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Kontrastverstärkte sonografische perfusionsdynamischeDignitätsuntersuchungen bei Tumoren der Glandula parotismit immunhistochemischer Auswertung der Gefäßstruktur

Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie,Universitätsklinik Erlangen

Der Medizinischen Fakultätder Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnbergzur

Erlangung des Doktorgrades Dr. med.vorgelegt von

Nicole Klipphahn, geb. Wiedickeaus Altenburg

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Als Dissertation genehmigt von derMedizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Tag der mündlichen Prüfung: 29. April 2015

Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler

Gutachter: Prof. Dr. J. Zenk

Gutachter: Prof. Dr. H. Iro

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Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis 3

2. Zusammenfassung 4Deutsch 4Englisch 5

3. Einleitung 63.1. Problemdarstellung 63.2. Diagnostik 73.3. Sonografie 83.4. Arbeitshypothese 9

4. Material und Methode 11Beschreibung der einzelnen Untersuchungsverfahren sowieverwendeter Materialien und Einstellungen

4.1. Sonografie 114.1.1. B-Bild-Sonografie 114.1.2. Farbdopplersonografie 124.1.3. Axius ACQ 124.2. Ultraschall-Kontrastmittel 144.3. Histologische Aufarbeitung der Gewebeproben 154.3.1 Immunhistochemische Auswertung 154.4. Untersuchungsablauf 164.5. Patientenkollektiv 174.6. Statistische Verfahren und Auswertung 18

5. Auswertung 195.1. Ergebnisse 195.2. Zusammenfassung 32

6. Diskussion 33

7. Literaturverzeichnis 37

8. Danksagung 42

9. Anhang 43a. Klinischer Untersuchungsbogenb. Patienteneinwilligung

10. Lebenslauf 46

4

2. Zusammenfassung

Die Histologie von Parotistumoren bestimmt das Ausmaß der operativen Maßnahmen

und der damit verbundenen Morbidität des Patienten. B-Scan und

Farbdopplersonografie bieten bisher qualitative sonomorphologische Parameter zur

präoperativen Unterscheidung. Zusätzlich zu diesen qualitativen

Klassifikationsmerkmalen wurde in der vorliegenden prospektiven Arbeit die

Wertigkeit von objektiven Kriterien der Kontrastmittelkinetik untersucht. 125

konsekutive Patienten mit Raumforderungen der Gl. parotis wurden anhand

sonomorphologischer Kriterien klassifiziert.

Das intratumorale zeitabhängige Verhalten eines lungengängigen Ultraschallkontrast-

verstärkers (SonoVue®) wurde computergestützt als Zusatzkriterium zur Artdiagnose

beurteilt. Verglichen wurden sonografische Beobachtungen mit der

immunhistologischen Aufarbeitung.

Insgesamt wurden 92,8% der Tumoren sonografisch hinsichtlich ihrer Dignität korrekt

diagnostiziert. Warthin Tumore konnten mit einer Sensitivität von 67% und Spezifität

von 86% von anderen Tumorentitäten differenziert werden. Für Pleomorphe Adenome

und die Diagnose eines malignen Tumors wurden lediglich Sensitivitäten unter 70%

erreicht. Kontrastmittelkinetische Parameter lieferten teilweise signifikante Parameter

für das Vorliegen eines Warthin Tumors oder pleomorphen Adenoms aber nicht für

Malignome. Der Vergleich der Angioarchitektur (Makro- und Mikrogefäße) mit

histologischer Tumorart oder Kontrastmittelkinetik wies keine signifikanten

Zusammenhänge auf. In der Gesamtbetrachtung des Kollektivs erbringen die objektiven

Parameter keine Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit im Vergleich zu der

prospektiv durch erfahrene Untersucher erhobenen Ultraschalldiagnose.

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The dignity of the parotid gland is important for the surgical elimination of the tumor

and the therapy of the patient. B-Scan sonography and the Color Doppler sonography

may offer qualitative characteristics to aid in deciding which dignity a particular tumor

may have.

In this study, 125 patients with tumors in the parotid gland were classified according to

sonographic characteristics and compared to histology. Additionally, objective

parameters of contrast agent kinetics were evaluated by a computer-assisted analysis of

the time-dependent intratumaral contrast agent flow of the ultrasound contrast media

SonoVue®.

92.8% of the tumors were correctly diagnosed by ultrasound in their dignity. Warthin

tumors were differentiated from other types of tumors with 67% sensitivity and 86%

specificity. Pleomorphic adenomas and malignant tumor had a sensitivity of less than

70%.

Sonography-based contrast agent flow kinetics such as time to peak and perfusion speed

were significant for Warthin tumors. For Pleomorphic adenomas, only the sonography

parameter perfusion speed was significant. When comparing benign and malignant

tumors, sonography parameters were not significantly different. Histologically, the

number of tumor vessels and their size did not correlate with tumor dignity or type.

Overall, neither the morphologic classification nor contrast medium analyses were able

to identify the dignity of a particular parotis gland tumor sufficiently. Thus, our results

did not lead to a novel and clinically useful method for diagnosing the dignity of parotid

gland tumors.

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3. Einleitung3.1. Problemdarstellung

Die hier vorliegende Studie untersuchte Raumforderungen im Bereich der

Ohrspeicheldrüse, wobei die Inzidenz für Parotistumoren in Deutschland bei etwa 3,8

pro 100 000 Einwohnern liegt. Insgesamt treten circa 7 % der Kopf-Hals-Tumoren und

1 % aller Tumoren in den Speicheldrüsen auf [1], 75 % davon wiederum in der

Glandula parotis. Dabei kann man von zwischen 80 - 90% benignen Tumoren, vor

allem pleomorphen Adenomen und Zystadenolymphomen, ausgehen [1, 2] Bei den

Malignomen handelt es sich überwiegend um Adenokarzinome, aber auch

adenoidzystische Karzinome, Azinuszellkarzinome und Mukoepidermoidkarzinome [2,

3]

Häufig kann eine Speicheldrüsenraumforderung bereits aufgrund einer genauen

klinischen Untersuchung einer Entzündung oder einem Tumor zugeordnet werden.

Allerdings ist es bei einer Vielzahl von Patienten, die zur Abklärung einer

Raumforderung in der Parotisloge kommen, oft nicht möglich präoperativ eine Aussage

bezüglich der Dignität eines Tumors zu treffen. Klinische Aspekte können Hinweise

für die zu erwartende Dignität geben. So sprechen beispielsweise ein langsames

Wachstum über Monate bis Jahre, eine schmerzlose weiche oder prall elastische

Konsistenz, gute Verschieblichkeit und fehlende Zeichen einer Infiltration in

umliegendes Gewebe eher für eine benigne Raumforderung [4]. Wohingegen ein

schnelles Wachstum innerhalb von Wochen bis Monaten, ein schmerzhafter, nicht

verschieblicher Knoten, Zeichen einer Tumorinfiltration in Muskeln, Haut oder Nerven

und Lymphknotenvergrößerungen auf Malignität verweisen können. Eine

Fazialisparese bei einem Tumor der Gl. parotis deutet fast immer auf einen malignen

Tumor hin.

Da das weitere therapeutische Vorgehen von der Dignität des Tumors abhängt [ 5 ] und

sich schon bei gutartigen Tumoren ein unterschiedliches operatives Vorgehen ergibt [ 6

, 7 ], ist die Kenntnis der Tumorart von großer Bedeutung. Die Therapie der Benignome

besteht in einer vollständigen Entfernung mit einem Saum gesunden Gewebes, um die

lokale Rezidivgefahr zu verringern. Die laterale Parotidektomie, bei der die

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Drüsenanteile lateral des Nervenfächers extirpiert werden um den N. facialis zu

schonen, ist hierbei der häufigste operative Eingriff.

Das grundsätzliche Therapiekonzept der malignen Speicheldrüsentumoren besteht in

der möglichst vollständigen operativen Entfernung des Tumors ggf. mit einer

postoperativen Bestrahlung der Tumorregion. Hierbei wird immer die Frage nach einer

Resektion des N. facialis auftauchen. Je nach Ausdehnung des Tumors können neben

einer totalen Parotidektomie mit und ohne Erhaltung des N. facialis eine (subtotale)

Entfernung von Schläfenbein, Mandibula, Haut, Gefäßen und Halslymphknoten nötig

sein. Rekonstruktive Maßnahmen kommen für den N. facialis (Nerventransplantation),

für die A. carotis interna (Bypass oder Gefäßersatz) und die Haut (plastische

Verschiebelappen) infrage.

Mit zunehmender Radikalität der Operation steigt die Komplikationsrate, andererseits

birgt eine nicht adäquate Behandlung auch der so genannten benignen Parotistumoren

die Gefahr eines Rezidives [ 8 ]. Weiterhin besteht ebenfalls je nach operativem

Vorgehen eine unterschiedlich hohe Gefahr für den N. facialis [ 9], dessen Schädigung

zur schlaffen Lähmung der ipsilateralen mimischen Muskulatur, einem Lagophthalmus,

unvollständigem Augenschluß mit der Gefahr eines Kornealschadens, verstrichener

Nasolabialfalte, Unvermögen des Stirnrunzelns, Sensibilitätsstörungen sowie Störungen

der Tränen- und Speichelsekretion führen kann.

Insbesondere aufgrund der erhöhten Morbidität bei ausgedehnten

Operationsinterventionen ist die möglichst exakte präoperative Diagnostik von

Parotistumoren von entscheidender Bedeutung [53, 54].

3.2. Technische Diagnostik

Die Anwendung bildgebender Verfahren zur Beurteilung von Veränderungen im

Bereich der Ohrspeicheldrüse gehört neben Anamnese und Erhebung des

Palpationsbefundes zum Standard im heutigen Klinikalltag. Dabei gilt die Sonografie

neben der Kernspintomografie als bildgebendes Verfahren der ersten Wahl [10, 11, 57].

Die ultraschallgesteuerte Feinnadelpunktion als invasive Diagnostik mit hohem

negativen Vorhersagewert wird heute in einigen Häusern präoperativ bei klinisch

malignomverdächtigen Parotistumoren oder Inoperabilität angewandt [12 , 13].

8

3.3. Sonografie

Die B-Bild-Sonografie hat sich in der täglichen Diagnostik als Routineverfahren bei

Speicheldrüsentumoren etabliert. Gegenüber anderen nichtinvasiven Verfahren birgt sie

mehrere Vorteile. Sie ist beliebig oft durchführbar aufgrund fehlender Strahlenbelastung

und somit unbedenklich auch bei allen Patienten einsetzbar. Zudem ist die

Untersuchung zumeist besser verfügbar als CT und MRT und weniger kostenintensiv

[14 , 15]. Neben dem Erkennen von klinisch nicht tastbaren Raumforderungen [16 ]

ermöglicht die einfache Handhabung des Ultraschallkopfes eine exakte Beurteilung,

Größenausmessung und Gewebebeschreibung der untersuchten Struktur in fast jeder

gewünschten Ebene.

Einige Studien zeigen, dass die B-Bild-Sonografie mit 92,6% eine höhere Sensitivität

im Nachweis von Raumforderungen hat als die Magnet-Resonanz-Tomografie und die

Computertomografie [17].

Verlässliche Aussagen hinsichtlich der Dignität einer Raumforderung lassen sich jedoch

nicht treffen, da dieses Verfahren sich auf die Beurteilung von Größe, Form und

Gewebetextur beschränkt.

Mit Hilfe der Farbdopplersonografie besteht die Möglichkeit, zusätzlich zu den

bisherigen Kriterien die Gefäßversorgung und –struktur zu beurteilen. Diese

diagnostische Methode ist vor allem dazu geeignet Gefäße in parenchymatösen

Geweben zu beurteilen und findet unter anderem breite Anwendung in der

Untersuchung von Raumforderungen im Kopf-Hals-Bereich [18, 19, 20 ]. Bereits

Gefäße mit einem Durchmesser von weniger als 1 mm sind mit Hilfe der

Farbdopplersonografie darstellbar [21]. Besonders durch die Darstellung kleinster

Gefäße erwartete man ein objektives Unterscheidungskriterium zwischen scheinbar

identischen Raumforderungen im B-Bild-Sonografieverfahren und histologisch

unterschiedlichen Tumoren. Diese Annahme basiert auf dem Gedanken, dass in

pathologisch veränderten Strukturen eine Tumorneovaskularisation stattfindet, die zu

einer sichtbaren Veränderung der Gefäßversorgung und –struktur führt.

In der Literatur bereits mehrfach beschrieben sind diese qualitativen

sonomorphologischen Kriterien, die eine Differenzierung zwischen histologischen

Tumorentitäten erlauben sollen. Das Vorhandensein von distalen Schallphänomenen,

Randbegrenzung und der dopplersonografisch festgestellten Angioarchitektur wurde

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bestimmten Tumortypen zugeordnet. Regionen mit einer homogenen Echotextur und

einer lobulären Form weisen auf ein pleomorphes Adenom hin, während multiple

echoleere Zonen ein Charakteristikum für einen Warthin Tumor sein sollen [22, 23 ].

Eine unscharfe Randbegrenzung weist auf eine maligne Alteration hin, obwohl auch

Malignome sonografisch glatte Randkonturen aufweisen können und dies ein unsicheres

Kriterium bleibt. Eine exakte Unterscheidung oder Zuordnung von sonografischen

Eigenschaften zu einer Tumordignität ist jedoch bisher nicht etabliert.

Mit der Anwendung von Ultraschallkontrastverstärkern konnte die Empfindlichkeit bei

der Visualisierung der tumoralen Gefäßarchitektur weiter gesteigert werden [ 24-26 ].

Den publizierten Studien gemeinsam ist, dass es sich hierbei um subjektive bzw.

semiquantitative Bewertungen handelt, die stark von der Erfahrung des Untersuchers

abhängig sind. Die Möglichkeit objektive, also untersucherunabhängige Parameter zur

Tumorbeurteilung zu erlangen, kann ggf. durch moderne computergestützte

Analyseverfahren wie z.B. der Kontrastmitteldynamik erbracht werden. Bei

Untersuchungen mit der Kernspinresonanztomografie (MRT) wurden durch die Analyse

der Kontrastmittelkinetik verbesserte Vorhersagemöglichkeiten bei den häufigsten

Tumorentitäten der Gl. parotis möglich [27, 28 ]. Erste Ansätze zeigten auch im

Ultraschallbereich bereits viel versprechende Ergebnisse [24 ]. Gegenüber der Magnet-

Resonanz-Tomografie und der Computertomografie besitzt die kontrastmittelverstärkte

Sonografie die Vorzüge von fehlender Strahlenbelastung und geringerem

Untersuchungsaufwand [14, 15, 58 ]. Es stellt sich damit die Frage ob sich ein

zusätzlicher Einsatz der kontrastmittelverstärkten Sonografie in Bereichen der

Tumordiagnostik rentiert, da hierdurch die Darstellung pathologischer Gefäßmuster und

anderer Durchblutungsparameter insbesondere bei farbdopplersonografisch nicht

durchbluteten Parotistumoren gelingen kann.

3.4. Arbeitshypothese

Das Ziel dieser prospektiven Studie bestand in der Erarbeitung von objektiven Kriterien

zur präoperativen Dignitätsbestimmung von Tumoren der Ohrspeicheldrüse.

Hierfür wurden die Daten der klinischen Untersuchung, der kontrastverstärkten

Sonografie bzw. Farbdopplersonografie sowie der immunhistochemisch sichtbar

gemachten Gefässarchitektur miteinander verglichen und in Relation zum Goldstandard

der histologischen Beurteilung gesetzt.

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Folgende Fragestellungen sollten der Eruierung dienen:

A. Gibt es bestimmte klinische oder sonografische Kriterien , die einzeln oder

in Kombination miteinander zuverlässige Rückschlüsse auf eine

Tumorentität zulassen ?

Kann man einen Zusammenhang zwischen Tumorart und

Perfusionsverhalten in der Farbdopplersonografie herstellen?

Ist eine Beurteilung der klinischen Kriterien (Tastbarkeit) , Schallphänomen

und Perfusionsverhalten im Ultraschall, sowie deren Vorhersagekraft

bezüglich bestimmter Tumorentitäten richtungsweisend?

B. Wie gut lässt sich mithilfe der Sonografie zwischen gut- und bösartigen

Tumoren unterscheiden ? Lassen sich pleomorphe Adenome und Warthin-

Tumoren als klinsch häufigste Benignome sonografisch voneinander

differenzieren?

C. Können durch die quantitativen automatisierten Diffusionsmessungen der

kontrastmittelverstärkten Sonografie Verbesserungen in der

Tumorvorhersage erreicht werden?

D. Gibt es eine Korrelation zwischen qualitativen sonografischen

Perfusionscharakteristika oder Kontrastmittelverhalten und der

Tumorgefässdichte?

E. Zur Charakterisierung eines Tumors spielt das Verhältnis von chondroider

zu epithelialer Matrix eine Rolle. Lassen sich durch die Kombination aus

Tumorgefässen und Matrix eventuell Ergebnisse oder abweichendes

Messverhalten einzelner Tumore erklären?

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4. Material und MethodeBeschreibung der einzelnen Untersuchungsverfahren sowie verwendeter

Materialien und Einstellungen

4.1. Sonografie

Sämtliche Untersuchungen wurden von zwei erfahrenen Ultraschallanwendern mit dem

Ultraschallgerät Sonoline Elegra Advance der Firma Siemens (Erlangen ) durchgeführt.

Verwendet wurde ein Linearschallkopf (7,5 ; L40 ) mit der Betriebsfrequenz von 7,5

MHz.

4.1.1. B-Bild-Sonografie

Das B-Bild-Verfahren gibt eine zweidimensionale Grauwertdarstellung

( B: für brightness = Helligkeit ) von Weichteilgewebe wieder. So ist es möglich die

räumliche Lage einer Raumforderung innerhalb der Umgebungsstrukturen sowie das

Gewebe nach morphologischen und metrischen Kriterien zu untersuchen.

So wurden die Raumforderungen zunächst in 3 Ebenen vermessen und nach folgenden

sonografischen Kriterien klassifiziert:

- Distale Schallphänomene ( Schallverstärkung, -auslöschung )

- Randbegrenzung ( scharf, regelmässig, unscharf, unregelmässig)

- Echogenität (homogen, inhomogen, echoarm, echoreich, echoleer)

Anhand dieser Kriterien wurde am Ende der Untersuchung eine

Ultraschallverdachtsdiagnose gestellt, die Dignität und genaue Art des Tumors betraf.

Während des gesamten Studienzeitraumes wurde eine standardisierte Einstellung der

Ultraschallparameter beibehalten um repräsentative und vergleichbare Messungen zu

ermöglichen.

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4.1.2. Farbdopplersonografie

Die Farbdopplersonografie vereint hochauflösende B-Bild-Sonografie mit der

simultanen farbkodierten Abbildung des Blutflusses im erfassten Gewebe. Dies

ermöglicht eine morphologische und funktionelle Gefässdiagnostik:

- Beurteilung des Perfusionsmusters: peripher, zentral, diffus

4.1.3. Die Option Axius Auto-Tracking Contrast Quantification (ACQ)

Die Option Axius ACQ dient zur besseren Visualisierung von schwierig abzubildenden

Strukturen und Physiologien mit Hilfe von Kontrastmitteln. Durch quantitative

Darstellung der zeitabhängigen Änderungen innerhalb einer interessierenden Region

(ROI ) lässt sich der Perfusionsstatus dieses Gewebes bewerten. Mit der Funktion Axius

ACQ ist es möglich eine Bildsequenz zu erfassen und anschliessend Kurven zur

Quantifizierung der Änderungen bei der Intensität oder der Anzahl Pixel zu berechnen.

Erfasst wurden Wash-in- und Wash-out-Daten in ROI´s im zentralen, peripheren und im

Gesamttumorareal. Die entstandenen Daten wurden grafisch als Intensitätswerte gegen

die Zeit aufgetragen.

Nach Zuschalten des Contrast Harmonic Imaging Modus wurde folgende

Voreinstellung gewählt:

- Subsampling rate 8

- Max. Bildrate

- Sendeleistung 3 %

Daran schloss sich die Applikation des Ultraschallkontrastmittels an.

Die digitale Dokumentation der Ultraschalluntersuchungen erfolgte unmittelbar vor und

bis zu 90 Sekunden nach Kontrastmittelinjektion ( 252 Einzelbildaufnahmen).

Nach Sicherung der Bilddaten wurde die Offlineauswertung mit dem zugehörigen

Softwarepaket Axius ACQ 6 durchgeführt.

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Erläuterung der einzelnen Parameter der Untersuchung

Definition der dynamischen Analyseparameter bei der kontrastmittelverstärkten

Sonografie:

Anflutungszeit (in Sekunden): Zeitpunkt in der wash-in-Phase an dem die

Kontrastmittelintensität 10% der maximalen Intensitätszunahme über Nulllinie

erreicht

Peak / Spitzenverstärkung ( in db): Punkt der Spitzenintensität

Time to Peak ( in Sekunden) : Zeitraum zwischen Beginn der Zeitnahme und

Erreichen der Spitzenintensität

Anflutungsgeschwindigkeit ( in db/ Sekunde) : Steilheit des

Kontrastmittelanstiegs (eine Tangente am ansteigenden Kurvenverlauf)

Mittlere Transitzeit ( in Sekunden): mittlere Transitzeit eines Blutvolumens

durch ein Organ

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4.2. Ultraschallkontrastmittel

Als Signalverstärker wurde SonoVue®, ein spezielles Ultraschallkontrastmittel der

Firma Bracco, verwendet. SonoVue® besteht aus Schwefelhexafluorid in Form von

Mikrobläschen, versetzt mit Macrogol 4000, Distearoylphosphatidylcholin,

Dipalmitoylphosphatidylglycerol- Natrium und Palmitinsäure. Nach Anleitung wurden

8µl pro ml Pulver in 0,9% igem Natriumchlorid gelöst und die gebrauchsfertige

Suspension von 2,4ml dem Patienten innerhalb von 10 Sekunden intravenös injiziert.

Jedes einzelne der Millionen Mikrobläschen ist kleiner als ein Erythrozyt.

Als Reflektoren für Ultrasschallwellen liefern sie ein besseres Schallecho als

Körpergewebe, damit ein verstärktes Dopplersignal und ein verbessertes

Ultraschallbild. Durch die gesteigerte Echogenität können auch kleinere, sonst nicht

darstellbare, Gefässe sichtbar gemacht werden.

SonoVue® findet bisher vor allem Anwendung in der Untersuchung der Herzkammern,

der grossen Blutgefässe sowie zur Beurteilung von Läsionen in der Brust oder der

Leber.

15

Tabelle 1

Kontraindikationen

Schwangerschaft, Stillzeit

bekannte Überempfindlichkeit

bekannter kardialer Rechts-Links-

Shunt

schwerer pulmonalarterieller

Hochdruck

unkontrollierter Hypertonus

akutes Atemnotsyndrom (ARDS)

4.3. Histologische Aufarbeitung der Gewebeproben

Von dem während der Operation entnommenen Gewebe wurde noch im Operationssaal

eine in longitudinaler Richtung geschnittene, etwa 2 mm dicke Tumorscheibe

abgetrennt, in Formalin fixiert und dem Pathologischen Institut der Universität

übersandt. Dort wurde der Gewebeschnitt zunächst in Paraffin eingebettet, bevor das

Präparat mit dem Mikrotom in feinste Scheiben geschnitten und nachfolgend in

herkömmlicher HE-Färbung histologisch untersucht wurde.

4.3.1. Immunhistochemische Auswertung

Nach Untersuchung und Befundung der HE-Schnitte durch diagnostisch erfahrene

Pathologen wurden repräsentative Schnitte mit dem Endothelzellmarker CD 34 (

Immunotech, Marseille, Frankreich) zur Darstellung der Gefässversorgung gefärbt.

Um mögliche Korrelationen vom Perfusionsverhalten der Tumoren und

Gefässcharakteristika zu erkennen wurden sowohl die Gefässdichte als auch die –grösse

bestimmt. Hierzu wurden im Einzelnen jeweils 5 Regionen bei 100-facher ( 1qmm)

Vergrösserung ausgezählt.

Zur Auswertung diente die Zahl der Mikro- bzw. Makrogefässe (Durchmesser grösser

0,1mm) pro qmm.

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In den jeweiligen Regionen wurden angefärbte endotheliale Zellen oder Zellhaufen

identifiert, als Mikrogefässe betrachtet und summiert. Der Nachweis eines Lumens war

dabei nicht zwingend notwendig.

Gefässe mit einem Durchmesser grösser als 0,1 mm ( Makrogefässe) wurden ebenfalls

in den zuvor definierten 5 Regionen bestimmt, als Summe ergab sich die Anzahl der

Gesamtgefäße im Präparatausschnitt.

Histologie:

Zahl der Mikrogefässe: Zahl der Gefässe mit einem Durchmesser < 0,1 mm

Zahl der Makrogefässe: Zahl der Gefässe mit einem Durchmesser grösser > 0,1

mm

4.4. Untersuchungsablauf

In der vorliegenden klinischen Studie sollte anhand des Patientengutes der

Universitätsklinik der Hals- Nasen- Ohrenklinik Erlangen die

Differenzierungsmöglichkeiten von Parotistumoren durch die zusätzliche Gabe von

Ultraschallkontrastmittel untersucht werden.

Nachfolgend wird erläutert, welche Untersuchungsschritte durchgeführt wurden.

Am Vortag der operativen Tumorentfernung erfolgte die stationäre Aufnahme des

Patienten, sowie neben den üblichen präoperativen Maßnahmen die für die vorliegende

Studie notwendige MR-Untersuchung in der klinisch radiologischen Abteilung der

Universitätsklinik Erlangen. Für diese Untersuchung wurden im Vorfeld individuelle

Termine vereinbart.

An die Tomografie schloß sich die Ultraschalluntersuchung in der sonografischen

Abteilung der HNO-Klinik an.

Der Patient wurde zunächst ausführlich über den Studieninhalt, -sinn und –hergang

sowie über Wirkung und Nebenwirkungen des Kontrastmittels Sonovue aufgeklärt.

Eine Kurzanamnese und gezielte klinische Untersuchung des Parotistumors dienten der

Vorbeurteilung der Raumforderung. Danach wurde der Patient für die sonografische

Untersuchung gelagert und mit einem intravenösen Zugang an der oberen Extremität

versehen.

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Im Rahmen der Ultraschalluntersuchung erfolgte zunächst im B-Bild die Vermessung

der Raumforderung sowie die farbdopplersonografische Beurteilung der Durchblutung

des Tumors vor Kontrastmittelgabe. Anschließend wurde das nach Herstellerangaben

gemischte Kontrastmittel Sonovue über den intravenösen Zugang appliziert.

Hierfür wurde zunächst die Kappe der Durchstechflasche und die Spitzenabdeckung der

Spritze entfernt, die Spritze mit dem Bio-Set-Transfersystem verschraubt und mit der

Durchstechflasche verbunden. Nach dem Befestigen der Kolbenstange an der Spritze

wurde deren Inhalt in die Flasche gefüllt und anschließend 20 sec. geschüttelt bis eine

milchig- weiße Flüssigkeit entstand. Letztlich wurde das SonoVue vorsichtig in die

Spritze zurück gezogen und konnte nun dem Patienten injiziert werden

Zeitgleich mit dem Injektionsbeginn erfolgte die Aufzeichnung von 252 Bildern über

den Zeitraum von 1,5 Minuten. Für diese Aufnahme wurde am Ultraschallgerät die

Option Axius ACQ verwendet.

Nach Abschluß der Ultraschalluntersuchung konnte eine „off-line“- Analyse der

aufgezeichneten Bilder mit der AXIUS ACQ 6-Software der Firma Siemens

durchgeführt werden.

Am Folgetag wurde während der Operation die betreffende Raumforderung vom

Operateur präpariert und extirpiert. Aus dem Präparat wurde eine Gewebescheibe in

longitudinaler Schnittebene herausgeschnitten und dem Institut für Pathologie der

Universitätsklinik Erlangen-Nürnberg übermittelt.

4.5. Patientenkollektiv

Im Rahmen dieser Studie wurden im Zeitraum von Juni 2002 bis Januar 2004 125

Patienten mit tumorösen Raumforderungen der Glandula parotidea in der Endoskopie

der Hals-Nasen-Ohrenklinik der Universität Erlangen klinisch und sonografisch

untersucht. Die Patienten gaben nach einer eingehenden Aufklärung ihre, bzw. ihrer

Angehörigen Einwilligung für die Untersuchung und die intravenöse

Kontrastmittelapplikation.

Alle Patienten wurden in der Folge einer operativen Behandlung zugeführt, und der

Tumor histologisch aufgearbeitet. Für die entsprechenden Untersuchungen lag ein

positives Votum der Ethikkommission der Universität Erlangen (Nr. 2975) vor.

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4.6. Statistische Verfahren und Auswertung

In den statistischen Analysen wurden zur Beurteilung des Ultraschalls Sensitivitäten,

Spezifitäten und der Youden-Index berechnet ( Sensitivität + Spezifität -1 ), für die

exakte Konfidenzintervalle nach Clopper und Pearson angegeben sind. Zur Beurteilung

stetiger Variablen wurden ROC- Kurven mit Angabe der AUC ( area under curve)

berechnet. Zur Kombination verschiedener Variablen wurde eine logistische Regression

angewandt. Dazu wurde bei stetigen Variablen gleichzeitig der optimale ´Cutpoint`

bestimmt. Analysen erfolgten mit dem Statistikprogramm „R“ mit den zusätzlichen

packages „ party“ und „rocr“

( 51, 52)

Statistische Signifikanz wurde bei einem P-Wert kleiner 0,05 angenommen.

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5. Auswertung

5.1. Ergebnisse

Im Zeitraum von Juni 2002 bis Januar 2004 wurden 125 Patienten in der

Funktionsabteilung Endoskopie der Hals-Nasen-Ohrenklinik der Universität

Erlangen klinisch und sonografisch untersucht. Es handelte sich um 61 weibliche

(48,8%) und 64 männliche (51,2%) Studienteilnehmer, die Altersspanne lag bei 11

bis 86 Jahren (Durchschnittsalter 54,7 Jahre).

Bei den untersuchten Parotistumoren ergaben sich im Rahmen der histologischen

Differenzierung 112 benigne und 13 maligne Raumforderungen, wobei die Warthin

Tumoren (n=30 = 26,8%) und pleomorphen Adenome (n=51= 45,5%) die größten

Gruppen bildeten.

Benignome: 51 pleomorphe Adenome (45,5%)

30 Warthin Tumor (26,8%)

9 Lymphknoten (8,0%)

5 Onkozytome (4,5%)

4 Zysten (3,6%)

2 Basalzelladenome (1,8%)

2 Zystadenome (1,8%)

2 Hämangiome (1,8%)

1 Mukozele (0,9%)

1 Adenolymphom (0,9%)

1 Atrophie (0,9%)

1 Angiomyom (0,9%)

1 Sarkoidose (0,9%)

1 Lymphknotentuberkulose (0,9%)

1 Lymphangiom (0,9%)

20

Malignome: 3 Lymphknotenmetastasen (23,1%)

3 Mukoepidermoidkarzinome (23,1%)

3 Azinuszellkarzinome (23,1%)

1 Plattenepithelkarzinom (7,7%)

1 malignes Melanom (7,7%)

1 Adenokarzinom (7,7%)

1 Adenozystkarzinom (7,7%)

A) Beurteilung der klinischen Kriterien (Tastbarkeit) , Schallphänomen und

Perfusionsverhalten im Ultraschall, sowie deren Vorhersagekraft bezüglich bestimmter

Tumorentitäten

Tabelle 2Tastbarkeit Warthin

Tumor

Pleomorphes

Adenom

andere Summe

nicht tastbar 1 1 0 2

tastbar 29 50 44 123

Summe 30 51 44 125

Nur 2 der 125 Tumoren waren nicht palpabel, somit ergab sich kein Zusammenhang

zwischen Tastbarkeit und Tumorart.

Tabelle 3Schall-

phänomen

Warthin

Tumor

Pleomorphes

Adenom

andere Summe

Kein

Phänomen

5 2 7 14

Schallver-

stärkung

25 49 37 111

Summe 30 51 44 125

21

Prozentual trat am häufigsten bei pleomorphen Adenomen eine

Schallverstärkung auf (96,08%), der p-Wert beim Fisher Test war im Vergleich von

pleomorphen Adenomen zu allen anderen Tumoren 0,0425 und somit signifikant.

Der p-Wert der Warthin Tumoren betrug 0,3210 und war somit nicht signifikant.

Bezüglich des Perfusionsverhaltens wurden 3 Unterkriterien festgelegt:

randständige, zentrale oder diffuse Durchblutungsstruktur:

Tabelle 4Perfusion Warthin

Tumor

Pleomorphes

Adenom

andere Summe

Nicht

randständig

20 30 29 79

randständig 10 21 15 46

Summe 30 51 44 125

Perfusion Warthin

Tumor

Pleomorphes

Adenom

andere Summe

Nicht

zentral

22 43 36 101

zentral 8 8 8 24

Summe 30 51 44 125

Perfusion Warthin

Tumor

Pleomorphes

Adenom

andere Summe

Nicht

diffus

14 35 29 78

diffus 16 16 15 47

Summe 30 51 44 125

22

Randständige Perfusion war am häufigsten bei pleomorphen Adenomen zu

finden (41,18%), zentrale Durchblutung trat am häufigsten bei Warthin Tumoren

auf (26,67%) und diffuse Durchblutungsmuster fand man ebenfalls am häufigsten

bei Warthin Tumoren (53,33%). Die Zusammenhänge waren alle nicht signifikant

mit p-Werten zwischen 0,0523 und 0,8284.

Somit bestanden zwar teilweise Zusammenhänge zwischen einem klinischen

Kriterium und einer Tumorart, es reichte jedoch kein Kriterium aus um eine gültige

Zuordnung mit geringer Fehlerrate zu treffen.

B) Wie gut lässt sich mithilfe der Sonographie zwischen gut- und bösartigen

Tumoren unterscheiden ? Lassen sich pleomorphe Adenome und Warthin-Tumoren

als klinsch häufigste Benignome sonografisch voneinander differenzieren ?

Tabelle 5Histo

Sono

benigne maligne gesamt

benigne 110 7 117

maligne 2 6 8

gesamt 112 13 125

Sonographie: Spezifität = 0,982 und Sensitivität = 0,462.

Insgesamt wurden bei der Sonografie 116 (92.8%) Patienten richtig und 9 (7.2%)

Patienten falsch klassifiziert. Sensitivität und Spezifität des Tests mit 95%

Konfidenzintervallen nach Clopper und Pearson betrugen 46,2% (0.19 – 0.75) bzw.

98,2% (0.94 – 1.00); Youden Index 0.444.

Die Spezifität der Methode ist sehr hoch, die Sensitivität jedoch eher gering.

(Dies kann möglicherweise auf die geringe Anzahl der malignen

Tumorerkrankungen im Kollektiv zurückgeführt werden.)

23

Qualitative Unterscheidung von pleomorphen Adenomen und Warthin

Tumoren als klinisch häufigste Benignome

Im Studienkollektiv lagen 30 Warthin Tumoren und 51 pleomorphe Adenome vor.

Sonografisch wurden 33 Warthin Tumoren diagnostiziert, davon handelte es sich bei 20

Tumoren tatsächlich um diese Tumorart. Pleomorphe Adenome (insgesamt 68) wurden

im Ultraschall in 46 Fällen korrekt als solche erkannt. Die Sensitivitäten und

Spezifitäten der Ultraschalluntersuchung bei der Diagnose eines pleomorphen

Adenoms betrugen 90,2% und 70,3% (Youden Index: 0,605), respektive 66,7% und

86,3% (Youden Index: 0,530) bei der Diagnose eines Warthin Tumors .

Durch die Kombination einzelner Variablen und die Anwendung logistischer

Regressionsanalysen wurden eine Missklassifikationsrate von 40.8% für die

pleomorphen Adenome und von 24% für die Warthin Tumore bestimmt.

C) Können durch die quantitativen automatisierten Diffusionsmessungen der

kontrastmittelverstärkten Sonografie Verbesserungen in der Tumorvorhersage erreicht

werden?

- bezüglich Warthin- Tumoren

Tabelle 6Variable Tumor Min Max Median

Anflutungszeit andere

Warthin

4,52

5,99

39,75

24,77

14,41

14,19

Peak andere

Warthin

13,61

14,57

58,55

45,34

27,68

23,67

Time to Peak andere

Warthin

4,59

5,50

40,83

28,44

11,70

9,63

Anflutungsge-

schwindigkeit

andere

Warthin

0,40

0,43

11,15

8,54

2,19

4,10

Mittlere

Transitzeit

andere

Warthin

24,70

29,96

66,48

41,67

35,39

34,77

24

Unterscheidung von Warthin- Tumoren:

Anflutungszeit: p-Wert = 0,7758

Peak: p-Wert = 0,1365

Time to Peak: p-Wert = 0,0193

Anflutungsgeschwindigkeit: p-Wert = 0,0015

mittlere Transitzeit: p-Wert = 0,9664

Der p-Wert wurde diesmal durch den Wilcoxon-Test ermittelt, signifikante

Unterschiede erkennt man bei den Variablen Time to Peak und

Anflutungsgeschwindigkeit .

Warthin Tumoren wiesen somit eine kürzeren Zeitraum zwischen Ankunft des

Kontrastmittels und Erreichen der Spitzenintensität, sowie eine höhere

Anflutungsgeschwindigkeit auf.

-bezüglich Pleomorpher Adenome

Tabelle 7Variable Tumor Min Max Median

Anflutungszeit andere

pleo.Adenom

4,52

7,64

39,75

30,92

14,76

13,30

Peak andere

pleo.Adenom

13,61

13,98

31,74

34,77

25,77

26,68

Time to Peak andere

pleo.Adenom

5,04

4,59

40,83

29,58

10,55

12,15

Anflutungsge-

schwindigkeit

andere

pleo.Adenom

0,43

0,40

11,15

6,40

3,11

1,99

Mittlere

Transitzeit

andere

pleo.Adenom

26,61

24,70

66,48

52,12

35,88

33,94

Unterscheidung von pleomorphen Adenomen:

Anflutungszeit: p-Wert = 0,2648

Peak: p-Wert = 0,6792

Time to Peak: p-Wert = 0,1643

25

Anflutungsgeschwindigkeit: p-Wert = 0,0015

Mittlere Transitzeit: p-Wert =0,0923

Der p-Wert wurde ebenfalls durch den Wilcoxon-Test ermittelt. Es zeigte sich das

pleomorphe Adenome eine signifikant langsamere Anflutungsgeschwindigkeit als

die anderen Tumoren aufweisen.

Bei den Perfusionsmessungen lieferten die Variablen Time to Peak und maximale

Anflutungsgeschwindigkeit die beste Unterscheidungsmöglichkeiten von Warthin

Tumoren, während dessen die Variable maximale Anflutungsgeschwindigkeit am

ehesten pleomorphe Adenome von anderen Tumorentitäten differenzieren konnte.

Für alle Variablen der Kontrastmittelanflutung wurde mit den genannten statistischen

Methoden der beste Cutpoint (Maximierung des Youden-Index (0.283)) für die Variable

Time to peak (<12.63) gefunden (Sensitivität von 89,3% und Spezifität von 39%).

Bei den Malignomen konnte bei der Kontrastmitteluntersuchung kein signifikanter

Parameter beobachtet werden.

Eine Korrelation zwischen sonografischen Perfusionscharakteristika und

Kontrastmittelverhalten konnte nicht nachgewiesen werden.

Statistisches Regressionsmodell zur Optimierung der Vorhersage der Tumorentität

Abschliessend wurde ein logistisches Regressionmodell mit der Tumorart als abhängige

und quantitativen und qualitativen Untersuchungsparametern als unabhängige Variable

errechnet. Aufgrund der geringen Anzahl an Malignomen und des Fehlens eines

signifikanten Parameters konnte hier keine multivariate Regressionsanalyse

durchgeführt werden

Nach dem Regressionsmodell ergab sich für einen virtuellen Cutpoint von 0,459 eine

Sensitivität von 52,6% und eine Spezifität von 97,1% (Youden Index: 0,497) für

Whartin Tumoren in dem beobachteten Kollektiv. Die Werte für pleomorphe Adenome

sind aus Tab.8 zu entnehmen.

In der Untersuchung der Gefäßverteilung und Gefäßdichte waren keine signifikanten

Unterschiede vorhanden. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der

Gefäßdichte bei unterschiedlicher Kontrastmittelkinetik.

26

Tabelle 8: Cutpoints mit Sensitivität und Spezifität in den Modellen für Warthin-Tumoren (WT)

und pleomorphe Adenome (Pleo) im Vergleich zur klinisch prospektiven Auswertung.

Cutpoint

Multivaria-

te

Regression

Sensitivität Spezifität Youden-

Index

Prospektive Auswertung Pleo - 90,2% 70,3% 0,60,5

Pleo (Modell) 0.441 78,4% 72,0% 0.50,4

Prospektive Auswertung WT - 66,7% 86,3% 0,53,0

WT (Modell) 0.459 52,6% 97,1% 0.49,7

D) Gibt es eine Korrelation zwischen qualitativen sonografischen

Perfusionscharakteristika oder Kontrastmittelverhalten und der Tumorgefässdichte?

Um zu untersuchen, ob es einen Zusammenhang zwischen der Tumorgefäßdichte

und dem Perfusionsverhalten bei der qualitativen sonografischen Untersuchung gibt,

sind in Tabelle 9 die Kenngrößen der Verteilung der Gefäßdichte für die drei

Perfusionscharakteristika angegeben.

27

Tabelle 9: Verteilung der Tumorgefäßdichte bei unterschiedlichem Perfusionsverhalten

Gefäß-dichte Perfusion N Median Mean SD Min Max p-Wert

alle nicht randst. 56 9.70 12.50 15.97 1.93 118.00randständig 31 9.33 10.72 6.50 2.47 28.40 0.9682

große nicht randst. 56 0.44 0.70 0.75 0.00 3.40randständig 31 0.53 0.65 0.54 0.00 2.00 0.7392

kleine nicht randst. 56 8.43 11.80 15.63 1.73 115.80randständig 31 8.73 10.00 6.23 2.40 26.80 0.9576

alle nicht zentral 69 9.33 12.41 14.71 1.93 118.00zentral 18 9.70 9.77 5.69 3.73 28.40 0.7374

große nicht zentral 69 0.47 0.68 0.70 0.00 3.40zentral 18 0.53 0.69 0.65 0.00 2.20 0.7251

kleine nicht zentral 69 8.73 11.70 14.37 1.73 115.80zentral 18 8.17 9.07 5.59 2.86 26.80 0.6076

alle nicht diffus 52 9.03 11.90 16.09 1.93 118.00diffus 35 9.87 11.82 7.95 3.27 36.47 0.7251

große nicht diffus 52 0.47 0.61 0.60 0.00 2.20diffus 35 0.53 0.79 0.79 0.00 3.40 0.4540

kleine nicht diffus 52 8.07 11.25 15.81 1.73 115.80diffus 35 8.80 11.03 7.54 2.80 35.53 0.4183

Hierbei zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Gefäßdichte bei

unterschiedlichem Perfusionsverhalten.

E) Zur Charakterisierung eines Tumors spielt das Verhältnis von chondroider zu

epithelialer Matrix eine Rolle. Lassen sich durch die Kombination aus Tumorgefässen

und Matrix eventuell Ergebnisse oder abweichendes Messverhalten einzelner Tumore

erklären?

Hier stellt sich die Frage, ob bestimmte Kombinationen wie z.B. viele große Gefäße und

wenig Matrix bei den pleomorphen Adenomen auftreten und zu einem ungewöhnlichen

Kontrastmittelverhalten führen. Um sich diese Fragestellung zu veranschaulichen, wird

in einem Scatterplot die Menge der chondroiden Matrix gegen die Gefäßdichte der

kleinen bzw. großen bzw. den Anteil der kleinen oder großen Gefäße an allen geplottet.

Zusätzlich werden die Punkte nun je nach Höhe der Kontrastmittelvariable (die nach

Quantielen in 5 Gruppen geteilt wurde) eingefärbt und nummeriert. Sollte sich dabei ein

bestimmtes Muster ergeben, z.B. dass großer Werte in der Anflutungszeit vorwiegend

bei bestimmten Kombinationen vorkommen, so ließen sich damit evtl. Ausreißer

erklären.

28

Abbildung 2 zeigt diese Plots mit Einfärbung und Nummerierung nach der Variablen

Peak. Hier lässt sich kein bestimmtes Muster bzgl. der Kombinationen erkennen, es

scheint lediglich einen Trend zu geben, nach dem niedrigere Werte beim Peak mit

größeren Werten (Anteilen) der chondroiden Matrix assoziiert sind. 03 zeigt die

Situation für die Variable Time to Peak .

Abbildung 2: Scatterplots Gefäßdichte vs. Matrix mit Einfärbung nach Wert von Peak

(Sono)

29

Abbildung 3: Scatterplots Gefäßdichte vs. Matrix mit Einfärbung nach Wert von Time to Peak(Sono)

In keiner der Abbildungen lässt sich eine bestimmte Kombination von Gefäßdichte und

Matrix erkennen, die mit ausschließlich hohen Werten der Kontrastmittelvariable

einhergeht.

Unterscheidet sich die Verteilung der Gefäße bei Warthin- Tumoren und pleomorphen

Adenomen?

In Tabelle 10 ist die Verteilung der Gefäße für die verschiedenen Tumortypen

angegeben. Diese ist in 0 grafisch dargestellt, teilweise in Logscala (siehe

30

Beschriftung). Es zeigte sich, dass pleomorphe Adenome eine geringere Dichte an

kleinen Gefäßen aufweisen.

Tabelle 10: Verteilung der Gefäßdichte bei unterschiedlichen Tumortypen

Gefäß-dichte Tumor N Median Mean SD Min Max p-Wert

allewarthin 20 9.97 12.44 7.64 3.67 29.80pleo 34 6.97 11.22 19.56 1.93 118.00andere 33 10.40 12.19 7.06 3.87 36.47 0.0128

großewarthin 20 0.54 0.82 0.71 0.00 2.20pleo 34 0.50 0.63 0.57 0.00 2.20andere 33 0.33 0.65 0.77 0.00 3.40 0.5324

kleinewarthin 20 9.57 11.63 7.29 2.86 27.80pleo 34 6.38 10.59 19.21 1.73 115.80andere 33 10.13 11.47 6.78 3.67 35.53 0.0135

Abbildung 4: Boxplot der Verteilungen der Gefäßdichte

31

Anmerkung:

Boxplots:Der Boxplot (auch Box-Whisker-Plot) ist ein Diagramm, das zur grafischen Darstellungder Verteilung statistischer Daten verwendet wird. Er fasst dabei verschiedene robusteStreuungs- und Lagemaße in einer Darstellung zusammen. Ein Boxplot soll schnelleinen Eindruck darüber vermitteln, in welchem Bereich die Daten liegen und wie siesich über diesen Bereich verteilen. Deshalb werden alle Werte der sogenannten Fünf-Punkte-Zusammenfassung, also der Median, die zwei Quartile und die beidenExtremwerte, dargestellt.

Kennwert Beschreibung Lage im BoxplotMinimum Kleinster Datenwert des

DatensatzesEnde eines Whiskers oderentferntester Ausreißer

Unteres Quartil, Q1 Die kleinsten 25% derDatenwerte sind kleiner odergleich diesem Kennwert

Beginn der Box

Median Die kleinsten 50% derDatenwerte sind kleiner odergleich diesem Kennwert

Senkrechter Strich innerhalb derBox

Oberes Quartil, Q3 Die kleinsten 75% derDatenwerte sind kleiner odergleich diesem Kennwert

Ende der Box

Maximum Größter Datenwert desDatensatzes

Ende eines Whiskers oderentferntester Ausreißer

Spannweite Gesamter Wertebereich desDatensatzes

Länge des gesamten Boxplots(inklusive Ausreißer)

Quartilabstand Wertebereich in dem sich diemittleren 50% der Datenbefinden

Ausdehnung der Box

5.2. Zusammenfassung der Ergebnisse

Ziel der statistischen Analyse war es, Variablen zu finden, die eine möglichst gute

Unterscheidung zwischen Warthin Tumoren bzw. Pleomorphen Adenomen und

anderen, oder zwischen benignen und malignen Tumoren ermöglichen.

Die klinisch-sonografischen Kriterien Tastbarkeit, Diffusion und Schallphänomen

konnten zwar teilweise in einen signifikanten Zusammenhang mit der Tumorart

gebracht werden, lieferten aber auch in Kombination keine gute Klassifikationsregel,

d.h. Sensitivität und Spezifität erreichten simultan keine Werte über 70%.

32

Bei den Diffusionsmessungen lieferten die Variablen Time to Peak und maximale

Anflutungsgeschwindigkeit die beste Klassifikation zur Unterscheidung von Warthin

Tumoren , während dessen pleomorphe Adenome am besten durch die Variable max.

Anflutungsgeschwindigkeit (Sensitivität 0.674, Spezifität 0.652) charakterisiert werden

konnten.

Eine Korrelation zwischen sonografischen Perfusionscharakteristika und

Kontrastmittelverhalten bzw. zwischen Tumorgefäßdichte und Kontrastmittelverhalten

konnte nicht nachgewiesen werden. Die Kombination von Matrix und Gefäßdichte

konnte zudem nicht mit Ausreißern in den Kontrastmittelvariablen in Verbindung

gebracht werden.

33

6. Diskussion

Für ein gezieltes operatives Vorgehen bei Raumforderungen der Ohrspeicheldrüse sind

bildgebende Verfahren aufgrund gelegentlich eingeschränkter klinischer

Untersuchbarkeit hinsichtlich der Tumorausdehnung und Beziehung zum Nervus

facialis von essentieller Bedeutung. Diese präoperative Dignitäts- oder

Entitätsbestimmung von Tumoren der Glandula Parotis mit Hilfe bildgebender nicht

invasiver Verfahren wie der Sonografie, aber auch des MRT hat, bedingt durch die

technischen Weiterentwicklungen der Verfahren, in den letzten Jahren deutliche

Verbesserungen erfahren. Ziel der Diagnostik ist es, nicht nur die Lokalisation der

Tumoren, sondern auch möglichst präzise deren Histologie vorherzusagen. Je genauer

diese präoperative Einschätzung gelingt, desto besser ist auch Art und Umfang des

operativen Eingriffes vorauszuplanen. Hierdurch liesse sich die Morbidität, respektive

das Auftreten eines Rezidivs und damit verbunden das Risiko einer Läsion des Nervus

facialis bei einem Wiederholungseingriff, minimieren [29]. Die Computertomografie

spielt in der Diagnostik von Speicheldrüsentumoren letztlich nur bei der Erfassung

knöcherner Destruktionen eine Rolle [1].

Alle präoperativen diagnostischen Methoden, wie die MRT, die Sonographie und auch

die präoperative Feinnadelpunktion müssen sich mit dem definitiven

histopathologischen Untersuchungsergebnis, welches nach der Operation vorliegt,

messen lassen [21, 30-34 ].

Die B-Scan- und Farbdopplersonografie gilt als etablierte diagnostische Methode in der

Diagnostik von Speicheldrüsenerkrankungen [35- 37 ] Ihre Vorteile bestehen in der

einfachen Anwendung , geringer Kosten und guter differentialdiagnostischer Ausbeute

[55].

Als Nachteil der Sonografie gilt die Subjektivität der Methode die sich in der

Abhängigkeit von der Erfahrung des Anwenders und der fehlenden Reproduzierbarkeit

zeigt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher

1. die bekannten Variablen anhand einer prospektiven Auswertung mit einem

High-end Ultraschallgerät zu prüfen und mit der Literatur zu vergleichen.

2. mit dem Einsatz eines automatisierten Auswertungssystems zur

Kontrastmittelanflutung objektive, untersucherunabhängige Variablen zu

34

finden, die eine möglichst gute Unterscheidung zwischen benignen und

malignen Tumoren bzw. einzelnen Untergruppen ermöglichen.

Betrachtet man die bisherige Literatur, so führte der Versuch einer Zuordnung von

sonomorphologischen Charakteristika zu histologisch diversen Tumorarten bisher zu

uneinheitlichen Vorhersagegenauigkeiten einzelner Tumorentitäten [16, 36].

Malignome

Bei der Differenzierung von gut- und bösartigen Tumoren mittels B-Scan reichen die

Angaben zu Genauigkeit, Sensitivität und Spezifität für die Differenzierung eines

Malignoms von einem Benignom von 57-96%, 62-84% bzw. 88-96% [11, 23, 18, 38-

40 ]. Die Sensitivität von 46,2% in unserem Kollektiv (n = 13) lag unterhalb der

Empfindlichkeit der übrigen Arbeitsgruppen. Der geringe Anteil an Malignomen

konsekutiv untersuchter Patienten bedingt, dass statistisch wenig falsch negativ oder

positiv beurteilte Fälle zu einer großen Änderung der Genauigkeitswerte führten. Bei 5

falsch negativ beurteilten Tumoren lag der Maximaldurchmesser unter 25mm, in 6 der

als benigne beurteilten Malignome konnte eine unscharfe Randbegrenzung beobachtet

werden. In einem Fall eines großen maligne transformierten pleomorphen Adenoms

konnte eine Randschärfe in der Tiefe sonografisch nicht eindeutig beurteilt werden.

Darüberhinaus war es schwierig die Randschärfe kleiner tiefliegender Parotistumoren

sonografisch sicher zu beurteilen. Die zwei fälschlicherweise als maligne

klassifizierten pleomorphen Adenome wiesen neben Unregelmäßigkeiten der

Randbegrenzung ein echoinhomogenes Binnenmuster auf und zeigten ein anamnestisch

größenprogredientes Wachstum innerhalb weniger Monate. Jedoch sind

Echoinhomogenität und unscharfe Randbegrenzung keine verlässlichen Kriterien zur

Diagnose eines Malignoms.

Für die Anwendung der Farbdopplersonografie bei der Malignomdifferenzierung

wurden in einigen Arbeitsgruppen die Parameter der erhöhten systolischen

Spitzenflüsse und die Widerstandsindizes der neoangiogenetisch alterierten Gefäße

genannt, mit diesen Parametern kam es jedoch auch bei den übrigen Autoren zu falsch

positiven Missklassifikationen. In einer eigenen Untersuchung konnten sich diese

Hinweise nicht als verlässliche generelle Kriterien behaupten [10], so dass auf eine

neuerliche Prüfung dieser beiden Kriterien verzichtet wurde. Während bei der

Betrachtung der Angioarchitektur von Lymphknoten mittlerweile eine zentral-hiläre

Perfusion einer reaktiven inflammatorischen Lymphadenopathie zugeordnet werden

35

kann, fehlen bei verschiedenen Tumorentitäten der Ohrspeicheldrüse typische

Gefäßmuster [41]. Die Vermutung einer tumorspezifischen Angioarchitektur bzw.

Gefäßdistribution konnte in dieser Arbeit besonders aufgrund der Anzahl an

Malignomen nicht untermauert werden. In unserem Kollektiv zeigten pleomorphe

Adenome häufiger eine randständige Perfusion sowie eine distale Schallverstärkung,

währenddessen Warthin Tumore eher eine zentral kräftige Durchblutungsstruktur

aufwiesen. Diese Einzelaspekte sind von anderen Autoren gleichfalls beschrieben,

versagten aber bei einer statistischen Validitätsprüfung [24-26, 36, 42, 43]. Die

Anwendung von Kontrastmitteln konnte die Darstellung der intratumoralen

Gefäßstruktur in allen Fällen verbessern, ohne richtungweisend auf eine maligne oder

benigne Veränderung hinzuweisen. Die Auswertung der Kontrastmittelkinetik wies in

unserem Kollektiv keinen Zusammenhang eines Parotismalignoms mit einem

objektiven dynamischen Anflutungsparameter auf. Der unbefriedigende Nachweis eines

malignomtypischen Perfusionsmusters oder Angioarchitektur auch bei anderen

Arbeitsgruppen mag wiederum an der geringen Zahl histologisch sehr verschieden

strukturierter Tumoren liegen. Verstärkt wird diese Annahme durch die

uncharakteristische Verteilung von Mikro- und Makrogefäßen in sowohl gutartigen als

auch bösartigen Tumoren unseres Studienkollektivs.

Zystadenolymphome

Einige Autoren berichten von einer Sensitivität von 33%[44], 70%[45, 46] bis

93.3%[23] anhand der B-Scan Beurteilung einen Warthin Tumor zu identifizieren. In

unserem Kollektiv hat sich gezeigt, dass die sonografische Klassifikation eines Warthin

Tumors (Sensitivität 66,7%, Spezifität 86,3%) mit den Ergebnissen von Zajkowski

korrespondierten [47], die jedoch nur eine Gruppe von 28 Patienten mit ausschliesslich

Benignomen untersuchten.

Nach Prüfung der kontrastmittelkinetischen Parameter zeigten die Variablen Time to

Peak, und maximale Anflutungsgeschwindigkeit die beste Klassifikation zur

Unterscheidung von Warthin Tumoren. Hierbei erreichte die Variable

„Anflutungsgeschwindigkeit“ die beste Spezifität (79,3%) bei einer Sensitivität von

66,7%. Die Zuordnung dieser zusätzlichen perfusionskinetischen Variablen wird von

Yabuuchi in einer kernspintomografischen Arbeit über Kontrastmittelkinetik bei

Parotistumoren untermauert [28]. Die analysierten qualitativen und objektiven

sonografischen Kriterien konnten in unserem Kollektiv zwar damit teilweise in einen

signifikanten Zusammenhang mit der Tumorart gebracht werden, liefern aber in

36

Kombination mit anderen Variablen keine gute Klassifikationsregel - die Sensitivität

erreichte bei einer hohen Spezifität dann keine Werte über 55%.

Pleomorphe Adenome

Die Angaben zur Artdiagnose eines pleomorphen Adenoms in der Literatur sind

angegeben mit Sensitivitäten von 55% [47] bis 82% [38], Spezifitäten von73% [47] -

86%. In dieser Arbeit betrugen die Sensitivität 90,2% und Spezifität 70,3% und wurde

in einem hohen Anteil korrekt prospektiv klassifiziert. Bei Zuordnung eines

pleomorphen Adenoms zu kontrastmittelkinetischen Besonderheiten wurden die

pleomorphen Adenome am besten von der Variablen „Anflutungsgeschwindigkeit“

(Sensitivität 67,4%, Spezifität 65,2%) abgebildet. Das heterogene sonografische Bild,

korrespondierend zu dem histologisch multiformen Aufbau von pleomorphen

Adenomen erklärt das Fehlen von charakteristischen Durchblutungsmustern, bzw. einer

typischen Angioarchitektur.

Wir konnten zeigen dass eine kontrastmittelkinetische Analytik bei Warthin Tumoren

und pleomorphen Adenomen der Glandula parotis objektive Variablen liefert. Die

beobachteten Kriterien reichen jedoch nicht aus um eine spezifische Tumorentität

besser erkennen zu können, und waren der diagnostischen Einschätzung eines

erfahrenen Ultraschallanwenders unterlegen. Die Gefäßarchitektur von gut- und

bösartigen Läsionen wies keine tumortypischen Charakteristika auf. Zum derzeitigen

Zeitpunkt erreicht die moderne Ultraschalldiagnostik eine der Feinnadelpunktion

vergleichbare diagnostische Aussagefähigkeit (Genauigkeit bei der

Dignitätsbestimmung 72%) [30, 33, 34]. Die Ergebnisse dieser Arbeit demonstrieren in

Bestätigung der Resultate anderer Arbeitsgruppen, dass die operative histologische

Tumorentfernung derzeit nicht ersetzt werden kann, die Sonografie aber in den meisten

Fällen richtungweisende diagnostische Hinweise liefert. Alternative Entwicklungen, die

sich auf die ultrasonografische Gewebeanalyse der Drüsenstruktur konzentrieren

lieferten in bisher publizierten Ansätzen vielversprechende Ergebnisse um die

histologischen Tumorart zu spezifizieren [27, 48-50]. Werden diese nativen

Informationen mit den zusätzlichen Daten der Kontrastmittelkinetik verbunden, was

zukünftige Studien zeigen könnten, lassen sich Steigerungen bei der sonografischen

Artdiagnostik von Parotistumoren erwarten.

37

7. Literaturverzeichnis

1 Behrbohm, H., Behrbohm, G., Birke, H. ; Tumoren der Seicheldrüsen.HNO-Nachrichten 2007.2 21-28

2 Gierek T, Majzel K, Jura-Szołtys E, Slaska-Kaspera A, Witkowska M,Klimczak-Gołab L. [A 20-year retrospective histoclinical analysis of parotidgland tumors in the ENT Department AM in Katowice] 1: Otolaryngol Pol.2007;61(4):399-403

3 Groh A, Borowitz R, Mühlmeier G, Maier H Regionale Inzidenzraten vonParotistumoren in Ostwürttemberg GMS Curr Posters Otorhinolaryngol HeadNeck Surg 2006; 2:Doc117 (20060424)

4 Seifert, G. Oralpathologie I - Pathologie der SpeicheldrüsenDoerr, Seifert; Spezielle Pathologische Anatomie Band 1/1Springer-Verlag GmbH, 2. Aufl. 1996, 811 S.

5 Hawe MJ, Bell DM. Superfacial parotidectomy for pleomorphic parotidadenomas. Clin Oncol. 1982;8(3):207-13.

6 Duroux S, Ballester M, Michelet V, Majoufre C, Siberchicot F, PinsolleJ.[Surgical treatment of pleomorphic adenoma of the parotid gland. Apropos of192 cases]Rev Stomatol Chir Maxillofac. 1998 Feb;98(6):336-8. French.

7. Essaadi M, Raji A, Janah A, Detsouli M, Kadiri F, Laraqui NZ, Touhami M,MoukrimB, Benghalem H, Chekkoury IA, Benchekroun Y. [Parotid tumors: areport of 120 cases]Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord). 1998;119(3):177-82. Review. French.

8 Maimaris CV, Ball MJ. Treatment of parotid gland tumours by conservativeparotidectomy .Br J Surg. 1986 Nov;73(11):897

9 Przewoźny T, Stankiewicz C, Narozny W, Kuczkowski J.[Warthin's tumor ofthe parotid gland. Epidemiological and clinical analysis of 127 cases]Otolaryngol Pol. 2004;58(3):583-92. Polish.

10 Benzel, W., J. Zenk, and H. Iro, [Color Doppler ultrasound studies of parotidtumors]. Hno, 1995. 43(1): p. 25-30.

11 Schick, S., et al., Differentiation of benign and malignant tumors of the parotidgland: value of pulsed Doppler and color Doppler sonography. Eur Radiol,1998. 8(8): p. 1462-7.

12 Gete García P, Almodóvar Alvarez C, García Alvarez G, Rodríguez Francos MI,Cerván Rubiales F, Sangó Lamban P.[Parotid tumours: correlation between fineneedle aspiration biopsy and histological findings]Acta Otorrinolaringol Esp.2006 Jun-Jul;57(6):279-82. Spanish.

38

13 Bajaj Y, Singh S, Cozens N, Sharp J. Critical clinical appraisal of the role ofultrasound guided fine needle aspiration cytology in the management of parotidtumours J Laryngol Otol. 2005 Apr;119(4):289-92.

14 Izzo L, Casullo A, Caputo M, Costi U, Guerrisi A, Stasolla A, Basso L, MariniM, De Toma G.Space occupying lesions of parotid gland. Comparativediagnostic imaging and pathological analysis of echo color/power Dopplerand of magnetic resonance imaging.Acta Otorhinolaryngol Ital. 2006Jun;26(3):147-53.

15 de Ru JA, van Leeuwen MS, van Benthem PP, Velthuis BK, Sie-Go DM,Hordijk GJ. Do magnetic resonance imaging and ultrasound add anything to thepreoperative workup of parotid gland tumors? J Oral Maxillofac Surg. 2007 May

16. Martinoli C, Derchi LE, Solbiati L, Rizzatto G, Silvestri E, Giannoni M ColorDoppler sonography of salivary glands. AJR Am J Roentgenol. 1994 Oct;163(4):933-41

17. Bruneton JN, Roux P, Caramella E, Demard F, Vallicioni J, Chauvel P.Ear,nose, and throat cancer: ultrasound diagnosis of metastasis to cervical lymphnodes.Radiology. 1984 Sep;152(3):771-3.

18. Steinkamp HJ, Mueffelmann M, Böck JC, Thiel T, Kenzel P, Felix R.Differential diagnosis of lymph node lesions: a semiquantitative approach withcolour Doppler ultrasound.Br J Radiol. 1998 Aug;71(848):828-33.

19. Mees K, Gutmann R, Wollenberg B.[Does the otorhinolaryngologist needDoppler sonography?]Laryngorhinootologie. 1992 Feb;71(2):91-4. Review.German.

20. Leuwer RM, Westhofen M, Schade G.Color duplex echography in head andneck cancer.Am J Otolaryngol. 1997 Jul-Aug;18(4):254-7.

21. Jecker P, Engelke JC, Westhofen M. [Possible application of a signal enhancerfor duplex ultrasound in otorhinolaryngology]Laryngorhinootologie. 1998May;77(5):289-93. German.

22. Goto, T.K., et al., The combined use of US and MR imaging for the diagnosis ofmasses in the parotid region. Acta Radiol, 2001. 42(1): p. 88-95.

23. Shimizu, M., et al., Statistical study for sonographic differential diagnosis oftumorous lesions in the parotid gland. Oral Surg Oral Med Oral Pathol OralRadiol Endod, 1999. 88(2): p. 226-33.

24. Steinhart, H., et al., Contrast-enhanced color Doppler sonography of parotidgland tumors. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2003. 260(6): p. 344-8.

25. Gallipoli, A., et al., Ultrasound contrast media in the study of salivary glandtumors. Antcancer Res, 2005. 25(3c)(May-Jun): p. 2477-2482.

39

26. Schade, G., J. Ussmuller, and R. Leuwer, Stellenwert der Duplexsonographie beider Diagnostik von Parotistumoren. Laryngo-Rhino-Otol., 1998. 77: p. 337-341.

27. Yonetsu, K., et al., Parotid tumors: differentiation of benign and malignanttumors with quantitative sonographic analyses. Ultrasound Med Biol, 2004.30(5): p. 567-74.

28. Yabuuchi, H., et al., Salivary Gland Tumors: Diagnostic Value of Gadolinium-enhanced Dynamic MR Imaging with Histopathologic Correlation. Radiology,2003(226): p. 345-354.

29. McGurk, M., B.L. Thomas, and A.G. Renehan, Extracapsular dissection forclinically benign parotid lumps: reduced morbidity without oncologicalcompromise. Br J Cancer, 2003. 89(9): p. 1610-3.

30. Boccato, P., G. Altavilla, and S. Blandamura, Fine needle aspirationbiopsy ofsalivary gland lesions. A reappraisal of pitfalls and problems. Acta Cytol,1998(42): p. 888-898.

31. Ikeda, M., et al., Warthin tumor of the parotid gland: diagnostic value of MRimaging with histopathologic correlation. AJNR Am J Neuroradiol, 2004. 25(7):p. 1256-62.

32. Okahara, M., et al., Parotid tumors: MR imaging with pathological correlation.Eur Radiol, 2003. 13 Suppl 4: p. L25-33.

33. Zbaren, P., et al., Diagnostic Accuracy of Fine-Needle Aspiration Cytology andFrozen Section in Primary Parotid Carcinoma. Cancer, 2004. 100: p. 1876-1883.

34. Zbaren, P., et al., Value of Fine-Needle Aspiratopn Cytology of Parotid GlandMasses. Laryngoscope, 2001. 111: p. 1989-1992.

35. Haels, J. and T. Lenarz, [Ultrasound diagnosis of benign and malignant parotidtumors]. Laryngol Rhinol Otol (Stuttg), 1986. 65(9): p. 480-4.

36. Howlett, D.C., High resolution ultrasound assessment of the parotid gland. Br JRadiol, 2003. 76(904): p. 271-7.

37. Kim, J., et al., Characteristic sonographic findings of Warthin's tumor in theparotid gland. J Clin Ultrasound, 2004. 32(2): p. 78-81.

38. Bialek, E., Role of Ultrasound in Diagnosis and Differentiation of PleomorphicAdenomas. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2003. 129: p. 929-933.

39. Kress, E., H.G. Schulz, and T. Neumann, [Diagnosis of diseases of the largesalivary glands of the head by ultrasound, sialography and CT-sialography. Acomparison of methods]. Hno, 1993. 41(7): p. 345-51.

40. Suzuki, H., et al., [Ultrasonographic diagnosis of the parotid gland tumors--experience with 310 patients]. Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho, 1997.100(9):p.893-9.

40

41. Steinkamp, H., C.R. Wissgott, J., and R. Felix, Current status of power dopplerand color-coded doppler sonography in the differential diagnosis of lymph nodelesions. Eur Radiol 2002. 12: p. 1785-1793.

42. Bradley, M.J., L.H. Durham, and J.M. Lancer, The role of colour flow Dopplerin the investigation of the salivary gland tumour. Clin Radiol, 2000. 55(10): p.759-62.

43. Izzo, L., et al., The role of Echo Colour/Power Doppler and magnetic resonancein expansive parotid lesions. J Exp Clin Cancer Res, 2004. 23(4): p. 585-92.

44. Hausegger, K., et al., Sonographie der Speicheldrüsen. Ultraschall Med, 1993.14: p. 68-74.

45. Wagner, W., et al., [Sensitivity and specificity of sonography and sialography inrelation to the diagnosis of parotid tumors]. Ultraschall Med, 1987. 8(4): p. 175-7.

46. Klein, K., et al., [The value of sonography in salivary gland tumors]. Hno, 1989.37(2): p. 71-5.

47. Zajkowski, P., et al., Pleomorphic adenoma and adenolymphoma inultrasonography. European Journal of Ultrasound, 2000(12): p. 23-29.

48. Ariji, Y., et al., Texture analysis of sonographic features of the parotid gland inSjogren's syndrome. AJR Am J Roentgenol, 1996. 166(4): p. 935-41.

49. Chikui, T., et al., Sonographic texture characterization of salivary gland tumorsby fractal analyses. Ultrasound in Med, 2005. 31(10): p. 1297-1304.

50. Scheipers, U., et al., Sonohistology for the Computerized Differntiation ofparotid gland Tumors. Ultrasound in Med, 2005. 31(10): p. 1287-1296.

51. Hothorn, T., K. Hornik, and A. Zeileis, Unbiased Recursive Partitioning: AConditional Interference Framework, in Research Report Series, TechnicalReport No 8. 2004, Department of Statistics and Mathematics: WU Wien.

52. Hawass, N., Comparing the sensitivities and specifities of two diagnosticprocedures performed on the same group of patients. The British Journal ofRadiology, 1997. 70: p. 360-366.

53. Scianna JM, Petruzzelli GJ., Contemporary management of tumors of thesalivary glands. Curr Oncol Rep. 2007 Mar; 9(2):134-8

54. Swoboda H, Franz P. Salivary gland tumors. Clinical aspects an therapy.Radiologe, 1994 May; 34(5):232-8

55. Salaffi F, Carotti M, Argalia G, Salera D, Giuseppetti GM, Grassi W.Usefullness of ultrasonography in the diagnosis of major salivary gland diseases,Reumatismo, 2006 Apr-Jun;58(2):138-56

56. Arzneimittelinformation Sonovue von Bracco Industries, Amsterdam

41

57. Smyslenova MV, Shipkova TP, Rudnev AI, Faskhutdinov DK Capabilities ofultrasound study in the differential diagnosis of neoplasms of the major salivaryglands, Vestn Rentgenol Radiol. 2012 May-Jun;(3):8-11.Russia

58. Schlief R, Bauer A.: Ultrasound contrast media. New perspectives in ultrasounddiagnosis, Radiologe. 1996 Jan;36(1):51-7.

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8. DanksagungMein Dank gilt Prof. Dr. med. Heinrich Iro, Klinikdirektor der Hals-Nasen-Ohren-

Klinik, Kopf-und Halschirurgie, Waldstraße 1, 91054 Erlangen für die Möglichkeit der

Arbeit in der Klinik.

Für die Überlassung des Themas danke ich Herrn Prof. Dr. med. Johannes Zenk,

Leitender Oberarzt der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf-und Halschirurgie, Waldstraße

1, 91054 Erlangen.

Mein besonderer Dank gilt Herrn PD Dr. med. Alessandro Bozzato, Facharzt für HNO,

Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf-und Halschirurgie, Waldstraße 1, 91054 Erlangen der

mir jederzeit bei allen Fragen und Problemen geduldig geholfen hat.

Danken möchte ich noch Herr Prof. Dr. med. Gerhard Faller und dem pathologischen

Institut für die Hilfe bei der Anfertigung und Auswertung der patholog. Präparate.

Frau C. Rabe und Prof. O. Gefeller vom Institut für Medizininformatik, Biometrie und

Epidemiologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen danke ich für die Hilfe bei

der statistischen Analyse.

Das Projekt wurde von der Wilhelm-Sander-Stiftung in Neuburg a. d. Donau. gefördert

(Föderungsnummer 2004.014.1)

43

9. Anhang

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45

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10. Lebenslauf

Persönliche Daten:

Name: Klipphahn, geb. Wiedicke

Vorname: Nicole

Adresse: Otto- Planer- Str. 20, 09131 Chemnitz

Telefon: 0371/ 4504197

E-Mail: wiedicke.nicole@freenet.de

Geburtsdatum: 27.02.1980 in Altenburg

Familienstand: verheiratet, 2 Kinder

Berufliche Erfahrungen:

04/2009 – heute Ärztin in Weiterbildung in der Klinik für Allgemein-und Viszeralchirurgie des DIAKOMEDDiakoniekrankenhauses Chemnitzer Land,Hartmannsdorf

04/2006 – 03/2009 Ärztin in Weiterbildung in der Klinik für Allgemein-,Viszeral- und Gefässchirurgie am Klinikum Worms,Worms

Ausbildung:

04/1999 – 03/2006 Studium der Medizin an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen -Nürnberg

2001 Ärztliche Vorprüfung

2002 1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

2004 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

2005 3.Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

1991-1998 Lerchenberggymnasium in Altenburg( Juni 1998 Abitur)

1986-1991 Grundschule Ernst-Schneller in Altenburg

Chemnitz, 24.09.2013