MYELODYSPLASTISCHE SYNDROMEkontrollieren, transfundieren, transplantieren?

Gernot Stuhler

Myelodysplastische Syndrome : Definition Heterogene Gruppe klonaler Erkrankungen der hämatopoietischenStammzellen, charakterisiert durch:

Ineffektive, dysplastische Hämatopoese einer oder mehrerer ReihenPeriphere ZytopenienVariabler Verlauf mit chronischen Verlaufsformen bis hin zum raschen Übergang in eine sekundäre AML in ca. 20- 30%.

Löffler

Gernot Stuhler

Myelodysplastische Syndrome : Klinik Die Mehrheit der Patienten wird zufällig diagnostiziert (BB bei Hausarzt, vor OP etc.)

„MDS-assoziierte“ Symptome :

Anämie (megaloblastär) (ca. 50% der Pat.) : Müdigkeit, KurzatmigkeitGranulozytopenie (ca. 30% der Pat.) : InfektionenThrombozytopenie (ca. 15% der Pat.) : BlutungszeichenAutoimmunphänomene

Gernot Stuhler

Myelodysplastische Syndrome : Epidemiologie Medianes Alter 65-70 Jahre

3 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr20 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr bei Pat. >70 Jahre

Häufigste maligne hämatol. Erkrankung: Inzidenz USA 15.000 (CLL: 10.800)

Gernot Stuhler

MDS : Pathogenese

Genetik

Epigenetik

Immunologie

AlterUnweltgifte (Benzen)ChemotherapieRadiotherapieImmunsuppression

Gernot Stuhler

Refraktäre Anämie (RA)Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS)Refraktäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie (RCMD)Refraktäre Anämie mit Blastenexzess (I und II) (RAEB)Myelodysplastisches Syndrom, unklassifizierbarMDS assoziiert mit isolierter del (5q) Chromosomenaberration

Bitte beachten Sie: Die CMML wird mit aCML und die JMML als myelodysplastische / myeloproliferative Erkrankungen gruppiert. RAEB-T wurde aufgegeben. Ab 20% Blasten im KM liegt eine akute myeloische Leukämie vor.

Histologische Klassifikation (WHO)Gernot Stuhler

Gernot Stuhler

Refraktäre Anämie (mit Ringsideroblasten)

Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. Ringsideroblasten >15%.

Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM 2 Zytopenien: Hb<10,0 g/l, Neutrophile<1500/µl, Thrombozyten<100.000/µl.2-Linien-Dysplasie (über 10% der Zellen)

Gernot Stuhler

Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien-Dysplasie

Gernot Stuhler

RAEB I: 5-10% Blasten im KnochenmarkRAEB II: 10-20% Blasten im Knochenmark, unregelmäßig Auerstäbchen

RAEB: Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung

Definition: Weniger als 5% Blasten im KM, isoliertes 5q-minus-Chromosom. Weitere Parameter: makrozytäre Anämie, oft Thrombozytose, recht gute Prognose.

5-q-minus-SyndromGernot Stuhler

Typ % akute Leukämie Mediane ÜLZ(Monate)

RefraktRefraktääre Anre Anäämie (RA)mie (RA) 66 6666

RefraktRefraktääre Anre Anäämie mit Ringmie mit Ring--sideroblastensideroblasten (RARS)(RARS) 11--22 7272

RefraktRefraktääre Zytopenie mitre Zytopenie mitMultilinearer Multilinearer DysplasieDysplasie 1111 3333

RefraktRefraktääre Anre Anäämie mitmie mitBlastenexzessBlastenexzess (RAEB 1 bzw. 2)(RAEB 1 bzw. 2) 25 bzw. 3325 bzw. 33 18 bzw. 1018 bzw. 10

Gernot Stuhler

Übergangsrate in akute Leukämie und mittleres Überleben

Gernot Stuhler

Übergangsrate in akute Leukämie und mittleres Überleben

Kumulatives Überleben von MDS-Patienten gemäß WHO-Klassifikation Düsseldorfer MDS Register, Gattermann 2007

Punkte 0 0,5 1 1,5 2

KM-Blasten [%] <5 5-10 - 11-20 21-30Karyotyp* (Risiko) niedrig mittel hochZytopenie** 0-1 2-3

* niedrig: normal, 5q-, 20q-, -Y hoch: komplex, Chr. 7-Veränd. mittel: andere** Hb <10 g/dl, Granulozyten <1500 /ul, Thrombozyten <100.000 /ul

Gernot Stuhler

Internationale Prognostic Scoring SystemIPSS (1997)

Punkte 0 0,5 1 1,5 2KM-Blasten [%] <5 5-10 - 11-20 21-30Karyotyp* (Risiko) niedrig mittel hochZytopenie** 0-1 2-3

Low: 0 Int-1: 0,5-1 Int-2: 1,5-2 High: >2

Gernot Stuhler

Internationale Prognostic Scoring System/IPSS

* Good: normal, -Y, del(5q), del(20q);Intermediate: other abnormalities.Poor: complex, chromosome 7 anomalies;

Risk groups: very low (score 0), low (1), intermediate (2), high (3-4), very high (5-6).

Malcovati et al; JCO 2007

Gernot Stuhler

WHO Classification-based Prognostic Scoring System (WPSS)

Punkte 0 1 2 3

WHO Kategorie RA (-RS), 5q- RCMD (-RS) RAEB I RAEB IIKaryotyp* niedrig mittel hochTransfusionen keine regelmäßig

Gernot Stuhler

WHO Classification-based Prognostic Scoring System (WPSS)

Malcovati et al; JCO 2007

Gernot Stuhler

MDS : Behandlungsoptionen

Best supportive care: Transfusionen, AntibiotikaHämatopoietische Wachstumsfaktoren: Erythropoietin, Darbepoetin, G-CSF

Transkriptionsmodifizierende Medikamente:Hypomethylierende Agentien: 5-Azacytidine, DecitabineHistondeacetylase (HDAC) Inhibitoren

Immunmodulatorische Medikamente: ATG, CsA, Lenalidomid, Thalidomid

Low-dose Chemotherapie (low-dose Cytarabin)Intensive Chemotherapie (AML-like)

Allogene Stammzelltranplantation

Wer profitiert von welcher Maßnahme ?

Gernot Stuhler

Behandlungsoption “best supportive care”Keine signif. Leuko- oder Thrombopenie und konstant niedere Blasten in KM Patienten, die aggressiveren Therapien nicht zugeführt werden können

Evidenz basierte Strategien

1. Bluttransfusionen und Antibiotika indiziert2. Erythropoietin verbessert Anämie, möglicherweise geringer

Überlebensvorteil, keinen Einfluß auf Thrombopenie oder Übergang in AML3. Kein Vorteil „prophylaktischer“ G-CSF Gaben4. Bislang kein Effekt oder Vorteil von Thrombopoietin, IL3, IL6 oder IL11

Cave: Eisenüberladung

Median survival 120M (std) vs 69M (low) (P < .0001)

Standard/high chelation

No chelation

Low chelation

Diagnosis to Death Time (Months)0 50 100 150 200 250

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Surv

ival

Dis

trib

utio

n Fu

nctio

n

Median survival: 63 months (whole group)115 vs 51 months (P< .0001)

CT

No CT

Diagnosis to Death Time (Mos)0 50 100 150 200 250

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Surv

ival

Dis

trib

utio

n Fu

nctio

n

Gernot Stuhler

Eisen-Chelation TherapieN=170, low und intermed I MDS-Patienten mit mind. 1 RB-TransfusionÜberleben signifikant verlängert in allen analysierten Subgruppen

Rose/ Hellström-Lindberg 2007

Chelatoren werden empfohlen für Patienten vor allogener SZT, IPSS Low / INT-1, (RA, RARS, 5q-) und damit langer Überlebenswahrscheinlichkeit. Chelatoren sollten in Betracht gezogen werden bei >25 Transfusionen oder Ferritin > 1500-2000ng/ml

Deferoxamin parenteral, oft unpraktikabelDeferasirox (Exjade) 20mg/kg oral; Studien laufen

Gernot Stuhler

Behandlungsoption : ImmunmodulationEvidenz für immunologische Komponente in der Pathogenese des MDS

Klonale Amplifikation von CD8 pos T Zellen in 50% aller PatientenHohe Apoptose-Rate in (MDS?)- StammzellenZytokin-reiches Milieu in KnochenmarkDepletion peripherer NK-T Zellen

Immunsuppressive Therapie (ATG/CsA)für Patienten mit

<60 JahreIPSS low oder intermed.IHLA-DR15 Phänotyp<6 Monate TransfusionsbedürftigkeitAssoziation mit PNH

Sloand JCO 2008

Gernot Stuhler

Immunmodulation durch „IMiD‘s“

Bartlett JB, Dredge K, Dalgleisch AG. Nat Rev Cancer. 2004;4:314–322.

Lenalidomid (Revlimid) / Thalidomid

Gernot Stuhler

Lenalidomid (Revlimid) bei 5q- Syndrom

nach List NEJM 2005/2006

Noch keine europäische Zulassung

Gernot Stuhler

Hypomethylierende Substanzen

5-Azacytidine (Vidaza®) / Decitabine

Gore, Cancer Control, 2008

Seit 10/2008 in Europa für int. II/high-risk MDS zugelassen

Gernot Stuhler

Histondeacetylase (-methylase) InhibitorenOnkogene Mechanismus

AML1-ETO Rekrutierung von HDACs an regulatorische DNAPML-RAR alphaBCL6 MLL (Dro. Trithorax hom.) Komponenete einer Histon Methyltransferase

Substanz Mechanismus

ATRA Rekrutierung von Transkriptions Co -AktivatorenVitamin D Analoga

Valproat HDAC InhibitorenPhenylbutyratDepsipeptide und andere

Haase et al. Für die German-Austrian MDS Study-Group, n>2000 Patienten

632.0-21

632.1t(17q)

734.7t(7q)

734.7t(1q)

3339.0-Y

62253.4normal karyotype

656.4-X

2471.0del(20q) (L(3)MBTL1 Repressor)

13277.2del(5q) (RPS14 Haploinsuff., α catenein, NPM1)

13100.8+21

5n.r.del(15q)

6n.r.t(15q)

6n.r.del(9q)

7n.r.del(12p)

nMS (months)Favorable (>9 yrs. to 32 months)

Gernot Stuhler

Zytogenetische Untergruppen mit prognost. Relevanz

6423.0+8

1126.111q-nMS (months)Intermediate I (26-23 Monate)

4214.0-7

3217.0complex (only 3)

1119.07q- (MLL5 Gen, micro RNA Gene)

519.8+19

1619.9any 3q- abnorm.

620.0t(11q23)

nMS (months)Intermediate II (20-14 Monate)

74.4t(5q)

1348.7Complex (>3)

nMS (months)Unfaforable (<9 Monate)

Gernot Stuhler

Zytogenetische Untergruppen mit prognost. Relevanz

Blood Alessandrino et al. 112 (3): 895. (2008)

Gernot Stuhler

Kurative Maßnahme : allogene Stammzelltransplantation

Tx-related mortalitysurvival

relapse