Langzeitbehandlung der fortgeschrittenen vinblastinresistenten Lymphogranulomatose mit Ibenzmethyzin (NatulansR)

48. Jg., Heft 21, 1970 E. 8ehutz et M.: Langzeitbehandlung der Lymphogranulomatose 1291

40a. Math6, G.: La chimiotherapie des cancers (leucemies, hematosarcomes, tumeurs solides). Expansion seiengifique francaise, deuxieme edition (1970).

41. 1Vfath6, G., 8chwarzenberg, L., Sehneider,$L, Sehlum- berger, g.R., Hayat, M., Amid, J.L., Cattan, A., gas- rain, C.: Acute lymphoblastic leukemia treated with a combination of prednisone, vincristine, and rubidomycine. Lancet 380 (1967).

42. Moloney, W. C., McPherson, K., Fliegelman, L.: Esterase activity in leucocytes demonstrated by the use of naphthol- AS-D-chloracetate substrata. J. Histechem. Cytochem. 8, 200 (1960).

43. Obreeht, P.: Die Chemotherapie der Leuk~mien. Intm~ist 9, 489 (1968).

44. - - Die Grundlage der modernen Behandlung der unreif- zelligen Leukamien mit Zystos~atika. In: H. Heimpel und L. Heilmeyer: Erythropoese, uureifzellige Leukgmie, lym- phozy~res System und immunpathologisehe Reaktionen, S. 56. Miinchen: g. F. Lehmann 1969.

45. 0ettgen, H. F., 01d, L. J., Boyse, E. A., Campbell, It. A., Philips, F. S., Clarkson, B.D., Tallal, L., Leaper, R. D., Schwartz, M. K., HoI~m, g. : Inhibition of leukemias in man by L-asparaginase. Cancer Res. 27, 2619 (1967).

46. Praga, C.: Disknssionsbemerkung. In: Chemo- uud Im- munotherapie der Leukosen und matignen Ly-mphome, Wien, 1969, p. 433. Wien: Bohmann-Verlag 1969.

47. 8elawry, O. S.: (Acute Leukemia Group B) New treatment schedule with improved survival in childhood leukemia. J. Amer. mad. Ass. 194, 75 (1965).

47 a. Scholler, &, Ball, W. M.: Toxicity of Daunomycin (D) in Rhesus ~onkeys. Prec. Amer. Ass. Cancer Res. 1O, 77 (1969).

47b. Smith, B.: Damage to the intrinsic cardiac neurones by Rubidomycin (Daunomycin). Brit. Hear~ g. 81, 607 (1969).

48. Tan, C., Tasaka, H., Kou-Ping, Y., Mml3hy, M. L., Kar- nofsky, D. A.: Daunomycin, an antitumor antibiotic in the treatment of neoplastic disease. Clinical evaluation with special reference to childhood leukemia. Cancer (Philad.) 20, 333 (1967).

49. Undritz, E.: Peroxydasereaktionen und ihre praktisehe Bedcutung. In: H. )Ierker, Zyt~- und tIisteehemie in der H~matologie, S. 193. Berlin-GSttingen-Heidelberg: Sprin- ger 1963.

50. Westerhansen, M., Obrech~, P., Marker, H.: Akutes Herz- versagen bei Chemotherapie yon Leukosen. In: Chemo- und Immunotherapie der Leukosen und matignen Lym- phome, p. 896. Wien: Bohmann-Verlag 1969.

51. Wiernik, P. H., Serpick, A. A. : An analysis of factors af- fecting survival in I00 cases of acute non-lymphocytic leukemia. Amer. See. 01in. One. 5th Ann. Scient. Meeting Nr 50 1969.

52. Wolff, g. A., Brubaker, C. A., N[m~hy, l~I. L., Pierce, M.I., Severe, N. : Prednisone therapy of acute childhood leukemia: prognosis and duration of response in 330 ~eated patienN. J. PediaK 70, 626 (1967).

53. Zelen, M. : Leukemia models: Mice and man. In: The pro- liferation and spread of neoplastic cells, p. 463. Baltimore: Williams a. Wilkins 1968.

PD. Dr. P. Obreeh$ PD. Dr. H. l~Ierker Dr. H. H. Hennekeuser Dr. G. Meuret Dr. IV[. Westerhansen Dr. A. Simon t~Ied. Univ.-Klinik D-7800 Freiburg i. Br., Hugstetter Str. 55

Langzeitbehandlung der fortgeschrittenen vinblastinresistenten Lymphogranulomatose mit Ibenzmethyzin (Natulan *)*

E. ScrruLz, H. Ciss~.w und K. HAUSMAN~" Hamatologische Abteilung des Allgemeinen Krankenhauses St. Georg, Hamburg (Chefarzt: Dr. mad. K. Hausmann), Medizinisehe Universitgts-Poliklinik und 5Iedizinisehe Klinik KSln-Merheim (Direktor: Prof. Dr. mad. E. Buehborn)

$Jber die Anfangserfolge der Therapie bei fort- geschrittener Lymphogranulomatose mit Cytostatiea, insbesondere mit N-Lost-Derivaten, mit Vinblastin und mit dam Methylhydrazinabk6mmling Ibenz- methyzin [1, 3, 5, 6, 12, 14, 15, 17--22, 25, 26, 29, 33, 37] beriehteten zahtreiehe Autoren. Angaben fiber die Remissionsdauer besehr/~nken sieh meist nut auf wenige Kranke. K a u m bearbeitet sind die ~ragen, Me wirksam diese Mittel bei einer systematisehen Lang- zeit-Monotherapie sind, wenn sie bei m6gliehs~ ein- heittiehen Patientengruppen in untersehiedlieher Rei- henfolge naeheinander verabfolgt werden, im Ver- gMeh zu einer eytostatisehen Kombinationsbehand- lung oder zusammen mit einer iutensiven Strablen. therapie. Als weitere, unter anderem kfirzlieh disku- tierte Alternative [24] mug geprfift warden, unter welehen Bedingungen eine ausgedehnte, intensive Strahlen~herapie sirmvoll ist, wenn die Krankhei t naeh radikaler Lymphknotenbestrahlung im Bereieh der oberen KSrperh/flfte zurfiekgegangen ist, sieh aber in den Bauchlymphknoten, der Milz und auBerhalb des lymphatisehen Systems in Leber, Knoehenmark, Lunge und anderen Organen ausgebreitet hat. Eigene Untersuehungreihen [30, 32] betreffen eine systematisehe Langzeit-Monotherapie der fortgesehrittenen Lymphogranulomatose (Stadium I I B bis IV ]3). Die Pat ienten wurden seit 1961 naeh einem

* Hoffmarm-La Roche AG.

87 Klin. Wsehr., 48. Jahrg.

einheitliehen Schema naeheinander mit verschiedenen Cytostatiea behandelt, wenn die Strahlentherapie die Allgemeinsymptome nieht mehr beeinfluBte oder wegen akuter Krankheitserscheinungen keine Erfolgs- aussiehten bet. Die Kranken erhielten zun/~ehst 10 mg Vinblastin pro Woehe als Infusion, bis eine prim/ire oder sekund/~re Resistenz offensiehtlieh war. Die damit erzietten Behandlungserfolge wurden in dieser Zeit- sehrift mitgeteilt. Als zweites Mittel wurde Ibenz- inethyzin (Natulan), als drit4es Cyelophosphamid (Endoxan), als viertes Vineristin und zuletzt Strepto- nigrin gegeben. Naeh den bisherigen Beobaehtungen 1/~Bt die therapeutische BeeinfluBbarkeit der Krank- heir mit zunehmender Dauer des B-Stadiums und der Ausbreitung naeh. Somit wird das in einer best 'nnmten Reihenfolge an 2 , 3. oder 4. Stelle verabreiehte Cyto- stat4eum auf zunehmend ungiinstigere Voraussetzun- gen bzgl. des Therapieerfolges treffen [30]. Diese Tat . saehe sollte bei vergMehenden klinisehen Priifungen berfieksiehtigt warden.

Die vorliegende Arbeit gibt die therapeu$isehen Ergebnisse einer Langzeit-Monotherapie mit Ibenz- methizin an 100 Patienten ~4eder, die gegenfiber Vinblastin eine prim/~re oder sekund/~re Resistenz ent- wiekelt hatten. Die 1/~ngste Behandiung betr/~gt nun- mehr fiber 5 Jahre. Die Darstellung der erhobenen Befunde lehnt sich eng an den Vinblastinberieht an, um Vergleiehe zu erleiehtern, wobei jedoeh dureh die

1292 E. Sehulz et al.: Langzeitbehandlung der Lymphogranulomatose Klin. Wschr.

gew~hlte Reihenfolge fflx alas Ibenzme?~hyzin gegenfiber Vinb las t in ungfins~igere Vorausse tzungen bes tan- den. - - Zu e inem sp~te rem Z e i t p u n k t sollen die Aus- wi rkung der ey¢osta t i schen Therap ie auf die Lebens- e r w a r t u n g be i der for~gesehr i~enen L y m p h o g r a n u l o - ma tose und die Ergebnisse der Megavo l t -Therap ie in den S tad i en t I I B u n d I V B (zusammen mi~ der S t r ah l en the rapeu t i s ehen Ab te i lung des Al lgemeinen K r a n k e n h a u s e s S. Georg, H a m b u r g ) mRgete i l t werden.

Patienten und Methoden

Es warden 41 Frauen und 59 Midnner (Alter 17--74, im DurehsehnRt 41,6 Jahre) mit histologiseh gesieher~er, fort- gesehrietener Lymphogranulomatose (klinisehe Form B) behandelt, Bei 88 dieser 100 Patienten war eine einmalige oder wiederholCe, tefls konventionelle, tells ultraharte Strahlen- therapie nieht mehr wirksam. 71 der bier ausgewerteten Patien~en sind mit den Kranken den Vinblastin-Beriehts [32] identiseh. Die restlichen 29 warden erst sparer in das Therapie- programm aufgenommen. 49 Kranke hatten vor dem Vin- blas~in yon anderer Seite bereits 1--3 Cytostatica (Urethan, N-Lost, Leukeran, Trenimon, Endoxan, Sanamyein), aller- dings meist nur kurzfristig erhalten. Die Erkrankungsdauer yon Beginn der ersten klinisehen Sympf~me der L:~q~apho- granulomatose bis zum Beginn der Ibenzmethycinbehandlung betxug durehsehnittlieh 38,3 ~onate (2--217 Monate). Vom Beginn der ersten Symptome bis zur histologisehen Diagnose waren durehsehnittlieh 5,6 Monate (0--60 Monate) verstriehen. Bei zwei Patienten mit prim~rem Befall des _-~¢[ediastinums erfolgte die erste Strahlenbehandlung bereits vor der his~ologi- sehen Sicherung, wesbalb bei diesen Patienten die Zeit yore Beginn der ersten Symptome bis zur histologisehen Diagnose auBerordentlich lang war (42 und 60 Monate).

Die AusbreRung der Krankhei$ wurde entsprechend den Empfehlungen des Symposions in Rye, New York 1965 [23, 27, 28] in 4 Ausbreitungsstadien eingeteil~ (Tabelle 1). Zu- grunde gelegt wurde jewei]s die dureh Inspektion, Palpa$ion, Mediastinoskopie, RSntgenuntersuehung einsehlie$lieh Lym- phographie und ~Iilzszin~i~aphie gesicher~en Befunde. Be- sonders in den Stadien I I B und I I I B mul~te die Ausbreitung der Krankhei$ zwangsl~ufig u n t e r s e h ~ t werden, da kleinere Iterde sich h~ufig dem Naehweis entziehen. Aul~erdem sind die Lymphographie und die ~ediastinoskopie nieht beliebig wiederholbar. Ffinf Patienten wnrden zu Beginn der Ibenz- methyzlnbehandlung dem Stadium II~ zugeordnet. Bei einem dieser Patienten lag ein prim~rabdominelIer ~orbus Hodgkin mit Befall der ingninalen und lymphographiseh aueh der para- aortalen Lymphknof~n vor. Da bei den iibrigen 4 mit Befall yon Lymphknoten oberhalb des Zwerchfells keine abdominate Lymphographie durehgeffihrt wurde, ist nieht auszusehlieten, dab einige Kranke auch Lymphome unterhalb des Zwereh~elIs entspreehend dem Stadium 1TI besaBen, denn etwa die H~lfte der (lurch die klinische Unfersuchung dem Ausbreibungssta- dium I I zugeordneten Patienten gehSren bereits dem Stadium H I an, wenn in jedem Falle eine abdomina]e Lymphographie vorgenommen ~ird [9, 36]. Bei 12 Pa$ienten, die breits innerhalb yon 8 Woehen naeh der klinisehen Einordnung in das entspreehende AusbreRungsstadium versfarben, warde das klinische Stadium mit dem bei der Obduktion vorhandenen Ausbreitungsstadium vergliehen. Von 3 Patienten im klinisehen Stadium I I I befand sieh bei zweien autoptiseh bereits ein 0rganbefall (Knoehen, tterz, Magen, Darm). Bei den iibrigen 9, die das Ausbreitlmgsstadium IV aufwiesen, wurde der kliniseh festgestellte Organbefall ben~tig% Bei 6 Patienten land sich jedoch aul~erdem ein Befall yon 8 weiteren Organen (zweimal Knochen, zweilnat Niere, Leber, Thymus, Darm und Dura), der der klinisehen Untersuehung entgangen war. Trotz dieser Einsehr~nkung hat sieh die Stadieneinteilung fiir therapeu- tisehe und prognostisehe Belange als zweekm~ig erwiesen und allgemein durehgesetzt.

Eine abdominale Lymphographie erfolgte bei insgesamb 13 Patienten vor Beginn der Ibenzmethyzinbehandlung mit 11 pathologisehen Befunden. Bei 31 weiteren Patienten ging bereRn eine Lymphographie mi~ pathologisehen Ergebnissen in 23 F/~llen der Vinblastinbehandlung voraus. Die ~ilz- szintigraphie wurde nut bei einem Patienten durchgeffihrt.

Das Ausbreitnngsstadinm I I I war mit 47 Patienten etwa gleich hgufig wie das dureh den zus~tzliehen OrganbefaI1

eharakterisierte Stadium IV vertreten (Tabelle 1). Dem Sta- dium IV wurden auch die Patienten zugeordnet, bei denen w~hrend der vorausgegangenen Behandlungsperiode ein Organbefall erfolgreich behande]t worden war und im Rahmen des Rezidivs vor der Ibenzmethyzinbehandlung nieht mehr naehgewiesen werden konnte. Da der hisf~logisehe Beweis einer Organbeteilignng zu Lebzeiten der Patienten h~ufig nieht zu erbringen ist, effolgte die Diagnose des Organbefalls (Tabel]e 2) meis$ nut kliniseh und rSntgenologisch. Der Organ- befall wurde 8real bioptiseh oder eytologisch und bei 16 weiteren Patienten dureh die Obduktion best~tigt. Einmal gelang laparoskopiseh der bioptische Naehweis einer Lympho- granulomatose der Leber. Patienten mR lediglieh palpatoriseh vergrSBerter Leber oder isolierter ErhShung der alkalisehen Serumphosphatase ohne siehere Zeiehen eines Leber- oder Knoehenbefalts warden nieht dem Stadium IV zugeordnet. Unter den 9 Patienten mit Befall der Weiehteile (Tabelle 2) war bei 5 Frauen 4real die linke und einmal die rechte Mamma infiltriert. S~mtliehe Patienten wienen zu Beginn der Xbenz- methyzinbehandtung erhebliche Allgemeinsymptome auf und waren somit der klinisehen Form B zuzuordnen (Tabelle 2). Die Erfolgsbeurteilung sowie die Einordnung der Patienten in die beiden klinisehen Formen A und B erfolgte entsprechend den fffiher mitgeteilten Kriterien [32]. Zehn Pafienten, die zur Riiekbildung geringer Restlymphome oder Rezidivlymphome bzw. einzelner Knoehenherde bei noeh vorhandener kliniseher Form A w~hrend der Ibenzmethyzintherapie eine 5rtlieh be- grenz~e Telekobal~bestrahlnng erhielten, wurden unter die Teilremission gereehnet.

Dosierung Die Patienten erhielten am ersten Tag 50 mg Ibenzmethyzin

oral. In den darauffolgenden 5 Tagen wmxte die Dosis jeweils um 50 mg t~glieh bis auf eine Tagesdosis ,con 300 mg genteigert, die bis zum Au~treten einer m6gliehst weRgehenden Remission beibehaRen wurde. Bei EintrRt einer Remission begann die Dauerbehandlung mit einer Erhattungsdosis yon 50--250 rag. Die erreehnete durehnehnit~liehe Tagesdosis des Krankengutes betrug 169 mg (=2,67 mg/kg KSrpergewieht). Die hSehste Gesamtdosis beli~uft sieh zur Zeit bei einem Patdenten auf 239,4 g fiber einen ZeRraum yon 5 Jahren und 3 Woehen. Sanken die Leukoeyten 1rater 2000/ram 3 ab, unterbraehen wit die ~edikation. EndgiiRig abgesetzt wurde auBer bei einem Rezidiv nnr dann, wenn bedeutsame Nebenwirkungen oder naeh einem Zeitraum yon 4--8 Woehen keine sieheren Re- missionszeiehen auftraten.

Ergebnisse

1. Inltialergebnisse n = 100. Die Anfangsergeb- nisse ]assen sich u n t e ~ e i l e n (s. Tabel le 1) in :

27 (35) Vollremissionen ~ 71% Erfolge 44 (36) Teilremissionen J 11 (16) unvollnt~ndige prim~re Resistenzen t 29% MiBerfolge 18 (13) vollst~ndige primate Resistenzen

Die Zahlen in den Klammern geben die Initialeffolge dieses Kollektivs unter Vinblastin an. Die Anzahl der Vo]l- remission liegt in diesem Kollektiv etwas niedriger gegenfiber der friiheren Mit~eilung [32], da die giinstigsten Verl~ufe des friiheren Kollektivs mit lang anhaltenden Vollremissionen noeh unter Vinblastin in Remission sind.

Von 9 Pa¢ien ten m i t unvol l s t£ndiger und 3 mi~ vollst/~ndiger prim/~rer Resis~enz gegenfiber Vinb las t in wiesen 11 u n t e r I b e n z m e t h y z i n eine rela~iv kurze Remiss ion yon durchsehn i t t l i ch 16 W o e h e n u n d eine Pa~ient in eine noeh anha l t ende Vol l remiss ion von bisher 74 W o e h e n auf.

M]~ dem z~-Tes~ wurden die Bezlehungen ver- sehiedener kl iniseher D a t e n zum EinCreten yon Voll- oder Tei l remiss ionen u n d Resis ten~en a m gesam~en K o l l e k t i v un te r sueh t 1.

1 Die statistisehe Auswertung der Untersuehungsergebnisne erfolgte am InstRut fiir Sozialforschung der Johann Wolfgang Goethe-Unive~sit~it Frankfurt, Abteilung sfatistiseh-empiri- sehe Methoden (Prof. Dr. R. Gunzer~) dutch Herrn ~anfred Sehiith. Die Einzeldarstellungen und dan methodisehe Vor- gehen sollen an anderer Stetle wiedergegeben werden.

48. Jg., Heft 21, 1970 E. Schutz e¢ al.: Langzeitbehandlung der Lymphogranulomatose

Tabelle 1. Klinlsche Einteilung de~ Patienten-Kolle~ivs und Initialer/olge na~h Ibenzme~hyzin (Natulan)

1293

Aus- Ausdelmung des Befalls Initialeffolge breitungs- stadium Voll- Teil-

remissionen remissionen

Resistenzen Anzahl der Patien¢en

I eine Lymphknotengruppe - - - - - - H 1. zwei benachbarte anatomisehe Regionen auf - - - - - -

der gleichen Seite des Zwerehfe]]s 2. mehr als zwei benaehbarte anatomisehe Regionen 2 3 0

oder zwei nicht benachbarte Regionen au:[ der gleiehen SeiCe des Zweretffells

I I I Lymphknotengruppen ober- und unterhalb des 17 19 11 47 Zwerehfells einsehlieBlich Milz

IV Organbefa~: Knoehen, Lunge, Magen, Dam, 8 22 18 48 Nieren oder irgendein anderes Organ, aussehlieBlieh Mflz

Klinische Form: A. Ohne Allgemeinsymptome B. Mit Allgemeinsymptomen

- - - - - - 0

27 44 29 100

Bei allen 5 Patienten im Ausbreitungsstadium I I B kam es zu Remissionen (2 Vollremissionen und 3 Teil- remissionen), wahrend primate Resistenzen nicht beobaehtet wurden. Dagegen t ra ten im Stadium IV B (n-----48) nur bei 63% der Falle Remissionen und bei 37% Resistenzen auf (g~-- 10%)%

Eine dem Vinblastinsulfat vorausgehende cyto- statisehe Behandlung wirkt sieh nicht auf die Initial- ergebnisse aus. Erhielten die Patienten vor Ibenz- methyzin und Vinblastin eine RSntgentherapie, kam es in 29% zu Vollremissionen, gegenfiber 17% Voll- remissionen bei nur cytostatiseh vorbehandelten Pa- tienten ( ~ 5 % ) . Bei 53 Pa~ienten im Alter yon 40 Jahren wurden in 79 % der Falle Remlssionen (32 % Vollremissionen) und in 21% primare Resistenzen beobaehtet, bei 47 Patienten im Alter fiber 40 Jahren in 62% Remissionen (21% Vollremissionen) und in 38% Resistenzen ( ~ 1 0 % ) . Das Patientenkollektiv mi t einer Remissionsdauer fiber 41 Wochen ( n : 12) wies 75 % Vollremissionen und das Patientenkollektiv (n : 52) mit einer Remissionsdauer bis 41 Woehen nut 29% Vollremissionen auf (~ ~ 1%). Von 37 Pa- tienten mit einer Vollremission unter Vinblastin zeigten 46% unter Ibenzmethyzin elne VollremLssion, 41% elne Teilremission und 13% eine primi~re Re- sistenz, dagegen erreiehten yon 28 Patienten mit einer primaren Resistenz gegenfiber Vinblas~in nur 7 % eine Vollremission, 36% elne Teilremission und 57 % eine Resistenz ( ~ 0 , 1 % ) . Bei Patienten mit einer BSG unter 70 m m n.W. in der 1. Std vor Therapiebeginn (n----61) wurden 35% Vollremissionen und 21% Re- sistenzen erzielt, bei Patienten mit einer BSG fiber 70 ram n.W. in der 1. Std ( n : 3 9 ) 15% VoUremis- sionen und 41% Resistenzen (~--~ 5%).

Sank die BSG w'ahrend der Behandlung unter 18 m m n.W. ab, (n-~49), kam es in 55% zu Voll- remissionen und in 6 % zu Resistenzen, wiihrend keine

2 u ~ lO% bedeute~, dal3 die genannten Unterschiede bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit (u) yon 10% ~iir medizinische Untersuchungen nach Keller signifikan~ sind, da bei diesem Signifikanzniveau der z~-Test z~hlenmaBige Abh~ingigkei~ auf- zeigte. Von vielen Autoren wird flit die Bezeiclmung der Irrtumswahrscheinlichkeit auch p benu~zt (p~c¢:100).

87*

Vollremission und 51% Resistenzen auftraten, wenn die BSG fiber 18 m m n.W. bestehen blieb (~----0,1%).

2. Ri~ckbildu.ng der einzelnen Symptome. Die Lym- phome bildeten sich palpa~orisch oder lymphogra- phisch bei den Remissionspatienten innerhalb yon 1--2 Monaten zurfick, bei den Patienten mit Voll- remissionen (n--~13) vollst~ndig, bei den Patienten mit Teilremissionen (n--~24) 9mal vollstiindig und 15real unvollst~ndig, bei den resistenten Patienten (n : 2 1 ) 12real unvollst~ndig und 9mal nieht. Lymph- 5deme, die 3real an den oberen und 3mat an den unteren Extremit~ten bestanden, bildeten sieh unter Ibenzmethyzin 4real vollst~ndig oder deutlieh zurfick. Aueh der Chylothorax verschwand voUst~ndig. Die 5~itzvergrSBerung wurde nut palpatoriseh und nicht szintigraphisch veffolgt, wodurch der Aussagewert besonders bezfiglieh einer Vollremission begrenzt ist. Die Milz konnte vor Behandlungsbeginn 10mal bei tiefer Inspiration am linken Rippenbogen getastet werden, fiberragte bei den fibrigen 14 Patienten den Rippenbogen meist nur um wenige Zentimeter. Sie war bei allen Patienten mit Vollremission (n --~6) unter Ibenzmethyzin nleht mehr tas tbar und zeigte bei den Teilremissionen ( n = 10) 5real eine vollsti~ndige und 5real eine unvollst~ndige sowie bei den Resistenzf&llen (n - -8 ) 6real eine unvollst~ndige und zweimal eine fehlende Rfickbildung.

Organveranderungen bildeten sich bei 8 yon 48 Patienten im Stadium IV B neben den fibrigen Be- funden im Sinne einer Vollremission vollkommen zu- riiek (Tabelle 1). Lungeninfiltra~ionen besserten sich 13real, in der Regel jedoeh nur unvollst~ndig, wi~hrend Pleuraergfisse 6real restlos versehwanden. Eine Rfick- bildung yon WeichteflinfilSrationen wurde 6real beobaehtet. Die gfinstige Beeinflussung des Knoehenbe~alls liel~ sieh nur im Nachlassen yon Knochensehmerzen erkennen, w~hrend das R5ntgenbild keine Befund- besserung zeigte.

Bei zwei Patienten besserten sich die Knochen- sehmerzen erst nach zus~tzlicher lokaler Kobal t 60- Bestrahlung. Ein beginnendes unteres Querschnitts- syndrom infolge eines Durabefalls, ein Ascites, ein

1294 E. Schulz et al. : Langzeitbehandlung der Lymphogranulomatose Klin. Wsvhr.

Tabelle 2. Symptome zu Beginu der Ibenzmethyzin-Thera19ie (u=lO0)

I. Lokalbe/unde 1. a) Lymphome (peripher, mediastinal, abdominal) 58 1. b) Lymphfdem der Extremit~ten 6 1. c) Chylothorax 1 2. Milz 24 3. Organbeteiligung

Lunge, Pleura 29 Knoehen 21 LebervergrS~erung (4 cm unter dem Rippen- 16

bogen) Weichteile (Brust, Muskulatur, Haat) 9 8ehilddriise 2 Nfeningen 2 Blase 1

I I . Allgemeinsymptome 1. Klinisehe Symptome:

Reduzierter Allgemeinzustand bis Kaehexie 56 Fieber 39 Sehmerzen 38 M~t~igkeit 32 Pruritus 32 Seh~4tzen 25 Atemnot 14 Husten 12 Appetitlosigkeit 11 Breehreiz und Erbreehen 9 Neurologische Symptome:

a) Isehialgiforme Beschwerden 5 b) Un~ere Quersehni~tsl~hmung 1 c) Armplexusneuralgie 1

Dermatologisehe Symptome: a) Chron. papulo-makulfses Exanthem 3 b) Erythema nodosum 2

Alkoholsehmerz 3 An~mie durch AutoantikSrper 2 Geringe H~molysen ohne AntikSrpernaehweis 4 Versehtu~ikterus 2 Asci~es 2 Azotiimie 1

2. Pa¢hologisehe Laborbefunde: (in I~ammern AnzaM der untersuehten Patienten) BSG fiber 50 mm n.W. (i 8td) 74 (100) a~-Globulinfrak~ion fiber 10,0 rel. % bzw. fiber 84 (86)

0,7 g- % c-reaktives Pro~in 66 (80) An~mie (unter 4 ~ill. Ery.) 68 (100) Lymphopenie (unter 20-rel.-%) 80 (100) Alkalisehe Leukoeytenphosptmtase (Index 49 (58)

fiber 100) Alkalisehe Serumphosphatase fiber 13 KAE 23 (87) Pro~einurie 2 (100)

Verschlui~ikterus, eine durch inkomplette W£rme- agglutinine bedingte schwere H£molyse und eine Azot~mie wurden meist fiber liingere Zeit vollst~ndig beseitigt. Die Ursache der Azot~mie konnte nicht geld~rt werden, da die Sektion des Patienten ver- weigert ~urde. Isehialgiforme Schmerzen bei 5 Patien- ten bildeten sich 3mal vollst£ndig und 2mal weit- gehend zurfiek. Eine Plexusneuralgie des linken oberen Armplexv~s besserte sieh nich$.

Die in Tabelle 2 aufgefiihrten ldinischen Sym- ptome verschwanden bei den Remissionsf~llen weit- gehend oder vollst4ndig, da defini~ionsgem~B ein Be- handlungserfolg nur dann angenommen wurde, wenn sieh unter der Behandlung die mit klinisehen A]lge- meinsymptomen einhergehende Form B in die ldini- sehe Form A umwandelte. 42mal wurde das anf~ng- lich erh6hte c-reaktive Protein kontrolliert. Bei 32 Remissionsfgllen normaHsierte es sieh meist innerhalb yon 1--3 Wochen. Die BSG betrug in der 1. Std im Gesamtkollektiv vor Behandlungsbeginn durehsehnittlieh 69 m m n.W. ~md sank bei den Remissionspatienten (n----71) auf ihren tiefsten Wef t yon durchschnitt]ich 14 m m und bei den resistenten Patienten auf 64 m m n.W. ab. Das untersehiedliehe Verhalten der BSG bei Patienten mit Vollremission bzw. Teflremission ist aus der Tabelle 3 ersiehtlieh, wie auch der Einflu]~ der Be- handtung auf die ~2-Globulinniraktion, die 49mal vor und unter der Ibenzmethyzintherapie untersueht wurde. Der Abfall dieser beiden Parameter bei den Voll- und Teflrernissionen ist mi t 0,1% Irr tumswahr- seheinlichkeit hoehsiginifikan~, w£hrend die Unter- sehiede in der ~-Globul infrakt ion bei den Resistenz- fi~llen als zuf~llig zu betraehten sind (~ ~ 2 0 - - 3 0 % ) . Der Abfall der Blutsenkung unter Ibenzmethyzin bei den Resistenzfi~llen yon 82 auf 64 m m ist als Ausdruck einer gewlssen Wirkung des 1Vfedikamentes aueh bei einem TeiI dieser Pat ienten Ms signifikant anzusehen ( ~ 2 % ) . 19mal erfolgte eine Kontrolle der anf~ng- lieh erh6hten alkalisehen Serumphosphatase (fiber 13 KAE) ebenfalls unter der Therapie. Bei den Remissionspatienten (n--~10) betrug sie vor der Therapie durehsehnittlieh 18,9 KAE und unter Ibenz- methyzin 8,8 K A E ( ~ 2 - - 5 % ) . Bei 9resis tenten Pat ienten mit erhfhter alka]iseher Serumphosphatase ~nderte sieh der Wef t unter Ibenzmethyzin nieht

Tabelle 3. Einflufl tier Ibenzmethyzin-Behandlung au/ die BSG, die ot~-Globulin/raktion und die alkalische Phosphatase im Serum (Angaben in ~[ittelwerten)

BSG u2-Globulin Alkalisehe Phosphatase 1 Std > 13 KAE

tel.- % g- % vor Ibenzmethyzin

Vor Ibenzmethyzin Vollremission 58 Teilremission 69

VoU- und Tell- 66 remission

Resistenz 82

13,5 0,98 19,0 14,2 1,02 18,8 14,0 1,00 18,9

14,5 1,04 20,6

Unter Ibenzmethyzln Vollremission 7 (27) a Teilremission 18 (44)

Voll- und Tefl- 14 (71) remission

Resistenz 64 (29)

9,2 (12) 0,64 (12) 9,6 11,1 (24) 0,75 (24) 8,0 10,5 (36) 0,71 (36) 8,8

12,9 (13) 0,89 (13) 20,8

(5) (5)

(10)

(9)

100 a In Klammern: Anzahl der untersuchten Patienten.

49 49 19

g8. Jg., Heir 21, 1970 E. Schulz et al.: Langzeitbehandlung der Lymphogranulomatose 1295

Wocben

160[ . . . . . 3JcLhre . . . . . . 152.

t 14/r

136 . . . . . 2V2 Jp_hEe __ _ 1281 120'

2 Jahre

80,88'1t . . . . . . ~ . . . . . Jahre

64. 56' 1Jahr 48' 40,

32. !/2Jahr 2 ~ . ~ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

16'

Remissionszeiten bei 57 Paiienten unter Ibenzmethyzin =Vol[remission a == ='feilremission, - =Ende der Ibenzmethyzintherapie

Abb. 1. Remissionszeiten unter Ibenzmethy~in

1~ z,Zt. noch in Remiss. befindIiche Patienten

(s. Tabelle 3). Die bei 58 Remissionspatienten vor der Behandlung bestehende Lymphopenie (unter 20 rel.- % ) besserte sieh 36real, aber nur 6real bei 22 resistenten Pa~ienten.

3. l~emisslonszeiten. Die Remissionszelten (Voll- und Teilremissionen) unter der Dauerbehandlung wurden in der Abbildung aufgetragen. Die linke S/~ulengruppe (n ~ 5 7 ) zeigt die abgesehlossenen Be- handlungen und die r eeh~ die noeh in Remission be- findliehen Patienten (n----14). Wie unter Vinblastin finder sich eine groBe Streubreite der Remissionszeiten zwisehen 5 V~ ~ochen und 5 Jahren. Die durehsehnitt- fiche Remissionsdauer der abgesehlossenen F/~lle betr~igt 24,2 Woehen, die der noch nieht abgesehlossenen F~lle 82,6 Woehen und sgmtlicher Remissions- patienten (n = 71) 35,7 Woehen (Tabelle 4).

5--12 Wochen = 22 Patienten 13--26 Wochen ~ 26 Patienten ----- 67,6%

J

27--52 Woehen = 12 Patienen = 16,9% 1--2 Jahre : 5 Patienten ] 2---3 Jahre = 1 Patient / = 15,5%

fiber 3 Jahre ~ 5 Patienten

71 Patienten dieses Kollektivs warden mit der vorausgegangenen Vinblastintherapie erfolgreieh behandelt (s. S. 1292). Die Remissionsdauer dieser Pa~ien~en betrug unter Vinblastin durehsehnittlieh 48 Wochen und war somit doppel~ so lang wie nnter Ibenz- methyzin (24,2 Woehen).

Pat ienten ( n = 2 0 ) mi~ einer langen Remissions- dauer unter Vinblastin (fiber 36 Woehen; dureh- schnittlieh 68 Woehen) wiesen unter Ibenzmethyzin in der Regel ebenfalls eine lange Remissionsdauer (durehsehm'ttlich 32 Woehen) auf (~----0,1%). Dem- gegenfiber erreiehten Pat ienten ( n = 2 4 ) mit einer kurzen Remissionsdauer unter Vinblasfin (unter

Tabelle 4. Durchschnittliche Remissionsdauer in Wochen

Vollremission und ansehlieBende Teilremission

Teilremission

Abgeschlossene F(ille (n = 57)

31,2 (n = 18) 7,0 (n = 17) 17,9 (n = 39)

24,2 (n = 57)

Nicht abgeschlossene Fgille ( n ~ ld)

75,2 (n = 9) 59,5 (n = 4) 48,4 (n = 5)

82,6 (n == 14)

Remissions]rifle insgesamt (n = 71)

45,8 (n=27) 17,0 (n=21) 21,4 (~=44)

\ 35,7 (n= 71)

36 Woehen; durehsehnittlieh 19 ~Voehen) unter Ibenz- methyzin nur eine kurze Remissionsdauer yon dureh- sehnittlich 17 Wochen. Die Querstriehe fiber den Sgulen weisen auf den Zeitpunkt hin, zu dam die Ibenzmethyzinbehandlung beendet wurde. Sie be. grenzen zusammen mi~ den S/iulenenden einen yon uns als unvollst~ndige sekund/~re Resistenz bezeich- neten Zeitraum (durchsehnittlieh 6,5 Woehen). W~h- rend dieser Zeit bestand noeh eine par~ielle Besserung einzelner Symptome. Die Querstriehe zeigen auBer- dem, dab Ibenzmethyzin bei 7 Patienten w~hrend

1296 E. Schulz et el. : Langzeitbehandiung der Lymphogranulomatose Kiln. Wschr.

einer noch bes~ehenden Remission wegen noch zu er- 5rternden Nebenwirkungen vorzeitig abgesetzt wurde. Zwei weitcre Pat ienten lehnten eine Dauerbehandlung wegen vSlligen Wohlbefmdens ab.

4. Remissionsdauer und kllnischer Verlau]. Die Be- ziehungen zwischen der Remissionsdauer und verschiedenen klinischen Daten wurden mit. Hflfe der Varianz- analyse (Fisher-Welch) an 57 Patienten mit abgeschlossenen Remissionszeiten untersucht.

Bei Pa~ienten, die mit Hilfe dcr Ibenzmethyzin- behandiung in eine Vollremission gelangten (n-~ 18), betrug die Remissionsdauer durchschnittlieh 38 TWo. ellen {Tabelle 4) ha Gegcnsatz zu 18 Woehen bei 39 Teilremissionspatienten ( ~ 10%). Patienten mit einer niedrigeren ~-Globulinfrakt ion vor Behandlungs- beginn (durchschnittlich 13,4 rel.-%) wiesen l~ngere Remissionszeiten auf im Vergleieh zu Pat ienten mit einer hSheren ~-Globulinfrakt ion (durchsehnittlich 15,1 rel.-%: :¢~5%) . Die noch lebenden Patienten (n-----25) hat ten eine signffikant li~ngere Remissions. dauer yon 26,7 ~¥ochen gegenfiber den berei¢s ver- storbenen Pat ienten ( n ~ 3 1 ) yon 17,5 Woehen (:¢ ~ 10%). Demgegenfiber fibten in unserem Kollektiv Alter, Geschlecht, Uberlebensdauer, Erkrankungs- dauer, Vorbehandlung sowie die ErhShung der BSG keinen erkennbaren Einflui] auf die Remissionsdauer a u s .

S~mtliche 5 Pat ienten im Ausbreitungsstadium I I B wiesen eine Remissionsdauer fiber 21 ~Vochen auf, wahrend von 29 Pat ienten im Ausbreitungs- s tadium I V B 18 (----- 62 %) cine Remissionsdauer unter 21 Wochen und nur 11 ( = 3 8 % ) eine Remissionsdauer fiber 21 Wochen crreichten (~--~ 5 % fin z~-Test).

5. Nebenwirkungen (Tabelle 5). Die Leukocyten sanken bei 36% und die ThromboeyCen bei 41% dcr F~ille einmal oder mehrfach unter 2000 bzw. unter 50000/ram aab, so des Ibenz- mcthyzin voriibergehend abgesetzt werden mu~te. Bei 11 Pa- tienten sanken die Leukocyten auch nach Absetzen meist vorfibergehend noeh unter 10O0/mm a und bei 7 die Thrombo- eyten unter 15000 ab, w~hrend nur bei einem Patienten das )Iedikament wegen einer fiber Monate anhattenden Thrombo- penie und bei 3 weiteren Patienten wegen einer hypoplasti- schen Paneytopenie infolge Knoehemnarkseh~idigung dauer- haft vorzeitig abgesetzt werden muBte. Ein Patient verstarb in einem anderen Krankenhaus an septischen Komplikationen einer Agranulocytose. Die I-Ii41fte der Patienten litt innerhalb

TabeUe 5. Nebenwirkungen unter Ibenzmethyzin

Nebenwirkungen (n~- 100) Bedeut- Wenig sam bedeut-

s a m

Wegen l~W abgesetzt

Lcukopenie <2000 36 - - 2

<400O - - 35 Thrombopenie

< 50000 41 - - 3 < 100000 - - 37

~belkei~, Erbrechen 33 17 2 Alkoholintoleranz - - 2 - - Psychische Reaktionen 2 - - 1 Paraesthesien - - 3 Hodena~rophie und 1 1 - -

PotenzstSrungen Sekund~re Amenorrhoe - - I - - Gastroenteritis ~ 2 - - Uleus duodeni-Blutung 1 - - - - Hauterseheinungen 1 2 - - Thrombophlebi~is - - 2 - -

der erst~n 3--6 Tage unter einer unterschiedlieh ausgepr~gten ~belkeit, die nur bei 2 Paticnten li~ngere Zeit anhielt und zum Absetzen zwang. Die fibrigen, in der Tabelle aufgefiihrten Nebenwirkungen sind wesentlich weniger h~ufig. Ein Zu- sammenhang mit der Medikation is~ zum Tefl schwer zu be- weisen. Bei einem 42j~hrigen Mann wurde Ibenzmethyzin wegen einer ausgesprochenen depressiven Symptomatik mit Affektlabitit~t am 27. Behandlungstag w~ihrend der eingetre- tenen Vollremission abgesetzt, wobei es iiberrasehenderweise erst nach 167 Wochen zu einem Rezidiv der Lymphogranulo- matose kam. ~hnliche psychische Reaktionen sind unter Ibenzmethyzin beschrieben worden [10]. Fiinfmal trat unter der Behandiung e'm Zoster, darunter einmal eine ZostCr- encephalitis mit septischem Ausgang auL Bei der bekannten H~ufung des Zosters bei Lymphogranulomatose-Patienten infolge eines Immundefektes kann dies wohl nicht dem Mittel zur Last gelegt werden.

Diskussion Die ha Schrift tum mitgeteilten Angaben fiber die

Initialerfolge bei alleiniger Anwendung von Ibenz- methyzin schwanken zwischen 60 und 100% [1, 3, 6, 8, 11, 12, 14, 15, 20---22, 26, 27, 29, 34]. Die verschiedenen Ergebnisse sind bedingt dutch die Unterschiede in den Fallzahlen (10--175) und in der Vorbehand- lung sowie durch des Fehlen eines allgemein verbind- lichen Systems der Effolgsbeurteilung yon Lympho- granuloma~osekranken naeh Cytosta~ieabehandlung. Die grebe Schwankungsbreite verringer~ sich auf 75--82%, wenn nur 4 Arbeiten berficksichtigt werden, die 41 und mehr Patienten enthalten [3, 12, 20, 21]. Mit 71% Initialerfolgen bei 100 fortgeschrit~enen, Lymphogranulomatesepat ienten (Klinische Form B) entsprechen unsere Ergebnisse den Angaben ver- gleiehbarer Arbeiten. Dies ist insofern bemerkenswert, als des Krankengut einheitlich mit Vinblas~in bis zum Nachweis einer prim~ren oder sekund~ren Resistenz vorbehandelt war und damit im Vergleieh zum Vin- blastin ungfinstigere Vorbedingungen bestanden. Die nach den gleiehen Kriterien aufgeschlfisselten Initial- erfolge unter Vinblastin liegen ebenfalls bei 71%, wobei jedoch die Vollremissionen unter Vinblas$in mi t 35% gegenfiber 27% unter Ibenzmcthyzin eSwas h/~ufiger vcrtreten sind (s. oben).

Von verschiedenen Autoren wird ansteUe tier sequentiellen Monotherapie die Kombinationsbehand- lung der fortgesehrittenen Lymphogranulomatose mit 3 CytostatSea und Prednison empfohlen [2, 4, 7, 16, 25], wobei die Arbeitsgrnppen um Bernard und Amiel 86 % Voll- und Teilremissionen und De Vita bei 30 aller- dings eytostatisch nieht vorbehandelten Patienten 90% Vollremissionen erzielten. In unserem Kollektiv zeig~n 12 Patien~en mit einer prim~ren Reslstenz gegenfiber Vinblastin auf des danaeh verabfolgte Ibenzmcthyzin nech eine Remission, so dab wir allein mi t zwei fin Abstand von 4--27 (durchschm'ttlich 11,3) Wochen nacheinander gegebenen Cytostatica auf eine Gesamterfolgsquote yon 83 % kommen. Ob die Kom- binationsbehandlung einen echten Fortschrit~ dar- stell~, ist somit zweifelhaft und kann nur m i t einer kontroIliertcn prospektiven Studie, vor allem auch Idu~ichtllch der damit erzielten Remissionszeiten und der auftretenden Nebenwirkung gekliirt werden. Zur Zeit ~v~rd diese Frage in einer Sbudie der OERTC (Organisation Europ6ene de Recherche sur le Traite- ment du Cancer, ViUejuiff, Frankreieh) geprifft.

Bei der weiCeren Aufschlfisselung des vorliegenden Krankengutes sanken die Effolgsquoten mi t dem Nachweis ciner Organbetefligung ~Stadium IV) und

48. Jg., Heft 21, 1970 E. Schulz e$ al.: Langzeitbehandlung dot Lymphogranulomatose 1297

dem zunehmenden Alter der Patienten, w/iinoend die Vorbehandlung mit we2teren Cytostatiea aul3er Vin- blastin keinen Eiaflul~ auf die Initialerfolge ausfibte. Jfingere Patienten wiesen gegenfiber fi.lteren h/iufiger Remissionen und weniger Resistenzen auf. Zwisehen dem Eintreten yon Voll-, Teilremissionen and Re- sistenzen unter Ibenzmethyzin and den Initialeffolgen unter Vinblastin bestand eine sig~ifikante Abhiingig- keit insofern, Ms Patienten mit einer Vollremission im Vergleich zu Patienten mit Te21remissionen und Re- sistenzen aueh unter Ibenzmethyzin h/iufiger VoU- remissionen und weniger Resistenzen aufwiesen.

Die durehsehm'ttlichen Remissionsze2ten bei Lang- ze2tbehandlung betrugen im Gesamtkollektiv 36 Wo- ehen, bei den noeh in Remission befindlichen Patienten 83 Wochen und bei den abgeschlossenen F/illen (n = 57) 24 Wochen (Tabelle 4). Die Remissionsdauer der abgesehlossenen F/ille ist nur halb so lang wie unter der vorausgegangenen Vinblastinbehandlung (48 Woehen). Unter Vinblastin blieben 41% der F/~Ile fiber I Jahr lung in Remission (vgl. [32]), unter Ibenzmethyzin dagegen nur 15%. Die durehsehnittliehe Remissions- dauer yon 37 abgesehlossenen F~llen aus dem Sehrift- turn betrug unter einer Dauertherapie 13 Woehen [1 ], w/~hrend 28 noch im Remission befindliche Patienten bei einem meist kurzen Beobaehtungszeitraum e2ne durchschnittliehe Remissionsdauer yon 16 Woehen aufwiesen [6, 11, 15, 34, 37], die bei 2 Patienten fiber 1 Jahr anhielt [11, 15]. Eine st/~ndige Zunahme der durchsehnittliehen Remissionsdauer erfolgte im Ver- lauf unserer Beobachtungsreihe dutch die Gruppe der noeh nieht abgesehlossenen F/~lle. Die noeh lebenden Patienten haben im Vergleich zu den bereits verstor- benen auch bei Abschlu$ der Arbeit noch eine signifikant 1/~ngere Remissionsdauer.

Die ~qotwendigke2t der Dauertherapie be2 der fortgesehrittenen Lymphogranulomatese win'de aueh von Vaitkevie2us dureh eine vergleiehende Studie gut belegt. Eine Gruppe yon 20 Patienten erhielt nach Eintreten einer VolIremisslon eine Dauertherapie, w/~hrend die andere Gruppe von eberrfalls 20 Patienten erst dann wieder behandelt wurde, wenn ein Rezidiv klinisch bemerkbar war. In der Gruppe mit der Dauerbehandlung betrug die Remissionsdauer durchsehnittlieh 48 Wochen gegenfiber 36 Wochen in der zwe2ten Gruppe. lqieht gekl~rt ist dagegen die Frage, ob eine Fortffihren der Dauertherapie fiber 2 and mehr dahre be2 anhaltender Vollremission sinnvoll ist. Wie unter Vinblastin hielt die Remission aueh naeh vor- zeitigem Absetzen yon Ibenzmethyzin bei 2 Patienten fiber 1 Jahr und be2 zwei weiteren fiber 2 Jahre an (s. Abb. 1).

Die Prognose der zu erwartenden Remissionsdauer ist im Einzelfall bei Behandtungsbeginn sehwer zu stellen. Relativ lange Remissionsze2ten sind zu er- warren, wenn kein Organbefall vorliegt, wenn unter der vorausgegangenen Vinblastintherapie eine lange Remssionsdauer bestanden hatte und werm e2ne Voli- remission eintritt (Tabelle 4). Dagegen zeigte eine Vorbehandlang mit weiteren Cytostatica auBer Vin- blastin keinen erkennbaren Einflul3 auf die Remissions- darter unter Ibenzmethyzin.

Die besehleunigte Blutsenkung, die gZ-Globulin- vermehrung and die erhShte alkalisehe Serumphospha- tase (Tabelle 3) stellen in Zusammenhang mit anderen klinischen Symptomen aueh unter Ibenzmethyzin gate

Parameter des Therapierfolges bei der klinisehen Form B dar (vgl. [32]).

Be2 Patienten mit einer niedi'igeren Blutsenkung vor Therapiebeginn und e2nem staxken Abfall unter der Behandlung traten h/iufiger Vollremissionen auf als bei dem gegenteiligen Verhalten.

Die ~ebenwh~kungen auf das Knochenmark nehmen beim zwe2ten und dritten C~ostaticum deutlieh zu [30]. Besonders bedeutsam ist beim Ibenzmethyzin die me2st reversible Seh/idigung der Thrombopoese, die dre2mal zum endgfiltigen Absetzen zwang. Die bei der tI/~lfte der Patienten innerhalb yon 3--6 Tagen auftretende Ubelkeit l~Bt sieh mit Antiemetica und Sed~tiva meist beherrschen. Naeh e2ner verabfolgten Tagesdosis yon durchsehnittlieh 169 mg (-----2,67 mg/kg KSrpergewicht) eignet sich Ibenzmethyzin unter Be- rfieksiehtigung der individuellen Toleranz zur Dauer- behandlung fiber Jahre mit dem Ziel, Sieehtum und eine weitere Progredienz der Erkrankung hinaaszu- schieben. Wenn unter Ibenzmethyzin die Allgemein. symptome zurfickgehen, aber noch deutliehe Lymph- knoten- oder Milzvergr6l~erung persistieren, so kSnnen diese naeh den bisherigen Erfahrungen h/~ufig erfolgreich bestrahlt werden. Be2 vollsti~ndiger pl~m/~rer oder sekund/~rer Resistenz gegeniiber Ibenzmethyzin sollte mSglichst erst nach einer Therapiepause yon 3 Wochen das n/iehste Mittel, in unserer Reihenfolge Endoxan versueht werden.

Zusammen/assung. 100 Kranke mit fortgesehrit- tenet Lymphogranulomatose (Stadium I I B bis IV B), die nach Entwieklmlg einer prim~ren oder sekund/~ren Resistenz gegenfiber Vinblastin mit Ibenzmethyzin behandelt wurden, zeigten als Initialergebnis 27 Voll. und 44 Teilremissionen (71% Erfolge) sowie 11 un- voltst/indige und 18 vollstiindige prim~re Resistenzen (29 % ~l~erfolge). Die Remissionsdauer betrug bei der Langzeittherapie 36 Woehen (n = 71): 5--26 Woehen bei 48 Patienten (68%); 6--12 Monate bei 12 Pa- tienten (17%) und 1--5 Jahre bei 11 Patienten (15%). W/~hrend die Initialergebnisse - - abgesehen yon e2ner Abnahme der Vollremissionen - - den Ergebnissen unter der vorausgegangenen Vinblastinbehandlung (72% Effolge) vergleichbar waren, wurde unter Ibenzmethyzin und ungfinstigeren Bedingungen nur noch die Hfilfte din" dutch Vinblastin erzielten dureh- sehnittliehen Remissionszeit erreieht. Die weitere Auf. sehlfisselung liet~ eine Abh/~ngigkeit der Ergebni_sse yon der Vollst/~ndigkeit der Remission, dem Ausbre2tungs- stadium, dem Alter der Patienten und den Ergebnissen unter Vinblastin erkennen. Bei e2ner durchsehnittliehen Tagesdosis yon 169 mg und be2 Berfieksiehtigung der individuellen Toleranz watch die Neben~-Lrkungen (Thrombopenie, Leukopenie und gastrointestinale Symptome) meist schnell reversibel, so daft be2 Ent- wicklung e2ner sekund/iren Resistenz andere Mittel in yeller Wirkdosis verabreieht werden konnten. Die Langzeitbehandlung mit Ibenzmethyzin bringt auch naeh vorausgegangener Cytostatica-Therapie noeh be- aehtliehe Remissionszeiten und wird deshalb als weiterer Fortsc]3xdtt in der Therapie des Stadiums I I B bis IV B der Lymphogranulomatose angesehen, sofern eine Strahlenbehandlung nicht mehr mSgheh ist.

Summary. 100 patients with advanced lympho- granulomatosis (stage II B--IV B) where treated with

1298 E. Schulz et al. : Langzeitbehandlung der Lymphogranulomatose Klin. Wschr.

Ibenzmethyz ine after p r imary or secondary resistance against Vinblastine had developed. Ini t ia l ly 27 pat ients responded with full and 44 pat ients with part ial remissions (71% responding). I n 11 cases incomplete and in 18 cases complete p r imary resistance was seen (29% not responding). W i t h long t ime therapy, the average dura t ion of remission was 36 weeks (n-~ 71): 5 to 26 weeks in 48 pat ients (68%); 6 to 12 months in 12 pat ients (17%), and 1 to 5 years in 11 pat ients (15%). Thus, the initial results obtained with Ibenz- methyzine were comparable to those obtained with Vinblastine (72% responding) except t ha t the per- centage of full remissions was Iower. On the other hand, long Vnne the rapy with Ibenzme~hyzine following Vinblastine p re t rea tment resulted in an average remission only half as tong after VinbIastine. A de- tailed analysis showed t h a t the results were dependant upon the degree of remission, stage of involvement, age of patients, and bet ter results can be expected, when the preeeeding Vinblastine the rapy was mos t sueeessfull. "With an average daffy dose of 169 mg Ibenzmethyzine , the side effects ( thrombopenia, leukopeuia and gastrointest inal symptoms) were usually quickly reversible providing the individual tolerance was taken into account. Consequently, secondary resistance can be t rea ted with full doses of other drugs. Long t ime the rapy with Ibenzmethyz ine yields considerable remissions even following pre- t r ea tmen t with other cytosta t ics and is therefore regarded as a substant ial therapeut ic progress in stages I I B to IV B of Hodgkin ' s disease if radio- logical t r ea tmen t is no longer possible.

Literatur

I. D'Alessandri, A., Keel, H .J . , Bollag, W., ~artz, G.: Erste klinische Effahrungen mit einem neuen Cytostati- eum. Sehweiz. reed. Wsehr. 98, 1018 (1963).

2. Amiel, J.-L., Berumen, L., Schwarzenberg, L., Schneider, M., Caftan, A., Sohlumberger, J. R., Mathe, G.: Essai de traitement de la maladi6 de HodgkLn g6n6ralis6e par une ehimicoth6rapi6 multiple. Sem. Hbp. Paris 42, 2970 (1966).

3. Begemann, H., Blum, K.-U., Drews, J., Felimer, K. E., F61sch, E.,Gerhartz, H., Grunze, H., Hausmann, K., Hen- nes, R., Jiingling, W., Kleibet, F., K6rtge, P., l~IarLng, H., Martin, H., Obrecht, P., Osten, W., Pabst, H.-W., Poli- woda, H., Schubert, g. C.F., Seidl, S., Spechter, H.-J., Striekstroek, K.-H., WRte, S. : Ergebnisse der klinischen Prfi~ung eLner neuen eytostatischen Substanz aus der MethylhydrazLnreihe (Natulan). Med. KILn. 69, 960 (1965).

4. Bernard, J., Boiron, ~I., GogueI, A., Jacqnillaf, C., Tanzer, J., Well, M.: Traitement de la maladi6 de HodgkLn par une polychimiotherapie associan~ moutarde a l'azo/m, Vin- cristine, MethylhydrazLne et Prednisone. Press. m6d. 75, 2647 (1967).

5. Brunner, K., iVfartz, G., Krakoff, J., Gellert, W., Eseher, G. : Clinical effects of mefhylhydrazine. Proe. Amer. Ass. Cancer Res. 5, 29 (1964).

6. - - Young, C.W.: A mefhylhydrazine derivate in Hodg- kin's disease and other malignant neoplasms. Ann. intern. Med. 68, 69 (1965).

7. Vita, V.T. de, Serpick, A.: Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease. Prec. Amer. Ass. Cancer Res. 8, 13 (1967).

8. Fairley, G. H., Patterson, M. g. L., Scott, R. B.: Chemo- therapy of Hodgkin's disease with eyclophosphamide, vinblastLne and proearbazLne. Brit. reed. J. 1966 II, 75.

9. Fischer, J., Roux, A.: Die Problematik der Stadien- einteilung der Lymphogranulomatose und ibxe Bedeutnng fiir die cytosta$isehe Behandlung. Therapiewoche 1968, 1988.

10. Gerhartz, H., Blum, K. U., Coper, It.. Zur Chemotherapie mit dem ~ethylhydrazinderivat 1~o 4-6467 bei H~moblastosen und Karzinomen. 70. Tagg der Dtsch. Ges. f. Inn. ~ed., Wiesbaden, 6.--9. 4. 1964.

11. Hanson, M. SI., Hertz, H., Videbaeek, A.A.: Use of a methyl-hydrazine derivate (Natulan), especially ia Hodg- kin's disease. Acta reed. scand. 180 II, 211 (1966).

12. Kenis, J.: Contributions to the biological and clinical effect of a methylhydrazine derivate. In: Chemotherapy of cancer, I~Lrsg. P1. A. Plattner. Amsterdam-London-New York: Elsevier 1964.

13. Keller, S. : Neue graphische Tafeln zur Beurteilung statisti. scher Zah|en. Darmstadt: Dr. Diefrich-SteLnkopf 1969.

14. KfihnbSck, J., ~annheimer, E., Pietschmann, H.: Zyto- statische Therapie yon Hamoblastosen trod ~Ialignomen mit einem MethyIhydrazinderivat. Wien. klLn. Wschr. 78, 841 (1966).

15. Kummer, H., Bucher, U." Erfahrungen mit einem neuen Cytostaticum der Methyl-Hydrazinreihe (Na.tulan). Schweiz. reed. Wschr. 95, 1233 (1965).

16. Lacher, M. J., Durant, J .R . : Combined vinblastLne and chlorambucil therapy of Hodgkin's disease. Ann. intern. Med. 62, 468 (1965).

17. Martz, G.: Internat. Chemo-Therapie-Kongr. Stuttgart, Juli 1963.

18. - - Clinical results with a met~hylhydrazine dervate. In: Chemotherapy of cancer, P1. A. Piattner (ed.), p. 198. Prec. Int. Syrup. Lugano 1964. Amstel~lam: Elsevier 1964.

1 9 . - Premieres observations clLniques avec une nouvelle substance antimitotique: La m6thylhydrazine (Nafuian).

M:ed. et Hyg. (Gen~ve) 22, 826 (1964). 20. - - D'Alessandri, A., Keel, H. J., Bollag, W.: Preliminary

clinical results with a new antitumor agent Re 4-6467 (NSC 77 213). Cancer Chemother. Rep. 88, 5 (1963).

21. Math6, G., Berumen, L., Schweisgufh, O., Schneider, M., Amiel, J.-L., Caftan, A., Schwarzenberg, L., Brul6, G.: Essai de trai~ment de la maladie de Hodgkin et de divers h6matesarcomes ef leuc6mies par une methylhydrazine. Presse m6d. 72, 1641 (1964).

22. ~ Schweisguth, 0., Schneider, IVI., Amiel, J. L., Berumen, L , Brul6, G., Caftan, A., Schwarzenberg, L.: Methyl- Hydrazine in treatment of Hodgkin's disease and various forms of haematosarcoma and leukaemia. Lancet 1968 II, 1077.

23. ~usshoff, K., Boutis, L., Striekstrock, K. H., l~Ierten, D.: Die Behandlung der Lymphogranulomatose. Dtsch. med. Wsehr. 92, 1603 (1967).

24. - - Stricks~rock, K. H. : Diskussionsbemerlrang zur Arbeif E. Schulz, W. Jfingling und K. Hausmann: Langzeit- behandlung der fortgesehrittenen Lymphogranulomafose mit VinblastLn-Sulfat. K1Ln. Wsehr. 47, 999 (1969).

25. Obreeh~, P., l~Ielchert, F., Boutis, L.: Die Behandlung maligner Lymphome unter besonderer Beriicksichtigung des M. Hodgkin mif Vinca-Alkaloiden. Internat. Syrup. fiber die Anwendung der Vinca-Alkaloide Velbe und Vin- eristin, Frankfurt a. M., 13./14. 5. 1968, Hrsg. E. Gmachl, S. 16. Miinchen-Berlin-Wien: Urban & Schwarzenberg 1969.

2 6 . - Strickstroek, K.H., Wei$1eder, H.: Klinische und lymphographische Veriaufskontrollen bei Lymphogranulo- matose und Retothelsarkom unfer Behandlung mi~Nafuian. Europ. J. Cancer 2, 59 (1966).

27. Peters, V.: NafuraI history of Hodgkin's disease as related to staging. Cancer (Phflad.) 10, 308 (1966).

28. Rasenberg, S.A.: Report of the eomittee on the staging of Hodgkin's disease. Cancer Res. 26, 1310 (1966).

29. Schubert, J. C. F., Martin, H.: Effahrungen mit Methyl- benzyl-Hydrazin (Natuian) bei lymphoretikul~ren Er- kranklmgen und H~moblastosen. Blur. 18, 42 (1968).

30. Sehulz, E., Hansmann, K. : Langzeitbehandlung der fortgeschrittenen Lymphogranulomatose mit Cytostatica (Velbe, Natulan, Endoxan und Vineristin). Verh. dtseh. Ges. inn. IVied. 74, 638 (1968).

3 1 . - - Sehluflwort zur Diskussionsbemerkung yon K. Mnsshoff und K. H. Strickstrock: Znr Arbeit E. Schulz, W. gfingling und K. Hausmann. Klin. ~Vsct~'. 47, 1000 (1969).

32. - - giingling, W., Hausmann, K.: Lazagzeitbehandlung der fortgoschrittenen Lymphogranulomatose mit Vinblastin- sulfat. Klin. Wschr. 47, 183 (1969).

33. Sieher, K., Baekhouse, T.W.: Mothyl-hydrazine Ln malignant disease. Lancet 1968 IX, 1278.

g8. Jg., He[t 21, 1970 H. Arnold et al. : Unte~nehungen zur Gluoosaphosphatisomerase mensehlicher Erythrocy~en 1299

34. S~rickstroek, K.H., Obreeht, P.: Ktinisehe Ergebnisse nach Behandlung mit dem onkolytisch wirksamen Methyl- hydrazinderivat Natulan. Krebsforschung und Krebs- bek~mpfung, Bd. VI, S. 366--375. Mfinchen-Berlin-Wien: Urban & Schwarzenberg 1967.

35. Vaitkevieius, V.: Diskussionsbemerkung. In: Internatio- nales Symposion fiber die Anwendung der Vinca-Alkaloide Velbe und Vineristin, S. 61. ttrsg. E. GmachI. Mfinchen- Berlin-Wien: Urban & Schwarzenberg 1969.

36. Wei$Ieder, H., Stops, A.: 1Vforbus Hodgkin: Eine Gegen- fiberstellung klinischer und lymphographischer Unter- suehungsbefunde. RSntgenfortschr. 106, 171 (1967).

37. Witte, S., Martin, H., Schubert, g. C. F.: ~*ber die eyto- statische Therapie mit einem Methylhydrazin-Derivat. Sehweiz. reed. Wsehr. 96, 93 (1966).

Dr. E. Schulz Dr. H. Ciss~e IVied. Klinik ])-5000 KSln-Merheim 0stmerheimer Str. 200 Dr. K. Hausmann H~matologische Abteilung des Allgemeinen Krankenhauses St. Georg D-2000 Hamburg 1, Lotrmi:~hlenstr. 5

Klinische und biochemische Untersuchungen zur Glucosephosphatisomerase* normaler menschlicher Erythrocyten

und bei Glucosephosphatisomerase-Mangel**

H. ARNOLD, K. G. BLU~IE, D. BUSCH, U. L~NKEIT***, G. W. LOHR und E. LimBS +

Medizinisehe Universit~tsklinik Freiburg i.Br. (Direktoren: Prof. Dr. G. W. LShr und Pro~. Dr. W. Gerok)

In den letzten Jahren wurde die Liste der nicht- sph/iroeyt£ren h/~moly~ischen An~mien, bei denen ein genetisch bedingter Defekt eines Enzyms des energie- liefernden Stoffweehsels im Ery~hrocyten nachge- wiesen werden kann, um den Glueosephosphat- Isomerase-Mangel erweitert. Insgesamt wurden bisher f'finf F/~lle eines Glueosephosphat-Isomerase-lVfangels mitgeteflt [4, 5, 15, 32]. Die Glucosephosphat-Iso- merase katalysiert die Umwandlung yon Glucose- 6-Phosphat in Frue~ose-6-Phosphat und steht damit in der glykolybischen Reaktionsfolge zwischen der Hexokinase und der Phosphofructokinase. ~¥/~hrend die Reaktionen der beiden letztgenannten Enzyme zahlreichen regulatorischen Einflfissen unterliegen, be- finden sich die Partner der Glucosephosphat-Isomerase immer im Gleichgewieht [27]. ~Vir fanden bei einem jungen Mann aus einer deu~schen Famflie, bei dem seit Gebur~ eine kompensierte h~molytisehe An/~mie und bisher drei sehwere h/~molytisehe Krisen beobaehtet wurden, eine Verminderung der Glucose- phospha~-Isomerase in den Ery~hrocyten. Neben der Charakterisierung der An~mie war es Ziel unserer Untersuchungen zu ld/~ren, ob bei unserem Patienf.en nur eine Verminderung der Glueosephosphat-Iso- merase-Aktivit~t oder aueh eine quatiSa~ive VerEude- rung des Enzymproteins vorliegt. Wit f~hrten naeh Anreicherung des Normalenzyms und des Patienten- enzyms einen Vergleieh der kinetisehen und moleku- taren Eigensehaften beider Enzyme dutch. AuSerdem wurde versueht, nach Analyse der Auswirkungen des Enzymdefektes auf den Erythroe~4ensf~ffweehsel einen therapeutisehen Effekt dutch EinfluSnahme auf die Regulation der Glykolyse zu erzielen.

Methoden Substanzen. Alle Bioehemika, Substrate und Hilfsenzyme

fiir die optischen Enzymaktivit~tsbestimmungen wurden yon C. F. Boehringer und Soehne, Mamlheim, die fibrigen Chemi- kalien mit dem Reinheitsgrad p.a. yon E. Merck AG, Darm- stadt, bezogen. Die Substanzen fiir die Gel- und Ionen-

* D-Glucose-6-phosphat-Ketol-Isomerase, EC 5.3.1.9. ** Mit Unterstiitzung der Deutschen Volkswagen-Stiftung.

*** Die Arbeit enthii.lt wesentliche Teile der Dissertation yon cand. reed. Ulrike Lenkeit.

+ Medizinisehe Universit~sklinik Miinster.

aus%auschchroma~aphie stammten yon der Firma Pharma- eia, Uppsala, Sehweden.

Herstelluny des Hdimolysates. Naeh Abtrennung der Leuko- cyten und Thromboeyten mit Hflfe der Baumwolls~ule nach Busch und Pelz [11 ] wurden die Erythrocyten naeh LShr und Waller [26] gewaschen und lysierb.

Enzymtests. Alle Aktivit~tsmesslmgen wurden im optischen Test in Tri~thanolamin-Puffer (0,05 M, pH 7,5 und 0,5 m]H EDTA) bei 25 ° C in einem Photometer Eppendorf mit Registriereinriehtung durehgeffihrt. Die Reduktion oder Oxi- dation der Nicotinamidnucleotide wurde bei 366 nm ge- messen, die Aktivit~ten in IU angegeben. Die Testsysteme ffir Glutathion-Reduktase (NADPH- und i~ADI-I-abh~ngig), Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, 6-Phosphogluconat-De- hydrogenase, Hexokinase, Aldolase, Phosphofructokinase, Triosephosphat-Isomerase, Glycerinaldehyd-3 -phosphat -Dehy- drogenase, Monophospho-Glycerat-)futase, Phosphoglyeerat- ldnase, Phosphoglueomutase, Pyruvatkinase und Lactat- dehydrogenase wurden bereits fr'dher mitgeteilt [40]. Die Glu- cosephosphat-Isemerase wurde nach Slein et al. [37], die Enolase und Adenylatkinase nach Biicher et al. [8] und die Mg++-abh~ngige ATP-ase nach Esselborn [19] bestinnnt.

Substratmessungen. Die Aufarbeitung des Nativblutes erfolgte im Prinzip nach Hohorst et al. [20] und Biieher et al. [9, 10]. Die experimentellen Einzelheiten der Substratbe- stimmungen wie auch die Bestimmung der Glykolyserate finden sich bei Busch [12]. Das reduzierte Glutathion und die Glutathionstabilit~t wurden nach Beutler et al. [6] bestimmt.

Die ktiniseh-h~matologischen Daten wurden nach den in der Klinik fiblichen Veffahren gewonnen. Fiir die Durch- fiihrung der immunh~matologisehen Untersuehungen und der Autoinkubationsh~molyse danken wit Herrn Prof. Dr. Schu- bothe, fiir die Bestimmung der Blutgerimlungs- und Thrombo- cytendaten Herrn Prof. Dr. G. Winckelmann, beide Medizini- sche Universit~ts1~llnil~ Freiburg i.Br. und Herrn Dr. med. Hartmann, Dellbrfiek fiir seine wertvoUe Hilfe bei der Fami- lienuntersuchung.

Casus Anamnesen. Der Patient H.M. wurde 1946 geboren. Die

Eltern und drei Geschwister sind gesund, ein jiingerer Bruder ist ebenfaUs an einer h~molytischen An/~mie erkrankt. Von den GroBeltern und den weiteren Verwandten ist keine Anemic bekannt. Die Kindheit des Patienten verlief unauff'~llig, bis im Alter yon 10 Jahren eine Lungenentziindung auftrat. Dutch die Behandlung mit Penicillin entwickelte sich eine Allergie. Aut3erdem trat erstmals ein deu~licher Ikterus auf. In den folgenden 2 Jahren wiederholte sich der Ikterus 6fters und Koliken im rechten Oberbauch kamen hinzu. Mit 12 Jahren wurde anl~l~lich einer Gallenkolik mit lkterus ein verminderter H~moglobingehalt des Blutes festgestellt und Transfusionen verabreicht. Danaeh hielt der Patient Gallensehonkost ein und fiihlte sich wohl, bis im Alter yon 19 Jahren anl~Blich eines fieberhaften Infektes die zweite sehwere h~motytisehe Krise

Documents

Langzeitbehandlung der fortgeschrittenen vinblastinresistenten Lymphogranulomatose mit Ibenzmethyzin (NatulansR)