiracetam für die initiale The-rapie von fokalen Epilepsien im Erwachsenenalter bevorzugtwerden [9].

Generalisierte EpilepsienBei den idiopathischen generalisierten Epilepsien richtet sichdie Therapie nach den vorliegenden Anfallsformen und demzugrunde liegenden Epilepsiesyndrom. Für die 4 wichtigstenidiopathischen generalisierten Epilepsiesyndrome (Absence-Epilepsie des Schulalters, juvenile Absence-Epilepsie, juve-nile myoklonische Epilepsie und Aufwach-Grand-mal-Epi-lepsie) ist Valproinsäure nach wie vor das Mittel der erstenWahl. Die hohe Effektivität der Substanz wird allerdingsdurch die Nebenwirkungen (Gewichtszunahme, polyzysti-

sches Ovarsyndrom, teratogenes Potenzial, negative Auswir-kungen auf die kognitive Entwicklung von Kindern, die wäh-rend der Schwangerschaft gegenüber Valproinsäure exponiertwurden) relativiert, sodass Valproinsäure insbesondere beiFrauen im gebärfähigen Alter zurückhaltend eingesetzt wer-den sollte.

Lamotrigin ist eine Alternative bei der Absence-Epilepsie desSchulalters und bei der juvenilen Absence-Epilepsie [90]. Ineiner rezenten doppelblinden Studie bei Patienten mit Ab-sence-Epilepsie des Schulalters mit isolierten Absencen wa-ren Valproinsäure und Ethosuximid wirksamer als Lamo-trigin, zudem waren unter Ethosuximid signifikant wenigerAufmerksamkeitsstörungen zu beobachten als unter Val-proinsäure [91].

Bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie und der Aufwach-Grand-mal-Epilepsie sind Lamotrigin, Topiramat, Levetirace-tam und Zonisamid mögliche Alternativen, wobei Lamotriginmyoklonische Anfälle verschlechtern kann [88, 92–95].

In einer offenen, randomisierten kontrollierten Studie wurdenValproinsäure, Lamotrigin und Topiramat in der Behandlungvon generalisierten bzw. unklassifizierbaren Epilepsien ver-glichen [96]. Für eine primäre Zielvariable, die Zeit bis zumBehandlungsabbruch (= Effektivität), war Valproinsäure signi-fikant besser als Topiramat, im Vergleich zu Lamotrigin er-gab sich ein nicht-signifikanter Vorteil. Bei der anderen pri-mären Zielvariable, der Zeit bis zu einer 12-monatigen Re-mission, war Valproinsäure signifikant wirksamer als Lamo-trigin, gegenüber Topiramat ergab sich kein signifikanter Un-

Abbildung 6: Behandlungsstrategien

Tabelle 4: Gründe für unbefriedigende Anfallskontrolle

– Schwer behandelbare Epilepsie– Patient hat keine Epilepsie oder leidet neben epileptischen

auch an nicht-epileptischen psychogenen Anfällen– Falsche Klassifikation des Anfallsleidens– Unzureichende Dosierung der Medikamente– Fehler bei der Kombination von mehreren Antiepileptika– Mangelnde Compliance



Tabelle 5: Antiepileptika: Indikationen, Vor- und Nachteile

Substanz Indikationen Vorteile Nachteile/Nebenwirkungen

Carbamazepin

Eslicarbazepin

Ethosuximid

Felbamat

Gabapentin

Lacosamid

Lamotrigin

Levetiracetam

Oxcarbazepin

Fokale undgeneralisiertetonisch-klonischeAnfälle

Kombinations-therapie bei fokalenAnfällen

Absencen,insbesondere Ab-sencen im Rahmeneiner Absence-Epilep-sie des Schulalters

Lennox-Gastaut-Syn-drom: Kombinations-therapie von fokalenAnfällen im Alter> 4 Jahre

Mono- und Kombina-tionstherapie beifokalen Anfällen,Mittel der1. Wahl bei derAltersepilepsieKombinationstherapiebei fokalen Anfällen

Mittel der 1. Wahl fürdie Initialtherapie beifokalen AnfällenKombinationstherapiebei fokalen AnfällenAbsence-Epilepsien,Epilepsie mit generali-sierten tonisch-kloni-schen Anfällen, einge-schränkt bei juvenilermyoklonischerEpilepsieLennox-Gastaut-Syn-dromMittel der 1. Wahl fürdie Initialtherapie beifokalen AnfällenKombinationstherapiebei fokalen AnfällenJuvenile myoklonischeEpilepsieEpilepsie mit generali-sierten tonisch-kloni-schen AnfällenStatus epilepticusMono- und Kombina-tionstherapie beifokalen und generali-sierten tonisch-kloni-schen Anfällen

Hohe Wirksamkeit bei fokalenund generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, breiteErfahrungsgrundlage, gute Ver-träglichkeit

Hohe Wirksamkeit, gute Verträg-lichkeit, selten allergische Reak-tionen; selten Hyponatriämien,günstige Pharmakokinetik (ge-ringes Interaktionspotenzial,geringe Proteinbindung, langeHalbwertszeit)Hocheffektives Antiepileptikumzur Behandlung von Absencen,gravierende Nebenwirkungenselten,günstige Pharmakokinetik, keinewesentlichen InteraktionenNachgewiesene Wirksamkeitbeim Lennox-Gastaut-Syndromund bei fokalen Anfällen, gene-rell gute Verträglichkeit

Gute Verträglichkeit, keine aller-gischen Reaktionen, praktischkeine Interaktionen, rascheAufdosierung möglich

Hohe Wirksamkeit, gute Verträg-lichkeit, keine allergischen Reak-tionen, günstige Pharmakoki-netik (keine Interaktionen,geringe Proteinbindung),intravenöse VerfügbarkeitBreites Wirkspektrum, guteVerträglichkeit, positive psycho-trope Effekte, keine Gewichts-zunahme oder endokrinenNebenwirkungen, keine chroni-schen Nebenwirkungen

Hohe Wirksamkeit, breitesWirkspektrum (fokale undgeneralisierte Anfälle), guteVerträglichkeit, keine allergi-schen Reaktionen, keinechronischen Nebenwirkungen,praktisch keine Interaktionen,intravenöse Verfügbarkeit

Hohe Wirksamkeit, ähnlichesNebenwirkungsprofil wie Carba-mazepin bei etwas bessererVerträglichkeit und einfachererPharmakokinetik, keine Inter-aktionen mit anderen Anti-epileptika

Begrenztes Wirkspektrum (beschränkt auf fokale und genera-lisierte tonisch-klonische Anfälle); kann Absencen, myoklo-nische und atonische Anfälle auslösen; vorübergehende Ne-benwirkungen bei Therapiebeginn; allergische Hautreaktionen;Blutbildveränderungen; Hyponatriämien; kardiale Reizleitungs-störungen; Interaktionen mit anderen Antiepileptika und ande-ren MedikamentenBegrenztes Wirkspektrum (beschränkt auf fokale Anfälle),Schwindel, Müdigkeit, Interaktionen mit oralen Kontrazeptiva

Begrenztes Wirkspektrum (beschränkt auf Absencen, insbe-sondere keine Wirksamkeit gegen generalisierte tonisch-klonische Anfälle oder myoklonische Anfälle), dosisabhängigegastrointestinale Nebenwirkungen, dosisunabhängige psychi-atrische und extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen

Seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen(aplastische Anämie 1:4000, Leberversagen 1:26.000–1:34.000) machen engmaschige Laborkontrollen erforderlich;zentralnervöse Nebenwirkungen: Kopfschmerzen und Schlaf-störungen; gastrointestinale Nebenwirkungen; Gewichtsab-nahmeBegrenztes Wirkspektrum (beschränkt auf fokale Anfälle),kann Absencen und Myoklonien verstärken, Müdigkeit,Schwindel, Gewichtszunahme, teilweise ungünstigePharmakokinetik (3× tägliche Einnahme erforderlich, limitierteResorption im höheren Dosisbereich)

Begrenztes Wirkspektrum (beschränkt auf fokale Anfälle);Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, geringe Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG

Kann Myoklonien verstärken, Wirkungsabschwächung durchorale Kontrazeptiva und in der Schwangerschaft, allergischeHautreaktionen (höhere Inzidenz bei Kindern), Schlafstörun-gen, Interaktionen mit anderen Antiepileptika (insbesonderemit Valproinsäure)

Müdigkeit, Schwindel, Aggressivität

Begrenztes Wirkspektrum (beschränkt auf fokale und genera-lisierte tonisch-klonische Anfälle), Arzneimittelexantheme;Hyponatriämien (im Alter zunehmend), Interaktionen mitoralen Kontrazeptiva



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Kann Absencen im hohen Dosisbereich verstärken, zentral-nervöse Nebenwirkungen (Sedierung, negative kognitive Effek-te, Kinder: Verhaltensauffälligkeiten, ältere Patienten:Verwirrtheitszustände), Libidoverlust, Potenzstörungen; Binde-gewebserkrankungen (Dupuytren-Kontraktur, algody-strophische Schulter-Arm-Syndrome), Interaktionen mit ande-ren Antiepileptika und anderen MedikamentenBegrenztes Wirkspektrum (beschränkt auf fokale und generali-sierte tonisch-klonische Anfälle), kann Absencen verstärken,al-lergische Hautreaktionen, chronische Nebenwirkungen (Gingi-vahyperplasie, Vergröberung der Gesichtszüge, Hirsutismus),selten lokale Unverträglichkeit bei parenteraler Applikation, sät-tigbare Biotransformation, somit Akkumulation möglich, Interak-tionen mit anderen Antiepileptika und anderen MedikamentenBegrenztes Wirkspektrum (beschränkt auf fokale Anfälle),kannMyoklonien induzieren, Müdigkeit, Schwindel, Ataxien, Ge-wichtszunahme, periphere Ödeme

Wirksamkeit bei fokalen Anfällen geringer als die von Carba-mazepin, kann Absencen im hohen Dosisbereich verstärken,schlechte Verträglichkeit zu Therapiebeginn, zentralnervöseNebenwirkungen (Sedierung, negative kognitive Effekte, Kin-der: Verhaltensauffälligkeiten, ältere Patienten: Verwirrtheits-zustände), Libidoverlust, Potenzstörungen; Bindegewebs-erkrankungen (Dupuytren-Kontraktur, algodystrophischeSchulter-Arm-Syndrome), Interaktionen mit anderenAntiepileptika und anderen MedikamentenKopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen,Interaktionen mit anderen Antiepileptika

Begrenztes Wirkspektrum (beschränkt auf fokale Anfälle), kannAbsencen verstärken (bis zum Absencenstatus),gastrointestinale Nebenwirkungen, Interaktionen mit anderenAntiepileptika, kurze HalbwertszeitKognitive Nebenwirkungen, Gewichtsabnahme, psychiatrischeNebenwirkungen, Nierensteine, Parästhesien; Interaktionenmit anderen Antiepileptika, Interaktionen mit oralen Kontrazep-tiva (bei Dosis > 200 mg)

Begrenztes Wirkspektrum (beschränkt auf fokale Anfälle undinfantile Spasmen), kann Absencen und Myoklonien induzie-ren, (irreversible) Gesichtsfelddefekte bei 30–40 % der Patien-ten, psychiatrische Nebenwirkungen, Gewichtszunahme

Gewichtszunahme, polyzystisches Ovarsyndrom, teratogenesPotenzial und negative Auswirkungen auf die kognitive Ent-wicklung bei Exposition während der Schwangerschaft, daherlimitierter Einsatz bei Frauen im gebärfähigen Alter; Haar-ausfall; Tremor (dosisabhängig); Enzephalopathien; Auswirkun-gen auf Blutgerinnungssystem; sehr selten: akutes Leber-versagenMüdigkeit, kognitive und psychiatrische Nebenwirkungen,Gewichtsabnahme, Nierensteine, Oligohidrose und Hyperther-mie (selten), teratogenes Potenzial, Interaktionen mit anderenAntiepileptika

Tabelle 5 (Fortsetzung): Antiepileptika: Indikationen, Vor- und Nachteile

Substanz Indikationen Vorteile Nachteile/Nebenwirkungen

Phenobarbital

Phenytoin

Pregabalin

Primidon

Rufinamid

Tiagabin

Topiramat

Vigabatrin

Valproinsäure

Zonisamid

Reservemittel beifokalen und generali-sierten Epilepsien

Reservemittel beifokalen AnfällenStatus epilepticus

Kombinationstherapiebei fokalen Anfällen

Reservemittel beifokalen und generali-sierten Anfällen

Kombinationstherapiebeim Lennox-Gastaut-SyndromKombinationstherapiebei fokalen AnfällenKombinationstherapiebei fokalen Anfällen

Mono- und Kombina-tionstherapie bei foka-len AnfällenLennox-Gastaut-Syn-dromAbsence-Epilepsien,juvenile myoklonischeEpilepsie, Epilepsie mitgeneralisierten tonisch-klonischen AnfällenKombinationstherapiebei fokalen AnfällenWest-Syndrom

Monotherapie beifokalen und generali-sierten AnfällenStatus epilepticus

Kombinationstherapiebei fokalen Anfällen

Mittel der ersten Wahl beiNeugeborenenkrämpfen, breitesWirkspektrum, allergischeReaktionen selten, Blutbildver-änderungen sehr selten

Hohe Wirksamkeit, gute Verträg-lichkeit zu Therapiebeginn,rasche Aufdosierung möglich,parenterale Darreichungsform(Status-Behandlung)

Hohe Wirksamkeit, gute Verträg-lichkeit, keine allergischen Reak-tionen; günstige Pharmakokine-tik (keine Interaktionen, keinehepatische Metabolisierung,rasche Aufdosierung möglich),günstige Beeinflussung vonBegleiterkrankungen (Angst-störungen, Schlafstörungen)Breites Wirkspektrum, allergi-sche Reaktionen selten, Blut-bildveränderungen sehr selten

Hohe Wirksamkeit beim Lennox-Gastaut-Syndrom, keine allergi-schen Reaktionen, gute Verträg-lichkeit, keine negativen kogniti-ven EffekteGute Verträglichkeit, keine aller-gischen Reaktionen, keine chro-nischen Nebenwirkungen

Hohe Wirksamkeit; breitesWirkspektrum gegen alle An-fallstypen, keine Verschlechte-rung von bestimmten Anfalls-typen, keine allergischenReaktionen

Hohe Wirksamkeit, Mittel derersten Wahl beim West-Syn-drom, gute Verträglichkeit, keineallergischen Reaktionen, keineInteraktionen mit anderen Anti-epileptika (Ausnahme: Pheny-toin), rasche AufdosierungmöglichBreites Wirkspektrum gegenalle Anfallstypen, keine Ver-schlechterung von bestimmtenAnfallstypen, gute Verträglich-keit; allergische Reaktionenselten, parenterale Darrei-chungsform (Status-Behandlung)Hohe Wirksamkeit in derKombinationstherapie fokalerEpilepsien, breites Wirk-spektrum; mögliche andereIndikationen: generalisierteAnfälle, Lennox-Gastaut-Syn-drom, progressive Myoklonus-epilepsien; lange Halbwertszeit



terschied. Die Vorteile von Valproinsäure werden allerdings,wie erwähnt, durch die Nebenwirkungen der Substanz relati-viert.

Das Lennox-Gastaut-Syndrom erweist sich in 80–95 % derFälle als therapieresistent. Therapeutische Optionen beinhal-ten Valproinsäure, Lamotrigin, Topiramat, Levetiracetam,Zonisamid, Felbamat und Rufinamid [97].

Alternative Monotherapie und Kombinations-

therapieFalls mit der initialen Monotherapie keine befriedigende An-fallskontrolle erreicht werden kann oder nicht-tolerierbareNebenwirkungen bestehen, sollte überlappend auf eineMonotherapie mit einem anderen Antiepileptikum umgestelltwerden (alternative Monotherapie) [1, 21].

Mit einer alternativen Monotherapie kann bei 15 % der Pati-enten eine befriedigende Anfallskontrolle erreicht werden.Bei ca. 40 % der Patienten kann weder mit einer initialen nochmit einer alternativen Monotherapie Anfallsfreiheit erzieltwerden. Nur bei einem kleinen Teil der Patienten (ca. 6 %)kann durch eine Kombinationstherapie Anfallsfreiheit erzieltwerden. Dennoch kann bei ca. 20–50 % der Patienten eine si-gnifikante Anfallsreduktion (> 50 %) erreicht werden (so ge-nannte „Responder“), wobei die klinische Relevanz diesesParameters fraglich ist [98]. Bei ca. 35 % der Patienten gelingtkeine befriedigende medikamentöse Einstellung – es bestehteine therapieresistente bzw. schwer behandelbare Epilepsie[10].

Wenn mit der genannten Strategie keine befriedigende An-fallskontrolle erreicht werden kann, sollte man sich zunächstdie möglichen Gründe für eine unbefriedigende Anfalls-kontrolle vergegenwärtigen (Tab. 4). Im Falle einer schwerbehandelbaren Epilepsie bestehen für das weitere Vorgehendann folgende Möglichkeiten:– Bei einer fokalen Epilepsie: Ist der Patient ein möglicher

Kandidat für einen epilepsiechirurgischen Eingriff? Wennja, sollte eine Zuweisung zur prächirurgischen Epilepsie-diagnostik erfolgen.

– Umstellung von der Kombinations- auf eine Mono-therapie: Durch Umstellung einer erfolglosen Kombinati-ons- auf eine Monotherapie kann bei > 80 % der Patientenbei gleicher Anfallskontrolle eine Verringerung der Neben-wirkungen erzielt werden.

– Umstellung auf eine andere Kombinationstherapie.

Die Vor- und Nachteile der einzelnen Antiepileptika sind inTabelle 5 zusammengefasst.

Medikamentöse Therapieresistenz

2010 wurde durch eine „Ad hoc Task Force“ der „ILAECommission on Therapeutic Strategies“ eine neue Definitionder medikamentös therapieresistenten Epilepsie vorgestellt[11]. Diese Definition soll in der täglichen klinischen Praxisanwendbar sein und so dem primär versorgenden Arzt (Allge-meinmediziner, Neurologe, Epileptologe) ein Werkzeug indie Hand geben, um Patienten mit medikamentös therapie-resistenten Epilepsien rasch zu erkennen und eine unverzügli-

che Zuweisung an ein entsprechend spezialisiertes Zentrumzu ermöglichen.

Die Definition umfasst 2 „hierarchische“ Ebenen („levels“):In Level 1 wird der Outcome einer therapeutischen Interven-tion klassifiziert. Dabei werden einerseits die Anfallskontrolle(Kategorie 1: anfallsfrei, Kategorie 2: nicht anfallsfrei bzw.Behandlungsversagen, Kategorie 3: unbestimmt) sowieanderseits die Nebenwirkungen (A: keine Nebenwirkungen,B: Nebenwirkungen, C: unbestimmt) beurteilt. Damit einOutcome in eine der genannten Kategorien klassifiziert wer-den kann, muss eine therapeutische Intervention passend(„appropriate“) und adäquat („adequate“) sein. Eine Interven-tion ist dann passend, wenn für die vorliegenden Anfallstypenbzw. für das vorliegende Epilepsiesyndrom ein passendesMedikament gewählt wurde, d. h. die Wirksamkeit wurdebereits gezeigt, am besten in einer randomisierten kontrollier-ten Studie. Eine Intervention ist dann adäquat, wenn die The-rapie in einer ausreichenden Dosierung für eine ausreichendlange Zeit erfolgte. Das Ergebnis einer Intervention wird alsunbestimmt definiert, wenn sie nicht adäquat war, d. h. dieTherapie aufgrund von Nebenwirkungen bei unzureichenderDosierung abgebrochen wurde (z. B. aufgrund einer allergi-schen Reaktion) oder der Patient im Follow-up verloren wur-de. Die Dauer der Anfallsfreiheit wird festgesetzt als entwe-der 12 Monate oder 3× das längste anfallsfreie Intervall vorder Intervention, was immer länger ist. Wenn ein Patient < 12Monate, aber länger als 3× das längste anfallsfreie Intervallvor der Intervention anfallsfrei geblieben ist, wird seinOutcome als „unbestimmt“ klassifiziert, erleidet er einen er-neuten Anfall innerhalb von 12 Monaten, wird er als „nichtanfallsfrei“ bzw. „Behandlungsversagen“ klassifiziert. Ne-benwirkungen werden entsprechend dem WHO TechnicalReport No 498 (1972) definiert als „any response to anintervention which is noxious and unintended, and whichoccurs when the intervention is applied with modalitiesnormally used in humans for the treatment of epilepsy“, also„jegliche Reaktion auf eine Intervention, die schädlich undunbeabsichtigt ist und die bei einer Intervention, die unterModalitäten auftritt, die normalerweise für die Behandlungvon Epilepsien angewendet werden“.

In Level 2 erfolgt die Definition der therapieresistenten Epilep-sie: „Drug resistant epilepsy may be defined as failure ofadequate trials of two tolerated and appropriately chosen andused AED schedules (whether as monotherapies or in combina-tion) to achieve sustained seizure freedom“, d. h. „eine thera-pieresistente Epilepsie kann definiert werden als das Versagenvon adäquaten Versuchen von 2 tolerierten und passend ge-wählten und verwendeten Antiepileptika-Therapieplänen (ent-weder als Monotherapie oder als Kombinationstherapie), umanhaltende Anfallsfreiheit zu erreichen“. In anderen Wortenentspricht eine Therapieresistenz einem Outcome der Katego-rie 2 für mindestens 2 Therapiepläne, wobei für die derzeitigeTherapie kein Outcome der Kategorie 1 gegeben sein darf.Dabei ist zu beachten, dass die Epilepsie eines Patienten alsdynamischer und nicht als statischer Prozess anzusehen ist unddie Einstufung als therapieresistent nur für einen gegebenenZeitpunkt gültig ist und nicht bedeutet, dass der Patient niemalsanfallsfrei werden kann. Zudem ist es möglich, dass ein Patientzu einem gegebenen Zeitpunkt weder die Definition von An-



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fallsfreiheit noch von Behandlungsversagen erfüllt, das An-sprechen auf die Therapie wird dann vorübergehend als „un-definiert“ klassifiziert.

Generika

Grundsätzlich liegen die zulässigen Unterschiede in derBioverfügbarkeit von Generika gegenüber dem Original-präparat bei 25 % nach oben und 20 % nach unten, d. h. bei80–125 %. Schwankungsbreiten von 10–20 % kommen beivielen Patienten bei Mehrfachmessungen und wechselndemEinnahmezeitpunkt eines Medikamentes vor und sind somitnicht als besonders kritisch zu werten. Grundsätzlich sprichtnichts gegen die Verwendung eines Generikums, da bei je-dem Patienten der optimale Wirkspiegel ohnehin individuellfestzulegen ist. Die Leitlinienempfehlung der Österreichi-schen und Deutschen Gesellschaften für Neurologie lautendaher: „Eine Ersteinstellung auf generische Präparate istprinzipiell möglich, ein Wechsel sollte vor allem bei anfalls-freien Patienten vermieden werden. Ein Umsteigen vomOriginalpräparat kann diskutiert werden. Hier ist über eineMedikamentenanamnese in Betracht zu ziehen, wie schwie-rig oder leicht es war, den Patienten einzustellen. Keinesfallsdürfen aus Kostengründen die Anfallsfreiheit und die wiedergewonnenen sozialen Vorteile eines Patienten gefährdetwerden, was z. B. mit einem Verlust der Fahrtauglichkeiteinhergehen würde. Hier bestehen u. U. auch Haftungsan-sprüche gegenüber dem Arzt oder dem Apotheker. Zudem istder Arzt verpflichtet, den Patienten über das Risiko jedesMedikamentenwechsels aufzuklären; das schließt den Wech-sel vom Original zum Generikum ein“. Jedenfalls sollte einständiger Wechsel zwischen Originalpräparat und Generi-kum sowie von einem Generikum auf ein anderes vermiedenwerden [9]. In rezenten Studien konnten eine erhöhte Inan-spruchnahme von ambulanten und stationären medizini-schen Leistungen, eine Verlängerung der Krankenhausauf-enthalte, eine erhöhte Verletzungsrate und schließlich höhe-re medizinische Kosten bei Verwendung von Generika imVergleich zu den Originalpräparaten nachgewiesen werden[99, 100].

Spezielle Patientengruppen

Frauen im gebärfähigen AlterBei Frauen im gebärfähigen Alter sind einerseits Interaktio-nen mit der Pille und andererseits eine mögliche Schwanger-schaft bei der Wahl des Antiepileptikums zu berücksichtigen.Die folgenden Antiepileptika vermindern die Wirksamkeitvon oralen Kontrazeptiva: Carbamazepin, Eslicarbazepin,Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon und Topiramat (ab einerDosis > 200 mg/d). Für die folgenden Antiepileptika ergebensich hingegen keine Interaktionen mit oralen Kontrazeptiva:Gabapentin, Lacosamid, Lamotrigin, Levetiracetam, Prega-balin, Tiagabin, Valproinsäure, Vigabatrin und Zonisamid(Tab. 6). Zu beachten ist zudem, dass Lamotrigin zwar keinenEinfluss auf orale Kontrazeptiva hat, umgekehrt aber oraleKontrazeptiva den Serumspiegel von Lamotrigin signifikantabsenken.

Eine Schwangerschaft hat im Allgemeinen keinen signifikan-ten Einfluss auf die Anfallsfrequenz. Bei Frauen mit Epilepsie

besteht zudem kein signifikant erhöhtes Risiko fürSchwangerschaftskomplikationen (ungeplante Sectio, spätevaginale Blutungen, vorzeitige Wehen, Frühgeburten). Gene-ralisierte tonisch-klonische Anfälle der Mutter können durchabdominelle Traumen zu einer direkten bzw. über hypoxisch-ischämische Mechanismen durch eine verminderte plazentarePerfusion zu einer sekundären Schädigung des Kindes füh-ren, deshalb ist insbesondere in der Schwangerschaft eine op-timale Anfallskontrolle anzustreben. Eine Monotherapie istim Allgemeinen mit keinem erhöhten Risiko für das Auftretenvon großen Missbildungen assoziiert. Eine Kombinations-therapie sollte jedoch nach Möglichkeit vermieden werden.Der teratogene Effekt ist nur bis zur 12. Schwangerschafts-woche gegeben. Die einzige Ausnahme mit einem erhöhtenteratogenen Risiko ist Valproinsäure in einer Tagesdosis >1000 mg. Grundsätzlich sollte immer Folsäure in einer Tages-dosis von 5 mg verabreicht werden. Eine Schwangerschaftführt zu einem signifikanten Abfall des Lamotrigin-Spiegels,eine entsprechende Dosisanpassung ist deshalb erforderlich.Auch für Oxcarbazepin und Levetiracetam konnten signifi-kante Reduktionen der Serumspiegel gezeigt werden, sodassregelmäßige Serumspiegelkontrollen angeraten werden. DieGeburt ist unproblematisch, eine Epilepsie ist keine Indikati-on für eine Sectio. Stillen ist erlaubt, die Frauen sollten dazuermutigt werden [101–103]. Zudem müssen hier noch die ne-gativen Effekte auf die langfristige kognitive Entwicklungvon Kindern erwähnt werden, die in utero gegenüberValproinsäure exponiert wurden [104, 105].

Ältere Patienten

Die Häufigkeit von Epilepsien bei älteren Menschen hat inden vergangenen Jahren signifikant zugenommen. Dies isteinerseits durch die allgemeine demographische Entwicklungund die entsprechend zunehmende Zahl von alterndenEpilepsiepatienten erklärbar, andererseits durch die zuneh-mende Inzidenz der Epilepsie im höheren Lebensalter (1/3 derEpilepsien beginnt nach dem 60. Lebensjahr!). Durch Reduk-tion der Absorption, Einschränkung der Nieren- und Leber-funktion und Verminderung des Albumins kommt es zu einerveränderten Pharmakokinetik der Antiepileptika im Alter.Zudem kommt es auch zu Änderungen der Pharmako-dynamik, d. h. Nebenwirkungen können bereits bei relativniedrigen Serumspiegeln auftreten. Antiepileptika müssendaher grundsätzlich niedriger und vorsichtiger dosiert wer-den. Zudem müssen auch die im Alter zunehmend häufigenKomorbiditäten (Erkrankungen von Herz, Niere, Knochenund Blutgerinnung sowie psychische Erkrankungen) berück-sichtigt werden. Bei verminderter Kreatinin-Clearance ist be-sondere Vorsicht geboten bei der Dosierung von Gabapentin,Levetiracetam, Pregabalin und Vigabatrin, jedoch auch beianderen Substanzen, die zumindest teilweise über die Niereausgeschieden werden. Aufgrund der zahlreichen möglichenInteraktionen und kognitiven Nebenwirkungen solltenPhenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin zu-rückhaltend eingesetzt werden. Bei Carbamazepin ist vor al-lem auf eine vorbestehende AV-Blockierung zu achten.Ebenso sollten keine enzyminduzierenden Substanzen beiOsteoporose eingesetzt werden. Entsprechend der aktuellenStudienlage sollten deshalb bevorzugt Gabapentin und La-motrigin verwendet werden. Daneben wird auch Levetira-cetam aus pharmakologischen Überlegungen von Experten



empfohlen, wobei hierfür allerdings keine Studiendaten vor-liegen [9, 106–108].

Epilepsiechirurgie

Bei ca. 40–50 % der Patienten mit fokalen Epilepsien gelingtmit einer medikamentösen Therapie keine befriedigende An-fallskontrolle. Falls bei diesen Patienten im Rahmen der prä-chirurgischen Epilepsiediagnostik die Lokalisation derjeni-gen Hirnregion gelingt, von der die Anfälle ihren Ausgangnehmen („Fokuslokalisation“), kann durch einen resektivenepilepsiechirurgischen Eingriff in vielen Fällen Anfalls-freiheit erreicht werden. In Österreich leben derzeit ca.14.000 Patienten, die von einem epilepsiechirurgischen Ein-griff profitieren könnten, jährlich kommen 150–200 weiterePatienten hinzu. Die überwiegende Mehrzahl der chirurgi-schen Eingriffe erfolgt am Schläfenlappen, wobei hier An-fallsfreiheit bei > 60–70 % der Patienten erzielt werden kann[109]. Die überlegene Wirksamkeit epilepsiechirurgischerVerfahren bei Temporallappenepilepsie gegenüber der reinmedikamentösen Weiterbehandlung ist durch eine ran-domisierte Studie belegt [110]. Die Erfolgsraten bei denextratemporalen Epilepsien sind wesentlich ungünstiger, ins-besondere wenn keine Läsion identifiziert werden kann [111].Leider erfolgt die Zuweisung zur Epilepsiechirurgie auchheute noch außerordentlich spät – durchschnittlich erst 20Jahre nach Erkrankungsbeginn. Die Patienten sollten deshalbnach Versagen des zweiten Medikamentes, spätestens abernach 5 Jahren vergeblicher Therapie, einem Spezialzentrumzugewiesen werden, um die Frage der Operabilität zu prüfen.Nur so können die negativen sozialen und kognitiven Effekteeiner langjährigen therapieresistenten Epilepsie vermiedenwerden [112].

Vagus-Nerv-Stimulation

Die Vagus-Nerv-Stimulation (VNS) stellt bei Patienten mitmedikamentös therapierefraktärem Anfallsleiden, die für ei-nen epilepsiechirurgischen Eingriff nicht infrage kommenbzw. bei denen eine Operation keinen Erfolg erbrachte, einemögliche therapeutische Option dar. Weltweit sind bislang> 100.000 Stimulatoren implantiert worden. Die VNS ist einpalliatives Verfahren und führt bei ca. 20–40 % der Patienten(in offenen Studien bei bis zu 50 % der Patienten) zu einer

> 50%-igen Anfallsreduktion. Anfallsfreiheit kann jedoch nurin Ausnahmefällen erreicht werden. Die Vagus-Nerv-Stimu-lation hat zusätzlich den potenziellen Vorteil eines anti-depressiven Effekts [9, 112, 113].

Beendigung der Therapie

Generell sollte frühestens nach 2-jähriger Anfallsfreiheitein Absetzversuch unternommen werden, bei bestimmtenEpilepsiesyndromen, wie z. B. der juvenilen myoklonischenEpilepsie, frühestens nach 5 Jahren, obwohl hier mancheAutoren eine lebenslange Therapie für sinnvoll erachten.Insgesamt sollte die Beendigung der antiepileptischen Thera-pie nicht nach der Zahl der anfallsfreien Jahre determiniertwerden, sondern vielmehr dadurch, ob die epilepsieaus-lösende Ursache wirklich weggefallen ist (z. B. ist keine Än-derung der genetischen Disposition bei vielen idiopathischengeneralisierten Epilepsien zu erwarten, auch strukturelle Ver-änderungen persistieren). Nur Patienten, die dieses Kriteriumerfüllen, haben nach Ende der Therapie ein geringes Rückfall-risiko [2, 9].

Relevanz für die Praxis

Eine Epilepsie ist mit einer Prävalenz von 7–8/1000 eineder häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die alters-abhängige Inzidenz zeigt einen 2-gipfeligen Verlauf miteinem ersten Maximum in der Kindheit und einem zweitenim höheren Lebensalter (1/3 der Epilepsien beginnt nachdem 60. Lebensjahr!). Bei ca. 65 % der Epilepsiepatientenkann durch eine antiepileptische Therapie anhaltende An-fallsfreiheit erreicht werden, bei den übrigen 35 % entwi-ckelt sich eine therapieresistente Epilepsie, bei 2/3 aller Pa-tienten muss die antiepileptische Therapie lebenslang fort-geführt werden. Die medikamentöse Therapie wird durchdie Faktoren Wirksamkeit, Verträglichkeit, Pharmakokine-tik und Komorbidität bestimmt. Lamotrigin und Leve-tiracetam sind die Mittel der ersten Wahl in der Therapieder fokalen Epilepsien bei Erwachsenen. In der Schwan-gerschaft sollten eine Therapie mit Valproinsäure und einePolytherapie nach Möglichkeit vermieden werden. DasVorliegen einer medikamentösen Therapieresistenz kannund sollte nach klar definierten Kriterien rasch festgestelltwerden. In diesem Fall müssen die Patienten an einEpilepsiezentrum mit den Möglichkeiten der prächirur-gischen Diagnostik überwiesen werden. Die Epilepsie-chirurgie stellt eine hocheffektive und sichere Behand-lungsmethode für selektierte Patienten mit therapie-resistenten fokalen Epilepsien dar und sollte frühzeitig ein-gesetzt werden. Die Vagus-Nerv-Stimulation ist ein pallia-tives Verfahren für Patienten, die für einen epilepsie-chirurgischen Eingriff nicht infrage kommen bzw. bei de-nen eine Operation keinen Erfolg erbrachte.

Interessenkonflikt

CB erhielt Vortrags- oder Beraterhonorare von Actelion, Bay-er Schering Pharma, Cyerbonics, Desitin, Eisai, Glaxo-Smith-Kline, GL-Pharma, Janssen-Cilag, Medtronic, Pfizerund UCB.

Tabelle 6: Interaktion von Antiepileptika mit oralen Kontra-zeptiva

Antiepileptika, die die Antiepileptika, die die

Wirksamkeit von Wirksamkeit von

oralen Kontrazeptiva oralen Kontrazeptiva

beeinflussen nicht beeinflussen

Carbamazepin GabapentinEslicarbazepin LacosamidOxcarbazepin LamotriginPhenytoin LevetiracetamPhenobarbital PregabalinPrimidon TiagabinTopiramat Valproinsäure(ab einer Dosis > 200 mg/d) Vigabatrin

Zonisamid



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Univ.-Prof. DI Dr. med. ChristophBaumgartner1977–1982 Studium der Technischen Ma-thematik, Technische Universität Wien;1982 Graduierung zum Diplomingenieur;1978–1984 Medizinstudium, UniversitätWien; 1984 Promotion zum Doktor der ge-samten Heilkunde „sub auspiciis praesi-dentis rei publicae“; 1984–1991 Ausbil-dung zum Facharzt für Neurologie und Psy-chiatrie, Universitätsklinik für Neurologie,Wien; 1987–1989 Research Fellow, Depart-ment of Neurology, University of California, Los Angeles; 1991–1992Clinical Fellow, Department of Neurology, Cleveland Clinic Foundation,Cleveland, Ohio; 1992 Habilitation, Verleihung der Venia docendi für dasFach Neurologie; 1997 Verleihung des Amtstitels „AußerordentlicherUniversitätsprofessor“; 1992–2008 stationsführender Oberarzt undLeiter des Epilepsiezentrums an der Universitätsklinik für NeurologieWien; seit 2008 Vorstand der 2. Neurologischen Abteilung, KrankenhausHietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel, Wien; seit 2009 Lei-ter des Karl-Landsteiner-Instituts für Klinische Epilepsieforschung undKognitive Neurologie. 2010 Verleihung des Berufstitels Universitätspro-fessor.Forschungsschwerpunkte: Klinische Epilepsieforschung, klinische Neu-rophysiologie, prächirurgische Epilepsiediagnostik.

Akkreditierter ärztlicher Herausgeber:II. Neurologische Abteilung, KrankenhausHietzing mit Neurologischem ZentrumRosenhügel, Wien

Lecture Board:Univ.-Doz. Dr. Michael Feichtinger, GrazUniv.-Doz. Dr. Martin Graf, WienUniv.-Prof. Dr. Eugen Trinka, Salzburg

DFP online LiteraturstudiumEntsprechend dem Fortbildungsgedanken des JOURNALSFÜR NEUROLOGIE, NEUROCHIRURGIE UND PSY-CHIATRIE sollen auch in Zukunft approbierte Fachartikelzur Erlangung von DFP- (Diplom-Fortbildungs-Pro-gramm-) Punkten (Österreich) der „akademie der ärzte“publiziert werden.

Den Test zur Erlangung von 2 DFP-Punkten finden Sie inKürze unter:

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Joural r eurologie eurochirurgie und schiatrie · Therapie der Epilepsie Baumgartner C, Pirker S Journal für Neurologie Neurochirurgie und Psychiatrie 2012; 13 (2), 64-80. Das e-Journal