LABORDIAGNOSTIK VON AUTOIMMUNEN SCHILDDRÜSENERKRANKUNGEN

ZIMCL Zentralinstitut für Medizinische und

Chemische Labordiagnostik

Andrea Griesmacher Ines Peschel

Philipp Würtinger

Regulation Schilddrüsen-Hormone

Hypothalamus

Hypophyse

Schilddrüse

T4

Thyrotropin Releasing Hormone TRH

Thyreoidea-stimulierendes Hormon TSH

T4 niedrig

T4 hoch

Hormonbestimmung

TSH Bestimmung

(nach TRH-Stimulation)

Freies T3, freies T4 (Gesamt T3, Gesamt T4)

Eindeutige Funktionszuordnung möglich

bTSH FT3 FT4 Funktion

↓ ↑ n/↑ manifeste Hyperthyreose

↓ n n latente Hyperthyreose

n n n Euthyreose

↑ n n latente Hypothyreose

↑ n/↓ ↓ manifeste Hypothyreose

Hormonbestimmung

Screening Schilddrüsenfunktion ohne entsprechende Anamnese

TSH

euthyrot

normal

hypothyrot

erhöht

fT4

erniedrigt (normal)

hyperthyrot

erniedrigt

fT4, fT3

erhöht (normal)

Ursachen: Hyperthyreose

Autonomieprozesse

Autoimmunprozesse

Entzündliche Erkrankungen

Überdosierung von SD-Hormonen (iatrogen)

Paraneoplasie

Hypophysenüberfunktion (TSH- Überproduktion)

Symptome Hyperthyreose

Eine Schilddrüsenautonomie entwickelt sich langsam über mehrere Jahre und wird aufgrund der initial euthyreoten Stoffwechsellage erst im höheren Lebensalter symptomatisch

Knotiges Struma mit Atem- und Schluckbeschwerden

Tachykardie

Gewichtsverlust

Wärmeintoleranz

Psychomotorische Unruhe

Feinschlägiger Tremor

Diarrhoen

Zyklusstörungen

Ursache: Hypothyreose

Angeborene Hypothyreose (Aplasie/Dysplasie)

Hormonresistenz wegen T3-Rezeptordefekt

Primären Hypothyreose SD-Operation, Radiojodtherapie, Thyreostatika oder extremer Selen-Mangel, Jod-Mangel

Autoimmunthyreotitis (M. Hashimoto)

Sekundären Hypothyreose (TSH-Mangelt, Hypopituitarismus

Tertiäre Hypothyreose (TRH-Mangel)

Symptome Hypothyreose

Leistungsminderung, Konzentrationsschwäche, Schwäche, Antriebslosigkeit

Müdigkeit, Verstopfung, Frieren/Frösteln, Depression

Ödematös-teigige Verdickung der Haut (Myxödem)

Trockene bzw. raue Haut

Raue Stimme

Langsame Sprache

Schwellungen der Lider/Gesichtes

Bradykardie

Hypotonie

Zyklusstörungen

Libidoverlust

Screening Schilddrüsenfunktion ohne entsprechende Anamnese

TSH

euthyrot

normal

hypothyrot

erhöht

fT4

erniedrigt (normal)

hyperthyrot

erniedrigt

fT4, fT3

erhöht (normal)

fT4, fT3

erniedrigt

erhöht

Extrathyreoidale Ursachen:

andere Erkrankungen (Low T3 /

Low T4 Syndrom), Medikamente

Freies Trijodthyronin (fT3) und freies Thyroxin (fT4) – Veränderung

ohne Schilddrüsenerkrankung

Jeder Einfluss, der das Bindeverhalten der Bindeproteine verändern kann, kann auch das Ergebnis des fT3 und fT4 Tests beeinflussen (z.B. Drogen, NTIs (Non-Thyroid-Illness) oder Patienten, die an FDH (Familiäre Dysalbuminämische Hyperthyroxinämie) erkrankt sind.

cave unter Therapie mit D-T4-haltigen Lipidsenkern kann fT4 nicht bestimmt werden (Therapie 4-6 Wochen vorher absetzen).

Freies Trijodthyronin (fT3) und freies Thyroxin (fT4) – Veränderung

ohne Schilddrüsenerkrankung

Schwangerschaft (TBG-Anstieg, Albumin-Abfall): 2. und 3. Trimenom um 20-40% aber meist innerhalb des Referenzbereichs.

Freies Trijodthyronin (fT3) und freies Thyroxin (fT4) – Veränderung

ohne Schilddrüsenerkrankung

V.a. Low-T3/T4-Syndrom bei schwerer Allgemeinerkrankung. Im Einzelfall kann dies auch für eine sekundäre Hypothyreose sprechen

Peripher hyperthyreote Stoffwechsellage bei normalem TSH, evt. jodinduziert z.B. durch jodhältiges Kontrastmittel, Amiodaron (Sedacoron), etc.

Freies Trijodthyronin (fT3) – Veränderung ohne

Schilddrüsenerkrankung

Isoliert erhöhtes fT3: Medikamente (z.B. Rifampicin, Methadon, etc.)

Isoliert erniedrigtes fT3: spricht für Low-T3-Syndrom bzw. kann durch Medikamente (Glukokortikoide, Amiodaron, etc.) verursacht sein

Freies Thyroxin (fT4) – Veränderung ohne Schilddrüsenerkrankung

Isoliert erhöhtes fT4 kann durch SD-Hormonsubstitution innerhalb 12 Std. vor Probengewinnung*

und/oder durch andere Medikamente (z.B. Heparin, Salizylate, Furosemid, Amiodaron, Methadon etc.) verursacht sein

Isoliert erniedrigtes fT4 kann durch Medikamente (z.B. Barbiturate, Rifampicin etc.) verursacht sein

*fT3/fT4 zur Therapiekontrolle: 12 bis besser 24h nach der letzten Einnahme

Hashimoto vs. Basedow

Stassi & De Maria, Nature Reviews Immunology 2002

Hashimoto vs. Basedow

Stassi & De Maria, Nature Reviews Immunology 2002

Thyreoglobulin

Thyreoglobulin↑: Hashimoto-Thyreoiditis

Morbus Basedow

Schilddrüsenadenom

Schilddrüsenkarzinom

Thyreoglobulin↓: Hyperthyreosis factitia durch die Einnahme von

Schilddrüsenhormonen in zu hoher Dosis bedingt , genügt zur Behandlung eine kurze Therapiepause beziehungsweise eine Anpassung der

Hormondosis.

Antikörperbestimmung

TSH-Rezeptorantikörper (TR-AK)

Antikörper gegen Schilddrüsenperoxidase (TPO-AK)

Antikörper gegen Thyreoglobulin (TG-AK)

Antikörpererhöhung bei Immunthyreopathie

TSH-Rezeptor-AK (TRAK)

Stimulierende Immunglobuline führen zur Hyperhtyreose (gemeinsam mit inflammatorischen Zytokinen zu metabolischen Veränderungen bei TSH-Rezeptor-positiven Fibroblasten in der Orbita)

Blockierende AK -> keine TSH Wirkung -> immunogene Hypothyreose

Thyreoglobulin-AK (TGAK)

Vorkommen:

Autoimmunthyreoiditis (inklusive Hashimoto-Thyreoditis ) ca. 70-80 %

Bei Hashimoto + TPO-AK

Morbus Basedow bei ca. 30 %.

Thyreoidperoxidase-AK (TPO-AK)

Vorkommen:

Hashimoto-Thyreoditis ca. 90 %

Morbus Basedow bei ca. 70 %

Angaben in % TG-AK TPO-AK TR-AK SD-Hormonlage

Mb. Basedow Immunhyperthyreose (Graves' disease)

15-30 60-80 80-100 in der Regel hyperthyreot (Ausnahme: Kombination mit Hashimoto Thyreoditis)

Hashimoto Thyreoiditis Chronische Iymphozytäre Autoimmunthyreoiditis (zuerst hypertroph, im weiteren Verlauf zunehmend atroph)

40-60 70-90 5-10 anfänglich hyperthyreot, später eutyhreot, dann schleichend latent hypothyreot, letztlich manifest hypothyreot; mit Abstand häufigste Ursache für Hypothyreose

Funktionelle Autonomie

0-5 0-15 0-2 50% euthyreot, 25% latent und 25% manifest hyperthyreot

lodmangelstruma

0-5 0-15 0-2 sehr lange euthyreot, erst bei Dekompensation hypothyreot

Schilddrüsen Gesunde

0-1 0-5 0-2 euthyreot

Häufigkeit der SD-Antikörper Meng Schilddrüsenerkrankungen, Seite 39, 52, 66

Pfannenstiel, 5.Ed., 69, 186f, 242ff, 258

Die Schilddrüsenfunktion bei M. Hashimoto

1 diffuse lymphozytäre Infiltration 2 Bildung lymphoider Follikel 3 Zerstörung epithelialer Zellen 4 Proliferation von fibrösem Gewebe

Nach Auftreten von Antikörpern im Blut verändert sich die Schilddrüsenfunktion. Anfangs besteht eine durch Zellzerfall bedingte passagere Hyperthyreose. Nach einer euthyreoten Phase kommt es meist zu einer therapiepflichtigen Hypothyreose. Unter Behandlung stellt sich wieder eine Euthyreose ein.

Datum

Okt 2015

Resultat Referenzbereich Einheit

TSH 0,43 0,35-3,50 mU/l

fT3 6,5 2,5-6,7 pmol/l

fT4 12,1 10,3-21,9 pmol/l

TG-AK 436 0-115 kU/l

TPO-AK 1287 0-34 kU/l

TSH-R-AK <0,9 0 – 1,22 U/l

Fall - 60jährige Patientin Klinik: Difusses Struma

Chronische Autoimmunthyreoditis (M. Hashimoto)

Datum

Okt 2014

Resultat Referenzbereich Einheit

TSH <0,01 0,35-3,50 mU/l

fT3 12,8 2,5-6,7 pmol/l

fT4 25,8 10,3-21,9 pmol/l

TG-AK 78 0-115 kU/l

TPO-AK 33 0-34 kU/l

TSH-R-AK 4,9 0 – 1,22 U/l

Fall – 44 jährige Patientin Klinik: Tachykardie, Gewichtsverlust

M. Basedow

Datum

fT4

0,5 – 1,7 ng/dl

TSH

0,4 – 4,0 mU/l

TRAK

< 10 U/l)

06.96 1,0 0,43 0

05.97 >5,0 0,03 22

07.97 0,1 0,99 95

11.97 0,4 3,18 >405

03.98 0,8 0,51 >405

07.98 0,8 3,03 >405

10.98 8,69 >405

02.99 0,8 5,49 >405

06.99 1,4 6,56 >405

11.99 0,7 8,3 >405

06.00 1,6 0,9 >405

Verlauf Fall 1 Auftreten eines M. Basedow bei einer chron. Autoimmunthyreoditis J. Klin. Endokrinol. Stoffw.

J. Klein. Endokrinol. Stoffw. 2015: 8 (4) M. Weissel

Datum

fT4

7 – 17 pmol/l

TSH

0,27 – 4,2 mU/l

TRAK

< 2 U/l)

06.11 16,3 1,19 -

02.12 17,4 0,02 13

03.12 5,5 18.6 9

05.12 11,9 1,43 7

10.12 11,3 0,31 6

03.13 11,8 0,29 5

09.13 11,0 0.17 6

03.14 8,9 1,35 5

03.14 9,4 1,51 4

04.15 8,2 3,8 3

04.15 1,6 0,9 >405

Verlauf Fall 2 Auftreten eines M. Basedow bei einer chron. Autoimmunthyreoditis

J. Klin. Endokrinol. Stoffw. 2015: 8 (4) M. Weissel

Datum

Okt 2015

Resultat Referenzbereich Einheit

Leukozyten 11,0 4,0-10,0 G/l

Thrombozyten 426 150-380 T/l

Neutrophile 79,4 46-66 %

Lymphozyten 12,6 20-40 %

BSG n. 1 h 108 6-18 mm/h

Fibrinogen 1090 210-400 mg/dl

CRP 18,3 0 – 0,50 mg/dl

Fe 4 6-35 µmol/l

TRF 231 200-360 mg/dl

FERRITIN 296 15-150 µg/l

TRF-Sät 8 16-45 %

Fall - 40jährige Patientin Klinik: seit ca. 10 Tagen ausgeprägten lokalen Symptomen wie starken Schmerzen in Hals-, Ohr- und Kieferregion und Schluckbeschwerden sowie Allgemeinbeschwerden wie allgemeinem Krankheitsgefühl und Schweissausbrüche, Tachykardie

Datum

Okt 2015

Resultat Referenzbereich Einheit

TSH <0,01 0,35-3,50 mU/l

fT3 8,35 2,5-6,7 pmol/l

fT4 38,1 10,3-21,9 pmol/l

TG-AK 27 0-115 kU/l

TPO-AK 12 0-34 kU/l

TSH-R-AK <0,9 0 – 1,22 U/l

Subakute Thyreoiditis de Quervain

Fall - 40jährige Patientin Klinik: seit ca. 10 Tagen ausgeprägten lokalen Symptomen wie starken Schmerzen in Hals-, Ohr- und Kieferregion und Schluckbeschwerden sowie Allgemeinbeschwerden wie allgemeinem Krankheitsgefühl und Gliederschmerzen einher.

Therapie: Symptomatisch NSAR, Glukokortikoide, bei Bedarf später L-Thyroxin (Thyreostatika nicht notwendig, da nur gesteigerte Ausschüttung der Hormone, jedoch keine Produktion

Subakute Thyreoiditis de Quervain

A N A L Y T I K P I T F A L L S

Methodenvergleiche TSH (n=50)

Methodenvergleiche MW (SD) mU/l

Methode C 2,31 (3,14)

Methode B 1,86 (2,54)

Methode N 2,50 (3,32)

y = 0,9639x + 0,0981 R² = 0,9941

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0

C,

[mIU

/l]

N, [mIU/l]

TSH-Vergleich C-N

TSH

Linear (TSH)

y = 0,8061x + 0,0578 R² = 0,9912

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

0,0 1,0 2,0 3,0 4,0B

, [m

IU/l

]

C , [mIU/l]

TSH Vergleich C-B

TSH

Linear (TSH)

Methodenvergleiche fT4 (n=50)

Methodenvergleiche MW (SD) pmol/l

Methode C 16,52 (3,75)

Methode B 10,95 (2,73)

Methode N 18,94 (3,39)

y = 1,0678x - 3,7092 R² = 0,9305

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0

C,

[pm

ol/

l]

N, [ng/dl]

fT4-Vergleich C-N

FT4

Linear (FT4)

y = 0,6969x - 0,5613 R² = 0,9346

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0

B,

[pm

ol/

l]

C , [ng/dl]

fT4 Vergleich C-B

FT4

Linear (FT4)

y = 0,9614x - 0,4923 R² = 0,8327

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0

0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0

C,

[pm

ol/

l]

N, [pmol/l]

fT3-Vergleich C-N

FT3

y = 0,5706x + 2,0569 R² = 0,693

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0

B,

[pm

ol/

l]

C , [pmol/l]

fT3 Vergleich C-B

FT3

Methodenvergleiche fT3 (n=50)

Methodenvergleiche MW (SD) pmol/l

Methode C 4,45 (0,68)

Methode B 4,61 (0,46)

Methode N 5,14 (0,65)

Fallbericht

Ergebnisse

C N B X

TSH (0,90-4,10*) 0,83 1,00

fT3 (4,40-7,00*) 23,11 2,6 9,6 <1,54

fT4 (11,1-20,0*) 3,2 3,3 4,0

*Referenzwerte schwanken Herstellerabhängig

Diverse Störfaktoren in Diskussion

Fallbericht

Mädchen 13a

bilateralen spastischen Cerebralparese

Medikation: Ca+ i.v.

Hüft-O.P geplant

Im Vorfeld unter anderem auch SD-Parameter

Fallbericht

Ergebnisse

C N B

TSH (0,90-4,10*) 0,83 1,00 1.02

fT3 (4,40-7,00*) 35,3 6,6 6,2

fT4 (11,1-20,0*) 58,2 18,2 17,5

*Referenzwerte schwanken Herstellerabhängig

Vermutlich AK gegen Streptavidin od. Ruthenium

Zusammenfassung

Screening

Weiterführende Diagnostik

Kenntnisse der verwendeten Methoden (cave Limitationen, etc)

Kenntnisse Anamnese/Therapie

bei M. Hashimoto und M. Basedow

Unplausible Resultate unbedingt hinterfragen