Leistungen und Ergebnisse Jahresbericht 2002 · 2020-07-06 · Kompetenzen und Anwendungen 14 Organisation und Ansprechpartner 15 Angebote, Ergebnisse und Produkte 16 ... Arbeitsgruppe

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Leistungen undErgebnisseJahresbericht 2002

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Fraunhofer-GesellschaftFraunhofer-Institutfür Biomedizinische Technik(IBMT)

Leistungen und Ergebnisse

Jahresbericht 2002

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2 Jahresbericht 2002

Standorte des Instituts

Sulzbach

Humboldt-Universität zu BerlinBergholz-Rehbrücke

Hialeah, Florida, USA Shenzhen, China

Mutterinstitut in St. Ingbert


Jahresbericht 2002 3

Vorwort 8

Zum Institut

Das Institut im Profil 11

Ziele 11Kurzporträt mit Organigramm 11Arbeitsschwerpunkte 13Kompetenzen und Anwendungen 14Organisation und Ansprechpartner 15Angebote, Ergebnisse und Produkte 16Kuratorium 21Wissenschaftliche Ereignisse des Jahres 21

Das Forschungs- und Dienstleistungsangebot 24

Institutsspezifische Angebote zur Vertragsforschung 24Verträge und Patentvereinbarungen 26Kunden 26Innovationskatalog 26Ausstattung 32Kontakt und weitere Informationen 37

Das Institut in Zahlen 38

Mitarbeiterentwicklung 38Betriebshaushalt 38Vertragsforschung mit der Wirtschaft 38

Die Fraunhofer-Gesellschaft auf einen Blick 39

Gesamtkompetenz im Überblick 39Forschungsfelder 39Zielgruppen 40Leistungsangebot 40Vorteile der Vertragsforschung 40Landkarte mit Forschungseinrichtungen 41

Inhalt


Ausgewählte Forschungsergebnisse und Anwendungen 42

Sensorsysteme/Mikrosysteme 42

Arbeitsgruppe Magnetische Resonanz 42

Projektbericht: Kryobiologie: Nichtinvasive Untersuchung der Eisbildung in zellbiologischen Systemen mittels hochaufgelöster Magnetresonanz-Bildgebung und -Spektroskopie 42

Arbeitsgruppe Miniaturisierte Systeme 45

Projektbericht: Taktiler Sensor mit hoher Ortsauflösung 45

Biohybride Systeme 47

Arbeitsgruppe Zell-basierte Sensorik & Biomonitoring

Projektbericht: Endoluminale Biosensorik für das interventionelle Biomonitoring im cardiovaskulären System 47

Arbeitsgruppe Molekulares Zell- & Tissue Engineering 49

Projektbericht: Fertigung eines 3D-Gewebe-basiertenMikrokapillararrays für das funktionelle Biomonitoring 49

Neuroprothetik 51

Projektbericht 1: Biomedizinische Mikrosysteme zum Einsatz in der neurologischen Rehabilitation 51

Projektbericht 2: Mikrosonden als technisches Interface in biohybriden Systemen 53

Institutsteil Medizinische Biotechnologie (AMBT) 55

Molekulare Bioanalytik & Bioelektronik 55

Arbeitsgruppe Biosensorik 55

Projektbericht: TNT (Trinitrotoluol)-Detektion aus Bodenproben 55



Arbeitsgruppe Nanobiotechnologie 56

Projektbericht: Biomolekulare Nanostrukturierung von Oberflächen mittels Nukleinsäuren – Detektion mittels Nanopartikel 56

Arbeitsgruppe Mikroarray & Biochiptechnologie 58

Projektbericht: Einrichtung eines Gründerlabors »Biochipproduktion« 58

Zelluläre Biotechnologie & Biochips 61

Arbeitsgruppe Molekulare & Zelluläre Biotechnologie 61

Projektbericht: Manipulationswerkzeuge für mikro- und nanoskaligeBiopartikel 61

Arbeitsgruppe Einzelzellmanipulation & Charakterisierung 63

Projektbericht: Motiles und physiologisches Zellverhalten alsWerkzeugkasten zur Erstellung von Analysesystemen 63

Arbeitsgruppe Extremophilenforschung 66

Projektbericht: Taxonomische Fragen und biotechnologische Potenzkryophiler Algen 66

Europäische Zellbank & Zentrum für Kryobiotechnologie 70

Arbeitsgruppe Tieftemperatur-Biophysik 70

Projektbericht: Tieftemperatur-Biophysik 70

Arbeitsgruppe Kryobank 72

Projektbericht: Kryobank-Sulzbach 72

Ultraschall 74

Arbeitsgruppe Ultraschall-Systementwicklung 74

Projektbericht: DiPhAS II oder »Die Jagd nach der Genauigkeit« 74

Arbeitsgruppe Biomedizinische Ultraschallforschung 77

Projektbericht : Ultraschall-Hartgewebedetektion zur Registrierung in der Orthopädie und Traumatologie 77



Arbeitsgruppe Piezosysteme & Entwicklung 80

Projektbericht: Effektivere Zahnsteinentfernung / Konkremententfernung mittels Ultraschall-Scalern 80

Arbeitsgruppe Sensorfertigung 81

Projektbericht: Vom Prototyp zum Serienprodukt 81

Medizin-Telematik 82

Projektbericht: Gesundheitskarte Düren – Ein Experimental-Projekt auf Basis der D2D-Initiative von KV Nordrhein und IBMT St. Ingbert 82

Computerunterstützte Simulationen 84

Projektbericht: 3D-Visualisierung in Medizin- und Biotechnik 84

Europäisches Kompetenzzentrum für Biomedizinische Mikroprodukte - MEDICS 85

Projektbericht: Europäisches Kompetenzzentrum für Biomedizinische Mikroprodukte – MEDICS 85

Medizintechnisches Kompetenzzentrum für Miniaturisierte Monitoring-und Interventionssysteme (MOTIV) 87

Projektbericht: Kompetenzzentrum MOTIV 87

Fraunhofer-IBMT Technology Center Hialeah (FTeCH) 89

Projektbericht 1: Implantable Microphone for Hearing Aid Device Using Single Crystal Piezoelectrics 89

Projektbericht 2: Monitoring System for Flow Mediated Dilation (FMD) Studies 90

Fraunhofer-IBMT Technology Center Shenzhen (FTeCS) 91

Projektbericht: Fraunhofer-IBMT Technology Center Shenzhen 91



Faktenteil

Namen, Daten, Ereignisse 92

Internationale Gäste: Wissenschaftler, Stipendiaten, Gastdozenten 92

Wissenschaftliche Veröffentlichungen 92

Diplomarbeiten und Promotionen 92

Messe- und Veranstaltungsspiegel 93

Publikationen/Vorträge 94

Patente 100

Impressum 103



Das Jahr 2002 war weltweit gekenn-zeichnet durch eine Vielzahl gegenläu-figer Tendenzen. Umfassenden undnachhaltigen Ergebnissen der For-schung, wie etwa der vollständigenSequenzierung des Malaria-Erregers(Plasmodium falciparum) sowie seinesÜberträgers, der Anopheles-Mücke (A. gambiae), oder die erste syntheti-sche Herstellung eines infektiösenVirus (Polio) stand ein Rückgang desInvestitionsvolumens in der aufstre-benden Biotechnologieindustriegegenüber. Die sorgsam entwickelteund durch Förderprogramme unter-stützte Start Up-Szene droht zu sta-gnieren oder gar sich zu verdünnen.So rasch man in das so erfolgverspre-chende Gebiet der »Life Sciences«investiert hat, so plötzlich werden nundie Mittel zurückgezogen. DiesesFinanzverhalten gefährdet seit jeherkontinuierliche Entwicklungen mitAuswirkungen über Jahrzehnten.

Ganz ohne Zweifel bleibt das 21. Jahr-hundert jedoch die Periode der Le-benswissenschaften und damit auchder industriellen Biotechnologie. Eineweitgehend auf regenerierbare Mate-rialien und Prozesse gegründete Ge-sellschaft wird eine maßgeblich biolo-gisch-organische Grundlage besitzenmüssen. Noch immer befinden wir uns in der luxuriösen Situation, Natur-ressourcen wie Öl, Kohle, Gas, Metalleund viele andere Grundstoffe nahezuohne Einschränkungen additiv denbereits vorhandenen Materialkreisläu-fen zuführen zu können. Auch wenndie Vorräte wohl doch mächtiger sindals zwischenzeitlich angenommenwurde, besteht kein Zweifel, dass siesich erschöpfen werden. Je eher dieIndustrienationen in ein naturnahesRecycling-Konzept überwechseln, umso besser. Die lebende Materie führtuns beständig vor Augen, dass exaktsoviel Biomasse entsteht und verwertetwerden kann, wie die Biosphäre derErde zulässt. Ein unbegrenztes Wachs-tum gibt es nicht. Die Zahl der Artenist nicht deshalb begrenzt, weil pro

Zeiteinheit nicht mehr stabile Variatio-nen von Organismen entstehen könn-ten und überlebensfähig wären, son-dern weil die biologischen Ressourcennicht mehr als gerade die vorhandeneVielfalt zulassen. Der Weg in ein effek-tives Ressourcen-Management ist auchder Weg in die industrielle Biotechno-logie. Biologische Materialien schließendabei die Nutzung anorganischer undrein technischer Komponenten, wiedie der Elektronik, gegenwärtig und inZukunft keinesfalls aus. Biotechnologie,das ist auch die Übertragung moleku-larer Konstruktionsprinzipien, biologi-scher Verfahrensschritte und Prinziplö-sungen auf die verschiedensten techni-schen Ebenen hoher Komplexität.Auch Organismen lassen eine hierar-chische Strukturierung und Kompositi-on erkennen, die der Einteilung Nano-Mikro-Makro folgt. Ein Organismus isterstaunlicherweise wesentlich robusterals seine Einzelkomponenten, eineEigenschaft, die wir bei den meistenIndustrieprodukten bislang nicht errei-chen. Dies alles frühzeitig erkannt unddie institutionellen, technischen wiepersonellen Grundlagen zur biotech-nologisch-medizinischen Umsetzunggeschaffen zu haben, ist, wie dieserBericht belegen soll, der Vorteil desFraunhofer IBMT.

Gegenwärtig ist weltweit die mole-kular- und zellbasierte Biotechnologieim Vergleich zur Medizintechnik, derzweiten Kernkomponente des IBMT,noch nicht in der Weise robust, wiewir es von der Informatik und denIngenieurswissenschaften gewohntsind. Im Jahre 2002 konnte unser Insti-tut mit nunmehr fast 200 Mitarbeiternin fünf Zweigstellen gerade auf diesemGebiet beachtliche Fortschritte erzie-len. Beispielhaft seien miteinander te-lematisch kommunizierende Mikroim-plantate kombiniert mit neuroprotheti-schen Ansätzen auf der Basis struktu-rierter und beschichteter neuer Mate-rialien, hochintegrierte Substrat-Spei-chersysteme für die Lagerhaltung undKryokonservierung biologischer Proben

Vorwort




aus Forschung und Industrie, die Ent-wicklung von Biochips zur Detektionindividueller Unterschiede im Genom(sogenannte SNP’s, Single NucleotidePolymorphisms) für medizinische An-wendungen und praxisreife Entwick-lungen aus dem Bereich der Medizin-Telematik genannt. Das Institut hat imJahre 2002 mehr als 2,5 Mio. Euro inneue Geräte und Laborausrüstungeninvestiert und sein Know-how überden kontinuierlich gewachsenen Per-sonalbestand erweitert. Wissenschaftli-che Leistungen wurden mit vier Prei-sen (dem Philip-Morris-Forschungs-preis, dem Hugo-Geiger-Preis, dem Familie Klee-Preis und einem Preis imRahmen des BMBF-Innovationswettbe-werbes zur Förderung der Medizin-technik) gewürdigt. Wie wir an denBewerbungen erkennen, ist das Fraun-hofer-Institut für Biomedizinische Tech-nik für Studenten und Wissenschaftlernicht nur der Saarregion zu einem be-gehrten Ort der Graduierung, Qualifi-zierung und des internationalen For-schungsaustausches geworden. DasInstitut investiert in erheblichem Maßein die Vorlaufforschung, unterstütztdurch eine Vielzahl von Drittmittelpro-jekten nationaler und internationalerOrganisationen.

Zentrales Anliegen der Fraunhofer-Gesellschaft ist die Angewandte For-schung. Gemessen werden kann derStand eines jeden Institutes an zweier-lei, der Zahl der Projekte bzw. daran,wie oft ein Kunde das Institut erneutin Anspruch nimmt als auch an arbeits-platzgenerierenden Ausgründungenvon Firmen. Im Jahre 2002 hat dasIBMT eine Firma ausgegründet undnahezu 400 Auftragsprojekte be-arbeitet. Sehr viele unserer Kundenbeauftragen uns seit Jahren mit For-schungs- und Entwicklungsaufgaben.Für diese Leistung sei den Mitarbei-tern, den Ressourcen-, Arbeitsgrup-pen- und Abteilungsleitern an dieserStelle ausdrücklich gedankt. IndustrielleForschung an der Schnittstelle zwi-schen den Hochtechnologien und der

Biologie sowie Medizin erfordert denvollen Einsatz eines Jeden. Der Inge-nieur muss sich mehr und mehr mitbiologisch-medizinischem Fachwissenbeschäftigen, ebenso wie der Biologenicht ohne Technik- bzw. Informatik-kenntnisse zu einem Industrieproduktgelangen kann. In beispielhafter Weisegelingt dies im Bereich des Ultraschallsund der NMR-Bildgebung. Von derDarstellung von Materialien in Kompo-siten, über die ultraschallbasierte Bild-erfassung von Temperaturgradientenin biologischen Geweben bis hin zurEntwicklung von Fertigungsstreckenfür die Transducer-Produktion reichtdas Aufgabenspektrum. Die Biotech-nologie ist eng mit dem Kenntnisstandder Biologie und Medizin verknüpft.Die überaus fruchtbaren Datenbankender Genome verschiedenster Organis-men (siehe Abbildung der sequenzier-ten Genome) und makromolekularerKonformationen sind noch bei weitemnicht groß genug, auch nur annähernddie Potenz dieser gewaltigen internatio-nalen Wissensakkumulation ausnutzenzu können. Dies wird mit Sicherheit inwenigen Jahren der Fall sein. Mit derAbteilung »Biohybride Systeme«, den

Nanobiotechnologie-Aktivitäten amStandort Rehbrücke und der Arbeits-gruppe »Kryobiophysik« stellt sich dasIBMT auch dieser Herausforderung.Von entscheidender Bedeutung für diegezielte Modifikation von Makromo-lekülen ist deren Modellierbarkeit mitder Vorhersagbarkeit des chemischenVerhaltens in komplexer Umgebung.Dazu ist in breitem Umfang Bioin-formatikkapazität und noch zu ent-wickelnde Computerhardware und -software erforderlich. Beides ist imInstitut mit eigenständigen Arbeits-gruppen vertreten.

Abbildung: Auswahl der bisher sequenzierten Genome(Eukaryoten und Bakterien). Logarithmische Skala fürdie Genomgröße, ausgedrückt als Millionen Basenpaare.


Eine ganz entscheidende Funktion inder gegenwärtig angespannten indus-triellen Biotechnologiesituation neh-men die Fraunhofer-Institute ein. ÜberJahrzehnte erworben, verfügen sieüber die wohl tiefgründigste Sach-kenntnis zur Abschätzung von Risikenund Formulierung fundierter Prognosen.Das Institut für Biomedizinische Tech-nik mit seinen Zweigstellen in Berlin /Potsdam, den USA und China siehtsich daher seit geraumer Zeit als ge-fragter Berater im Bereich der Industrie-neugründungen, -ansiedlungen undbei der Erstellung von Gutachten zurAbschätzung der erforderlichen Inve-stitionen sowie der Zeitskala als auchdes Volumens des zu erwartenden Bene-fits in den klassischen Felder des IBMT,der Medizintechnik und molekularenwie zellulären Biotechnologie und Tele-matik. Dieser Trend setzte sich auch imJahre 2002 fort und bildet nunmehr einweiteres wesentliches Geschäftsfeldder Kompetenzzentren MEDICS undMOTIV am Standort Sulzbach.

Insgesamt erzwingt die Zeit der Wis-sensumbrüche auf dem Gebiet derBiologie und Medizin neue Denkansät-ze und unkonventionelle Herange-hensweisen. Diese, am IBMT seit Jah-ren ausgeprägte und gewünschte Phi-losophie, bildet mehr und mehr denQuell für einen gewissen Stolz und einwachsendes Selbstbewusstsein derForscherteams darüber, teilzuhaben aneinem Prozess der Wissensvermehrungund Erkenntnis, wie er nicht allen Ge-nerationen und Fachdisziplinen zuteilwird. In diesem Kontext ist jede For-schungsleistung auch eine Kulturleis-tung. Es ist stimulierend, einem Institutvorzustehen, in dem die Arbeit, die dieMitarbeiter leisten, immer gesellschafts-relevanter und damit in der Öffentlich-keit wahrgenommen sowie honoriertwird. Dies beflügelt umso mehr, gebendie Biowissenschaften doch die Gewiss-heit, dass sehr viele der Probleme, dievor uns stehen, lösbar sind. In diesemSinne finden unsere Kunden einhochmotiviertes Institut mit einem imFolgenden ausschnittsweise zusam-mengestellten, weitgespannten Leis-tungsportfolio vor. Wir erwarten IhreAufträge und werden parallel konse-quent strategische Vorlaufforschungbetreiben.

St. Ingbert, den 31. Dezember 2002

Prof. Dr. Günter R. Fuhr



Ziele

Das Fraunhofer-Institut für Biomedizi-nische Technik (IBMT) ist seit seinerGründung im Jahre 1987 Partner derWirtschaft bei der Bearbeitung vonAufgabenstellungen in den GebietenBiomedizin- /Medizintechnik, Biotech-nologie, Gesundheitstelematik, Um-welttechnik, Materialprüftechnik,Haus-, Klima- und Sicherheitstechniksowie industrielle Prozessautomatisie-rung und in-line/on-line Prozessüber-wachung, insbesondere für die Nah-rungsmittel-, chemische und pharma-zeutische Industrie. Das Institut unter-stützt den »gelebten« Technologie-Transfer in die Medizin und in die un-terschiedlichsten Bereiche der produ-zierenden Industrie und wissensinten-siven Dienstleistung. Kernkompeten-zen sind auf die Nicht- bzw. Minimal-Invasivität, Miniaturisierung, Ankopp-lung technischer Mikrosysteme an bio-logische Mikrosysteme (Biohybrid-Sys-teme, Molekulare Bioanalytik), mole-kulare und zelluläre Biotechnologie,Biokompatibilität, Ultraschall-Technik,Sensor-Fertigungstechnik, magnetischeResonanz, kontinuierliches Messen, telemetrische Daten- und Energieüber-tragung, multilokale Sensorik verbun-den durch Kommunikationstechnik sowie telematische Systeme ausgerich-tet. Schwerpunkte sind Anwendungenin der medizinischen Diagnostik, The-rapie und Therapiekontrolle sowie die-sen Themen analoge Fragestellungenaus industriellen Bereichen. Wesentli-che neue Schwerpunktfelder bildendie Methoden und Technologien zurindustriellen Umsetzung der molekula-ren und zellulären Biotechnologie. DerTechnologie-Transfer aus der Grundla-genforschung wird entlang der Inno-vationsschiene über die wissenschaft-lich-technische Beratung, Machbar-keitsstudie, Prototypentwicklung, Feld-tests bis hin zur Fertigungstechnologierealisiert. Ausgründungen des IBMTübernehmen bei Bedarf die System-fertigung als Service-Leistung, so dass

eine schnellstmögliche Umsetzung derWünsche unserer Kunden bis hin zumMarkt gegeben ist. Weitere Geschäfts-felder stellen die Beratung von Ventu-re Capital (VC)-Gesellschaften sowiedie Begleitung von Start-Up-Unterneh-men dar. Das IBMT erstellt darüber hinaus für seine Auftraggeber Gutach-ten, Studien und Analysen. Das IBMTist in fünf Regionen (Saarland, Berlin,Brandenburg, Florida (USA), Shenzhenund Xiamen (China)) tätig und erfülltsomit in diesen Regionen übergeord-nete Aufgaben bei der regionalen Um-strukturierung mit globaler Orientie-rung und Schaffung neuer regionalerArbeitsmarktpotenziale.

Kurzporträt

Mit der Gründung des Instituts für Biomedizinische Technik bzw. einesVorläufers im Jahre 1987 verfolgte die Fraunhofer-Gesellschaft das Ziel,natur- und ingenieurwissenschaftlicheForschung, moderne Technik und Tech-nologie-Transfer im Bereich der klini-schen Forschung im Saarland in Zusam-menarbeit mit den Universitätsklinikenin Homburg/Saar voranzutreiben. DasInstitut hat seinen Sitz in St. Ingbert(Saarland) und wird seit dem 01. April2001 von Prof. Dr. Günter Rolf Fuhrgeleitet, der zum gleichen Datum ei-nen Ruf auf den Lehrstuhl für Biotech-nologie und Medizintechnik an derMedizinischen Fakultät der Universitätdes Saarlandes annahm. Sein Vorgän-ger, Prof. Dr. Klaus Gersonde, folgte1987 einem Ruf auf den neu einge-richteten Lehrstuhl für Medizintechnikim Fachbereich Klinische Medizin derMedizinischen Fakultät der Universitätdes Saarlandes und übernahm zu-gleich als Ko-Direktor des Fraunhofer-Instituts für zerstörungsfreie Prüfver-fahren (IZFP) die Leitung des Vorläufersdes IBMT, der Hauptabteilung Medizin-technik des Fraunhofer-Instituts fürzerstörungsfreie Prüfverfahren (IZFP) inSt. Ingbert, die sich dann aufgrund

einer stetigen Entwicklung 1992 alsselbständiges Fraunhofer-Institut fürBiomedizinische Technik (IBMT) eta-blierte. Im Jahre 1994 wurde in konse-quenter Weiterentwicklung des bisherpraktizierten Technologie-Transfers dieIBMT-Außenstelle Sulzbach/Saar ge-gründet, in der die Arbeitsgruppe Sen-sorfertigung ihre Tätigkeit aufnahm.Im Jahre 1996 wurde im Rahmen desAufbaus eines global agierenden IBMT-Netzwerkes die IBMT-Außenstelle Hia-leah als Fraunhofer-IBMT TechnologyCenter Hialeah (FTeCH) in den USA(Florida) gegründet.

Das Institut finanziert sich über For-schungs- und Entwicklungsaufträgevon öffentlichen und privaten (indus-triellen) Auftraggebern. Die enge Ver-bindung von Medizintechnik, Biotech-nologie und Mikrosystemtechnik ver-leiht ihm eine herausragende Stellungin Europa. Seit 1997 befindet sich imIBMT am Standort Sulzbach/Saar dasEuropean Center of Competence forBiomedical Microdevices (MEDICS).Mit Wirkung vom 01.10.1998 wurdeunter der Leitung von Prof. Dr. Nai-Teng Yu (The Hong Kong University ofScience and Technology, HKUST) dieIBMT-Repräsentanz China in Shenz-hen, Guandong ins Leben gerufen(FTeCS), die als weiterer Bestandteildes IBMT-Netzwerkes die Verbindun-gen zu Provinzregierungen und Indus-trie in China aufbaut. Im Jahre 2000wurden die China-Aktivitäten durchdas Fraunhofer-IBMT Technology Cen-ter in Xiamen (FTeCX) abgerundet.

Am 01. April 2001 fand der alters-bedingte Wechsel in der Leitung desFraunhofer IBMT statt. Professor Fuhrist Biophysiker und wechselte von derHumboldt-Universität (Lehrstuhl fürMembranphysiologie seit 1993 undzusätzlich Vertretung des Lehrstuhlsfür Experimentelle Biophysik seit 2000)in die Fraunhofer-Gesellschaft und andie Universität des Saarlandes. Er istwie auch sein Amtsvorgänger nebender Mitgliedschaft in der Medizinischen

Das Institut im Profil



Fakultät kooptiertes Mitglied derFakultät Physik und Elektrotechnik so-wie Mitglied des Zentrums für Bioin-formatik. Professor Fuhr promovierte1981 auf dem Gebiet der Photomor-phogenese höherer Pflanzen, 1985 habilitierte er sich in der Biophysik.Im Jahr 1999 gründete er ein Zentrumfür Biophysik und Bioinformatik an derHumboldt-Universität zu Berlin, dessenerster Direktor er bis zum Ausscheidenam 01. April 2001 war.

Das IBMT ist in den Verbund der 56Fraunhofer-Institute eingegliedert. DerBetriebshaushalt des IBMT beträgt imJahre 2002 voraussichtlich 8.8 Mio Euro. Es waren 116 wissenschaftlicheund technische Mitarbeiterinnen und

Mitarbeiter sowie 45 studentischeHilfskräfte und 40 Praktikanten be-schäftigt. Am Lehrstuhl für Medizin-technik, der in das IBMT räumlich inte-griert ist, arbeiten 8 wissenschaftlicheMitarbeiter und Techniker. Zusätzlichbeherbergte das Institut 6 Gastwissen-schaftler.

Das Institut ist entsprechend seinenArbeitsgebieten in sechs Abteilungengegliedert: Sensorsysteme/Mikrosys-teme, Biohybride Systeme, MolekulareBioanalytik & Bioelektronik, ZelluläreBiotechnologie & Biochips, Ultraschallund Fraunhofer-IBMT Technology Cen-ter Hialeah (FTeCH). Die Abteilungenwerden als eigenständige »Profit«-und »Cost«-Zentren geführt. Neben

den Abteilungen sind unabhängigeArbeitsgruppen installiert, die sich aufdem Entwicklungsweg hin zu einerAbteilung bewegen. Das nachfolgendeOrganigramm lässt die Untergliede-rung der Abteilungen in Arbeitsgrup-pen mit ihren Themenschwerpunktenerkennen. Das Organigramm zeigt darüber hinaus die Einbindung derIBMT-Außenstellen Sulzbach/Saar,Hialeah/Florida (USA), Shenzhen undXiamen (China) und Potsdam/Branden-burg und des seit dem 01. Oktober1997 am Standort Sulzbach befindli-chen European Center of Competencefor Biomedical Microdevices (MEDICS).Seit September 2001 ist das IBMT Mit-glied des Fraunhofer-Verbundes »LifeSciences«.

Das Institut im Profil


Organigramm: Gliederung in Abteilungen und Arbeitsgruppen.


Arbeitsschwerpunkte

Themen wie die Ankopplung techni-scher Mikrosysteme an biologischeKomponenten wie Zellen und Gewebe,die molekulare und zelluläre Biotech-nologie mit medizinischer Zielstellung,die Biokompatibilitätsprüfung, Kryo-biotechnologie, Biochipentwicklung,aber auch die Mikrosystemtechnik(Mikrosensorik, Mikroaktorik und Sig-nalverarbeitung), die Ultraschall-Tech-nik, die Sensor-Fertigungstechniksowie multilokale Sensorik verbundendurch Kommunikationstechnik, Ge-sundheitstelematik, telemetrische Daten- und Energieübertragung unddie magnetische Resonanz werden alstechnologische Schwerpunkte bearbei-tet. Die dafür notwendigen Grundla-genkenntnisse werden projektgebun-den erarbeitet und in Kooperation mitder Industrie durch Auftragsentwick-lungen in Produkte umgesetzt und bishin zur Serienreife gebracht. Die Band-breite der Tätigkeiten umfasst die Un-

tersuchung technologischer Grundla-gen, die Entwicklung von Komponen-ten und Systemen bis zur Ausführungvon Demonstrationsanlagen für die in-dustrielle Praxis. Nicht nur die medizin-technische Industrie und Biotechnolo-gie-Unternehmen sondern auch ande-re technische Bereiche wie die Poly-mer- und keramische Industrie, Halb-leiterhersteller, Umwelttechnik, Hy-draulikindustrie, Lebensmittelindustrie,Haus- und Klimatechnik, Prozess- undProzessüberwachungstechnik, Ferti-gungs- und Automatisierungstechnik,Materialprüftechnik finden im IBMTBeratung und problemspezifische Lösungen. Machbarkeitsstudien, Proto-typentwicklung sowie die Einführungvon Kleinserien und permanente Sen-sor-Fertigungslinien bieten die Grund-lage für erfolgreiche Verbesserungenund Innovationen. Auf einer Flächevon über 2.000 Quadratmetern wer-den im benachbarten IndustrieparkSulzbach-Neuweiler neue Technikenzur flexiblen Fertigung von Sensorenentwickelt, die es kleinen und mittle-

ren Unternehmen ermöglichen, Mikro-sensoren zu marktfähigen Kosten her-zustellen. Regionale und überregionaleKunden werden in ihrer Wettbewerbs-fähigkeit auf dem europäischen Marktdurch das IBMT gefördert.

Ein weiteres wichtiges Zukunftsfeldwurde seit 1994 mit den verstärktenAktivitäten im Bereich der Medizin-Telematik erschlossen. Neue Ansätze in der individuellen Versorgung von Patienten durch tele-medizinische Dienste werden in zweizukunftsweisenden Telematikprojekten»Schlaganfall Nachsorge Saar«(»Home Care«-Bereich) und »Patienten-begleitende Dokumentation – PaDok«(Arzt /Arzt- sowie Arzt /Krankenhaus-Vernetzung) umgesetzt.

Im Rahmen der weiteren Globalisie-rung der IBMT-Aktivitäten ist vor allemauch die 1999 erfolgte Etablierung derChina-Repräsentanz des IBMT, dasFraunhofer-IBMT Technology CenterChina in Shenzhen, Guandong,(FTeCS) zu nennen. Im Vordergrunddes FuE-Angebotes des FTeCS stehtdie Unterstützung der Automatisie-rungs- und Prozessüberwachungstech-nik unterschiedlichster Industrieberei-che durch Einbringen von Mikrosyste-men, Mikrosensoren, Mikroaktorenund Signalverarbeitungsroutinen. Einenersten Kundenkreis bilden die medizin-technische, kunststoff-verarbeitendeund chemie-veredelnde Industrie.Neben diesen spezifischen Aufgabenist FTeCS Anlaufstelle für FuE-Kunden,die sich der Expertise der gesamtenFraunhofer-Gesellschaft bedienen wollen. FTeCS nimmt daher die Reprä-sentanz der FhG in China wahr. Einewesentliche Aufgabe besteht auch da-rin, deutsche Unternehmen in Chinabeim Aufbau und bei der Optimierungvon Sensor-Fertigungsverfahren undSensor-Fertigungsstätten zu unterstüt-zen. Eine weitere Anlaufstelle in Chinawurde im Jahr 2001 in der Wirt-schaftssonderregion Xiamen, FTeCX,vorangetrieben.


Fraunhofer-IBMT-Netzwerk auf drei Kontinenten.


Ein wichtiger Beitrag zur besseren Be-dienung des USA-Marktes durch dasIBMT wird durch das seit 1996 beste-hende Fraunhofer-IBMT TechnologyCenter Hialeah (FTeCH) geleistet. Indieser Einheit bietet das IBMT, ergän-zend zum Mutter-Institut in St. Ingbert,Forschung und Entwicklung (Schwer-punkte liegen auf dem Gebiet derAktorik/Mikroaktorik und der kom-plexen Systeme/Mikrosysteme), Sys-temtechnik (mit Produktentwicklungendes Instituts in St. Ingbert als Aus-gangspunkt), Kurse und Training fürindustrielle Mitarbeiter sowie Sensor-Fertigung als Service für Unternehmenund Firmen an. Im Jahre 2002 wurdeauf 600 m2 die Laborfläche für denEinstieg in die Biotechnologie gelegt.In Applikationslaboren können kleineund mittlere Unternehmen einen Ge-rätepark installieren, der einerseits bei

der Akquisition amerikanischer Kun-den behilflich ist, andererseits auch fürForschungsprojekte der ZweigstelleFTeCH zur Verfügung steht. Die Nach-frage bestätigt diesen Ansatz.

Im November 1998 wurde die Arbeits-gruppe Molekulare Bioanalytik in Pots-dam-Rehbrücke als eine neue Außen-aktivität des IBMT gegründet. Für dieStandortwahl war die Nähe zum Insti-tut für Biochemie der Universität Pots-dam, an dem bereits seit Jahren er-folgreich Biosensoren zur Marktreifeentwickelt werden, und zum schnellwachsenden Markt der Biotechnologieim Raum Berlin-Brandenburg von ent-scheidender Bedeutung. Ziel der neu-en Arbeitsgruppe war die Entwicklungvon Vor-Ort-Analysesystemen zur kos-tengünstigen Diagnose und Therapie-kontrolle bzw. Umweltüberwachung,

z.B. Point-of-Care-Analysen für diemedizinische Sofortdiagnostik, Bepro-bung altlasten-kontaminierter Bödenoder das systematische Produkt-Moni-toring während der Produktion bio-technologischer Produkte. Diese Ar-beitsgruppe entwickelte sich im Jahr2000 zu einer Abteilung MolekulareBioanalytik & Bioelektronik und wurdemit der im Jahr 2001 neu übernom-menen Arbeitsgruppe MedizinischeBiotechnologie & Biochiptechnik ander Humboldt-Universität zu Berlin eingebettet in das Zentrum für Biophy-sik & Bioinformatik zur ArbeitsgruppeMedizinische Biotechnologie (AMBT)zusammengefasst. Bis zum Jahre 2005wird für diese noch dezentralen Ar-beitsgruppen ein Teilinstitut des IBMTals Neubau in Golm bei Potsdam er-richtet. Die Raumbedarfsplanung istbereits abgeschlossen. Das Forschungs-und Entwicklungsspektrum der beidenAbteilungen ergänzt sich in nahezuidealer Weise zu einem Kompetenz-Cluster für Biochipsysteme und Nano-biotechnologie.

Kompetenzen und Anwendungen

Die wissenschaftlichen Erkenntnisseund praktischen Ergebnisse aus lang-jähriger Erfahrung in den BereichenSensorsysteme/Mikrosysteme, Ultra-schall und Magnetische Resonanz so-wie die neuen Erfahrungen auf demGebiet der Sensorfertigung, Biotech-nologie, Biosysteme und Medizin-Tele-matik gewährleisten eine hohe Quali-tät der FuE-Leistungen und die flexible,kunden- und problemorientierte Auf-gabendefinition. Zahlreiche Referate,Publikationen und Patente dokumen-tieren die Qualifikation der Mitarbeiterund den modernen technischen Standvon Einrichtungen und Ausrüstungen.Im Jahre 2002 hat das IBMT begon-nen, seine Patentpolitik zu reformierenund bietet nunmehr über die Kompe-tenzzentren in Sulzbach mehr als 100Patente an.


Kompetenzmatrix. In rascher Entwicklung begriffen. Kernfelder des IBMT.


Organisation und Ansprechpartner

Institutsleitung: Prof. Dr. Günter R. Fuhr Telefon: +49 (0) 6894/980-100

Verwaltungsleitung: Bärbel Walter +49 (0) 6894/980-104

MarketingleitungPresse und Öffentlichkeitsarbeit: Dipl.-Phys. Annette Eva Maurer +49 (0) 6894/980-102

Abteilungsleitung:

Sensorsysteme/Mikrosysteme Prof. Dr. Jörg-Uwe Meyer +49 (0) 6894/980-150Dr. Thomas Velten +49 (0) 6894/980-301

Biohybride Systeme Prof. Dr. Andrea Robitzki +49 (0) 6894/980-274Dipl.-Ing. Hagen Thielecke +49 (0) 6894/980-162Dr. Alexandra Reininger-Mack +49 (0) 6894/980-279

Molekulare Bioanalytik & Bioelektronik Priv.-Doz. Dr. Frank F. Bier +49 (0) 33200/88-378

Ultraschall Dr. Rainer Michael Schmitt +49 (0) 6894/980-200Dipl.-Ing. Thomas Hahn +49 (0) 6894/980-213

Fraunhofer-IBMT Technology Center Hialeah (FTeCH):

Executive Director Dr. Seung-eek Park +1 305/925-1261

Fraunhofer-IBMT Technology Center China (FTeCC):

Chief Coordinator and Representative: Prof. Dr. Nai-Teng Yu +852/2358-7363

European Center of Competence for Biomedical Microdevices (MEDICS):

Leiter Dipl.-Ing. Andreas Schneider +49 (0) 6897/9071-41

Einbindung in Universitäten:

Lehrstuhl für Biotechnologie und MedizintechnikFachbereich Klinische Medizin (Medizinische Fakultät)Fachbereich Physik und Elektrotechnik (Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät)Universität des Saarlandes

Lehrstuhlinhaber Prof. Dr. Günter R. Fuhr +49 (0) 6894/980-100

Lehrstuhl für Mikrosensorik mit Aufbau- und VerbindungstechnikFachbereich Physik und Elektrotechnik (Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät)Universität des Saarlandes

Lehrstuhlinhaber Prof. Dr. Jörg-Uwe Meyer +49 (0) 6894/980-150



Angebote, Ergebnisse und Produkte

Im Folgenden sind Abteilungs- und Arbeitsgruppen-bezogenstichwortartig die Angebote und Produkte des IBMT zuammengestellt:

Abteilung Sensorsysteme/Mikrosysteme:

Arbeitsgruppe Magnetische Resonanz:

Biomedizinische Forschung (NMR, FT-IR):• Evaluierung von Wirkstoffen mit NMR-Spektroskopie

und MR-Imaging• NMR-Mikroimaging und MRI (Magnetresonanz-

Tomografie)• Arzneimitteltest in Zellkulturen, Tumorsphäroiden und

künstlicher Haut• Formulierung von Wirkstoffen, Cremes, Gelen, etc.• Permeationsverhalten von Vesikeln, Drug-Carriers

und Zellen• Wechselwirkung membranaktiver Pharmaka mit

Modell- und Biomembranen• Liposomen als Wirkstoffträger• Charakterisierung (in vitro) von Zellbestandteilen und

Stoffwechselaktivitäten in Zellen mit hochauflösendenFestkörper-NMR-Techniken

• molekulare Charakterisierung von Biomineralisierungs-prozessen

• Alterungsprozesse in Gelen, Cremes, etc.• Hydratationseigenschaften von Biopolymeren• Hydratationseigenschaften von Werkstoffen• Beschichtung von Oberflächen (Biokompatibilität)• in vitro und in vivo Studien zur Wirkung von Cremes

und Salben auf Haut• Biokleber• Biosensoren• Zellen unter extremen Belastungen

Materialforschung (NMR, FT-IR, AFM)• molekulare Struktur und Dynamik in Polymeren

und Biopolymeren• Diffusionsverhalten von Flüssigkeiten in Polymeren• NMR-Microimaging in Verbundmaterialien• Quellfähigkeit von Polymeren und Biopolymeren• Evaluierung von Filtermaterialien (chemische Industrie,

Lebensmitteltechnologie, Biotechnologie, Pharmazie)• Evaluierung der Schutzwirkung von Wachsen• selbstorganisierende Moleküle zur Herstellung von

Nanostrukturen für den technischen Einsatz

NMR-Technologie• nicht-invasive NMR-Fluss-Messungen mit hoher Auflö-

sung, schnelle Bildgebungsverfahren für online Kon-trolle, Flussverhalten an Oberflächen unterschiedlicherphysiko-chemischer Eigenschaften (Biokompatibilität)

• schnelle 3D-MR-Bildgebung auch für Festkörper• NMR-Probenköpfe für Spektroskopie und Microimaging

mit Spulendurchmesser von 2 mm bis 40 mm, angepasstan entsprechende Untersuchungsobjekte

• State-of-the-art Gradientenspulen für NMR-Microimaging,z.B. 200 G/cm Gradientensysteme in x,y,z-Richtung und Zeiten für die Messbereitschaft beginnend bei 50 Mikrosekunden

• NMR-Spulen für medizinische Ganzkörper-Tomografen,z.B. Lungen-Spule für MRI am klinischen Gerät für (polarisiertes) Helium und/oder Xenon

• minimal-invasive NMR-Technik, z.B. NMR-Spulen in Verbindung mit endoskopischen Eingriffen

Arbeitsgruppe Miniaturisierte Systeme:

• miniaturisierte, mikrostrukturierte Sensor-Systeme• mikromechanische Silizium-Sensoren als massen-

sensitive Bakterien- und Zellsensoren• Biozell-Handlingsysteme (mikromechanisch hergestellte

Multidüsenstruktur zum parallelen Handling mehrererZellen)

• Mikrofluidik-Systeme für Biosensoren und Biochips• Mikrostrukturierung verschiedener, insbesondere

flexibler, biokompatibler Materialien• Aufbau- und Verbindungstechnik (u.a. von Mikro-

implantaten und Bio-Analysechips)• Puls-/Blutpuls-Sensoren• miniaturisierte Telemetriesysteme für biomedizinische

Anwendungen• taktile Sensoren (Endoskopie, Robotik) • Hybrid-integrierte Schichttechniken (Dickschicht-,

Dünnfilmtechnik)

Abteilung Biohybride Systeme:

Arbeitsgruppe Zell-basierte Sensorik & Biomonitoring:

• Zell- und Gewebe-basierte Biosensoren für den funktio-nellen Wirkstofftest sowie für die medizinische Diagnostikin den Bereichen Onkologie, Neurologie und Kardiologie

• elektrochemische Mikrosensoren und Methoden für dasfunktionelle, markierungsfreie Testen von Wirkstoffen,für das in vivo Monitoring und für die Bioprozesstechnik

• Bioimpedanzspektroskopie (in vitro und in vivo)• Biointerfaces (z. B. implantierbare, geregelte Wirkstoff-

freisetzungsmodule)• Sensorsysteme für die medizinische in vivo Diagnostik



• Sensorsysteme und Verfahren für toxikologische Unter-suchungen im Umweltbereich

• Methodenentwicklung für die Detektion und das Moni-toring von Nervengiften (z. B. biologische und chemi-sche Kampfstoffe, Umwelttoxine, Lebensmittelgifte)

• Mikroarrays zur Charakterisierung, Manipulation (z. B. Gentransfer) und Positionierung von Einzelzellen, in line Sensorik für die Lebensmittelindustrie undBioprozesskontrolle

• Durchführung von theoretischen und experimentellenStudien auf den oben genannten Gebieten

Arbeitsgruppe Molekulares Zell- & Tissue-Engineering:

Angewandte Forschung und Entwicklung:• Zellkultur- und Zellaggregationsmodelle für Medizin-

technik und Pharmaka-Untersuchung• Kultivierung neuronaler Zellen, Zelllinien und Primärzell-

kulturen (z.B. Neuroblastoma, Retina-, retinale Pigment-epithelzellen, Oligodendrogliazellen) u.a. auf mikro-strukturierten Materialien

• dreidimensionale, organotypische Zellkulturtechnik unterRotationsbedingungen (Tumor-, Retinosphäroide (in vitroRetina), 3D-Herzmuskelzellsphäroide)

• Gentechnologie und Biotechnologie (Gentherapie, Fermentation, Bioreaktoren)

• Gentransferstudien und Mikromanipulation• experimentelle Zytogenetik, funktionelles Biomonitoring• Immunhistochemie und in situ-Hybridisierung,

Fluoreszenzmikroskopie• Protein- und Nukleinsäureanalytik

Toxizitätsprüfungen in vitro (Medizinprodukteprüfung nach EN 30993 / ISO 10993):

• Biomaterialforschung (z.B. heat shock Protein-, Cytokin-,Metalloproteinase-Expression, Gewebeinhibitoren)

• Biokompatibilitätsprüfungen (z.B. Zytotoxizitätstests,Genotoxizitätstests)

• Produktion rekombinanter Wachstumsfaktoren (Neuro-tropher Faktoren) und Enzyme; Fixierung der Proteinebzw. Enzyme auf implantierbare Biomatrizes, Bestim-mung von Stoffwechselmetaboliten

• quantitative morphometrische Bildanalyse• Literatur- und Patentrecherchen, Biomaterialien und

Tissue Engineering

Technologie-Schulung:• Anforderungen an biologische Sicherheitsprüfungen für

Medizinprodukte in Europa, USA, Kanada, Japan• Schulungen in Zellkulturtechniken• Machbarkeitsstudien im Gesundheitswesen• wissenschaftlich-technische Informationsvermittlung

Arbeitsgruppe Neuroprothetik:

• Ableitung von Nerven- und Muskelsignalen• beschleunigte Alterung• Biotelemetrie• Blasenstimulation• Charakterisierung von Mikroelektroden• Cuff-Elektroden• Epimysialelektroden• externe Stimulatoren• funktionelle Elektrostimulation• Greif-Prothetik• implantierbare Stimulatoren• Implantattechnologie• Kapselung• Kapselungstests• Maskendesign für Mikroelektroden• Mikroelektrodenfertigung• Mikroimplantate• Neuromodulation• Neuroprothetik• Neurotechnologie• Parylene• Polyimid• Retina-Stimulator• Sieb-Elektroden• Silikon• Stand-Gang-Prothetik• SU-8• technische Assistenz bei Implantationen und Versuchen



Institutsteil Medizinische Biotechnologie (AMBT):

Abteilung Molekulare Bioanalytik & Bioelektonik:

Arbeitsgruppe Biosensorik:

Angewandte Forschung & Entwicklung:• Entwicklung von integrierten Biosensor-Lösungen

(Mikrofluidik, Detektion und Auswertesoftware)• Entwicklung von Vor-Ort-Analysesystemen zur kosten-

günstigen Diagnose und Therapiekontrolle bzw.Umweltüberwachung (z.B. Point-of-Care-Analysen fürdie medizinische Sofortdiagnostik, Beprobung kontami-nierter Böden und systematisches Produktmonitoringwährend der Produktion)

• chemische-/biochemische Kopplung von biologischenFunktionsmolekülen an anorganische Oberflächen

• optische Transducer mit Evaneszentfeld- undFluoreszenz-basierten Sensoren

• Nukleinsäure- und Biosensorik• Faseroptischer Sensor für Telomeraseaktivität

(Cancerogenitätstests)• Hormonbestimmung in Blutproben• Detektion von Sprengstoffderivaten

Service:• biomolekulare Wechselwirkungsanalyse und

Modellierung (Affinitätsanalyse)• Assayentwicklung

Arbeitsgruppe Nanobiotechnologie:

Angewandte Forschung & Entwicklung:• hochaufgelöste, laterale Strukturierung von

Immobilisaten (»Nanostrukturen«)• Etablierung der Nanotechnologie mit Biomolekülen,

Einzelmolekülverankerung• PCR auf dem Chip• DNA-Protein-Wechselwirkungsanalyse• DNA-Computing• Oberflächenanalytik (Rastersondenmikroskopie,

AFM, SNOM, MFM)

Technologie-Schulung:• Workshop für Rastersondenmikroskopie

Arbeitsgruppe Mikroarray & Biochip-Technologie:

Angewandte Forschung & Entwicklung:• chemische/biochemische Kopplung von biologischen

Funktionsmolekülen an anorganische Oberflächen• laterale Strukturierung von Immobilisaten (BioChip-Design)• DNA-Chip-Entwicklung

• Antikörper-Mikroarrays• Entwicklung von Fertigungstechniken für die

Biochip-Herstellung• SNP-Analyse mit dynamischem Mikroarray• Enzymaktivität an immobilisierten Substraten• chemische Arrays• Softwareentwicklung• Bioinformatik/Datenbanken

Service:• Fertigung von Test- und Kleinserien

Technologie-Schulung:• Workshop Biochip-Technologie• Workshop Bioinformatik

Abteilung Zelluläre Biotechnologie & Biochips:

Arbeitsgruppe Molekulare und Zelluläre Biotechnologie:

• Design, Realisierung und Anpassung von Mikrosystemenfür die zelluläre Biotechnologie

• kundenspezifische Mikrosystementwicklung für biolo-gische Objekte mit Größen zwischen 0.1 und 150 µm

• Zellsortieren, Zellmanipulation in freier Lösung, Zellbeladung, Zellpermeation

• Einzelzellspektroskopie• Mikrofluidik-Simulation• Berechnung und Modellierung elektrophoretischer und

dielektrophoretischer Kräfte in beliebigen Mikrosyste-men (in Zusammenarbeit mit Evotec OAI und der Humboldt-Universität zu Berlin)

• Untersuchung der Wirkung hochfrequenter elektrischerFelder (10 kHz bis 2 GHz) auf biologische Objekte

• Spezialmikroskopentwicklungen (TIRF), Kombination IRM-TIRF-Fluoreszenz-Mikroskopie, IRM-AFM

• Beschichtung von Oberflächen mit dünnen Filmen• Excimer-Laser-Ablation und Strukturherstellung bis

zu einer Auflösung von 2 µm• Erfassung und Auswertung von statischen und dyna-

mischen Adhäsionsmustern adhärenter tierischer undhumaner Zellen auf biokompatiblen Oberflächen

• Mustererkennung und -analyse

Arbeitsgruppe Einzelzellmanipulation und Charakterisierung:

• Einsatz dielektrophoretischer Partikelmanipulation zur Zell-charakterisierung und Zellfraktionierung in Minimalvolumina

• lichtoptische und elektronenoptische Mikroskopie zurDarstellung von Zellen und Zellverbänden: Immuno-fluoreszenz und Rasterelektronenmikroskopie in vitro

• Fluoreszenzmikroskopische Überwachung von zellphy-siologischen Parametern (pH-Wert, zytosolische Calcium-



regulation, Membranladung) in vivo• Nachweis sehr geringer Molekülzahlen im Zytosol und

in zellfreier Umgebung• Charakterisierung von Zustand, Zusammensetzung und

Verhalten von Zellspuren als Hybridumgebung der Grenze zwischen lebenden Zellen und in vitro Systemen

• Untersuchung der Wechselwirkungen der membranösenZellspuren sowie von membranfreien Zellexkreten mitbiophysikalisch maßgeschneiderten Oberflächen zur Testung von Zell/Träger-Schnittstellen

• Anwendung lichtoptischer Mikrotechniken zur Beein-flussung und Schaltung zellphysiologischer Systeme (Zellen, Modellgewebe, ex vivo Systeme)

• Kombination mikrofluidischer und mikrodielektrischerOn-Chip-Systeme mit rekonstituierten Zellschichten zurSimulation kardialer Pathophysiologie

Arbeitsgruppe Extremophilen-Forschung:

• Kultur kryophiler Süßwasser- und Bodenmikroalgen auspolaren und alpinen Regionen der Erde (Schneealgen)

• Grundlagenforschung zur Systematik und Artidentifizie-rung

• physiologische Untersuchungen zur Psychrophilie• phylogenetische Analysen anhand der 18S rRNA-,

ITS- und rbcL-Gensequenzen• populationsgenetische Untersuchungen zur bipolaren

Verbreitung kryophiler Algen zur Unterstützung von Klimamodellen

• Forschung auf den Gebieten der Extremozyme sowieprimären und sekundären Pflanzenmetabolite (PUFAs,Astaxanthin)

Europäische Zellbank & Zentrum für Kryobiotechnologie:

Arbeitsgruppe Tieftemperatur-Biophysik:

• Forschung und Entwicklung im Bereich Kryo-Biotechnologie

• Entwicklung von Kryoequipment (Substrate, Heiz-/Kühltische, Mikroskope, etc.)

• Entwicklung von Einfrierprozeduren

Arbeitsgruppe Kryobank:

• Einlagerung von biologischem Material zu Forschungszwecken

• Erprobung von kundenspezifisch entwickeltem Kryoequipment (Substrate, Heiz-/Kühltische, Mikroskope, etc.)

• Erprobung von Kryoprozeduren• Kryoprototypenbanken• Erprobung von Kryobankkonzepten

Abteilung Ultraschall:

Arbeitsgruppe Ultraschall-Systementwicklung:

• Signal-Processing-Werkzeuge• Hardware-Komponenten für die Kommunikationselektronik• Elektronik

Arbeitsgruppe Biomedizinische Ultraschallforschung:

• akustische Bildsysteme• hochfrequenter Ultraschall 50 MHz - 2 GHz• akustische Mikroskopie (SAM)• Computertomographie (2D, 3D)• Ultraschall-Therapiesysteme (energiereicher Ultraschall)• Ultraschall-Sensorsysteme für die Therapie-Kontrolle (mini-

mal-invasive Chirurgie, laserinduzierte Thermotherapie)• Navigationssysteme• Doppler-Monitore (Blutströmungsüberwachungssysteme,

Fluss- und Volumenflussmessung)• Gewebe- und Materialcharakterisierung mit Hilfe des

quantitativen Ultraschalls• Ultraschall-Sensorsysteme für die Prozess-Überwachung

und -Steuerung (Wasser-, Abwasser, Wärmezähler,Partikeldetektion und -analyse im µm-Bereich, Ultraschall-Resonanz-Spektrometer zur Größen-bestimmung von Mikroblasen)

• Füllstandsmessungen• Luftschall-Sensorik (3D-Oberflächen-Scanner,

Volumenbestimmung und Positionsdetektoren)• Signalverarbeitung• Bildverarbeitung• Hard- und Software-Entwicklung

Arbeitsgruppe Piezosysteme & Entwicklung:

• Durchführung von Machbarkeits- und Konzeptions-studien für Ultraschall-Sensoren und -Systeme

• Spezifizierung, Entwicklung und Prototypenherstellungvon low-cost Luftschall-Sensoren

• Spezifizierung, Entwicklung und Prototypenherstellungvon high-end Luftschall-Sensoren (hohe Bandbreite,hohe Mittenfrequenz, Miniaturisierung)

• Durchführung von elektromechanischen Messungenund Entwicklung von Messtechnik für Luftschall-Sensoren

• Spezifizierung, Entwicklung und Prototypenherstellungvon benetzenden Ultraschall-Wandlern für den kosten-günstigen und den high-end Bereich

• Spezifizierung, Entwicklung und Prototypenherstellungvon Ultraschall-Wandlern für die Durchflussmessung

• Spezifizierung, Entwicklung und Prototypenherstellungvon Clamp-On Ultraschall-Wandlern



• Spezifizierung, Entwicklung und Prototypenherstellungvon Ultraschall-Wandlern mit Trockenankopplung

• Spezifizierung, Entwicklung und Prototypenherstellungvon Ultraschall-Arrays (linear, phased, 2D-, flüssige, feste und gasförmige Medien)

• piezoelektrische Messtechnik• Auslegung und Realisierung von Piezoaktoren und

entsprechenden Systemen• aktive und passive Schwingungsdämpfung mit

piezoelektrischen Komponenten• Systeme zur Durchflussmessung von Flüssigkeiten,

Gasen und Mehrphasenmedien (Speckle-Tracker, Laufzeitdifferenz, Doppler)

• Systeme zur Charakterisierung von Strömungsprofilen• Systeme zur Abstands- und Pegelmessung (Clamp-On,

integriert, berührungslos)• Entwicklung von Leistungsschall-Systemen

Arbeitsgruppe Sensorfertigung:

• Entwicklung von Fertigungstechnik für Ultraschall-Sensoren

• Fertigungstechnik für low-cost Ultraschall-Einzelelement-Wandler für die Einsatzgebiete Festkörper, Flüssigkeitenund gasförmige Medien

• hochfrequente Ultraschall-Einzelelement-Wandler (20-50 MHz) für die Medizintechnik und industriellePrüftechnik

• Hydrophone für die akustische Messtechnik• Entwicklung von Fertigungstechnologien für Ultraschall-

Sensoren für den Hochtemperatur-Bereich• Fertigungstechnik für ein- und zweidimensionale

Transducer-Arrays für medizinische und technischeAnwendungen

• Herstellung von Piezo-Composite-Materialien (Standard,»Full-Custom« -spezifiziert)

• (Klein-)Serienfertigung von Ultraschall-Sensor- und Ultraschall-Mikrosystemen, insbesondere für den industriellen Anwendungsbereich (Prozesssensorik)

• Entwicklung von Fertigungstechnik für Dünnfilm-/Dickschicht-Sensoren

• Entwicklung von Aufbau- und Verbindungstechnologienzur Fertigung hybrider Mikrosysteme

• Entwicklung und Fertigung von implantierbarenMikroelektroden

Arbeitsgruppe Medizin-Telematik:

• Vernetzung von Dienstleistungen und Dienstleistern desGesundheitswesens

• elektronische patientenbegleitende Dokumentation• elektronische Fall-Patientenakte• Einbindung von Praxis- und Klinik-Informationssystemen,

Hausbasis-Stationen, medizinischen Geräten inmedizinische Kommunikationsnetzwerke

• medizinische Standards (DICOM 3.0, HL7, xDT, ICD10, XML, CDA, etc.)

• XML basierende Gateways zwischen medizinischenStandards

• Geronto-Sensorik• Telematiksysteme für häusliche Versorgung von

Patienten, Älteren und behinderten Menschen• telematisches Vitalmonitoring im Hausbereich• Home-Care• Home-Teleservice

Arbeitsgruppe Computerunterstützte Simulationen:

• Computerunterstützte Entwicklung und Test vonUltraschall-Wandlern

• Computerunterstützte Entwicklung von Test-Ultraschall-Arrays

• Schallfeldberechnungen• Simulation der Innenraumakustik• Optimierung von Ultraschall-Sensoren und -Systemen• Visualisierung komplexer dynamischer Vorgänge

(Animationen, physikalische Simulationen)• Computerunterstützte Entwicklung und Test von

Gradientenspulen• Computerunterstützte Entwicklung von Test-Gradienten-

spulen-Arrays• EM-Feldberechnungen• Computerunterstützte Entwicklung und Test von MEMS• Strömungsberechnungen• gekoppelte Strömungs-Akustik-Berechnung• Festigkeitsanalysen und -berechnungen• FEM-basierte Bauteileoptimierung• medizinische Operationsroboter• Simulation von Mikrofluidikbauelementen und -systemen• Temperaturberechnungen

Europäisches Kompetenzzentrum für Biomedizinische Mikrosysteme:

• Dienstleistungen für biomedizinische Gerätehersteller• Mikrotechnologien für biomedizinische Anwendungen• Machbarkeitsstudien• Konzeptberatung und -bewertung• Marktstudien• Patentrecherchen• Unterstützung bei Zulassungsfragen• unabhängiges Projektmanagement• Internet Informationsdienstleistungen• Informationsrecherchen• Workshops & Schulungen



Kuratorium

Das Kuratorium, bestehend aus hoch-karätigen Ärzten und Wissenschaftlernsowie Entscheidungsträgern aus In-dustrie und Wirtschaft, den Landesbe-hörden und der Universität, berät dieInstitutsleitung sowie den Vorstandund bewertet die Leistungen des Instituts.

Mitglieder des Kuratoriums:

Prof. Dr. Emmeran Gams, Direktor derKlinik für Thorax- und Kardiovaskular-chirurgie der Heinrich Heine-Universi-tät, Düsseldorf

Dr. Karsten Henco, Vorstand der EVO-TEC Biosystems AG, Hamburg

Dr. Erwin Klar, Ministerium für Wissen-schaft, Forschung und Kultur, Potsdam

Prof. Dr. Michael Menger, Direktor, Abteilung für Chirurgische Forschung,Medizinische Fakultät, Universität desSaarlandes, Homburg/Saar

Burkhard Müller-Kästner, ehemaligerDirektor, Kreditanstalt für Wiederauf-bau (KfW), Frankfurt/Main

Daniela Schlegel-Friedrich, Staatssekre-tärin, Ministerium für Wirtschaft desSaarlandes, Saarbrücken

Dipl.-Ing. Otmar Peter Schön (Vorsit-zender), Geschäftsführender Gesell-schafter, Fa. Hydac Technology GmbH,Sulzbach/Saar

Senator Dr. Herbert Schubert, Mitglieddes Vorstandes der Richard und Anne-marie Wolf-Stiftung, Knittlingen

Prof. Dr. Margret Wintermantel, Präsi-dentin der Universität des Saarlandes,Saarbrücken

Wissenschaftliche Ereignisse des Jahres

An Mitarbeiter des Institutes gingenim Jahre 2002 vier Preise, der Hugo-Geiger-Preis an Frau Ines Westphal,der Familie Klee-Preis an Herrn Dr. Robert Lemor, der Philip-Morris-Forschungspreis an Herrn ProfessorGünter Fuhr sowie einer der Preise desBMBF im »Innovationswettbewerb zurFörderung der Medizintechnik« an dasTeam um Herrn Dr. Bier.

Hugo-Geiger-Preis: Zellspuren

Frau Ines Westphal erhielt im Jahr 2002den zweiten Hugo-Geiger-Preis. Siebearbeitete sehr kreativ ein junges For-schungsgebiet, nanoskalige Spuren, dieZellen hinterlassen, wenn sie sich aufeiner künstlichen oder biologischenOberfläche bewegen. Die Biotechno-login konnte zeigen, dass die meistenadhärent wachsenden tierischen Zellenbisher wenig erforschte Nanostrukturen,membranumhüllte »Biotubes« und»Patches«, hinterlassen, die sich - ähn-lich wie ein Fingerabdruck - dazu eig-nen, die Membran ihrer Urheberzelle zu charakterisieren, ohne die Spender-zelle berühren zu müssen oder gar zuschädigen. Dies eröffnet neue Ansätzefür eine Vielzahl diagnostischer Metho-den. In Kombination mit einer nachfol-genden Einzelzellkultivierung oder Kryo-konservierung eröffnen sich über diesesPrinzip völlig neue Möglichkeiten für diemedizinische Zytologie und das TissueEngineering.


Abbildung: Zellspuren auf Oberflächen mit vorgegebenen Bahnen (gelb) für die Wanderung der Zellen (rot).

Abbildung: Anti-Antikörperfärbung des Transferrinre-zeptors auf der Zelloberfläche und der Spur eines Fibroblasten.

Preisträgerin Ines Westphal.


Familie Klee-Preis: Laserinduzierteinterstitielle Thermotherapie

Herr Dr. Robert Lemor erhielt im Jahre2002 den Familie Klee-Preis. Seine Arbeit befasste sich mit den Möglich-keiten der nicht-invasiven Ultraschall-Kontrolle der Thermotherapien am Bei-spiel der laserinduzierten interstitiellenThermotherapie.Bei der Behandlung von Tumoren undMetastasen werden neben der mode-raten Hyperthermie auch minimalinva-sive, thermotherapeutische Verfahrenals Alternativen zur chirurgischen Resektion und/oder zur Unterstützungder Radio- und Chemotherapie ange-wandt, bei denen das Gewebe lokalbegrenzt zur gezielten Zerstörungdurch Koagulation auf Temperaturenbis zu 100 °C erhitzt wird. Dabei zei-gen besonders die interstitiellen Tech-niken bei der Behandlung von Leber-metastasen und Prostataerkrankungenvielversprechende Ergebnisse, jedochsteht derzeit neben der Magnetreso-nanztomografie kein kostengünstiges,routinemäßig einsetzbares Verfahrenzur nicht-invasiven on-line Therapie-kontrolle zur Verfügung, so dass diese Eingriffe meist »blind«, auf ana-tomische Normwerte und praktischeErfahrungen des Arztes gestützt, durch-geführt werden.

Herr Dr. Lemor untersuchte in seinerArbeit die Möglichkeiten der nicht-in-vasiven Ultraschall-Kontrolle der Ther-motherapien am Beispiel der laserindu-zierten interstitiellen Thermotherapieund schlug zwei Ultraschallverfahrenzur Therapiekontrolle vor. Das erste Verfahren basiert auf derAuswertung von lokalen Veränderun-gen der Laufzeit des Schallsignals zurErmittlung der Temperaturverteilungim Gewebe. Es beruht physikalisch aufder Temperaturabhängigkeit derSchallgeschwindigkeit. Das zweite Verfahren basiert physikalisch auf denDämpfungseigenschaften von biologi-schem Gewebe und deren Abhängig-keit von der Gewebestruktur. Mit die-sem Verfahren werden Veränderungenin der Frequenzabhängigkeit der Dämp-fung quantitativ ausgewertet und somitauf den Gewebezustand geschlossen.

Beide Verfahren werden im Hinblickauf den klinischen Einsatz entwickeltund in ein experimentelles System zurTherapiekontrolle implementiert, wo-bei besonderes Augenmerk auf dieEntstehung von Störungen und Arte-fakten durch Patientenbewegungengelegt und eine Methode zur Kom-pensation dieser Bewegungen vorge-stellt wird. Anhand von in vitro Experi-menten und einer ersten in vivo Mes-sung wird gezeigt, dass beide Verfah-ren zur Therapiekontrolle von thermi-schen Therapien in Echtzeit tauglichsind. Sowohl anhand von Temperatur-karten als auch anhand von Struktur-karten kann die Läsionsausbreitungwährend der Therapie nicht-invasiv er-mittelt und dargestellt werden.

Philip-Morris Forschungspreis: Zellfabriken im Chipformat

Professor Günter Fuhr war im Jahr2002 einer der vier Philip-Morris-Preis-träger. Mit der Berliner Wissenschaft-lergruppe des IBMT an der Humboldt-Universität zu Berlin entwickelte er einVerfahren, mit dem einzelne Zellenschonend sortiert, charakterisiert undbehandelt werden können. Das mikro-meterkleine Zell-Labor stellt ein drin-gend benötigtes Instrument für diemoderne Biotechnologie dar. Es er-möglicht die Testung einzelner Zellenauf Medikamente oder Schadstoffe sowie ihre exakte Ablage in einzelneWells einer Kultivierungsplattform. Jegenauer die Eigenschaften und Reak-tionen einer Zelle bekannt sind, destowertvoller wird sie für die Biotechnolo-gie, z.B. als Produzent von Arzneimit-teln oder anderen Substanzen.


Dr. Robert Lemor, Preisträger des Familie Klee-Preises.

Abbildung: Professor Fuhr und Moderator und Wissenschaftsjournalist Ranga Yogeshwar.


Die Einzelzellmanipulation mit einemhohen Grad an Genauigkeit wird inzunehmendem Maße in der Biotech-nologie, medizinischen Diagnostikaber auch Therapie Anwendung fin-den. Das Zell-Labor auf dem Chip, dasvom Hamburger Unternehmen EvotecOAI in Kooperation mit dem Chipher-steller GeSIM GmbH bereits kommer-ziell vermarktet wird, eröffnet neueMöglichkeiten für die Biotechnologie.

BMBF-Innovationswettbewerb zurFörderung der Medizintechnik: Präzise biochemische Drogenfahn-dung

Zwei weitere Preisträger des IBMT erhielten einen der elf medizintechni-schen Preise des Bundesministeriums,die im November 2002 auf der MesseMEDICA in Düsseldorf überreicht wur-den. Das Bundesministerium für Bildungund Forschung BMBF prämierte im»Innovationswettbewerb zur Förderungder Medizintechnik« u.a. einen schnel-len und hochempfindlichen Drogentestaus der Forschungsgruppe um HerrnDr. Frank Bier und Herrn Dr. Gajovic-Eichelmann.

In Blut, Urin oder Haaren können Dro-gen und Betäubungsmittel im Spezial-labor mit verschiedenen etabliertenVerfahren innerhalb von Stunden oderTagen nachgewiesen werden. Im Not-fall, wie bei Vergiftungen und Verhaf-tungen, bleibt oft jedoch keine Zeit,das Laborergebnis abzuwarten. Hilf-reich sind für Notärzte und Polizei da-her Schnelltests: Teststreifen zeigenrasch an, ob und welche Betäubungs-mittel konsumiert wurden. Doch leider sind deren Zuverlässigkeitund Empfindlichkeit gering. Deshalbwollen Wissenschaftler vom Fraun-hofer IBMT und den ProjektpartnernEnviteC und EKF Diagnostic ein aufBiochips basierendes Verfahren etablie-ren. Durch den Preis erhalten sie dienotwendigen finanziellen Mittel, uminnerhalb der kommenden zwei Jahreihr neues Testverfahren zu erproben,das Betäubungsmittel schon in gering-sten Mengen aus Speichelprobensicher erkennen kann. Der psychogeneWirkstoff d9-THC des Cannabis ist inSpeichelproben extrem schwer nach-weisbar, denn die Substanz ist nahezuwasserunlöslich und neigt sehr dazu,an Oberflächen von Analysegeräten zu haften. Die von den Forschern mitihrem Verfahren angestrebte Nach-weiskonzentration beträgt vier Nano-gramm des Cannabinoids pro Milliliter

Speichel. Dies ist ein Grenzwert derUS-amerikanischen Behörde SubstanceAbuse and Mental Health ServiceAdministration. Nachgewiesen werdensollen solch geringe Mengen mithilfevon Antikörpern und Nanopartikelnauf dem Biochip. Die Wissenschaftlerfixieren THC-Moleküle in ausreichen-der Menge. Ein mobiles Lesegeräterkennt dann, ob und wieviel desgesuchten Wirkstoffs die Probe ent-hält. Neben seiner hohen Empfind-lichkeit verspricht das Biochipsystemweitere Vorteile: Anders als mit denheute üblichen Teststreifen, kann inden Proben nach bis zu hundert verschiedenen Wirksubstanzen oderBetäubungsmitteln gleichzeitig gefahndet werden.


Abbildung: Wenige Mikrometer großes Teilchen (rot)freischwebend in einem dielektrischen flüssigkeitsge-füllten Feldkäfig gefangen.

Dr. Frank F. Bier.


Institutsspezifische Angebote zur Vertragsforschung

Arbeitsweise: FuE-Projekte werden in Phasen er-folgsorientiert ausgeführt, beginnendmit einer technischen Marktstudie,daraus abgeleitet die Machbarkeits-studie, über die Prototypentwicklungund den Feldtest (klinische Studie) bishin zur Entwicklung von kostenopti-mierten Fertigungstechniken undTechnologieentwicklungen. Service-Fertigung von Sensoren und Mikro-systemen wird auf Wunsch des Kun-den von ausgegliederten Vertrags-firmen kostengünstig übernommen.

Praxisbezug: Die Bearbeitung der Projekte amFraunhofer-Institut für Biomedizini-sche Technik (IBMT) erfolgt in engerAbstimmung mit dem jeweiligen Kun-den, um den größtmöglichen Praxis-bezug herzustellen. Die Kundennäheist ein Charakteristikum und einewichtige Voraussetzung, um den Bedürfnissen des Marktes aus derGrundlagenforschung heraus gerechtzu werden.

Flexibilität: Die konkrete Form, die Ausrichtungund der Umfang der Projektarbeitenrichten sich nach den Anforderungenund Vorstellungen des Kunden oderAuftraggebers.

Synergie: Die Einordnung in den Verbund derFraunhofer-Gesellschaft mit ihren 56Instituten schafft Synergie-Effekte.Fachkenntnisse aus unterschiedlichs-ten Forschungsfeldern können in Kooperationen genutzt werden underlauben eine kompetente Bearbei-tung auch multidisziplinärer Frage-stellungen. Durch Kooperationsverträgewerden für IBMT-Kunden vollständigeWertschöpfungsketten durch Sicher-stellung des Anlagenbaues und derMaterialentwicklung garantiert.

Qualität: Liefertreue und Zuverlässigkeit prägendie Arbeiten des Fraunhofer-Institutsfür Biomedizinische Technik. Die Er-stellung eines Pflichtenheftes in Zu-sammenarbeit mit dem Kunden ge-währleistet die inhaltlich korrekt ab-gestimmte und zeitlich angemesseneBearbeitung der Projekte.

Preiswürdigkeit: Forschungs- und Entwicklungsaufträgewerden auf Selbstkostenbasis durch-geführt. Das IBMT ist als Institut derFraunhofer-Gesellschaft eine gemein-nützige Einrichtung und finanziert dienotwendige anwendungsorientierteForschung und Vorlaufforschungweitgehend unter Mitwirkung öffent-licher Auftraggeber.

Nutzungsrechte: Nach erfolgter Bearbeitung eines FuE-Auftrages steht dem Kunden das Ergebnis zur alleinigen Nutzung zurVerfügung.

Vertraulichkeit: Anfragen und Aufträge werden aufWunsch des Kunden absolut vertrau-lich behandelt und bearbeitet.


Das Forschungs- und Dienstleistungsangebot


Phasenmodell: Die Projektierung erfolgt im Fraunho-fer-Institut für Biomedizinische Technik nach einem Phasenmodell.Am Beginn eines Projektes steht eine wissenschaftlich-technische Beratung.Hierbei werden anhand von existie-rendem Know-how sowie mittelsLiteratur-, Patent- und Marktrecher-chen die möglichen Probleme desProjektes aufbereitet und das Projekt-risiko abgeschätzt. Darauf folgt eineMachbarkeitsstudie, die das Projektspezifiziert und den Aufwand ab-schätzt. Eine Laborprototyp-Entwick-lung dient dem praktischen Funk-tionsnachweis in Form eines Demon-strators. Diese Phase mündet in dieFeldprototyp-Entwicklung, an derenEnde umfangreiche Tests stehen. Daraus ergeben sich Erfahrungen mitKunden. Das Redesign, die Tech-

nologieoptimierung, die Kleinserien-fertigung und der Technologie-Trans-fer sind Elemente der Produktionsvor-bereitung. Begleitend leistet dasFraunhofer-Institut für BiomedizinischeTechnik auch Hilfestellung bei Marke-ting und Qualitätssicherung. Dies steht im Dienste des Produkti-onsanlaufes und der Risikominimie-rung im Rahmen der Fertigung. DerKunde hat die Möglichkeit, seinenAuftrag entsprechend dieser Phasenein- und aufzuteilen und am Ende je-der einzelnen Stufe neu zu entschei-den, ob es für ihn lohnt, in die nächs-te Phase einzutreten. Dieses Kriteriumerleichtert dem Kunden wie auchdem IBMT die Auftragsvergabe bzw. -annahme und führt zu überschau-baren, kalkulierbaren Projektzeitenund Projektkosten.



Verträge und Patentvereinbarungen

Vertragsabschluss: Faire und verlässliche Vertragsbedin-gungen für den Kunden sind dasoberste Gebot. Dabei werden dieWissenschaftler und Ingenieure voneiner erfahrenen Vertragsabteilung innerhalb der Fraunhofer-Gesellschaftunterstützt.

Nutzungsrechte: Über die Nutzungsrechte an den inder Auftragsbearbeitung entstande-nen Patenten verfügt allein der Kun-de. Nach den Wünschen des Kundenwerden individuelle Vereinbarungengetroffen. Die Patentstelle für dieDeutsche Forschung der Fraunhofer-Gesellschaft PST steht für die Verwer-tung patentfähiger Lösungen bera-tend zur Verfügung.

Koordination: Das Fraunhofer-Institut für Biomedizi-nische Technik ist erfahren in der Ko-ordination komplexer Verbundvorha-ben und übergeordneter Leitprojekte.In diesem Zusammenhang werden administrative und koordinative Auf-gaben übernommen und eine guteKommunikation zwischen den Pro-jektpartnern im Verbund sicherge-stellt, um Reibungsverluste zu mini-mieren.

Schulungen: Als Dienstleistung für den Kundenbietet das IBMT auch die Schulungvon Mitarbeitern im Hinblick auf dieEinführung neuer Verfahren und Tech-nologien an. Diese kann direkt vor Ortim Betrieb des Kunden erfolgen.

Qualitätssicherung: Die Wissenschaftler und Entwicklungs-ingenieure des Fraunhofer-Instituts fürBiomedizinische Technik arbeiten nachden Regeln des modernen Projektma-nagements. Die Projekte und Arbeitenunterliegen einer dauernden Überprü-fung nach Zeit und Kosten und sindauf einen erfolgreichen Projektabschlusshin ausgerichtet. Computerunterstütz-tes Projekt-Controlling begleitet jedenEinzelauftrag.

Fördermöglichkeiten: Die Fraunhofer-Gesellschaft hilft demKunden dabei, alle Möglichkeiten derProjektförderung auszuschöpfen. Einelangjährige Erfahrung bei der Beantra-gung von Fördermitteln der Europäi-schen Union, des Bundesministeriumsfür Bildung und Forschung BMBF oderanderer Zuwendungsgeber unterstütztden Kunden in Fragen der Finanzierungvon Forschungsprojekten.

Kunden

Neben Auftraggebern aus dem biomedizinischen und medi-zintechnischen Bereich sowie der Biotechnologie gehörenauch Auftraggeber anderer Industriesparten (Biotechnologie,Umwelttechnik, Chemie, Pharmazie, Materialtechnik, Kfz-Tech-nik, Hydraulik, Maschinenbau, Anlagenbau, Sensor-Systeme)zu den Kunden des Fraunhofer-Instituts für BiomedizinischeTechnik. Das IBMT arbeitet seit seiner Gründung im Jahre1987 mit Unternehmen unterschiedlicher Größen zusammen.

Innovationskatalog

Das Fraunhofer-Institut für Biomedizinische Technik bietetseinen Partnern neue Produkte, Technologien und Verfah-ren an, auch für die Herstellung, Vermarktung oder Verwer-tung von Patenten und Lizenzen. Es sei auf die Kompetenz-matrix und den folgenden Innovationskatalog hingewiesen.




Innovationskatalog

Produkt Markt Ansprechpartner im Institut

Tele-Medizinische Kommunikations- Telematik, Medizin Dipl.-Phys. Bertram BresserSoftware/Telematische Medizinprodukte Tel.: +49 (0) 6894/980-206

Elektroden für Muskeln, Nerven und Medizintechnik, Medizin Dr. Thomas StieglitzBiohybride Systeme; Neuro-Stimulatoren; Tel.: +49 (0) 6894/980-160Implantat-Entwicklung

Plattenwellen-Sensoren Medizin, Lebensmittelindustrie Dr. Hans-Heinrich RufChemie, Umweltprüfung Tel.: +49 (0) 6894/980-350

Mikrofluidik-Aufsätze für Medizin, Biotechnologie, Dr. Hans-Heinrich RufLab-on-Chip-Systeme; Mikrofluidische Pharmazie Tel.: +49 (0) 6894/980-350Applikationen auf Wafer »Mikrofluidik-Prober«

Medizinische Telemetrie-Systeme, Medizintechnik, Medizin Dr. Oliver ScholzBiomonitoring-Systeme Tel.: +49 (0) 6894/980-157(Infrarot, induktiv, RF)

Mikro- und nanostrukturierte Biotechnologie, Medizin, Pharmazie Dr. Thomas Velten biokompatible Substrate Tel.: +49 (0) 6894/980-301(Polysulfon, Polyimid, PMMA, ...)

Abscheiden und Charakterisieren Beschichtungs- und Verbindungs- Dr. Thomas Veltendünner Schichten technik Tel.: +49 (0) 6894/980-301

Aufbau- und Verbindungstechnik Sensorik, Aktorik, Mikrosysteme, Dr. Thomas Veltenfür miniaturisierte Systeme Medizintechnik, Biotechnologie Tel.: +49 (0) 6894/980-301

Technologie zur Qualitätssicherung Medizin, Werkstoffprüfer, Dipl.-Ing. Christian Degelvon Ultraschall-Wandlern Maschinen- und Anlagenbau Tel.: +49 (0) 6894/980-221

Ultraschall-Wandler Abstandsmessung (Einparkhilfen), Pro- Dipl.-Ing. Christian Degeldukte in der Prozesskontrolle, Gas- Tel.: +49 (0) 6894/980-221Durchflussmessung,Produkte im Bereich Füllstandsmessung, Durchflussmessung für Flüssigkeiten, nicht zerstörende Prüfung (NDT), Produkte und Prototypenim Bereich: Flussmesstechnik, Medizin-technik, Sonar, Abstandsmessung

Leistungs-Ultraschall-Wandler Schweißen, Reinigen, Sonar, Dipl.-Ing. Christian Degel(Leistungsschall,Sonotroden, therapeutischer Ultraschall, Sonochemie, Tel.: +49 (0) 6894/980-221Reinigungsschwinger) Verfahrenstechnik

Ultraschall-Wandler (Array-Technik) Abbildende Verfahren in der Industrie Dipl.-Ing. Christian Degelund Medizintechnik Tel.: +49 (0) 6894/980-221


Entwicklung von Fertigungstechnologie Ultraschallsensoren Dipl.-Ing. Christian DegelTel.: +49 (0) 6894/980-221

Sensorproduktion Gerätehersteller Dr. Frank TiefenseeTel.: +49 (0) 6897/9071-70

Ultraschall Elektronik Beamformer-, Sende-, Empfangs- Dipl.-Ing. Peter WeberElektronik Tel.: +49 (0) 6894/980-227

Phased-Array-System Ultraschalldiagnose Dipl.-Ing. Peter WeberTel.: +49 (0) 6894/980-227

Sende-Empfangselektronik Ultraschalldiagnose Dipl.-Ing. Peter WeberNichtmedizinischer Ultraschall Tel.: +49 (0) 6894/980-227

Bildgebender Ultraschall Medizinischer Gerätemarkt, Dr. Robert Lemorklinische Forschung, 2D, 3D Tel.: +49 (0) 6894/980-225

Hochauflösender Ultraschall zur Biomedizinische Technik, Dr. Robert LemorUntersuchung von Zell- und Gewebe- Pharmaindustrie Tel.: +49 (0) 6894/980-225strukturen

Therapiekontrolle Medizin, Hyperthermie, Koagulations- Dr. Robert Lemorprozesse, klinische Forschung Tel.: +49 (0) 6894/980-225

Ultraschall-Prozesssensorik Kontrolle von Polymerisations- Dipl.-Ing. Steffen Tretbarund Vulkanisationsprozessen Tel.: +49 (0) 6894/980-226

Abstandsmesstechnik Prozesskontrolle, Prozesssicherheit, Dipl.-Ing. Matthias MolitorMesstechnik Tel.: +49 (0) 6894/980-210

Füllstands-Messtechnik Mess-, Umwelt- und Verfahrens- Dipl.-Ing. Matthias Molitortechnik Tel.: +49 (0) 6894/980-210

Therapeutischer Ultraschall Ophthalmologie, Physiotherapie, Dipl.-Ing. Christian DegelDentalmedizin Tel.: +49 (0) 6894/980-221

Ultraschall-Strömungsmessung Medizin, Technik, Flüssigkeiten, Gase Dipl.-Ing. Christian DegelTel.: +49 (0) 6894/980-221

Ultraschall-Signalverarbeitung Parameterextraktion Dr. Robert LemorTel.: +49 (0) 6894/980-225

Ultraschall-basierte chirurgische Medizin Dr. Robert LemorSysteme (Planung, Navigation, Tel.: +49 (0) 6894/980-225Visualisierung)

Magnetische Resonanz zur Unter- Pharmaindustrie, Kosmetikindustrie Priv.-Doz. Dr. Frank Volkesuchung der Penetration kosmetischer Tel.: +49 (0) 6894/980-405und pharmazeutischer Cremes undSalben durch die Haut



Polymercharakterisierung Reifenindustrie, Ölindustrie, Priv.-Doz. Dr. Frank VolkeNeue Materialien Tel.: +49 (0) 6894/980-405

Flussmesstechnik in porösen Materialien, Biotechnologie, Chemische Analyse (HPLC) Priv.-Doz. Dr. Frank VolkeRöhren und Kapillaren Prozesstechnologie Tel.: +49 (0) 6894/980-405

In situ Katalysator-Entwicklung Automobilindustrie, Polymerindustrie Priv.-Doz. Dr. Frank VolkeTel.: +49 (0) 6894/980-405

Bau von HF-Systemen für die Magne- Medizin, Werkstoffwissenschaften, Priv.-Doz. Dr. Frank Volketische Resonanz im Frequenzbereich Prüftechnik Tel.: +49 (0) 6894/980-405von 1 MHz bis 750 MHz

Entwicklung und Produktion von Medizin, Radiologie Priv.-Doz. Dr. Frank Volkeklinisch zertifizierten Spulen für Tel.: +49 (0) 6894/980-405MRI-Scanner, MR-Endoskope, MR-Mikrospulen

Untersuchung der Struktur und Dynamik Chemie, Polymerindustrie, Priv.-Doz. Dr. Frank Volkekomplexer Molekülstrukturen Biotechnologie Tel.: +49 (0) 6894/980-405mittels mehrdimensionaler NMR, AFM, SIM, FT-IR undden entsprechenden mikroskopischenTechniken

Arzneimittelvalidierung mittels NMR- Medizin, Arzneimittelindustrie Priv.-Doz. Dr. Frank VolkeSpektroskopie, -Bildgebung und -Mikro- Tel.: +49 (0) 6894/980-405skopie

Durchführung klinischer Studien für Medizin, Arzneimittelindustrie Priv.-Doz. Dr. Frank Volkedie Arzneimittelvalidierung Tel.: +49 (0) 6894/980-405

Nicht-invasive Prozesskontrolle Lebensmittel, Gefriertrocknung, Priv.-Doz. Dr. Frank Volkein der Lebensmitteltechnologie Lagerung, Qualitätsbestimmung Tel.: +49 (0) 6894/980-405

Biofilme an Grenzflächen Biotechnologie, Energiewirtschaft Priv.-Doz. Dr. Frank VolkeTel.: +49 (0) 6894/980-405

Bildverarbeitungssoftware Medizin, Andere Priv.-Doz. Dr. Frank Volke2D/3D Tel.: +49 (0) 6894/980-405

Molekulare Struktur, Dynamik, Diffusion Materialwissenschaft, Bauindustrie, Priv.-Doz. Dr. Frank Volkein Verbundmaterialien Luft-und Raumfahrt, Autoindustrie, Tel.: +49 (0) 6894/980-405

Medizintechnik

Qualitätsbestimmung von Saatgut, Landwirtschaft Priv.-Doz. Dr. Frank Volkenicht-invasive online Beobachtung Tel.: +49 (0) 6894/980-405des Keimungsprozesses

Lehrgänge für NMR-Spektroskopie und Industrie allgemein Priv.-Doz. Dr. Frank VolkeMR Bildgebung Tel.: +49 (0) 6894/980-405



CAD/CAM Medizintechnik, Feinmechanik, Andere Priv.-Doz. Dr. Frank VolkeTel.: +49 (0) 6894/980-405

Optimierung von Gefrierprozessen und Kryobiologie, Lebensmittelindustrie Priv.-Doz. Dr. Frank VolkeOnline-Kontrolle Tel.: +49 (0) 6894/980-405

Struktur und Dynamik pharmazeutisch Pharmaindustrie, Nachwachsende Priv.-Doz. Dr. Frank Volkerelevanter Pflanzen und Organismen Rohstoffe Tel.: +49 (0) 6894/980-405

Consulting/Gutachten: Nichtinvasive Joint Venture Kapital, Spin-off Firmen Priv.-Doz. Dr. Frank VolkeBildgebungsverfahren, Tel.: +49 (0) 6894/980-405neue Technologien

Computerunterstützte Chirurgische Medizin Dipl.-Ing. Peter WeberSysteme (Planung, Navigation, Tel.: +49 (0) 6894/980-227Visualisierung)

Simulationstechnik und -technologie Medizin, Werkstoffprüfung, Dipl.-Phys. Daniel Schmittim Bereich Ultraschall Maschinen- und Anlagenbau Tel.: +49 (0) 6894/980-120

Akustikberechnungen Automotive, Maschinenbau, Dipl.-Phys. Daniel SchmittPrüf- und Prozesstechnik Tel.: +49 (0) 6894/980-120

Mikrofluidik, CFD Medizin, Biotechnologie, Dipl.-Phys. Daniel SchmittProzesstechnik Tel.: +49 (0) 6894/980-120

Mikroakustik Medizin, Dipl.-Phys. Daniel SchmittPrüf- und Prozesstechnik Tel.: +49 (0) 6894/980-120

MEMS-Modellierung Medizin, Biotechnologie, Dipl.-Phys. Daniel SchmittNanotechnologie Tel.: +49 (0) 6894/980-120

Ultraschall-Wandler-Simulationen Medizin, Biotechnologie Dipl.-Phys. Daniel Schmitt(pMUT) Prüf- und Prozesstechnik Tel.: +49 (0) 6894/980-120

3D-Rekonstruktion und Visualisierung Medizin, Biotechnologie Dipl.-Phys. Daniel SchmittTel.: +49 (0) 6894/980-120

Algenkultursammlung kryophiler Reinigungsmittel-, Pharma-, Dipl.-Biol. Thomas LeyaMikroalgen (CCCryo) Lebensmittel- und Kosmetikindustrie Tel.: +49 (0) 30/2093-8350

Spatio-functional 2D-Micro-Patterning Kardiopharmakologie, HTS Dr. Götz PilarczykTel.: +49 (0) 30/2093-8767

Biologische Mikrosysteme Medizin, Biotechnologie, Dr. Gabriele Gradl(Bio-Lab-on-Chip) Pharmazie Tel.: +49 (0) 30/2093-9002

Nanobiotechnologie, Medizin, Biotechnologie, Dr. Peter GeggierZelladhäsion Pharmazie Tel.: + 49 (0) 30/2093-8809

Biomolekulare Nanostrukturierung Biotechnologie, Medizin, Pharmazie, Priv.-Doz. Dr. Frank F. BierBioinformatik, EDV Tel: +49 (0) 33200/88-378



Optische Biosensoren für Sprengstoff- Umweltanalytik, Medizin, Lebens- Priv.-Doz. Dr. Frank F. Bierderivate, Hormone, Pestizide mitteltechnologie, Diagnostik Tel: +49 (0) 33200/88-378

Microarray und BioChip Herstellung Diagnostik, Umweltanalytik, Dr. Eva Ehrentreich-FörsterLebensmittelanayltik Tel.: +49 (0) 33200/88-293

PCR auf dem Chip Diagnostik, Umweltanalytik, Dr. Markus von Nickisch-RosenegkLebensmittelanayltik Tel.: +49 (0) 33200/88-207

Molekularbiologische DNA-Konstrukte Biotechnologie, Priv.-Doz. Dr. Ralph HölzelNanobiotechnologie Tel.: +49 (0) 33200/88-289

Datenbank Zugriff für BioChip-Daten Biotechnologie, Pharmazie, Diagnostik Dipl.-Biol. Rothin StrehlowLIMS für das Biochip-Handling von der Tel.: +49 (0) 33200/88-296Produktion bis zur Auswertung

Oberflächencharakterisierung mit Biotechnologie Dipl.-Ing. Alexander ChristmannRastersondenmikroskopie (AFM, SNOM) Tel.: +49 (0) 33200/88-296

BioChip-Detektion Biotechnologie, Pharmazie, Diagnostik Dr. Nenad Gajovic-EichelmannTel.: +49 (0) 33200/88-350

Elektrochemische Biosensoren Biotechnologie, Pharmazie, Diagnostik, Dr. Nenad Gajovic-EichelmannLebensmittelindustrie Tel.: +49 (0) 33200/88-350

in vitro-Gewebe-basierte Biosensoren Pharmazie, Medizin, Medizintechnik, Dipl.-Ing. Hagen Thielecke zum Test der physiologischen Wirkung Umweltüberwachung Tel.: +49 (0) 6894/980-162von Substanzen

Katheter-Sensorik zur mikroanato- Medizin, Medizintechnik Dipl.-Ing. Hagen Thieleckemischen Untersuchung von Gefäßen Tel.: +49 (0) 6894/980-162

Tieftemperaturmesstechnik Elektronik Dr. Heiko Zimmermann(digital/analog) Tel.: +49 (0) 6894/980-257

Echtzeit-Infrarotthermographie Medizin, Biotechnologie, Dr. Heiko ZimmermannNeue Materialien Tel.: +49 (0) 6894/980-257



Ausstattung

Auf 5.585 m2 Grundfläche in St. Ingbert und 3.600 m2

Grundfläche in Sulzbach-Neuweiler stellt das Fraunhofer-Institut für Biomedizinische Technik modernste Forschungs-,Entwicklungs- und Fertigungslaboratorien bereit.

Sensorsysteme/Mikrosysteme:

Arbeitsgruppe Magnetische Resonanz:

• zwei 9,4 Tesla Hochfeld-NMR-Spektrometer für Spek-troskopie (Flüssigkeiten, Gele, Festkörper) und Mikro-imaging (Auflösung bis 6 µm), einschliesslich nicht-invasiver Flussmessungen

• schnelle MR 3D-Bildgebung• hochauflösende-MAS (Magic Angle Spinning)-NMR-

Spektroskopie an viskosen Stoffen und Festkörpern in Verbindung mit mehrdimensionaler NMR

• Diffusionsmessungen (Selbstdiffusionskoeffizienten) bis 10-14 m2/s mit Pulsed-Field-Gradient-NMR

• CAD und CAM von NMR-Probenköpfen (bis 800 MHz)und magnetischen Feldgradienten-Einheiten (bis 500 G/cm)für Mikroimaging und Sonderanfertigungen für klinische MRT-Systeme

• CAD und CAM von MRI und NMR Zubehör, z.B. Positioniersysteme

• 200 MHz NMR-Spektrometer mit Zusatz für Festkör-perhochauflösung (MAS)

• FT-IT-Spektrometer mit ATR-Zusatz für Spektroskopiean Grenzflächen

• medizinische Software (z.B. Hautkrebs-Früherkennung)

Arbeitsgruppe Miniaturisierte Systeme:

• vollständige Photo-Lithographie mit Resistprozessorund doppelseitigem Maskaligner für die Mikro-strukturierung

• Trockenätzung (RIE) für Silizium-Substrate oder für Kunststoffsubstrate

• Prozessanlage für anisotropes Ätzen von Silizium• Aufbau- und Verbindungstechnologien• Anodischer Bonder• Dünnfilmprozessanlagen (Sputtern, Aufdampfen,

PECVD)• Abscheideanlage für Parylene C• Hybrid-Laborlinie• Design-Technik für Masken-Layout• Design-Technik für Schaltungs-Layout• 3D Laser-Profilometer• Rasterelektronenmikroskop (REM, EDX)• Rastersondenmikroskop (SPM, AFM)



Biohybride Systeme:

• Zellkulturlaboratorien (Gentechnik-Sicherheitsklasse S1(Ausstattung für S2-Zulassung); L2) mit Schleusen-bereich und separierten Medien-/Autoklavenräume für (a) prokaryotische Zellen und (b) eukaryotische Zellen (jeweils 2 Laminar Flow Sterilarbeitsbänke derKlasse 2)

• Genlaboratorien (Gentechnik-Sicherheitsklasse S1(Ausstattung für S2-Zulassung) mit 3 Laminar Flow-Sterilarbeitsbänken der Klasse 1 und 2)

• Durchlicht- und Auflichtmikroskope mit Phasen- und Differentialinterferenzkontrast und Fluoreszenz-einrichtung

• Bildverarbeitungssystem inkl. 3D-Videokamera• Spektralphotometer für Mikrotiterplatten• SNOM (optisches Nahfeldmikroskop)• Axiphot-Fluoreszenzmikroskop mit Foto- & Digital-

kameravorrichtung• Bildverarbeitungssysteme inkl. 3D-Videokamera• Spektralphotometer für Mikrotiterplatten• UV/VIS-Spektralphotometer• automatisches Partikelmessgerät zur Bestimmung der

Zellkonzentration und Zelldurchmesser (Multisizer II)• Gefriermikrotom• molekularbiologische Ausstattung (PCR-, Elektro-

phorese-Equipment, etc.)• Bioelektroniklabor (Gentechnik-Sicherheitsstufe S1)• Impedanzmessplatz (elektro-chemischer Messplatz)

mit Solatron SI 1260, SI 1281, SI 1287, SI 1294• elektrophysiologischer Messplatz mit Datenerfassungs-

system• Grass-Stimulator• BX 50 WI-Forschungsmikroskop

Arbeitsgruppe Neuroprothetik:

• Entwurfswerkzeuge zur Entwicklung von flexiblen Substraten mit integrierten Elektroden für Neuro-implantate (CAD: LASI, elektromechanische Simulation:FlexPDE)

• Zugriff auf Reinraum zur Fertigung und Assemblierungvon Neuroimplantaten mit minimaler Strukturgrößevon ca. 5 Mikrometern (Lithographie, Metallabschei-dung, reaktives Ionenätzen, Polyimidofen, Parylene C-Abscheidung, Bonder)

• Labor zur Assemblierung (Kleben, Löten, Schweißen)und Kapselung (Parylene, Silikon) von Elektroden, Ka-beln und Implantaten; Herstellung von Gussformen

• PC-gesteuerter Messplatz zur Charakterisierung vonElektroden: Impedanz, transiente Strompulse, zyklischeVoltammetrie (HP 3245 A, HP 3458 A, EG&G 5302);Scanner zur Messung der elektrischen Potentialvertei-lung in physiologischen Medien; Stabilität unter mechanischer Belastung

• PC-gesteuerter Messplatz für elektrische Impedanz-spektroskopie (Solartron 1255B/1287)

• PC-gesteuerter Messplatz zur Charakterisierung vonIsolationsschichten über die Aufnahme von Leckströ-men bis in den Sub-Picoampere-Bereich in physiologi-schen Medien unter Umgebungstemperatur und be-schleunigter Alterung (Keithley 617 E Elektrometer)

• Entwurfswerkzeuge zur Entwicklung von analogenund digitalen Schaltungen und Systemen für die phy-siologische Messtechnik und Elektrostimulation sowiefür Testumgebungen zur Charakterisierung von minia-turisierten (Neuro-) Implantaten (OrCAD, Visual C++,LabWindows/CVI, Logikanalysator Philips PM 3585,Emulatorsysteme für 80C31, PIC- und 8051-Familie,PIC- und EPROM-Programmer, Digital-Oszilloskop HP54504-400 MHz)

• PC-gesteuerter Messplatz zur Untersuchung vonRauschgrößen an elektronischen Schaltungen und Systemen sowie an Elektroden in physiologischenMedien (FFT Servo Analyzer Advantest R 924 C, Spectrum Analyzer Advantest R 3361 C, MultimeterKeithley 199, Funktionsgeneratoren)

• Messaufbauten zur nicht-invasiven Messung der Griff-kraft und von Momenten an der unteren Extremität

• Multikanal-Stimulator mit willkürlichen Pulsformen(strom-/spannungskonstant) zur Elektrostimulation undMehrkanal-Ableitsystem für elektrophysiologische Fragestellungen



Institutsteil Medizinische Biotechnologie (AMBT Brandenburg-Berlin):

Molekulare Bioanalytik & Bioelektronik:

Arbeitsgruppe Biosensorik:

• Bioaffinitäts-Analyse mit labelfreien Detektionstechniken• Laborausstattung zum Arbeiten mit gentechnisch

veränderten Organismen (S1, Zellkultur, Hefe-Labor,PCR, Elektrophorese, Gel-Imager, Zentrifugen etc.)

• UV-vis-Spektralphotometer• Biolumineszenz• FT-IR-Spektrometer• Fluoreszenz-MTP-Reader• Fluoreszenz-Polarisation• elektrochemische Workstation (Impedanz-Spektroskopie,

Amperometrie etc.) • optische Messtechnik (u.a. Leistungsmessung,

Spektralanalyse)

Arbeitsgruppe Nanobiotechnologie:

• Laser-Scanning-Mikroskop (LSM, 350-633 nm)• Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskop (Zeiss

»Confocor«, mit LSM gekoppelt)• Rastersondenmikroskopie (AFM, SNOM)• Laborausstattung zum Arbeiten mit gentechnisch

veränderten Organismen (S1, Zellkultur, Hefe-Labor,PCR, Elektrophorese, Gel-Imager, Zentrifugen etc.)

Arbeitsgruppe Mikroarray & Biochip-Technologie:

• Biochip-Arrayer zur Herstellung von DNA- und Bio-Chips (verschiedene Arrayer verfügbar, Kontaktund non-Kontakt)

• Biochip-Scanner: Applied Precision »Arrayworx«• Eigenentwicklung »FLOW« zur simultanen kinetischen

Messung im Durchfluss • Laser-Scanning-Mikroskop (LSM, 350-633 nm)• Rastersondenmikroskopie (AFM, SNOM) • Plasma-Reinigung• Spin-Coating• Sputtern

Zelluläre Biotechnologie & Biochips:

Arbeitsgruppe Molekulare und Zelluläre Biotechnologie:

• konfokales Laser-Scanning Mikroskop (CLSM)• Interferenzreflexionsmikroskop (IRM) mit temperierba-

rer Messkammer und Zeitraffereinrichtung zur mehrtä-gigen Zellbeobachtung

• räumlich und zeitlich hochauflösendes Totalreflexions-fluoreszenzmikroskop (TIRF) mit thermoelektrisch gekühlter CCD-Kamera

• Kryomikroskop mit piezogesteuertem Objekttisch unddigitaler Bildverarbeitung

• Mikro-Robot-Stage (P.A.L.M.) mit optischer Pinzette (In Zusammenarbeit mit Evotec OAI.)

• Cytoman TM und Cytocon TM300 und Technologiezur Ausführung zellbiologischer Operationen in mikro-fluidischen Chips (In Zusammenarbeit mit Evotec OAI.)

• Fluoreszenz-Korrelationsspektrometer (FCS) (In Zusam-menarbeit mit Evotec OAI.)

• Excimer-Laser-Ablationsanlage• Gefrierätzeinrichtung• Durchlicht- und Auflichtmikroskope mit Differential-

interferenzkontrast und Fluoreszenzeinrichtung• CASY (Zellanalysator)• Standard-Zellzuchtlabore mit begasten Inkubatoren• Raster-Elektronenmikroskop (In Zusammenarbeit mit

der Humboldt-Universität zu Berlin)• Transmissions-Elektronenmikroskop (In Zusammenar-

beit mit der Humboldt-Universität zu Berlin)



Arbeitsgruppe Einzelzellmanipulation und Charakterisierung:

• konfokales Laser-Scanning Mikroskop (CLSM)• Interferenzreflexionsmikroskop (IRM) mit temperier-

barer Messkammer und Zeitraffereinrichtung zurmehrtägigen Zellbeobachtung

• räumlich und zeitlich hochauflösendes Totalreflexions-fluoreszenzmikroskop (TIRF) mit thermoelektrisch gekühlter CCD-Kamera

• Kryomikroskop mit piezogesteuertem Objekttisch unddigitaler Bildverarbeitung

• Mikro-Robot-Stage (P.A.L.M.) mit optischer Pinzette (In Zusammenarbeit mit Evotec OAI.)

• Cytoman TM und Cytocon TM300 und Technologiezur Ausführung zellbiologischer Operationen in mikro-fluidischen Chips (In Zusammenarbeit mit Evotec OAI.)

• Fluoreszenz-Korrelationsspektrometer (FCS) (In Zusammenarbeit mit Evotec OAI.)

• Excimer-Laser-Ablationsanlage• Gefrierätzeinrichtung• Durchlicht- und Auflichtmikroskope mit Differential-

interferenzkontrast und Fluoreszenzeinrichtung• CASY (Zellanalysator)• Standard-Zellzuchtlabore mit begasten Inkubatoren• Raster-Elektronenmikroskop (In Zusammenarbeit mit

der Humboldt-Universität zu Berlin)• Transmissions-Elektronenmikroskop (In Zusammen-

arbeit mit der Humboldt-Universität zu Berlin)

Arbeitsgruppe Extremophilen-Forschung:

• Durchlicht- und Auflichtmikroskope mit Differential-interferenzkontrast und Fluoreszenzeinrichtung unddigitaler Bildverarbeitung

• Zellkulturschränke (+3 bis +15°C)• Klimakulturraum (-10 bis +35 °C)• Kryomikroskop mit piezogesteuertem Objekttisch und

digitaler Bildverarbeitung

Weiteres siehe auch Liste der Arbeitsgruppe Zelluläre Biotechnologie & Biochips.In Zusammenarbeit mit verschiedenen Lehrstühlen derHumboldt-Universität zu Berlin:

• konfokales Laser-Scanning Mikroskop (CLSM)• Raster-Elektronenmikroskop• Transmissions-Elektronenmikroskop• Genlabore der Sicherheitsklassen S1 und S2• PCR-Thermozykler• DNA-Sequenzierer

Europäische Zellbank & Zentrum für Kryobiotechnologie:

Arbeitsgruppe Tieftemperatur-Biophysik:

• Tieftemperatur-Lagersysteme (bis -196 °C) mit medizinischer Zulassung

• modifizierte Einfrier-Automaten (programmierbar)• zellbiologisches Labor• modifizierte Forschungsmikroskope• kombiniertes Reflexions-/Rasterkraftmikroskop

für Messungen biologischer Objekte in wässrigerUmgebung

• Test-Equipment (digital/analog) für Tieftemperatur-Elektronik

• Thermographiesystem (Temperaturmessbereich –20 °C bis 250 °C)

• Mikropipettiersystem (programmierbar)

Arbeitsgruppe Kryobank:

Erste Teilbereiche des Europäischen Zentrums für Kryo-Biotechnologie sind in Betrieb genommen. Lagerkapazitätab Ende 2002 verfügbar.



Ultraschall:

• Phased Array- und Linear Array-Ultraschall-Entwick-lungssysteme

• Bestückungstechnik: SMD-Feinpitchbestückung• Verbindungstechnik Elektronik: Mikrolötstation,

Schwall-Lötanlage, Reflow-Lötanlage• Durchflussmesstechnik: Labormessstände für Durch-

flüsse (Speckle Tracking, Laufzeitdifferenz; flüssig:7m/s, DN 50/100/200; Gas: variabel bis 30 m/s, DN 200)

• Ultraschalluniversalmessplatz für industrielle Anwen-dungen (Beton, Stahl, Kunstoffe)

• Kryostatmessplatz für Sensorcharakterisierung und Zero-Flow-Messungen

• SPS-Entwicklungsplatz (Siemens S 6)• 8 Kanal Laufzeitdifferenz-Messsystem für Luftschall-

anwendungen• Computerunterstützte Entwicklungsumgebung für

Elektronikboards (ORCAD)• DSP- und Microcontroller Entwicklungsumgebung

(Microchip, Motorola)• FPGA-Entwicklungsumgebung• Entwicklungssystem für industrielle Bildverarbeitung

(Lage, Position, OCR, Patternmatching)• vollparametrische 3D CAD-Systeme (Pro/Engineer)• Messtechnik: Pygnometer, 3D-Schallfeld-Scanner,

Impendanzmessplatz, Spezialmesssoftware für den Entwicklungsbereich, Rauhheitsmessplatz

• Verbindungstechnik Sensortechnik: Lateral-Move-Klebesandwicher, Löt- und Bondtechnologie

• Bauteilvorbereitung: Innenloch-Diamantkreissäge zum Direktschneiden von Präzisionsbauteilen,Vakuumrührgerät zu Vergusszwecken, Läppmaschine

Siehe auch Liste Sensorfertigung nachfolgend.

Arbeitsgruppe Biomedizinische Ultraschallforschung:

• Single Element, Phased- und Linear Array-Ultraschall-Systeme

• Akustisches Mikroskop • Doppler-Systeme• Ultraschall-Labor

Arbeitsgruppe Sensorfertigung:

• Fertigungsanlage für Ultraschall-Sensoren in kleinerund mittlerer Stückzahl

• CNC-Flachbettschleifmaschine (Ziersch & Baltrusch)• Präzisionsläpp- und Poliermaschinen (Wolters)• CNC-Universalfräsmaschine (Mikron UM 600);

Arbeitsbereich (AB): 600x500x450mm

• CNC-Werkzeugfräsmaschine (Korradi UW 10 CNC);AB: 500x300x400mm

• CNC-Drehzentrum (Weiler DZ 32 CNC); Drehdurch-messer 100mm, Drehlänge 150m, angetriebene Werkzeuge

• CNC-Universaldrehmaschine (Rael Meka RT 5, zyklen-gesteuert); Querverstellung 200 mm, Längsverstellung600 mm, angetriebene Werkzeuge

• Drehmaschine Colchester Master VS 3250, Drehdurch-messer 1-300mm, Drehlänge 650mm

• CNC-Hochpräzisions-Trenn- und Profilschleifmaschine(Berney T38-4 CNC), AB 160x220x120mm, NC Rund-tisch 360°, Schnittbreite min. ca. 20 µm

• CNC-Diamantkreissägen (Loadpoint)• CNC-Mikro Bohr-Fräs-Schleifmaschine (Kern), AB

220x160x200mm, schwenkbarer NC-Rundtisch, fünfachsig

• CNC-Laserschneid-Schweisseinrichtung (Haas), YAG-Laser mit variabler Optik, Schnittbreite 60-200 µm,Schneiden von Keramik, Metallen, Hohlkörpern undBlechen, Materialstärke 5 µm - 2mm

• konventionelle Bohr-Fräs-Drehmaschinen (inkl. Rundschleifeinrichtung)

• Bandsägevollautomat, Sägebereich 200 x 200mm, Ablänggenauigkeit +- 0,1mm

• Sandstrahlanlagen• Gewindeschneidautomat• Motortafelschere• diverse Messmittel• Präzisionsdosieranlagen• 5-Becken-Reinigungsanlage• Plasma-Reinigungsanlage• digitales Impedometer• Messplatz für Flüssigkeitsvolumenstrommessung• Messplatz für Gasvolumenstrommessung• Strahlungsdruckwaage• Schallfeldvermessungsplatz• Ultraschall-Mikroskop• Impedanzvermessungsplatz• Insertion-Loss-Messplatz• Klimakammermessplatz• Zero-Flow-Messplatz• Temperaturschock-Messplatz• dynamisches Laserinterferometer• 3-Achsen-Messmikroskop inkl. Bildarchivierung

und -verarbeitung



Arbeitsgruppe Medizin-Telematik:

• Hardwareplattformen neben Standart-PCs vor allemHP, SUN, DELL und SGI Rechner (Arbeitsplatzrechnerund Server)

• Video-Conferencing-Systeme verschiedener Bandbreiteund Qualität für unterschiedliche Einsatzgebiete

• Geräte zum Monitoring von Vitalparametern, auch online

• Kommunikationseinrichtungen zum drahtlosen kontinuierlichen Patienten-Monitoring

• Softwarewerkzeuge zur Generierung von Präsentatio-nen, auch online

• Mikrocontroller-Entwicklungsplätze• Softwareentwicklungswerkzeuge für Java, Datenban-

ken (Oracle, SQL-Server), C/C++, …

Arbeitsgruppe Computerunterstützte Simulationen:

• hybride Rechnerumgebung unter UNIX/Linux und Windows mit den folgenden Softwaretools: ANSYS™(FEM-Code), CFDRC™ (FEM-Code), Flotran™ (FEM-Code), ModulEF (FEM-Code), FlexPD (FEM-Code), ProEngineer™ (Standart CAD-Code), SolidWorks™(Standart CAD-Code), AutoCAD™ (Standart CAD-Code), PiezoCad™ (Design von Ultraschallwandlernauf der Basis des KLM-Modells), Mathematica™,SCALP (Code zur Berechnung der transienten Ausbrei-tung akustischer oder elektromagnetischer Wellen),LabView™ (Signalanalysecode), 3D Studio MAX™ (Visualisierung und Animation komplexer physikali-scher und technischer Vorgänge), Evoluti (Optimie-rungscode auf der Basis genetischer Algorithmen)

Europäisches Kompetenzzentrum für BiomedizinischeMikrosysteme:

• biomedizinische Datenbank• biomedizinische Internet-Suchmaschine• europäisches Netzwerk von Lieferanten und

Verbrauchern

Kontakt und weitere Informationen

Bitte, rufen Sie uns an, wenn Sie Fragen haben, weitere In-formationen oder ein konkretes Angebot wünschen. Publi-kationen und Broschüren senden wir Ihnen gerne zu. Besu-chen Sie unsere Internetseiten: http://www.ibmt.fraunhofer.de.

Fraunhofer-Institut für Biomedizinische Technik IBMTEnsheimer Strasse 4866386 St. IngbertTelefon: +49 (0) 6894/980 - 0Fax: +49 (0) 6894/980 - 400

Marketingleitung / Presse und Öffentlichkeitsarbeit:Dipl.-Phys. Annette MaurerTelefon: +49 (0) 6894/980 - 102



Mitarbeiterentwicklung

Im Jahr 2002 waren am Fraunhofer-Institut für Biomedizinische TechnikIBMT 116 wissenschaftliche und tech-nische Mitarbeiter sowie 45 studenti-sche Hilfskräfte und 40 Praktikantenbeschäftigt. Am Lehrstuhl Medizin-technik, der in das IBMT räumlich integriert ist, waren 8 wissenschaft-liche und technische Mitarbeiter angestellt. Zusätzlich arbeiteten 6 Gastwissenschaftler im Institut.

Betriebshaushalt

Der voraussichtliche Betriebshaushalt2002 beträgt 8.8 Mio. Euro.

Der Anteil der Industrieerlöse zur De-ckung des Gesamtaufwandes beträgtim Jahre 2002 voraussichtlich 31 %.

Vertragsforschung mit der Wirtschaft

Projektarbeit steht im Vordergrund derForschungsaktivitäten am Institut. ImJahre 2002 wurden am IBMT 380 Pro-jekte bearbeitet. Davon entfielen 159Projekte auf industrielle Auftraggeber.

Das Institut in Zahlen


Gastwissenschaftler Personalentwicklung 1999-2002

Anzahl der Projekte

Studentische Hilfskräfte

Mitarbeiter


Aufgrund der starken Interdisziplinari-tät im Feld der Biotechnologie ist esein gravierender Vorteil der Fraunho-fer-Gesellschaft mit ihren Institutenund Verbünden, nahezu alle Technolo-giefelder aus Forschung und Industrieabdecken zu können. Zur optimalenNutzung dieser Kompetenz durch unsere Auftraggeber sind deshalb imFolgenden die Kerngebiete der Fraun-hofer-Gesellschaft zusammengestellt.

Gesamtkompetenz im Überblick

Die Fraunhofer-Gesellschaft ist die füh-rende Trägerorganisation für Einrich-tungen der angewandten Forschungin Europa. Sie betreibt Vertragsfor-schung für die Industrie, für Dienstleis-tungsunternehmen und die öffentlicheHand. Für Kunden aus der Wirtschaftwerden einsatzreife Lösungen techni-scher und organisatorischer Problemerasch und kostengünstig erarbeitet. ImRahmen der Technologieprogrammeder Europäischen Union wirkt dieFraunhofer-Gesellschaft in Industrie-konsortien an der Lösung technischerFragen zur Verbesserung der Wettbe-werbsfähigkeit der europäischen Wirt-schaft mit.

Eine weitere wichtige Aufgabe derFraunhofer-Gesellschaft ist die strategi-sche Forschung: Im Auftrag und mitFörderung durch Ministerien und Be-hörden des Bundes und der Länderwerden zukunftsrelevante Forschungs-projekte durchgeführt, die zu Innova-tionen im öffentlichen Nachfragebe-reich und in Schlüsseltechnologien bei-tragen. Dazu gehören die Forschungs-gebiete Kommunikation, Energie, Mik-roelektronik, Produktion, Verkehr undUmwelt.

Die Globalisierung von Wirtschaft undForschung macht eine internationaleZusammenarbeit unerlässlich. Nieder-lassungen der Fraunhofer-Gesellschaftin Europa, in den USA und in Asien

sorgen daher für Kontakt zu den wich-tigsten gegenwärtigen und zukünfti-gen Wirtschaftsräumen. Das IBMT istführend in dieser Konzeption tätig.

Die Fraunhofer-Gesellschaft betreibtderzeit 56 Forschungseinrichtungen anStandorten in der gesamten Bundesre-publik. Rund 11.000 Mitarbeiterinnenund Mitarbeiter, überwiegend mit na-tur- oder ingenieurwissenschaftlicherAusbildung, bearbeiten das jährlicheForschungsvolumen von rund 900 Millionen Euro. Davon fallen mehr als750 Millionen Euro auf den Leistungs-bereich Vertragsforschung. Rund zweiDrittel dieses Leistungsbereichs erwirt-schaftet die Fraunhofer-Gesellschaftaus Aufträgen der Industrie undöffentlich finanzierten Forschungspro-jekten. Ein Drittel wird von Bund undLändern beigesteuert, um damit denInstituten die Möglichkeit zu geben,Problemlösungen vorzubereiten, dieerst in fünf oder zehn Jahren für Wirt-schaft und Gesellschaft aktuell werden.

Die Fraunhofer-Wissenschaftler sindauf differenzierte Forschungsaufgabenaus einem breiten Spektrum von For-schungsfeldern spezialisiert. Wenn Systemlösungen gefragt sind, arbeitenmehrere Institute interdisziplinär zusammen.

Mitglieder der 1949 gegründeten undals gemeinnützig anerkannten Fraun-hofer-Gesellschaft sind namhafte Un-ternehmen und private Förderer. Vonihnen wird die bedarfsorientierte Ent-wicklung der Fraunhofer-Gesellschaftmitgestaltet.

Ihren Namen verdankt die Gesellschaftdem als Forscher, Erfinder und Unter-nehmer gleichermaßen erfolgreichenMünchner Gelehrten Joseph vonFraunhofer (1787-1826).

Forschungsfelder

Forschung und Entwicklung sind in derFraunhofer-Gesellschaft in acht Instituts-gruppen (Cluster) zusammengefasst:

• Werkstofftechnik/Bauteilverhalten• Produktionstechnik/Fertigungs-

technologie• Informations- und Kommunika-

tionstechnik• Mikroelektronik/Mikrosystem-

technik• Sensortechnik und -systeme• Verfahrenstechnik• Energie- und Bautechnik, Um-

welt- und Gesundheitsforschung• Technisch-ökonomische Studien/

Informationsvermittlung

Die Fraunhofer-Gesellschaft aufeinen Blick



Zielgruppen

Die Zielgruppen der Fraunhofer-Gesell-schaft sind die Wirtschaft und die öffentliche Hand.

• Für Auftraggeber aus der Wirt-schaft erarbeitet die Fraunhofer-Gesellschaft technische und orga-nisatorische Problemlösungen biszur Einsatzreife. Wenn Systemlö-sungen gefragt sind, arbeitenmehrere Fraunhofer-Institute unter Führung und Koordinationeines auftragnehmenden Institu-tes zusammen.

• Im Auftrag von Bund und Län-dern werden strategische For-schungsprojekte durchgeführt.Sie dienen der Förderung vonSchlüsseltechnologien und Inno-vationen auf Gebieten, die vonbesonderem öffentlichen Interes-se sind, wie z.B. der Umweltschutz,die Energietechniken und dieGesundheitsvorsorge. Im Rahmender Europäischen Union beteiligtsich die Fraunhofer-Gesellschaft anTechnologieprogrammen, die derSteigerung der Wettbewerbs-fähigkeit der europäischen Wirt-schaft dienen.

Leistungsangebot

Die Fraunhofer-Gesellschaft bietet Forschung und Entwicklung in vierLeistungsbereichen an:

- Produktoptimierung, Entwicklungvon Prototypen, Optimierung vonVerfahren und Entwicklung neuerProzesse

- Einführungsunterstützung neuerbetrieblicher Organisationsformenund Technologien durch

• Erprobung in Demonstrations-zentren mit modernster Geräte-ausstattung

• Schulung der beteiligten Mit-arbeiter vor Ort

• Service-Leistungen auch nach Einführung neuer Verfahren und Produkte

- Technologieberatung durch• Machbarkeitsstudien• Marktbeobachtungen• Trendanalysen• Wirtschaftlichkeitsberechnungen• Förderberatung, insbesondere für

den Mittelstand

- Prüfdienste und Erteilung von Prüfsiegeln

Vorteile der Vertragsforschung

Durch die Zusammenarbeit aller Insti-tute stehen den Auftraggebern derFraunhofer-Gesellschaft zahlreiche Experten mit einem breiten Kompe-tenzspektrum zur Verfügung. Gemein-same Qualitätsstandards und dasprofessionelle Projektmanagement der Fraunhofer-Institute sorgen für ver-lässliche Ergebnisse der Forschungsauf-träge. Modernste Laborausstattungenmachen die Fraunhofer-Gesellschaftfür Unternehmen aller Größen undBranchen attraktiv. Neben der Zuver-lässigkeit einer starken Gemeinschaftsprechen auch wirtschaftliche Vorteilefür die Zusammenarbeit, denn diekostenintensive Vorlaufforschungbringt die Fraunhofer-Gesellschaftbereits als Startkapital in die Partner-schaft ein.



Landkarte mit Forschungseinrichtungen



Ausgangssituation

Strukturbildung und -erhaltung in bio-logischen Systemen bedingen die Ver-fügbarkeit von (flüssigem) Wasser. ImLaufe der Evolution jedoch haben sicheinige Organismen auf vielfältige undfaszinierende Weisen an das Überlebenbei (fast) vollständigem Wasserentzugangepasst - ein Phänomen, das u.a.bei zahlreichen Einzellern (Schneealgen),bei Bärentierchen, einigen Würmernund vielen Pflanzen (bzw. deren Sporenoder Samen) beobachtet werdenkann, selbst bei höheren Tieren gele-gentlich anzutreffen ist (Frösche) undals Anhydrobiose bezeichnet wird.Sobald diesen Organismen Wassererneut zur Verfügung steht, nehmensie es auf und können in kurzer Zeitalle notwendigen metabolischen Prozesse reaktivieren. Wie das auf molekularer und zellulärer Ebenevonstatten geht, ist Gegenstand inten-siver Forschung in biochemischen undbenachbarten Disziplinen. Dabei schei-nen bestimmte nichtreduzierende Disaccharide, die unter »osmotischemSchock« in der Zelle massiv produziertwerden, aufgrund ihrer hydrophilen Eigenschaften Wasser in Zellbestand-teilen wie Membranen struktur- undfunktionserhaltend ersetzen zu kön-nen. Deshalb werden sie auch als (zelluläre) Frostschutzmittel eingesetztund als Kryoprotektoren bezeichnet.

Kryobiologie – die Wissenschaft vomVerhalten der Organismen und ihrerBestandteile bei niedrigen Temperatu-ren – beschäftigt sich unter anderemdamit, den Prozess der Kryokonservie-rung zu optimieren und zu kontrollie-ren, um Läsionen an Zellen, Gewebenoder Organen der einzufrierenden

Organismen minimieren oder ausschlie-ßen zu können. Weiterhin versucht sie,die Reaktivierung der Lebensprozessenach einem längeren Konservierungs-zeitraum zu beschreiben, zu verstehenund labortechnisch zu reproduzieren.In diesem Zusammenhang ist die Kri-stallisation von Wasser zu Eis aus Sichtder Zelle vergleichbar mit osmotischemStress: In beiden Fällen wird ihr lebens-notwendiges Wasser entzogen, wasihre Strukturen dramatisch verändernkann und ihre biologische Funktions-fähigkeit auf die Probe stellt.

Interessant ist nun, dass die Eisbildungselbst reinen Wassers ein sehr komple-xer Prozess ist und unter anderem abhängt von der Größe des Systems, von der Gefrierprozessführung, Wär-meleitfähigkeiten und dem Vorhan-densein von Kondensationskeimen. Es wäre also wünschenswert, Untersu-chungsmethoden zu besitzen, die denGefrierprozess nicht beeinflussen unddoch möglichst umfassende Informa-tionen über ihn und seine bestimmen-den Parameter liefern. Magnetreso-nanztechniken, kurz NMR genannt,bieten eine ganze Palette solcher Methoden: Spektroskopie (MRS),Bildgebung (MRI) oder Kombinationendaraus ermöglichen Aussagen überabsolute, räumliche oder dynamischeHäufigkeiten chemischer oder physi-kalischer Eigenschaften der zu unter-suchenden Proben. NMR-Experimentean Gefrierproben können beispielswei-se Gefriertechniken optimieren, dieWirkungsweisen von Kryoprotektorenerhellen und Besonderheiten extremo-philer Organismen verstehen helfen.

Aufgabe

Die Aufgabe bestand zunächst im Aufbau eines geeigneten NMR/MRI-Messverfahrens mit entsprechenderGefrierprozessführung und in derUntersuchung homogener und wässri-ger Lösungen. Zunächst wurden reinesWasser, deuteriertes Wasser, Wassermit Kryoprotektoren und Wasser mitNährlösungen bei unterschiedlicherGefrierprozessführung in verschiedenenGefäßen (mit dem Ziel der Miniaturi-sierung) untersucht. Während desGefrierens hat man es mit Mischungenaus festkörperähnlichen und wässrigen(teilweise amorphen) Subsystemen zutun, was besondere Anforderungen andie Auswahl geeigneter NMR/MRI Parameter stellt.

Diese Arbeiten sind als Dissertations-thema in enger Zusammenarbeit mitanderen Gruppen des IBMT ausgelegt.


Ausgewählte Forschungsergebnisse und Anwendungen

Abteilung Sensorsysteme/Mikrosysteme

Arbeitsgruppe Magnetische ResonanzPriv.-Doz. Dr. Frank Volke

Kryobiologie: Nichtinvasive Untersuchung der Eisbildung in zellbiologischen Systemen mittels hochaufgelöster Magnetresonanz-Bildgebung und -Spektroskopie


Ergebnisse

NMR – durch geeignete Gefriervorrich-tungen ergänzt – ermöglicht die kontinuierliche Beobachtung des Ge-frierprozesses (z.B. von reinem Wasser)in einem Probenbehälter. Dabei hängtes stark von der Prozessführung ab,wo und wie sich Eiskristalle welcherGröße bilden und in welchem Umfangamorphes Eis (höhere molekulare Be-weglichkeit und damit durch ent-sprechende Parameterwahl im MRI-Experiment sichtbar zu machen) oderfreies, an Eisgrenzflächen beweglichessogenanntes »Oberflächenwasser« zufinden sind.

Die unterschiedlichen Molekülbeweg-lichkeiten bilden den Kontrast in Ab-bildung 1(a,b) im Zweiphasensystemgefrorenen und flüssigen reinen Wassers.Die hellen Bereiche entsprechen An-sammlungen von Molekülen mit höhe-rer Beweglichkeit (noch ungefroren).Nicht sichtbar ist auf dieser Intensitäts-skala das feste, kristalline Eis, dochlässt sich dessen räumliche Verteilungabschätzen mit dem Wissen, dass sichdie Probe (wie in c,d) in einem Rea-genzglas von ca. 12 mm Innendurch-messer befindet (Querschnitte in a,c,Längsschnitte in b,d; unterschiedlicheMaßstäbe). Gefrorenes Wasser mitNährlösungen für Zellen (Abbildung 1c,d) zeigt ein noch komplexeres Bild:Das System ist deutlich inhomogener,weist scharf abgegrenzte Eiscluster(dunkle Farben) und merkliche Rander-scheinungen auf sowie amorphe Area-le des noch freien Wassers mit sichaufkonzentrierender Nährlösung (helleFarben). Die sich während des Gefrier-prozesses bildenden Muster hängenwiederum von den eingangs erwähn-ten zahlreichen Parametern ab (Abbil-dungen 1 und 2a). Theoretische Arbei-ten zur Simulation solcher »chaoti-scher« Strukturen begleiten deshalbdie experimentellen Untersuchungen.

Ein oft verwendeter Kryoprotektor istDMSO (Dimethylsulfoxid). Hierzu wur-den ebenfalls erste MRI-Messungendurchgeführt, ergänzt durch »Molecu-lar Modelling«, um die Struktur vonWassermolekülen an solchen Spezieszu verstehen. Abbildung 2b zeigt ei-nen Ausschnitt einer Simulation vonDMSO in Wasser, wobei die Wasser-stoffbrückenbindungen angezeigt sind.


a b

c d

Abbildung 1: Muster in teilgefrorenen wässrigen Systemen. a,b) reines H2O bei –8°C; c,d) Nährlösung mit Frostschutz-mittel bei –20°C, leicht anderer Maßstab.


Mit diesen ausgewählten Beispielenwird deutlich, dass MRI im Hochauflö-sungsbereich wertvolle Informationenzur Optimierung kryobiologischer Pro-blemlösungen liefert. Weiterhin konn-ten in beliebig ausgewählten Be-reichen der gezeigten Bilder soge-nannte Relaxationszeiten (T1 und T2)sowie molekulare Diffusion gemessenwerden. Diese Parameter sind direktmit der molekularen Struktur und Dy-namik der Moleküle im Beobachtungs-fenster verknüpft.

Die Anwendungen für die Kryobiolo-gie eröffnen jedoch noch weitere Ak-quisitionsfelder, so in der Lebensmittel-,Kosmetik- und Umweltforschung.

Ansprechpartner

Priv.-Doz. Dr. Frank VolkeTelefon: +49 (0) 6894/980-405Dipl.-Biophys. Daniel MietchenTelefon: +49 (0) 6894/980-251Fax: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]: [email protected]


Abbildung 2: a) Musterbildung im Eis; b) Molecular Modelling von DMSO und Wasser. Grüne Punktlinien deuten dieWasserstoffbrückenbindungen an.

A B


Ausgangssituation

Eine Vielzahl industrieller Aktivitätenim Bereich der Mikromanipulation undMikrorobotik konzentrieren sich aufdie Entwicklung von Geräten zur As-semblierung von Mikrobauteilen. Bis-her sind diese Geräte jeweils auf einespezielle Aufgabenstellung hin opti-miert – was jedoch fehlt, sind univer-sell einsetzbare Mikromanipulations-systeme. Deshalb sollte ein Mikrorobo-ter entwickelt werden, der beliebigemechanische Mikrokomponenten zueinem komplexen Bauteil zusammen-fügen kann (Abbildung 1). Der Greif-arm dieses Roboters sollte über einenkünstlichen Tastsinn (taktile Sensoren)verfügen, um die Greifkraft sowie diePosition und Orientierung gegriffenerObjekte erfassen zu können. TaktileSensoren bestehen aus einem Arrayvon Drucksensoren und werden häufigin Siliziumtechnologie gefertigt. DerPitch der druckempfindlichen Pixel be-trägt dabei bei den bekannten Senso-ren stets mehr als 200 Mikrometer.Neben der für die geplante Anwen-dung unzureichenden Ortsauflösungsind diese Sensoren aufgrund der dün-nen Siliziummembranen sehr zerbrech-lich und daher für die Verwendung inGreifern nur bedingt geeignet. Außer-dem existieren auch folienbasierteDrucksensorarrays, welche zwar sehrrobust, aber von noch geringerer Orts-auflösung sind.

Aufgabe

Es sollte ein taktiler Sensor für denEinsatz im Greifarm eines Mikrorobo-ters entwickelt werden. Der Sensorverleiht dem Roboter einen künstli-chen Tastsinn, mit dem die Greifkraftsowie die Position und Orientierunggegriffener Objekte erfasst werdenkann. Der Sensor soll sehr robust undzudem aus flexiblem Material gefertigtsein, um auf beliebig geformten Greif-

armen eingesetzt werden zu können.Die Größe des Sensorarrays muss andie Größe des Greiffingers angepasstsein und 0,9 mm x 0,9 mm betragen.Zur Gewährleistung einer ausreichen-den Ortsauflösung wird ein Pitch derdruckempfindlichen Pixel von maximal100 Mikrometer angestrebt.

Realisierung

Um der Forderung eines flexiblen Sen-sors nachzukommen, wird dieser aufBasis flexibler Kunststofffolien gefertigt(Abbildung 2). Zwei dünne, flexibleKunststofffolien werden exakt zuein-ander justiert. Die erste besteht auseinem elektrisch nichtleitenden Polyi-mid und dient als Substratfolie. Sie istmit metallischen, interdigitalen Elektro-denstrukturen versehen, welche mit-tels Dünnschichttechnik abgeschiedenund photolithographisch strukturiertwerden (Abbildung 3). Jedem druck-empfindlichen Pixel ist eine Elektro-denstruktur zugeordnet, welche ausjeweils sechs »Fingern« besteht. JederFinger der interdigitalen Elektrodenhat eine Breite von 5 µm. Der Abstandzwischen zwei Fingern beträgt eben-falls 5 µm (Abbildung 4). Die zweiteFolie besteht aus einem elektrischnichtleitenden Silikon. Auf das nichtlei-tende Silikon ist ein Array von pyrami-denförmigen Erhebungen aufgebracht,welche aus einem elektrisch leitendenSilikon bestehen (Abbildung 5). Herge-stellt werden die Silikonpyramiden

durch Verwendung einer Abformtech-nik. Ein mikromechanisch strukturier-ter, (100)-orientierter Siliziumwaferdient dabei als Abgießform. Die inver-sen Pyramidenstrukturen im Silizium-wafer werden durch einen Ätzprozessunter Verwendung von KOH herge-stellt. Nach ihrer getrennten Fertigstel-lung werden Polyimidfolie und Silikon-folie exakt zueinander justiert. Die Py-ramidenspitzen stehen jeweils demZentrum einer interdigitalen Elektro-denstruktur gegenüber. Ohne Druck-beaufschlagung berühren lediglich dieSpitzen der elektrisch leitenden Pyra-miden die gegenüberliegende Interdi-gitalstruktur. Mit steigendem Druckwerden die Silikonpyramiden gegendie Substratfolie gepresst und dabeiplattgedrückt. Dies führt zum Kurz-schließen von immer mehr Elektroden-fingern, was den Widerstand der Elek-trodenstruktur erniedrigt. Aufgrund der extremen Miniaturisie-rung kann das Fraunhofer IBMT auf derinsgesamt 0,9 mm x 0,9 mm kleinenSensorfläche ein Feld von 8 x 8 druck-empfindlichen Pixeln mit einem Pitchvon 90 Mikrometer realisieren (Abbil-dung 6). Zur elektrischen Kontaktierungdes Sensors wird eine robuste Alternati-ve zum sonst in der Mikrotechnik üblichen Drahtbonden entwickelt. AlsErsatz für Bonddrähte dienen in diePolyimidfolie eingebettete metallischeLeiterbahnen, welche am vom Messfeldentfernten Ende der Polyimidfolie soweit aufgefächert sind, dass sie miteinem herkömmlichen Ministecker kontaktiert werden können.


Arbeitsgruppe Miniaturisierte SystemeDr. Thomas Velten

Taktiler Sensor mit hoher Ortsauflösung

Abbildung 1: Mikromontage mit Hilfe zweier Mikroroboter.


Kooperationspartner

Von der EU gefördertes Forschungs-projekt.Universität Karlsruhe, Institut für Pro-zessrechentechnik, Automation undRobotik, KarlsruheScuola Superiore Sant’Anna, MiTechLab, Pisa, ItalyUniversity of Barcelona, Instrumentati-on and Communication Systems Labo-ratory, Barcelona, SpainSheffield Hallam University, School ofEngineering, Sheffield, Great BritainUppsala University, Department of Materials Science, Uppsala, SwedenPhilips Electronics Nederland bv., Phi-lips Research Laboratories, Eindhoven,The NetherlandsKammrath & Weiss GmbH, Dortmund,Germany

Projektdurchführung

Dipl.-Phys. Margit BiehlTelefon: +49 (0)6894/980-154Fax: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]

Ansprechpartner

Dr. Thomas VeltenTelefon: +49 (0) 6894/980-301Fax: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]


Abbildung 2: Prinzipskizze des aus zwei Folien zusam-mengesetzten Sensors. Blau dargestellt ist der gegriffeneGegenstand.

Abbildung 4: Vergrößerte Elektrodenstruktur eines Pixels (Fingerbreite: 5 µm).

Abbildung 5: Silikonfolie mit elektrisch leitenden Sili-konpyramiden.

Abbildung 6: Greiferarm mit taktilem Sensor.

Abbildung 3: Ausschnitt der interdigitalen Elektroden-strukturen auf der Polyimidfolie.


Ausgangssituation

Die koronare Herzkrankheit ist diehäufigste Krankheit in den Industrie-ländern und verursacht über 40% allerTodesfälle in den USA und Westeuropa.Neben der medikamentösen Therapieder koronaren Herzkrankheit stehenoperative und interventionelle Ver-fahren zur Verfügung. Besonders per-kutane Interventionstechniken wie z.B.die perkutane transluminale Koronar-angioplastie (PTCA) gewinnen zuneh-mend an Bedeutung. Eine wesentlicheLimitation der PTCA-Erfolgsquote istjedoch das Auftreten einer Rezidivste-nose, die bei etwa 30%-50% der Pati-enten beobachtet wird. Diese ist durcheine elastische Rückstellbewegung derGefäßwand bedingt und wird durcheine zusätzliche Implantation einesStents behandelt. Obwohl Stents imVergleich zur konventionellen PTCAdie Restenoserate um ca. 50% sen-ken, entwickeln auch nach Stentim-plantation ca. 20% -25% der Patien-ten eine Restenose innerhalb desStents. Aufgrund häufiger Stentim-plantationen im klinischen Alltag undder schlechten Behandlungsprognoseeiner In-stent-Restenose im Langzeit-verlauf stellt letztere ein klinisch rele-vantes Problem dar. Eine zeitliche Er-fassung des Restenoseverlaufs ist fürdas Verstehen der Pathophysiologieund zur Erprobung neuer Therapiean-sätze notwendig. Eine ultraschallge-steuerte Stentimplantation ermöglichtdurch die gemessene Stentlänge undIn-Stent-Fläche eine prognostischeVorhersage einer In-stent-Restenosenach 6 Monaten. Dieses Verfahren istaußerdem aufwendig und kostenin-tensiv. Neue nicht-invasive Verfahrenwie z.B. die endoluminale Biosensoriksind deshalb sowohl im Rahmen tier-experimenteller Forschung, als auchzur Applikation am Menschen vongroßem Interesse.

Aufgabe

In dem vorliegenden Projekt soll eintierexperimentelles Restenosemodellam Kaninchen zur Validierung einerimpedimetrischen, endoluminalen Bio-sensorik etabliert werden. Für erste invivo Restenosemessungen und zurEvaluierung einer endoluminalen bio-elektronischen Messvorrichtung dientdas Kaninchenmodell nach einer Im-plantation koronarer Stents in die Ilia-kalgefäße. Impedanzspektroskopischerhobene Daten werden mit morpho-metrischen Messungen, die nach Ex-plantation der gestenteten Gefäßseg-mente durchgeführt werden, vergli-chen und validiert. Ziel ist es, durchdiese nicht-invasive Methode einen genauen zeitlichen Ablauf der Reste-noseentwicklung aufzeichnen zu kön-nen.

An einem Kaninchenmodell mit Stent-implantation in die Iliakalgefäße kanndie zeitliche Restenoseentwicklungnach Explantation des gestenteten Ge-fäßsegmentes durch morphometrischeMessungen erfasst werden. Diese mor-phometrischen Daten werden mit im-pedanzspektroskopischen Daten, diekurz vor der Explantation des Stentserhoben werden, verglichen bzw. vali-diert und dienen zur Weiterentwick-lung und Optimierung der endolumia-len Sensorik.

Ergebnis

Für die Messungen der In-Stent-Reste-nose wurde eine Messvorrichtung be-stehend aus einem Ballonkatheter miteiner Elektrodenkonfiguration sowieeinem Impedanzmessaufbau entwickelt.Die Evaluierung des Messsystemserfolgte zunächst an Arterien- und Venenexplantaten des Kaninchens. Dieunterschiedliche Zusammensetzungder Gefäßmodelle spiegelte sich in den Impedanzdaten in spezifischen

Frequenzbereichen reproduzierbarwider. Für bioelektronische Messungenam Tier, wurde dieses zunächst einerStentimplantation im Bereich der bei-den extern lokalisierten Iliakalarterienvon proximal nach distal unterzogen.Die zeitlich-abhängige In-Stent-Reste-nose wurde mit beschriebenem Mess-aufbau detektiert. Erste Messungenmit verschiedenen Elektrodenanord-nungen auf dem Ballonkatheter inAbhängigkeit verschiedener Frequenz-bereiche lassen eine Differenzierungder Gefäßzustände erkennen. Ein sen-sitives bioelektronisches Monitoring ingestenteten Arterien lässt sich zeitab-hängig mit morphometrischen Datenim Verlaufe der In-Stent-Restenosekorrelieren. Somit lässt das endolumi-nale Monitoringsystem ein neuartiges,sensitiv arbeitendes Verfahren für dieinterventionelle Kardiologie erwarten.

Projektbeschreibung

Der Stent wird 8 cm nach proximalüber die eingeführte Schleuse bis indie Arteria iliaca des Kaninchens vor-geschoben und der Ballon für 1 Minutemit einem Inflationsdruck von 16 atmaufgeblasen. Dadurch erreicht er einenInnendurchmesser von 3 mm. Nachdem Entfernen des Katheters und derSchleuse wird die Arteria femoralisdurch eine Gefäßnaht wieder ver-schlossen. Nach einer intramuskulärenNarkose und die Freilegung der Iliakal-arterie, erfolgt die Messung der Gewe-bereaktion in den In-stent-Restenosenmit der Methode der elektrischenImpedanzspektroskopie durch ein spe-zielles Elektrodendesign. Durch dieintravenöse Gabe einer tödlichen DosisPentobarbital werden die Tiere demFinalexperiment für die Explantationder beiden Arteriae iliacae externaevon proximal nach distal zugeführt.Messungen der In-stent-Restenosewerden via elektrischer Impedanz-spektroskopie in verschiedenen Fre-quenzbereichen unter Einsatz eines


Abteilung Biohybride Systeme

Arbeitsgruppe Zell-basierte Sensorik & BiomonitoringDipl.-Ing. Hagen Thielecke

Endoluminale Biosensorik für das interventionelle Biomonitoring im cardiovaskulären System


endoluminalen Messsytems (z.B. Mikro-elektrodenkonfiguration auf Ballon-katheter aufgebracht) durchgeführt.Diese Daten werden mit histomorpho-metrischen Messungen nach Explanta-tion der Gefäße verglichen, und fürdie Validierung der neuen Messmethodeherangezogen.

Kooperationspartner

Fraunhofer-Institut für BiomedizinischeTechnik, Abteilung Biohybride SystemeUniversitätsklinikum Mannheim GmbH,I. Medizinische Klinik - Kardiologie &Angiologie (Direktor: Prof. Dr. med. M. Borggrefe), Fakultät für Klinische Medizin der Universität Heidelberg; Leit. OA Prof. Dr. med. K. K. Haase,OA Dr. med. T. Süselbeck, Dr. med. I. WeinschenkProf. Dr. J. Metz, Universität Heidel-berg, Institut für Anatomie und Zell-biologie


Dipl.-Ing. Hagen ThieleckeTelefon: +49 (0) 6894/980-162Dr. Alexandra Reininger-MackTelefon: +49 (0) 6894/980-279Prof. Dr. Andrea RobitzkiLeitender OA Prof. Dr. med. K. K. Haase(Universitätsklinikum Mannheim, I.Med. Klinik)OA Dr. med. T. Süselbeck (Universitäts-klinikum Mannheim, I. Med. Klinik)Dr. med. I. Weinschenk (Universitäts-klinikum Mannheim, I. Med. Klinik)Prof. Dr. J. Metz, Universität Heidel-berg, Institut für Anatomie und Zell-biologie

Ansprechpartner

Dipl.-Ing. Hagen ThieleckeTelefon: +49 (0) 6894/980-162Fax: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]


Abbildung 1: Ballonkatheter mit Elektrodenkonfiguration (mit Führungsdraht) auf einem flexiblen Polymer (Poliimid)in der gestenteten externen Iliakalarterie eines Kaninchens nach 28 Tagen Postimplantationszeit.

Abbildung 2: Querschnittaufnahme einer Iliakalarterieeines Versuchstieres (Kaninchen) nach 14 Tagen Stentimplantation. Die Stentstreben sind im Arterien-querschnitt sichtbar (HE-Färbung; Arbeitsgruppe Prof. Dr. J. Metz, Universität Heidelberg).


Ausgangssituation

Die biotechnologische Forschung for-dert verstärkt Methoden und Techno-logien, die eine rasche effektive Analysevon Proteinen bzw. molekularen Ziel-strukturen sowie deren Funktion inlebenden Systemen ermöglichen. DieZielsetzung hinsichtlich der Entwick-lung neuer, innovativer biotechnologi-scher Verfahren, molekularbiologischerMethoden und High-Throughput-Scree-ningprozesse ist die schnelle, kosten-günstige Entwicklung neuer thera-peutischer, effizienter Wirkstoffe. Einzentrales Problem ist häufig das Fehl-schlagen einer raschen, effizientenWeiterentwicklung vieler verheißungs-voller Wirkstoffe, bedingt durch denMangel an raschen, synchron verlau-fenden Pharmakokinetik- und Toxizi-tätsstudien. Derzeit besteht diesbezüg-lich ein Engpass an der SchnittstelleZell- und Gewebe-basierter Analytikund präklinischer Evaluation in reprä-sentativen Tiermodellen, die beidezeit- und kostenintensiv sind oder zurZeit noch nicht schnell genug erzeugtwerden können. Dreidimensionale or-ganotypische Gewebemodelle oder Zell-gekoppelte 3D-Polymermatrizes könnenals komplexe Zielstrukturen entwickeltund mit der modernen Biochiptechno-logie für eine automatisierte funktio-nelle Analytik bzw. ein funktionellesBiomonitoring kombiniert werden.

Aufgabe

Das frequenzabhängige Verhalten derelektrischen Impedanz von Einzelzellenoder Zellverbänden bzw. Gewebenspiegelt wesentlich strukturelle undelektrische Eigenschaften wider. DieserZusammenhang ermöglicht durch Auf-nahme der Impedanz über einen defi-nierten Frequenzbereich (Impedanz-Spektroskopie) die Charakterisierungvon Geweben und einzelnen bzw. ge-koppelten Zellen sowie die online-De-

tektion physiologischer Ereignisse. In-tegrierbare Bioelektronik und verschie-dene Elektrodenkonfigurationen erlau-ben Potenzialableitungen elektrophy-siologisch aktiver Zellen und Gewebe.Das bioelektronische Screeningsystemsollte als Mikrokapillar-Array-Prototypaus einem biokompatiblen, UV-resis-tenten Kunststoff unter Einsatz derSpritzgusstechnik in Zusammenarbeitmit einem Industriepartner gefertigtwerden. Die technologische Herausfor-derung bestand in der Entwicklung einer kostengünstigen Herstellungstech-nologie zur Fertigung hoher Chip-Stück-zahlen, der Garantie einer hohen Prä-zision in der Generierung von Kapillar-strukturen in der Größenordnung von100 µm bis 400 µm Durchmesser undder Implementierung von Elektroden.

Ergebnis

Dem Projekt gingen eine Marktanalysesowie eine Machbarkeitsstudie in Formeines Kapillarmesssystem-Demonstra-tors voran, die zur Fokussierung des inSpritzgusstechnik gefertigten 3D-Ge-webe-Kapillararrays für die automati-sierte, zerstörungs- und markierungs-freie, parallel und synchron verlaufen-de hydrodynamische Positionierung so-wie bioelektronische Analytik von 3Din vitro-Gewebemodellen führte. Fürdas Biomonitoring von 3D in vitro-Ge-webemodelle z.B. im Einsatz von Wirk-stoff- oder Toxin-Untersuchungen,kann durch das Anlegen eines Wech-selstromes über die in den Kapillarenimplementierten Elektroden Verände-rungen in den positionierten Gewe-ben, die als dielektrische Körper fun-gieren, gemessen werden. In verschie-denen Frequenzbereichen können dieEinflüsse von Wirkstoffen oder Toxinenauf unterschiedliche Bereiche inner-halb eines Gewebes oder einer Zelle inEchtzeit detektiert werden. Basierendauf dem Prinzip des Kapillarmesssys-tems wurden einige Studien in der Tu-morforschung bzw. Tumor-Diagnostik

und Therapiekontrolle durchgeführt.Es wurde eine Antisense-Gentransfer-studie an Brustkrebs-Tumorsphäroiden(T47D clone 11) mit dem Ziel der Inhi-bition der Genexpression des embryo-nalen Proliferationsmarkers Butyrylcho-linesterase, durchgeführt. Molekular-und zellbiologische Daten zeigten eineeffiziente Blockade der Butyrylcholin-esterase-Genexpression einhergehendmit einer Inhibition der Proliferationund Induktion von Apoptose. Für einfunktionelles, bioelektronisches Moni-toring dieser physiologischen Vor-gänge wurden Kontroll- und genmani-pulierte Tumorsphäroide hydrodyna-misch in ein Kapillarmesssystem mit ei-ner 4-Elektrodenkonfiguration positio-niert und einer Impedanzspektroskopieunterzogen. Unterschiedlich große so-wie gleich große Kontroll- versus anti-sense-Butyrylcholinesterase behandelteTumorsphäroide zeigten im Bereichvon 50 Hz bis 50 kHz deutlich unter-scheidbare Impedanzen. Signifikantwaren die deutlich erniedrigten extra-zellulären Widerstände (Rext) antisense-behandelter Sphäroide unabhängigvon ihrer Größe. Die molekularen Da-ten, die Proliferationsinhibition,Wachstumsblockade und Apoptose-In-duktion betreffend, ließen sich mit denimpedimetrischen Daten zu einem Ge-webe-spezifischen Schaltkreismodellkorrelieren. Dieses funktionelle Moni-toringsystem für die automatisierte, reproduzierbare und synchronisierteMessung an 3D in vitro-Gewebemo-dellen lässt sich somit in der Biomedi-zin für Diagnostik und Therapiekon-trolle, in der Biotechnologie für diefunktionelle Proteomforschung, fürWirkstoff-Screening, aber auch für dieLebensmittel- sowie Umweltanalytikeinsetzen. Die Vorteile ergeben sichdurch zerstörungsfreie und markie-rungsfreie Echtzeit- und Langzeitmes-sungen an vitalen Modellen unter phy-siologischen Bedingungen, durch einkostengünstiges, reproduzierbares undsynchronisierbares Messprinzip, schnelleund parallele Datenerfassung sowiedurch eine mögliche Ankopplung an


Arbeitsgruppe Molekulares Zell- & Tissue EngineeringDr. Alexandra Reininger-Mack

Fertigung eines 3D-Gewebe-basierten Mikrokapillararrays für das funktionelle Biomonitoring


weitere kundenspezifische Messsyste-me mit Schnittstellen zur Datenerwei-terung.

Projektbeschreibung

Das Projekt beschreibt die konsequen-te Umsetzung von der Produktidee eines funktionellen Monitoringsystemsbzw. Mikrokapillarchips, ausgehendvon Marktanalysen, Machbarkeitsstu-dien und eines Demonstrators bis hinzur Fertigung eines Prototyps unterBerücksichtigung einer innovativen sowie kostengünstigen Herstellungs-technologie, die vom IndustriepartnerThinXXS Microtechnologies Zweibrückenbegleitet wurde. Das Chipdesign bezo-gen auf die Etablierung möglichst vieler Mikrokapillaren (Durchmesser100 µm bis 400 µm) mit einer geeig-neten Elektrodenkontaktierung wur-den in der 1. Herstellungsphase ver-folgt und umgesetzt. Das Chipdesignerfolgte unter der Maßgabe, dass einMikrofluidik- – sowie ein Chipaufnah-memodul – das Messsystem ergänzensollen. Für die Herstellung des Kapillar-chips in Kooperation mit einem Indus-triepartner wurde das Spritzgussverfah-ren mit speziellen Mikrowerkzeugenunter Einsatz eines biokompatiblen, UV-resistenten Kunststoffes gewählt.


Dieses Projekt wurde im Rahmen desBioTechSaar-Programmes durch dasWirtschaftsministerium des Saarlandesfinanziert.

Dipl.-Ing. Hagen ThieleckeTelefon: +49 (0) 6894/980-162Email: [email protected]. Alexandra Reininger-MackTelefon: +49 (0) 6894/980-279Email: [email protected]

Ansprechpartner

Dr. Alexandra Reininger-MackTelefon: +49 (0) 6894/980-279Fax: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]


Abbildung 2: Mikrokapillararray-Prototyp in Spritzguss-technik gefertigt, mit implementierten Platinelektroden(Fertigung bei ThinXXS Microtechnologies, Zweibrü-cken).

Abbildung 3: Oligodendrozyten-gekoppelte Microcarri-er beads (3D-Polymermatrizes) können z.B. parallel undsynchron in den Mikrokapillaren positioniert und bio-elektronisch analysiert bzw. charakterisiert werden.

Abbildung: 1: Schema eines Mikrokapillararrays mit einem positionierten Sphäroid (Querschnitt). Über die implemen-tierten Elektroden wird ein elektrisches Feld angelegt; das hydrodynamisch in der Mediumsäule positionierte 3D-Ge-webemodell wird impedimetrisch analysiert. REM-Aufnahme einer einzelnen Kapillare (Balken = 100 µm).



Arbeitsgruppe NeuroprothetikDr. Thomas Stieglitz

Biomedizinische Mikrosysteme zum Einsatz in der neurologischen Rehabilitation

Situation

In Europa leben 250.000 Personen mitQuerschnittlähmung, jährlich kommenweitere hinzu. Viele davon erleiden ihrSchicksal in jungen Jahren, der Alters-durchschnitt liegt bei 31 Jahren. Hinzu kommen allein in Deutschlandca. 30.000 Personen mit degenerati-ven Erkrankungen der Netzhaut (Retinitis Pigmentosa), die langfristigzu Erblindungen führen. Die Kombina-tion von Entwicklungen auf demGebiet der Medizin, der Ingenieur-und Naturwissenschaften soll diesenMenschen mit technischen Mitteln helfen, einen gewissen Teil ihrer neu-rologischen Ausfälle zu kompensieren,ein Stück ihrer Selbstbestimmtheit undSelbständigkeit wiederzuerlangen undaktiver am Leben in der Gesellschaftteilzunehmen.

Aufgabe

Die Neuroprothetik hat sich zum Zielgesetzt, mit kleinsten technischen Sys-temen ausgefallene Funktionen immenschlichen Nervensystem (teilweise)zu ersetzen. Die Anwendung der Mik-rosystemtechnik ermöglicht die Her-stellung ultraleichter, flexibler Mikroim-plantate aus biokompatiblen Materiali-en zur Multikontaktierung von Nerven.Die Integration von telemetrischerEnergieversorgung und Signalübertra-gung ermöglicht Systeme, die »vonaußen« versorgt werden und Patien-ten in der Zukunft einen größeren Ak-tionsradius bei den Aktivitäten destäglichen Lebens ermöglichen.

Chance & Lösung

Die Anwendung der Mikrosystemtech-nik auf flexible Materialien wie z.B. Polyimid als auch deren Kombinationmit »klassischen« Implantatmaterialien

wie Silikon, eröffnet neue Wege beider Entwicklung von implantierbarenMultikanal-Elektroden. VerteilteImplantate können an den Wirkungs-ort gebracht und zentral gesteuertwerden. Werden die Methoden dermikroelektronischen Integrationstech-niken auf den Implantatbau erweitertund im Hinblick auf biologische Erfor-dernisse für chronische Anwendungenoptimiert, können miniaturisierteImplantate neue Anwendungsfelderfür Monitoringsysteme und funktio-nelle Anwendungen eröffnen.

Forschungspotenzial

Die Arbeitsgruppe Neuroprothetik desIBMT hat innerhalb der letzten JahreForschung und Entwicklungen aufdem Gebiet der Miniaturisierung fle-xibler, implantierbarer Multikanal-Elek-troden vorangetrieben. Die Ankopp-lung dieser Elektroden an empfindlicheNervenstrukturen wurde mit Partnernfür verschiedenste Anwendungen im

Bereich der Nervenregeneration undbei der funktionellen Elektrostimulationbei zentralen Lähmungen (Querschnitt-lähmung) untersucht. Begleitend wur-den Entwicklungen zur hybriden Inte-gration der Elektroden in miniaturisier-te Implantate mittels innovativer Auf-bau- und Verbindungstechniken vor-angetrieben. Kostengünstige, hoch-funktionale Telemetriesysteme schließendie Forschung auf der Implantatent-wicklung ab. Die Entwicklungen zuflexiblen Elektroden, z.B. für ein Retina-Implantat (BMBF-Förderung)und zu innovativen Elektroden für großeperiphere Nerven (EU-ESPRIT ProjektGRIP) fanden große Beachtung undwurden national (Saar LB Wissen-schaftspreis 1999) und international(Lojze Vodovnik Student Award, IFESS2000) mit Preisen ausgezeichnet. DerSchritt zur direkten Verbindung vonMikrosystemen mit (biologische) Zellenzu Biohybriden Systemen eröffnetneue Forschungsperspektiven für Im-plantate im Monitoring und bei derfunktionellen, neurologischen Rehabi-litation.

Abbildung 1: Elektroden und Implantat-Systeme im Überblick.


Umsetzung

Die Umsetzung von Ideen über For-schungsprojekte in produktnahe Proto-typen findet in der Arbeitsgruppe Neu-roprothetik mit den Abteilungen Bio-hybride Systeme und MiniaturisierteSysteme in einem interdisziplinäremTeam von Ingenieuren und Naturwis-senschaftlern in enger Zusammenar-beit mit klinischen Partnern statt. Die folgende Projektbeschreibung zur»Neuronenmikrosonde« gibt einenEinblick in die Entwicklung von techni-schen Systemen an der Schnittstellezur Biologie und Medizin und derenUmsetzung in miniaturisierte Implantate.

Ansprechpartner

Dr. Thomas StieglitzTelefon: +49 (0) 6894/980-160Fax: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]


Abbildung 2: Ischiasnerv, durch eine Polyimid-Siebelektrode (FhG-IBMT) regeneriert (mit freundlicher Genehmigungvon: X.Navarro, Neuroplasticity Group, Universitat Autonoma Barcelona, Spanien).


Ausgangssituation

Verletzungen von Nerven außerhalbdes Rückenmarks führen zu sogenann-ten peripheren Lähmungen. Oft ist dieVerletzungsstelle so weit vom Muskelentfernt, dass in ihn keine spontaneoder neurochirurgisch unterstützteReinnervierung erfolgen kann. Dieneuromuskulären Übergänge veröden,es kommt zu einer irreversiblen,schlaffen Lähmung. Bislang gibt es fürdiese Patienten keinerlei Therapie, we-der neurochirurgisch noch molekular-biologisch.

Projektbeschreibung

Im Rahmen des BMBF-Projektes »Neu-ronenmikrosonde II« wird ein biohybri-des System entwickelt, mit dem dieFolge der peripheren Nervenläsion, dieVerödung des neuromuskulären Über-gangs sowie die schlaffe Lähmung mitfolgender Muskelatrophie, verhindertwird. Das »biohybride System«, dieNeuronenmikrosonde, besteht aus einerimplantierbaren Mikrosonde, die sich anden verletzten Nervenstumpf unterhalbder Läsion adaptieren lässt und einemBehältnis, in dem Zellen an Sonde undNerv gebracht werden. In der Einhei-lungsphase sprießen die Neurone durchLöcher in der Sonde und wachsen inden Nervenstumpf bis zum Muskel undkontaktieren ihn funktionell, indem sieneuromuskuläre Übergänge ausbilden.Über in die Sonde integrierte Elektrodenkönnen die Neurone elektrisch stimuliertwerden, was zu einer selektiven Kon-traktion der Zielmuskulatur führt. DieVerödung der neuromuskulären Über-gänge und die Muskelatrophie werdenverhindert. Ein wichtiger Vorteil des biohybriden Ansatzes liegt in der ange-strebten Kopplung zwischen Sonden-neuronen und Sondenelektroden, dieeine selektive Stimulation einzelnerMuskeln mit annähernd physiologischerRekrutierung verspricht.

Die Projektpartner im Konsortium bringen innovative Technologien ausverschiedenen Gebieten ein, um Teil-aspekte zu lösen und um das Gesamt-system zum Erfolg zu führen.

• Entwicklung von biokompatiblen,langlebigen Mikrosonden(Mikrosystemtechnik, Biomateri-alien, Aufbau- und Verbindungs-technik, Elektrostimulation)

• Langlebigkeit der Sondenneurone(Neurobiologie, Gentechnik,Zellbiologie)

• Reinnervierung der Zielmusku-latur (Neurochirurgie, Histologie,klinische Elektrophysiologie)

• Stimulation der Zielmuskeln überdas Sondenimplantat (Biophysik,Elektrophysiologie)

Aufgabe

Im Rahmen des Projektes ist das Fraun-hofer IBMT sowohl im technischen alsauch im biologischen Bereich aktiv. Esist verantwortlich für den Entwurf unddie Entwicklung von Mikrosonden alstechnisches Interface für BiohybrideSysteme sowie für die Entwicklungund Umsetzung von Strategien zurNeuroprotektion von Gastzellen, derInduktion axonalen Wachstums sowieder Regeneration adulter Neurone.

Ergebnis

Im ersten Jahr des Projektes wurdenMikrosonden aus Polyimid mit inte-grierten Elektroden hergestellt und inihre dreidimensionale Form gebracht.Die Sonden sind von ihren geometri-schen Abmessungen an den zu erwar-tenden Durchmesser der peripherenNerven angepasst. Sie lassen sich mitLaschen an den Nervenstumpf befesti-gen. Über integrierte Kabel lassen sich19 ringförmige Elektroden, welchesich auf der Sonde befinden, anspre-chen. Gegenelektroden sind auf den

Laschen integriert. Durch die Löcherregenerierende Fasern von Gastneuro-nen lassen sich so elektrisch stimulieren.Die Sonden wurden erfolgreich mitZellen besiedelt. Erste Sonden wurdenbei Partnern im Konsortium bereitschronisch im Tiermodell implantiert.

Projektförderung

BMBF, Projektträger BEO, FKZ 0311 529Projektdauer: 01.07.1999-31.12.2002

Zahlen/Technische Daten

Substrat- und Isolationsmaterial der Sonde: PolyimidZuleitungen: GoldElektrodenmetallisierung: Platin, IridiumAnzahl der Elektroden: 19 ringförmigeElektroden auf dem Sieb, 4 verteilte GegenelektrodenDurchmesser der Sonde: 1,5 mmDicke der Sonde: 10 µm

Definitionen

NeuroprotheseTechnische Prothese, die durch künstli-che, elektrische Stimulation von Ner-ven ausgefallene Körperfunktionenwiederherstellt. Beispiele: Innenohr-Im-plantat, Blasen-Schrittmacher.

Biohybrides SystemKombination von implantierbaren Mik-rosystemen mit biologischen Kompo-nenten wie z.B. Zellen zum Einsatz inDiagnostik und Therapie. Die Zellenstellen einen »biologischen« Kontaktzum Gastorganismus dar, die Informa-tionsübermittlung zu erfolgt mittelstechnischem Interface über das Mikro-system.


Mikrosonden als technisches Interface in biohybriden Systemen


Projektdurchführung im IBMT

Prof. Dr. Jörg-Uwe Meyer (Koordinatordes Verbundes)Prof. Dr. Andrea A. RobitzkiDr.-Ing. Thomas StieglitzTelefon: +49 (0) 6894/980 -160Email: [email protected]

Projektkonsortium

Fraunhofer-Institut für BiomedizinischeTechnik (FhG-IBMT), Prof. Dr. J.-Uwe Meyer (Koordinator),St. Ingbert/SaarNaturwissenschaftliches und Medizi-nisches Institut (NMI), Prof. Burkhard Schloßhauer, ReutlingenMultichannelsystems Boven und Möller GmbH (MCS),Dipl.-Phys. Karl-Heinz Boven, ReutlingenMedizinische Hochschule Hannover,Neurochirurgische Klinik, Prof. Dr. Thomas Brinker, HannoverService-Zentrum für Ultraschall-/Mikrosystemtechnik GmbH (SUM), Dr. Frank Tiefensee, Sulzbach/Saar


Abbildung 3: Sondenstruktur aus Polyimid mit substrat-integrierten Elektroden.

Abbildung 2: Schema der Neuronenmikrosonde.

Ansprechpartner

Dr. Thomas StieglitzTelefon: +49 (0) 6894/980-160Fax: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]

Abbildung 1:Ansatzpunkte für periphere Nervenschädigungen.


Ausgangssituation

Die Untersuchung, Begutachtung undSanierung von Altlasten aus dem Bereich des Militärs, der Sprengstoff-herstellung und -vernichtung stellt vordem Hintergrund der gegenwärtigenEntwicklung in Europa und der Welteinen Schwerpunkt im Umweltbereichdar. Derzeit sind über 70 größere Ver-dachtsflächen bekannt, deren Konta-mination auf Sprengstoffproduktionzurückzuführen sind. Die bisher bereitsbekannten Kontaminationsflächen mitakuter Gefährdung für das Trinkwasserbetragen etwa 1500 ha. Dazu kommennoch ca. 2.500 Altlastenverdachtsflä-chen. Der festgelegte Vorsorgewert imTrinkwasser wurde mit 0,1 µg/l für TNTund andere sprengstofftypische Ver-bindungen festgelegt. Der sichereNachweis einiger relevanter trinkwasser-gefährdender Stoffe stößt dabei an dieGrenze der z.Zt. verfügbaren Analysen-technik. Bei den Aufgaben der Erkun-dung und Sanierung sprengstoffkonta-minierter Liegenschaften ist es ausZeit- und Kostengründen vorteilhaft,über eine Vor-Ort-Methode zur Kon-zentrationsbestimmung sprengstoffty-pischer Leitparameter im Boden wie inWässern zu verfügen.

Aufgabe

Für die Realisierung der Vor-Ort-Ana-lytik bietet sich der Einsatz von Bio-sensor-Technik mit Aptameren an.Aptamere sind hochaffine Nuklein-säuren, die synthetisch hergestellt werden können und ähnlich wie Anti-körper gegen eine Vielzahl vonLigandenstrukturen gezielt bindungs-fähig sind. Bisher findet diese Techno-logie Anwendung in der Medizin undDiagnostik, aber es ist genau so gut

möglich, für Umweltnoxen hochaffineMoleküle zu konstruieren, die dannmit den Sprengstoffen in Wechselwir-kung treten. Aptamere werden in Ana-logie zu monoklonalen Antikörperneingesetzt, können aber eine deutlichhöhere Empfindlichkeit erreichen. DieTransduktion im Biosensor wird durcheine Faseroptik realisiert, die im Evanes-zent-Feld Modus betrieben wird.

Ergebnisse

Im Zeitraum des Projektes wurde einFeldmessgerät mit integriertem Slot-PCund Pumpeinrichtung entwickelt undauf die Messung von TNT mittels Apta-meren adaptiert. Die Aptamere wurdenim Projektverlauf von der Firma RiNAGmbH hergestellt und optimiert. DasTNT als Modellsubstanz wird in diesemFall durch einen indirekt kompetitivenAssay vermessen, indem die reine Kom-ponente auf der Messfaser immobili-siert ist. Die TNT-spezifische fluores-zenzgelabelte Aptamerlösung wird mitdem wässrig-methanolischen Auszugder Bodenprobe gemischt und überein Fließsystem zum Detektor gepumpt.Die dort erhaltenen Fluoreszenzwertesind anhand einer vorliegenden Kali-brationsreihe direkt einer Konzentrationzuordenbar.

Projektpartner

RiNA GmbH, Berlin, Protekum Umweltinstitut, Oranienburg

Projektförderung

Das Projekt wurde gefördert vom BMBFunter der Fördernummer 03GL0036.


Institutsteil Medizinische Biotechnologie (AMBT)Prof. Dr. Günter R. Fuhr

Abteilung Molekulare Bioanalytik & BioelektronikPriv.-Doz. Dr. Frank F. Bier

Arbeitsgruppe BiosensorikDr. Nenad Gajovic-Eichelmann

TNT (Trinitrotoluol)-Detektion aus Bodenproben

Abbildung 1: Sensorkonfiguration zur Messung vonSprengstoff-Derivaten in einer Durchflusszelle.

Abbildung 2: Feldmessgerät mit integrierter Datenaus-wertung.

Ansprechpartner

Dr. Nenad Gajovic-EichelmannPriv.-Doz. Dr. Frank F. BierFraunhofer-Institut für BiomedizinischeTechnikInstitutsteil Medizinische Biotechnologie(AMBT)Abteilung Molekulare Bioanalytik undBioelektronikArthur-Scheunert-Allee 114-11614558 Bergholz-RehbrückeTelefon: +49 (0) 33200/88-350Fax: +49 (0) 33200/88-452Email: [email protected]: [email protected]


Ausgangssituation

Die Nanotechnologie ist eine Zukunfts-technologie mit großem wirtschaftlichenPotenzial, eines ihrer zentralen Problemeist die Strukturierung von Oberflächenunterhalb der Auflösungsgrenze derPhotolithographie. So sind z.B. sowohlfür die Informationsspeicherung als auchfür Anwendungen der Bibliothekstech-niken in der kombinatorischen Chemieund Biotechnologie, z.B. Genomanaly-sen und Wirkstoffscreening, sind mög-lichst geringe Strukturgrößen erwünscht.Der im vorliegenden Projekt verfolgteAnsatz nutzt das Selbstorganisations-potenzial von Biomolekülen, um einerationale Raumteilung zu erzeugen.Desoxyribonukleinsäuren (DNA) sinddafür besonders prädestiniert, da sieeinerseits als Träger der genetischenInformation eine hohe Vielfalt inBezug auf ihre Sequenz aufweisen,andererseits in ihrer häufigsten Form,dem Doppelstrang, eine große struktu-relle Gleichmäßigkeit besitzen. DerBasenabstand beträgt dann 0,34 nm.(Abbildung 1). Auf diesen Eigenschaftenaufbauend wird eine Plattform erar-beitet, die es erlaubt, auf molekularerEbene zwei- und dreidimensionaleStrukturen an Oberflächen zu realisie-ren. Solche Strukturen zu detektierenist mit dem Lichtmikroskop nicht leichtmöglich. Hierzu werden Nanopartikeluntersucht, die einerseits mit Fluores-zenzfarbstoffen beladen sind und an-dererseits einen Anker tragen, der spe-zifisch an definierte Stellen der DNA-Struktur bindet. Es werden Anker ausPeptid-Nukleinsäuren (Peptide nucleicacid, PNA) verwendet, die unter Berück-sichtigung bestimmter Auswahlregelnin den DNA-Doppelstrang einwandern,d.h. basenrichtige Triplexstränge bilden.Das Signal des Bindungsereignisses andie Struktur wird durch das Nanopar-tikel verstärkt.

Aufgabe

Während in den vorangegangenenJahren der Aufbau der nanometerska-ligen Strukturen im Mittelpunkt unsererAktivitäten stand, rückt jetzt die Fragenach der Detektion der gerichtetenDNA-Strukturen in den Vordergrund.Um lange DNA-Fragmente (über 7.200Basenpaare, das sind ca. 2 µm) gerichtetzu immobilisieren, werden Ankermole-küle aus PNA-Molekülen in unterschied-lichen Positionen immobilisiert unddamit der Doppelstrang verankert. Fluoreszente Nanopartikel, die mit entsprechenden Sonden belegt sind,binden an bestimmten Stellen an dieDNA-Struktur und machen diese somit sichtbar.

Ergebnisse

Lange DNA Stränge (M 13mp 18) wer-den zwischen Interdigitalelektrodenunter Wirkung eines hochfrequentenWechselfeldes (1 MHz) ausgestreckt(Abbildung 2), und durch Zugabe DNA-bindender Fluorochrome (hier der Farb-stoff Picogreen) im Fluoreszenzmikros-kop sichtbar gemacht (Abbildung 3).Die mit Oligomeren einer spezifischenSequenz, dem »Oligo-Tag«, belegtenNanopartikel machen die Orientierungder DNA-Brücken sichtbar (Abbildun-gen 4 und 5).

Potenzial

Die Ergebnisse zum Aufspannen vonDNA-Molekülen legen nahe, dass dieKonstruktion von nanometerskaligenArrays möglich sein wird. Damit könntenDNA-Chips hergestellt werden, derenStrukturgrößen um den Faktor 10-5

unter den heute üblichen DNA-Chipsliegt. Mit einer Vielzahl von DNA-Sondenauf nur wenigen µm2 ist es denkbar,wenige oder sogar nur einzelne Zellenz.B. auf ihren RNA-Inhalt zu prüfen(Expressionsmuster). Prinzipiell könntediese Methode aber auch zum Aufbaunanometerskaliger Strukturen in derMikroelektronik und Mikrosystemtechnikeingesetzt werden. Die Lokalisierungmolekularbiologischer Basisreaktionenauf dem Chip wird einen Beitrag zurfortschreitenden Integration bioanaly-tischer Nachweismethoden leisten.


Arbeitsgruppe NanobiotechnologieDr. Markus von Nickisch-Rosenegk

Biomolekulare Nanostrukturierung von Oberflächen mittels Nukle-insäuren – Detektion mittels Nanopartikel

Abbildung 1: Desoxyribonukleinsäure liegt unter natürlichen Bedingungen häufig als Doppelstrang in der B-Form vor. Der Abstand zwischen zwei Basen beträgt dann 0,34 nm unabhängig von der Art der Basen.



Dieses Projekt wird im Rahmen des Bio-Future-Wettbewerbes durch dasBMBF gefördert (Az.: 0311842A). Mitwirkende: Ralph Hölzel, Nenad Gajovic-Eichelmann, Markus von Nickisch-Rosenegk, Eva Ehrentreich-Förster, Christian Heise, Peter M.Schmidt, Xenia Marschan, AlexanderChristmann. Fraunhofer-Institut für BiomedizinischeTechnik, Institutsteil Medizinische Bio-technologie (AMBT) Abteilung Mole-kulare Bioanalytik und Bioelektronik

Ansprechpartner

Dr. Markus von Nickisch-RosenegkPriv.-Doz. Dr. Ralph Hölzel Fraunhofer-Institut für BiomedizinischeTechnik Institutsteil Medizinische Biotechnologie(AMBT) Abteilung Molekulare Bioanalytik und BioelektronikArthur-Scheunert-Allee 114-11614558 Bergholz-RehbrückeTelefon: +49 (0) 33200/88-207Fax: +49 (0) 33200/88-452Email: [email protected]: [email protected]


Abbildung 2: Schema der Versuchsanordnung zur Stre-ckung langer DNA-Moleküle im elektronischen Wech-selfeld. Interdigitalelektroden, IDE (IBMT, Abteilung Mikro-systeme/Sensorsysteme) wie sie in der Mikroelektronikeingesetzt werden, werden nach Vorbehandlung mit einem1MHz Feld belegt und mit einem Tropfen einer DNA- enthal-tenden Lösung benetzt. Ist die Verdünnung der DNA-Lösung ausreichend groß, so können die einzelnen DNA-Moleküle gestreckt und einzeln sichtbar gemacht werden.

Abbildung 3: Im elektrischen Feld gestreckte DNA zwi-schen den Elektroden einer Interdigitalelektrode (Struk-tur wie im Inset angegeben, Elektrodenabstand 1,7µm) wird durch einen DNA-spezifischen Farbstoff (Pico-green, Molecular Probes, Palo Alto) sichtbar gemacht. Inder Falschfarbendarstellung erscheinen die DNA-Fäden alsschwarze Streifen (Pfeile).

Abbildung 4: Schema des Versuchs. Zur Verdeutlichung der vektoriellen Orientierung von ausgestreckter DNA werden PNA-Sonden verwendet, die an Sequenzabschnitte definierten Abstandes an die fixierte Struktur binden undmit Nanopartikeln unterschiedlicher Farbe oder Intensität markiert sind. Die chemische Struktur von Peptidnukle-insäure (PNA) im Vergleich zur DNA ist angefügt.

Abbildung 5: Falschfarbendarstellung einer Mikrofoto-grafie (1000-fach) von fluoreszenten Nanopartikeln(Durchmesser 40 nm und 200 nm), die über PNA-Sondenan ca. 1µm voneinander entfernten Positionen in aus-gestreckte DNA gekoppelt wurden. Deutlich ist in jedemStrang das Intensitätsgefälle und damit die vektorielleOrientierung der gestreckten DNA zu erkennen.


Ausgangssituation

Biochips, häufig auch als Mikroarraysbezeichnet, bieten die Möglichkeit vielebiochemische Bindungsreaktionensimultan und aus einer Probe zu erfas-sen. Dazu werden biomolekulare Bin-der auf einem festen planaren Träger,z.B. einem Mikroskopie-Objektträgeraus Glas, in einem systematischen Raster aufgebracht. Es können einigezehn bis zu mehreren hunderttausendsolcher Punkte aufgebracht und damitauch komplexe Zusammenhänge in ei-ner Probe erfasst werden. Das Anwen-dungsgebiet beschränkt sich heuteweitgehend auf die Forschung, aberfür die Analytik und Diagnostik bietenBiochips große Vorteile, die jetzt um-gesetzt werden könnten, um neueProdukte in diesem Bereich zu entwik-keln. Die Hürden für den Einsatz dieserTechnologie liegen in einem Mangelan Zuverlässigkeit der heute verfüg-baren Technik und dem Mangel anpreisgünstigen Produktionsmöglich-keiten. Hohe Investitionskosten verhin-dern den Zugang kleiner und mittel-ständischer Unternehmen zu dieserTechnologie. Deshalb hat die Abtei-lung Molekulare Bioanalytik & Bio-elektronik des Fraunhofer IBMT mitder Etablierung eines Gründerlaborszur Biochip-Produktion begonnen.Ausgangspunkt ist ein Bio-Chip-Kom-petenzzentrum, das ein umfassendesDienstleistungszentrum für die Ent-wicklung und Produktion von Biosen-sor-Chips und bioelektronischen Lab-on-Chip Analysesystemen werden soll.Dieses Kompetenzzentrum wird der-zeit mit Unterstützung des Bundes-

ministeriums für Bildung und Forschungim Rahmen des InnoRegio-Verbundes»Biohybride Technologien – BioHyTec«aufgebaut. Aus dem Kompetenzzent-rum soll ein »BioChip-Center (BCC)«als Produktionszentrum in freier Träger-schaft hervorgehen, das die Produktionvon Biochips als Serviceleistung fürkleine und mittlere Unternehmenübernimmt, die selbst nicht in der Lagesind, entsprechende Hochtechnologieim eigenen Hause zu realisieren. DerAufbau dieses Produktionszentrumssoll durch mehrere unabhängige Ein-heiten realisiert werden. Dies werdenFirmen sein, welche die unterschied-lichen Aspekte der Biosensor- und Bio-chip-Herstellung abdecken. Vom Bio-informatik-Unternehmen über denHersteller von Vorprodukten und Chip-komponenten (Glas-, Kunststoffsubs-trate, Mikrospritzguss-Teile, Etiketten,Barcodes usw.) bis hin zu Geräteher-stellern mit Mikrooptik, Feinmechanikund Elektronik sollen die Aktivitätender Unternehmen reichen. Als Ergän-zung zur InnoRegio-geförderten undbereits fortgeschrittenen Netzwerkbil-dung durch gemeinsame Entwicklungs-projekte regionaler Biotech-Unterneh-men mit hier ansässigen Forschungs-einrichtungen bestand noch ein Bedarfan investiven Maßnahmen, um dasAuf- und Auswachsen von operativenGründereinheiten zu ermöglichen. DasGründerlabor wird dadurch zügig indie Lage versetzt werden, in den imnahen Umfeld vorhandenen Biotech-nologieparks als eigenständige Unter-nehmen aktiv zu werden. Besondere

Synergieeffekte und eine hohe Wirksam-keit der investierten Mittel sind durchdie Einbettung des Gründerlabors inein funktionierendes Forschungsnetz-werk mit mehr als 20 Firmen und For-schungseinrichtungen gegeben. Diesich bereits abzeichnende Cluster-Bildung in Berlin und Brandenburg umdas gemeinsame Ziel »Biochip- undBiosensortechnologien« bietet eineeinzigartige Chance, für ein Gründungs-und Innovationslabor bereits in einerfrühen Entwicklungsphase Kunden-kontakte und Spin-off-fähige Geschäfts-ideen zu entwickeln.

Aufgabe - Zielstellung

• BioChip-Herstellung• Aufbau einer Fertigungstechnik

für Entwicklungs- und Kleinserien • Techniken zur Vorbereitung des

Trägermaterials (Plasma-Reinigungund Sputtern) sowie verschiedeneDrucktechniken wurden installiert.Zur Zeit werden Verfahren etabliertund in »Standard operating procedures« (SOPs) überführt.

• Service für Mikroarray-Experimente• Der Einstieg von Biotech-Firmen

auf die Biochip-Plattform ist miteinem technologischen Sprungverbunden, der ein umfassendesConsulting unumgänglich macht.Verschiedene Dienstleistungensind daraus ableitbar: Bioinfor-matische Optimierung der Bio-moleküle, Auswahl des Detekti-onskonzepts, Entwurf und Testvon Prototypen-Chips, sowie Be-reitstellung von LIMS-Anbindungder Herstellungsdaten.

• BioChip-Detektionsverfahren • Aufbauend auf der proprietären

Technologie der Abteilung zur kinetischen Messung und Simula-tion von Bindungsvorgängen wirdeine marktfähige Systemplattformbestehend aus Simulationssoft-ware, Detektionshardware undChip-Peripherie entwickelt.


Arbeitsgruppe Mikroarray & BiochiptechnologieDr. Eva Ehrentreich-Förster

Einrichtung eines Gründerlabors »Biochipproduktion«


Ergebnisse

Der Aufbau verschiedener Spottech-niken für die Herstellung von Biochipsim Labor- und Kleinserienmaßstab bil-dete den ersten Schritt. Mehrere Ver-fahren zur kontaktfreien Depositionvon Spots wurden im Labormaßstabetabliert, sowie für ihre Serientauglich-keit geprüft: Kapillardeposition, Piezo-Spotten und die parallele TopSpot-Me-thode (Abbildungen 1 - 3). Wesentli-cher Bestandteil ist die Implementie-rung einer on-site Qualitätskontrolle,die jeden einzelnen Druckvorgang über-prüft und ggf. Fehler registriert (Abbil-dung 4). Erste Anwendungsbeispieleaus der Diagnostik und der Lebens-mittelanalytik werden derzeit gemein-sam mit industriellen Partnern im Bio-HyTec-Verbund erarbeitet. WeitereInformationen zu diesen Projekten sindunter http://www.biohytec.de abrufbar.


Abbildung 1: Biochips für die Analyse, hier ein Beispiel mit Fluoreszenz-markierten Proben hergestellt mit der Kapillar-depositionsmethode.

Abbildung 2: Biochip für die Analyse von Einzelbasenabweichungen (Single Nucleotide Polymorphism, SNP), die inder Erforschung erblich bedingter Verträglichkeitspräferenzen von Medikamenten (Pharmakogenomik) eine herausra-gende Rolle spielen.

Abbildung 3: Die Träger von Biochips bestehen häufigaus Glas, das zur Aufnahme der biomolekularen Binderaktiviert werden muss.

Abbildung 4: Plasma-Sputter-Anlage zur Vorbereitungvon Trägern für Biochips



Abbildung 5: Druckverfahren für die Serienfertigung. Simultanes Absetzen von 1 nl-Tropfen durch ein mikrofluidischesDruckmodul (a) mit der TopSpot Technik (HSG-IMIT, IMTEK). TopSpot M Maschine, Gesamtansicht (b) und Detail (c).

a b

Abbildung 6: Beispiel einer Druckserie, Ausgabe derintegrierten Qualitätskontrolle unmittelbar nach demDrucken, Abstand der Spots: 500 µm

Ansprechpartner

Priv.-Doz. Dr. Frank F. BierDr. Nenad Gajovic-EichelmannDr. Eva Ehrentreich-FörsterFraunhofer-Institut für BiomedizinischeTechnikInstitutsteil Medizinische Biotechno-logie (AMBT)Abteilung Molekulare Bioanalytik und BioelektronikArthur-Scheunert-Allee 114-11614558 Bergholz-RehbrückeTelefon: +49 (0) 33200/88-350Fax: +49 (0) 33200/88-452Email: [email protected]

c


Ausgangssituation

In allen Bereichen der klinischen undindustriellen Analytik und Diagnostikbesteht ein Bedarf nach immer sensiti-veren und schnelleren Analysen. Zudem werden immer kleinere Men-gen biologischer Proben analysiert.Existierende Messsysteme sind fürhohen Durchsatz immer gleicher Pro-ben, die in makroskopischen Voluminavorliegen, ausgelegt. Dies ist praktika-bel für Großlaboratorien (Universitäts-kliniken, Speziallaboratorien, etc.).Kleinere Laboratorien, die flexibel auftäglich neue Anforderungen reagierenmüssen, haben jedoch derzeit keinenZugang zu solchen Technologien. Dieexistierenden Systeme zeigen zudemzunehmend Schwierigkeiten, immerkleiner werdende Probenvolumina zutransportieren und zu vermessen. Ein Fortschritt in der medizinischenund pharmazeutischen Analyse undDiagnostik ist abhängig von der Ent-wicklung mikrosystemtechnischer Lösungen im Bereich der Proben-dosierung, dem Mischen kleinsterFlüssigkeitsmengen sowie der Manipu-lation und dem Nachweis von Biopar-tikeln wie Zellen, Bakterien, Viren oderBiomolekülen.

Aufgabe

Ziel der in dieser Arbeitsgruppe bear-beiteten Projekte ist die Entwicklungvon Chip-basierten Einzelmodulen fürdie Manipulation, Analyse und Diag-nostik individueller Biopartikel. EinSchwerpunkt der Forschung liegt dabeiauf der Entwicklung eines mikrofluidi-schen Biochip-Baukastens. Dabei sollenvöllig neue Module mit standardisier-ten geometrischen, elektrischen, opti-schen und fluidischen Schnittstellenzur Biopartikelmanipulation entwickeltwerden. Im Vordergrund der Unter-suchungen steht nicht nur die Mani-pulation suspendierter Zellen, sondern

auch die Manipulation adhärent wach-sender Zellen, wie Fibroblasten undEpithelzellen.

Lösung

In Zusammenarbeit mit der Firma Evotec OAI und Evotec Technologieswurden standardisierte Mikrokanal-chips mit 8 Ein- bzw. Ausgängen fürFlüssigkeiten/Suspensionen und bis zu 64 Elektroden für komplexe Manipu-lationen von suspendierten Zellen undPartikeln entwickelt. Die Aufgaben-bereiche dieser Chip-basierten Mikro-systeme liegen beim Zellsortieren, derberührungsfreien Zellmanipulation infreier Lösung, der Zellbeladung undder Zellpermeation. Einzelzell-Spektros-kopie, Mikrofluidik-Simulation, Berech-nung und Modellierung elektrophore-tischer und dielektrophoretischer Kräftein beliebigen Mikrosystemen unter-stützen und ergänzen die Entwicklungdieser Systeme.Die Integration der dielektrischen Feld-käfige in die Mikrofluidikchips erlaubtgezielte Untersuchungen zur Wirkunghochfrequenter elektrischer Felder (10 kHz bis 2 GHz) auf biologische

Objekte. Eine geeignete Ansteuerungder Elektroden ermöglicht die Rotationvon Zellen im Feldkäfig, wobei unter-schiedliche Zelltypen über die zur Ro-tation benötigten Feldparameter (Frequenz und Stärke des Drehfeldes)charakterisiert werden können. DieMikrokanalchips sind aufgrund ihreroptischen und geometrischen Eigen-schaften kompatibel zu jeder beliebigenMikroskop-Peripherie und werden sozugänglich für die unterschiedlichenLichtmikroskopieverfahren wie Immu-nofluoreszenz- (FLM), Laserscanning(CLSM), Interferenz- (IRM) und Totalre-flexionsmikroskopie (TIRM). Die Kom-bination der Microtools mit optischenFallen (sog. laser tweezers, siehe Ab-bildung 1) erlaubt das berührungsloseHalten eines Partikels über dielektri-sche Kräfte und das Positionieren eines weiteren Partikels relativ zumersten Partikel über optische Gradien-tenkräfte. Diese Technologie ermög-lichte erstmals eine direkte Messungvon Rezeptor-Ligand-Wechselwirkun-gen zwischen einer biotinyliertenlebenden Zelle und einer Streptavi-din-bedeckten Latexkugel. Die dabei auftretenden Bindungskräfteliegen bei langsamer Bewegung impN-Bereich.


Abteilung Zelluläre Biotechnologie & Biochips

Arbeitsgruppe Molekulare & Zelluläre BiotechnologieDr. Peter Geggier

Manipulationswerkzeuge für mikro- und nanoskalige Biopartikel

Abbildung 1: a) Die Schemazeichnung zeigt die Kombination eines Feldkäfiges mit einer Laserpinzette. b) Messungder Rezeptor-Ligand-Kinetik am Modell Biotin gelabelter T-Lymphozyt und (Strept)avidin gelabeltes Polystyren-Bead.


Zur Manipulation von adhärent wach-senden Zellen werden neben elektri-schen Gleichfeldern, chemische Sub-stanzen (Pharmaka) sowie chemischund mechanisch strukturierte Oberflä-chen eingesetzt. Durch den Bau vonMikrochips im Hause hat die Arbeits-gruppe beachtliche Expertise bei derBeschichtung von Oberflächen mitdünnen Filmen, der Excimer-Laser-Ab-lation und Mikrostrukturierung bis zueiner Auflösung von 2 µm erworben.Im Vordergrund der jüngsten Entwick-lungen steht die Erfassung und Aus-wertung von statischen und dynami-schen Adhäsionsmustern adhärentertierischer und humaner Zellen auf bio-kompatiblen Oberflächen sowie der Bauvon standardisierten Diagnostikchips.

Potenzial

Der Biochip-Baukasten entfaltet seinvolles Potenzial durch die Verfügbar-keit einzelner Module, die für spezielleAnwendungen individuell zusammen-gestellt werden können. Dennoch sindModule wie der Zell-Sorter oder derZell-Loader auch unmittelbar eigen-ständig einsetzbar, da jedes Modul fürsich eine komplexe Aufgabe im Bereichder Analytik oder Diagnostik erfüllt. Die Erfolgsaussichten sind für die meis-ten Module außerordentlich hoch, daLösungskonzepte und Technologienweitestgehend entwickelt sind.


Projektdurchführung mit Unterstützungdurch das VDI / VDE 13N8081 bzw.BMBF 16SV1356.

Kooperationspartner

Dr. Gabriele Gradl, Evotec Technolo-gies, Evotec Analytical Systems GmbHDr. Rolf Hagedorn, Humboldt-Universitätzu BerlinDr. Andreas Heilmann, FraunhoferIWM, HalleDr. Dirk Prüfer, Fraunhofer IME, AachenDr. Michael Knoblauch, Justus-Liebig-Universität, GiessenDr. Martin Stelzle, NMI, ReutlingenDr. Hardt, IMM, Mainz

Ansprechpartner

Dr. Peter GeggierFraunhofer-Institut für BiomedizinischeTechnikInstitutsteil Medizinische Biotechno-logie (AMBT)Abteilung Zelluläre Biotechnologie &BiochipsAm Zentrum für Biophysik & Bioinfor-matikHumboldt-Universität zu BerlinInvalidenstraße 4210115 BerlinTelefon: +49 (0) 30/2093-8809Fax: +49 (0) 30/2093-8635Email: [email protected]



Ausgangssituation

Mit dem in der Überschrift skizziertenAnsatz werden grundsätzliche Forde-rungen der modernen Wirkstoffsucheund der modernen Krankheitsdiagnoseberücksichtigt: Die mit neuen Pharma-ka avisierten Wirkungen sind oft eherals Verschiebung eines Verhaltens-musters denn als Behebung eines kon-kret zu definierten Defektes zu sehen.Weit verbreitete Krankheiten wie Blut-hochdruck, dilatative kardiomyopa-thische Hypertrophie, ventrikuläreIschemie und sukzessiv erworbene Arrhythmien werden als spezifischeArtikulationen komplexerer Syndromemit genetischer Prädisposition und kul-turell bedingten Verhaltensfehlern auf-gefasst. Dieser Komplexität muss vonSeiten des Pharmakascreenings undder Diagnostik mit AnalysesystemenRechnung getragen werden. Es gilt,die komplexen Wirkungen eines Phar-mazeutikums so vollständig wie mög-lich zu erfassen und nicht, Einzeleigen-schaften von der Gesamtwirkung ab-zutrennen.

Aufgabe

Die Aufgabe des Fraunhofer IBMT istes, dem bereits weit etablierten Prinzip»immer kleiner, immer schneller« dasPrinzip »klein, aber komplex und inhä-rent flexibel« an die Seite zu stellen,um so der immer komplexer und ganzheitlicher werdenden Auffassungvon Volkskrankheiten eine adäquateAnalytik bereitstellen zu können. DieEinbindung eines funktionalen Bau-kastenprinzips in zweidimensionaleMikrostrukturen soll die Zuordnungdefinierten physiologischen Verhaltenszu einem Ortssegment erlauben, wasdie Erstellung einer Schnittstelle zwi-schen zell-lokalisiertem physiologischemVerhalten und physikalischer Messein-richtung möglich macht.

Lösung

1) Nach Feststellung eines diagnosti-schen Bedarfs, als Beispiel sei hier dieÜberprüfung wasserlöslicher Substan-zen hinsichtlich ihrer Wirkung auf Beta-adrenerge Rezeptoren genannt(Gruppe Ia und Ib der Antiarrhythmikasowie sogenannte beta-Blocker), setztdie Suche nach einem geeigneten Zell-system ein, das diese Rezeptoren be-reitstellt. Diese Suche ergibt für dasBeispiel beta-adrenerger Rezeptor dreivoneinander unabhängige Zelltypen,die sich in einem mikrotechnischenAufbau implementieren lassen: a) Die Zelllinie C2C12 stellt eine ausmuskulären Satellitenzellen abgeleitetestabile Linie dar, die sich vergleichbardem Wachstum von Fibroblasten isodiametrisch ausbreitet und durchpassende Oberflächenmodifikation desvorbereiteten Substrates bereits zwei-dimensionale Muster bieten kann. Einenachfolgende Differenzierung der Liniedurch Veränderung der chemischenUmgebung erzeugt syncytiale polynu-kleäre Aggregate, die sich wie Muskel-fasern verhalten und daher auch diezum Screening notwendigen beta-adrenergen Rezeptoren exprimieren.Die Aggregate besitzen Breiten vonungefähr 30-50 Mikrometer und kön-nen bis zu 1,5 Millimeter lang werden.Man hält sich hier also bei der Wahlder Detektorgröße einen weiten Spiel-bereich offen.b) Eine Zellinie H9C2 erfüllt ähnlicheAnforderungen wie C2C12 hinsichtlichWachstum, Differenzierung und Prä-sentation der beta-adrenergen Rezep-toren. Ihre Herkunft aus Herzgeweberichtet ihr diagnostisches Potenzial allerdings stärker auf den Bereich desKardiopharmaka-Screenings aus.c) Eine Aufreinigung von ventrikulärenKardiomyozyten aus embryonalemoder neonatalem Herzmuskel vonHuhn oder Ratte erzeugt schließlich eine transiente Linie von pharmakolo-gisch und elektrisch erregbaren undkontrahierenden Muskelzellen. Dieses

System kommt dem Zustand in vivoam nächsten, lässt sich aber nicht alsstabile Zellkultur etablieren, sondernmuss stets aus dem Spenderorgan neuaufgereinigt werden.

2) Die Aktivierung der beta-adrener-gen Rezeptoren stellt in diesen Zell-systemen das analytisch gefordertePositivsignal dar. Es kann jedoch nichtdirekt im Detektor verwertet werden.Allerdings lassen sich hier Teile derkomplexen ubiquitären Signalisierungs-maschinerie der eukaryontischen Zelleals Verstärker des Primärsignals einsetzen:a) Nach beta-adrenerger Aktivierungändern Zellen die dynamische Regula-tion ihres cytosolischen Calciumhaus-halts. Dies kann über einen zugesetz-ten calciumempfindlichen Fluoreszenz-farbstoff in ein optisches Signal kon-vertiert und über einen Photodetektorabgegriffen werden. Das Verfahren istentweder amplitudenbasiert anwend-bar, wo Stimulation zu einer Erhöhungder Fluoreszenz führt, oder es kannfrequenzbasiert eingesetzt werden, wosich nach Rezeptoraktivierung dieSchlagfrequenz der Zelle ändert.b) Bindung eines beta-adrenergen Stimulans setzt membrannah ein G-Protein frei, das darauf unter Ver-brauch von Guanosin-Triphosphat(GTP) selektiv eine Adenylyl-Zyklaseaktiviert. Diese setzt aus Andenosin-Triphosphat (ATP) das zyklische Adeno-sin-Monophosphat frei (cAMP) frei.Das cAMP wird von der im Zytosol freidiffundierenden Protein-Kinase A (PKA)gebunden. PKA ihrerseits induziert mit einem Zeitfenster weit unterhalbeiner Sekunde Calciumkanäle des L-Typs (Dihydropyridin-Rezeptoren,DHPR) durch Übertragung einer Phos-phatgruppe und überführt sie so in denrefraktären Zustand (Kappung desprimären Stimulus). Weiterhin wird derRyanodin-Rezeptor durch Phosphory-lierung in einen sub-geöffneten Zu-stand überführt (Erhöhung der cytoso-lischen Calciumkonzentration, Erzeu-gung der optischen Signalverstärkung,siehe oben). Schließlich führt die PKA-


Arbeitsgruppe Einzelzellmanipulation & CharakterisierungDr. Götz Pilarczyk

Motiles und physiologisches Zellverhalten als Werkzeugkasten zur Erstellung von Analysesystemen


vermittelte Phosphorylierung desSERCA-bindenden Proteins Phospho-lamban zu einer verstärkten Entfer-nung des cytosolischen Calciums (Termination des induzierten Signals,Regeneration des Detektors).Das Protein PKA, die Familie der G-Proteine, sowie das Phospholambanerfahren nach ihrer Aktivierung einecharakteristische Umverteilung inner-halb der Zelle. Werden einzelne Kom-ponenten mittels des Grün Fluoreszie-renden Proteins (GFP) markiert, so lässtsich auf gentechnischem Wege einespezifische Detektorzelllinie erstellen,die auf Rezeptorstimulation hin (bei-spielsweise) ein von RAS abgeleitetesG-Protein-GFP-Konstrukt aus dem Zellleib zur Peripherie hin umorientiert.Dieser Vorgang ist reversibel und kanndurch eine einfache Mustererkennungdetektiert werden.

3) Die oben erstellten zellulären Detek-toren werden durch die Verwendungder zellphysiologischen PhänomenePhagozytose, Chemotaxis und Pseudo-podienbildung, denen ein gemeinsa-mes zellphysiologisches Aktivitätsmus-ter zugrunde liegt, in einer mikrostruk-turierten Umgebung verankert. Hierwird das aus der Arbeitsgruppe »Mole-kulare und Zelluläre Biotechnologie«erarbeitete Know-how hinsichtlichMikrostrukturierung übernommen undauf die Besonderheiten der durch Ober-flächen vermittelten Zellsignalisierungabgewandelt. Dabei eröffnet die stimu-lierte Chemotaxis durch Wahl einesgeeigneten Chemotaktikums nocheinen zusätzlichen Freiheitsgrad beider Umwandlung eines gewähltenund gentechnisch angepassten Zellsys-tems. Das Chemotaktikum ist in derLage, selektiv Zellsignalisierungskas-kaden vergleichbar der oben skizzier-ten PKA-Kaskade zu aktivieren. Damitkann eine ruhende Detektoreigenschaftbei Applikation eines Chemotaktikumszeitnah zum avisierten Messvorgangaktiviert werden. Das Überstreichenvon speziell beschichteten Oberflächen(Chondroitin-Sulfat-Polymere, Colla-

gene etc.) im Zusammenhang mitChemotaxis und Pseudopodienbildungermöglicht in gleicher Weise Eingriff-möglichkeiten, so dass auch in einemfestgelegten Zellsystem (C2C12, H9C2,transiente embryonale Kardiomyozyten)und nach selektiver GTP-Transfektion(RAS, PKA, IP3-bindende Pleckstrin-Homologie-Domäne) noch Eingriffs-möglichkeiten offenstehen.

Potenzial

Kundenspezifizierte Anpassung leben-der Zellsysteme zur medizinischen Diagnostik und zum Pharmaka-Screening.


Das Projekt wurde im Rahmen desBMBF-Projektes »Biotubes« durchge-führt von Herrn Dr. Götz Pilarczyk.

Kooperationspartner

Dr. Gabriele Gradl, Evotec Technologies,Evotec Analytical Systems GmbHDr. Rolf Hagedorn, Humboldt-Univer-sität zu BerlinDr. Hardt, IMM, Mainz

Ansprechpartner

Dr. Götz PilarczykFraunhofer-Institut für BiomedizinischeTechnikInstitutsteil Medizinische Biotechnolo-gie (AMBT)Abteilung Zelluläre Biotechnologie &BiochipsAm Zentrum für Biophysik & Bioinfor-matikHumboldt-Universität zu BerlinInvalidenstraße 4210115 BerlinTelefon: +49 (0) 30/2093-8767Fax: +49 (0) 30/2093-8635Email: [email protected]




Unten stehende Abbildung gibt einen schematischen Überblick über den gesamtenVorgang des Detektor-Designs sowie mikroskopische Abbildungen von relevantenTeilschritten.

Die Schritte 1 bis 7 beschreiben die Vorbereitung und chemotaktische Beladung eines für die Mikroskopie geeigneten Präparateträgers. Neben gewöhnlichen ausreichend dünnenGlassubstraten lassen sich auch Kunststoffoberflächen oder polymorphes Silizium beschichten. Die in Schritt 2 aufgebrachte polyHEMA-Schicht verhindert jegliche Zellansiedlung,das im Anschluss aufgebrachte und optisch mikrostrukturierte Kolloid kann frei gewählt werden und neben der Vermittlung des Zellkontakts mit dem Untergrund auch rezeptor-vermittelte Zellaktivierung vornehmen (z.B. Aktivierung einer Phosphyrilierungskaskade ausgehend von Integrin-Rezeptoren). Poly-L-Lysin stellt ein unstimulierendes Anheftmittelfür lebende Zellen dar. Die in Schritt 7 aufgetragenen Chemotaktika variieren mit dem avisierten Zelltyp. Als kurze Aminosäurenketten lassen sie sich mit chemischen Schutzgrup-pen inaktivieren (»caging«). Die Schutzgruppen sind UV-labil und werden nach einer Besiedlung der Poly-L-Lysin-Zonen mit adhärenten Zellen (8) mittels mikroskopischer struktu-rierter Beleuchtung entfernt. Der resultierende chemotaktische Gradient lockt die ausgesäten Zellen über das bioaktive Polymer hinweg (10). Die dabei hinterlassenen Zellspurenoder gebildeten Filopodien gestatten die mechanische Trennung von Zelle und Fortsatz (11). Nach Auswaschen des Chemotaktikums ermöglicht eine UV-Bestrahlung von derUnterseite das Auflösen des zwischen polyHEMA und Kolloid liegenden Photolacks. Damit kann das Kolloid flächig zusammen mit den aufliegenden Zellresten abgelöst und einerweiteren Untersuchung zugänglich gemacht werden. Das eingelagerte kolloidale Gold absorbiert besonders die 1064nm-Linie eines Nd-YAG-Lasers. Damit ist die Probe einerMassenspektroskopie nach dem MALDI-ToF-Prinzip zugänglich (= Matrix Assited Laser Depletion Injection-Time of Flight).

Aufnahmen obere Reihe: Selektive Zellbesiedlung von Poly-L-Lysin-Inseln auf einer polyHEMA-Schicht. Mitte: Reflektionsbild (links) und Fluoreszenzaufnahme (rechts) eines L929-Fibroblasten nach erfolgreicher Phagocytose eines fluorochrombeladenen Mikrokügelchens. Phagocytose und Chemotaxis sind hinsichtlich der biochemischen Zellaktivitätanaloge Vorgänge: Während der Chemotaxis sind die ersten Schritte, Zellpolarisierung und Zellbewegung, stark ausgedehnt. Chemotaxis kann deshalb nahtlos in Phagocytoseübergehen. Untere Reihen: Zellspur (2. v.u.) und Filopodium der L929-Fibroblasten. Sie sind vom Zellleib räumlich getrennt und stehen daher einer separaten Untersuchung zur Verfügung.


Ausgangssituation

Im Bereich der Erforschung und Nut-zung extremophiler Organismen stan-den bislang im Wesentlichen die Bak-terien (Archae- und Eubakterien) imFokus der Wissenschaft. Vertreter derEukaryota hingegen, also Organismenmit einem echten Zellkern, fanden, ab-gesehen von punktueller taxonomi-scher und physiologischer Grundlagen-forschung, wenig Zuwendung. Beispielewie Gefrierschutzproteine (AFGPs) ineiner Gruppe antarktischer Fische oderosmolytisch wirksame Aminosäuren inmarinen, arktischen Diatomeen (Kiesel-algen), zeigen jedoch, dass Organis-men dieser extremen Lebensräumephysiologische und biochemischeAnpassungen entwickelt haben, derenintensivere Erforschung interessanterscheint. Diese Aspekte sind bei kryo-philen (= kälteliebenden) Algen nochweitestgehend unerforscht. Das hängtim Wesentlichen mit der schwierigenZugänglichkeit ihrer Lebensräume, denEis- und Schneewüsten der polaren undalpinen Regionen, sowie ihrer proble-matischen Kultivierbarkeit zusammen.

Aufgabe

Erstes Arbeitsziel war der Aufbau einerZellbank extremophiler Organismen,die ein möglichst breites Artenspektrumkryophiler Algen abdecken sollte. Weiter-hin sollten die einzelnen Klone taxono-misch bestimmt und hinsichtlich ihrerÖkologie und Physiologie charakterisiertwerden, um ihre mögliche Nutzungunter biotechnologischen Aspekten(Massenanzucht, primäre und sekun-däre Metabolite) einschätzen zu können.Molekularbiologische Methoden solltenfür phylogenetische Analysen verwendetwerden, insbesondere um morpholo-gisch unbestimmbare Formen, z.B. rotgefärbte Hypnoblasten – die eigentli-chen Verursacher des Roten Schnees –taxonomisch einordnen zu können.

Ergebnisse

Die Extremophilen-Zellbank des Fraun-hofer IBMT umfasst aktuell 145 klo-nierte Stämme in 48 Arten aus 17Gattungen. 85 % der Stämme stam-men aus Spitzbergen, 4 % aus anderenGebieten der Erde und 11 % ausanderen Kultursammlungen. Die letz-teren dienen als Vergleichsstämme ingenetischen und physiologischen Un-tersuchungen. Wachstumsscreeningszeigten, dass von den 123 Stämmenaus Spitzbergen knapp zwei Drittel alskryophil eingestuft werden können. Ihre Temperaturmaxima liegen zwi-schen +5 und +20 °C. Als obligatkryophil konnten 21 Stämme einge-stuft werden, die Temperaturen über+10 °C nicht tolerieren. Diese Algen-stämme sind wichtige Kandidaten fürdie Produktion kälteaktiver Enzyme,denn ihre Wachstumsoptima liegenzwischen 0 und +5 °C. Kulturversuchezeigten des weiteren, dass auch unterden mesophilen Arten Vertreter zu finden sind, die als Sekundärpigmenteverschiedene Karotinoide – u.a. inKombination mit Astaxanthin – produ-zieren. Ein Teil dieser Stämme würdesich für die Massenanzucht in Bioreak-toren eignen.Studien zum Gefrierverhalten einzelnerZellen zeigten, dass bestimmte Algen-stämme die Fähigkeit haben, ein Durch-frieren ihres Zytoplasmas auf Tempera-turen um bis zu -28 °C herauszuzögern(als Vergleichswert: die GrünalgeChlamydomonas reinhardtii erreichtWerte um -10 °C). Diese Ergebnisselassen vermuten, dass verschiedenekryophile Algenstämme zytoplasma-tische Substanzen produzieren, diegefrierpunkterniedrigend wirken oder die Eiskeimbildung hinauszögern können.

Aus den phylogenetischen Analysengeht hervor, dass Schneealgen taxono-misch wie physiologisch als eine wesentlich diversere Gruppe betrachtetwerden müssen und können, als bis-lang vermutet und beschrieben ist. Es gibt sowohl »Grünen« wie auch»Roten« Schnee. Der letztere wirdnicht nur von kryophilen Arten verur-sacht, sondern auch mesophile Artenkönnen sich unter bestimmten Bedin-gungen zu Massenpopulationen aufSchnee entwickeln. Auch dieses Feldgewinnt zunehmend an Bedeutung.

Potenziale & Perspektiven

Literaturstudien zeigen, dass die wenigerforschten und bislang selten kulti-vierten Schneealgen eine interessanteQuelle natürlicher Substanzen darstellen.Eine Übersicht gibt die nachfolgendeTabelle (verändert, nach Rothschild &Mancinelli, 2001).

Referenzen

Rothschild, L. & Mancinelli, R.L.(2001): Life in extreme environments. -Nature 409 (22 Feb), 1092-1101.


Arbeitsgruppe Extremophilen-ForschungDipl.-Biol. Thomas Leya

Taxonomische Fragen und biotechnologische Potenz kryophiler Algen



IndustriebereichMilchverarbeitung

Reinigungsmittel

Fischzucht

Biosanierung

Pharmazeutika

Lebensmittel

Kosmetik

Biosensorik

ArbeitsprozesseKäsereifung, MilchprodukteAbbau von PolymerenFutterzusätze

Abbau von ÖlverschmutzungenNahrungsmittel-ergänzungen

Lebensmittelzusätze

Pigmentzusätze

Biomolekülneutrale Proteasen

Proteasen, Amylasen,LipasenKarotin, Astaxanthin

Lipasen

mehrfach ungesättigteFettsäuren (PUFAs), Ka-rotinoide/AstaxanthinKarotinoide/Astaxanthin

Karotinoide/Astaxanthin

Dehydrogenasen

Vorteilstabil bei niedrigenTemperaturenhöhere Effektivität beiniedrigen Temperaturennatürliche Produktionin Massenanzucht

effektiv bei niedrigenTemperaturenu.a. Radikalfänger

natürlich, pflegend

Quell-Organismusobligat kryophileSchneealgenobligat kryophileSchneealgenkarotinproduzierendeSchnee- und Boden-algenobligat kryophileSchneealgenkarotinproduzierendeSchnee- und Boden-algenkarotinproduzierendeSchnee- und Boden-algenkarotinproduzierendeSchnee- und Boden-algenobligat kryophileSchneealgen

Abbildung 1: Massenanzucht in Kleinbioreaktoren.



Abbildung 2: Durch Astaxanthin rot gefärbte Dauerstadien(Hypnoblasten) von Schneealgen.

Abbildung 3: Molekularer Stammbaum der größeren Gruppen der Viridiplantae auf Basis eines Vergleichs der kernco-dierten 18S rRNA Sequenzen. Schneealgen haben sich mehrfach in der Entwicklungsgeschichte, unabhängig voneinan-der in verschiedenen Algengruppen, entwickelt



Abbildung 4: Stammkulturen der Extremophilen-Zellbank.

Abbildung 5: Karotinoid- und Astaxanthin-haltige Hypnoblasten (Dauerstadien).

Ansprechpartner

Dipl.-Biol. Thomas LeyaFraunhofer-Institut für BiomedizinischeTechnikInstitutsteil Medizinische Biotechno-logie (AMBT)Abteilung Zelluläre Biotechnologie &BiochipsAm Zentrum für Biophysik & Bioinfor-matikHumboldt-Universität zu BerlinInvalidenstraße 4210115 BerlinTelefon: +49 (0) 30/2093-8350Fax: +49 (0) 30/2093-8635Email: [email protected]


Situation & Motivation

Die Kryokonservierung, also die »Lebendkonservierung« bei tiefstenTemperaturen (unter -120 °C), bietetein enormes Potenzial für die moderneBiotechnologie. Eine der faszinierendstenMöglichkeiten ist sicherlich die Optionder retrospektiven Analyse lebendenbiologischen Materials, also eine Verla-gerung von der heute praktiziertensofortigen Stichprobenanalyse undnachfolgender Speicherung der Datenhin zu einer Speicherung der Probenund einer nachgelagerten Analyse beiBedarf. Neben den ökonomischen undinfrastrukturellen Vorteilen bietet sichdamit die einzigartige Möglichkeit, imNachhinein (theoretisch Jahrzehntespäter) eine Fragestellung nach aktu-ellem Wissens- und Technologiestandzu beantworten. Vor ihrem Auftretenunbekannte Seuchen, wie sie mit BSEoder HIV in den letzten beiden Jahr-zehnten in Erscheinung getreten sind,machen den Vorteil und die Notwen-digkeit einer retrospektiven Analysebiologischer Individuen auf tragischeWeise deutlich. Hinzu kommt ein nochgrößerer Bedarf der Biotechnologie-Industrie, Referenzproben und lebendeBackup´s zu hinterlegen.

Sinnvoll und sicher ist dies aber nur,wenn umfassend beprobt wird (im Idealfall eine vollständige statistischeGesamtheit an Stelle der bisherigenStichproben). Dabei muss berücksichtigtwerden, dass Individuenzahlen (sei esim humanmedizinischen, veterinär-medizinischen oder pharmazeutisch-technischen Bereich) zur Ablage kom-men, die bei konservativen Schätzungenim Bereich mehrerer Hunderttausendbis zu Millionen liegen. Derartige Pro-benzahlen sind mit aktueller Kryo-technologie nicht zu bewältigen. Diesich daraus ergebende zentrale Aufga-benstellung der Arbeitsgruppe »Tief-temperatur-Biophysik« besteht darin,Technologien für das parallele undauch selektive Einfrieren, Langzeit-

Lagern, Auftauen und Verwalten einerVielzahl von biologischen Proben (ins-besondere Zellsuspensionen) zu ent-wickeln. In Zusammenarbeit mit derneuen Arbeitsgruppe »Kryobank« sollen diese Technologien anschließendim Rahmen einer Forschungsbank in erprobte Technik überführt werden.Zusammen mit der Arbeitsgruppe»Kryobank« ist damit im Saarland eineim europäischen Umfeld einzigartigeKonstellation aus Forschung und Ent-wicklung sowie Referenz- und Evalua-tions-Kryobank aufgebaut worden.

Arbeitsgebiete & Forschungsfelder

Die gestellte Aufgabe erfordert einenParadigmenwechsel in der Kryobiolo-gie. Mit der seit über 20 Jahren nahezuunveränderten Art der Lagerung, nämlich die Ablage von Proben mitVolumina im Milliliter-Bereich, könnendie Lagererfordernisse der modernenBiotechnologien nicht erfüllt werden.Die Arbeitsgruppe »Tieftemperatur-Biophysik« hat deshalb im vergangenenJahr den Fokus auf die Entwicklung eines Basissystems (Kryosubstrat fürZellsuspensionen) für eine grundlegendneue Art der Lagerung biologischerProben gerichtet.

Dieses neue Kryosubstrat sollte folgendeEigenschaften aufweisen

• Down-Scaling der Probenablagein den Mikroliter- und Sub-Mikro-liter-Bereich

• Entnahme von Teilproben ohneein Auftauen der Restproben

• Physikalisch gekoppelte Aufbe-wahrung der biologischen undnicht-biologischen Information,d.h. eine Integration von Probenund Daten (elektronischer Speicher)

Die Arbeitsgruppe hat im letzten Jahrmehrere Systeme zur Kryokonservie-rung als Funktionsmuster vorgestellt.Die Systeme bestehen zum einen aus

neuen High-Tech-Kunststoffen, die fürden gesamten Temperaturbereich derProbenlagerung (d.h. +130 °C für dieSterilisation bis -200 °C, also der Siede-temperatur des flüssigen Stickstoffs)geeignet sind. Zum anderen wurdensiliziumbasierte Mikrosysteme (sieheAbbildung 1) entwickelt, mit denen eine weitere drastische Miniaturisie-rung der Probenvolumina möglich wird.Gekoppelt werden diese Substrate mitevaluiertem bzw. modifizierten Flash-Speicher, der Datenmengen bis zu einem Gigabyte (d.h. die Datenmengevon zwei CD-Roms) aufnehmen und,wie gezeigt werden konnte, bei kryo-genen Temperaturen außerordentlichsicher speichern kann.

Aus den oben gegebenen Anforderun-gen an ein neues Kryosubstrat ergabensich weitere Arbeitsgebiete und For-schungsfelder, die durch die Arbeits-gruppe nunmehr bearbeitet werden:

(1) Kryobiologie

Neue Kryosubstrate erfordern die Ent-wicklung und Adaption von Zell-spezi-fischen Einfrier- und Auftauprotokollen.Beispielsweise mussten die eigentlichbekannten Möglichkeiten der Überle-bensraten-Bestimmungen mit neuenFärbetechniken für die Mikrosystem-und Mikroschlauch-basierten Substrateangepasst werden. Auch die für einebreite Anwendung kryokonservierterZellen notwendige Verminderung odersogar Vermeidung von toxischen Kryo-protektanzien wurde innerhalb diesesTeilarbeitsgebietes angegangen.

(2) Tieftemperatur-Elektronik

Elektronische Speichermedien, die füreine Lagerung oder sogar einen Zugriff unter kryogenen Temperaturenzertifiziert sind, sind auf dem freienMarkt nicht erhältlich und mittelfristignicht zu erwarten, da thermographischeUntersuchungen und die thermischeOptimierung von Elektronik heute hinzu hohen Temperaturen erfolgt und


Europäische Zellbank & Zentrum für Kryobiotechnologie

Arbeitsgruppe Tieftemperatur-BiophysikDr. Heiko Zimmermann

Tieftemperatur-Biophysik


nicht in den Tieftemperaturbereich. Eswar daher notwendig, Messtechnik zuevaluieren und zu modifizieren, um dieelektronischen Charakteristiken vonSpeichertechnologien unter kryogenenTemperaturen zu untersuchen. Ein Bei-spiel für eine derartige Messtechnik istdie nun in der Arbeitsgruppe verfügbareinfrarotbasierte Echtzeit-Thermogra-phie, die das Temperaturverhalten von Speichermedien (siehe Abbildung 2links) und den zugehörigen Schreib-/Lese-Einrichtungen (siehe Abbildung 2rechts) mit Auflösungen bis zu 0,1 °Cin mikroskopischer Auflösung abbildenkann. Diese Systeme bieten wir auch fürdie Nutzung durch Industriekunden an.

(3) Kryo-Bio-Informationstechnologie

Neben der elektronischen Realisierungvon Tieftemperatur-fähigen Speicher-einheiten, müssen seitens der Informa-tik neue Techniken entwickelt werden.Beispielsweise sei hier die Definitionvon langzeittauglichen Datenformaten,die Entwicklung neuer Modellierungs-techniken für hoch-dezentralisierteund evolutionäre Datenbanken oderdie Erprobung temperaturoptimierterKommunikationsprotokolle genannt.

(4) Kryo-Nanobiotechnologie

Für die Verwendung der eingelagertenProben ist es notwendig, die biophysi-kalischen Randbedingungen für die Zel-len (und damit deren Zustand) in dernotwendigen Auflösung definiert einzu-stellen. Der Zustand biologischer Zellenwird wesentlich durch Oberflächenkon-takte der Zellen mit anderen zellulärenoder artifiziellen Oberflächen bestimmt.Dabei detektieren biologische Zellenneben Mikrotopographien auch nano-skalige Oberflächenstrukturen. Zudemsollte im Hinblick auf eine analytischeoder therapeutische Verwendung einechemische Beeinflussung des Zellzustan-des vermieden werden. Daher werdennun innerhalb dieses Arbeitsgebietesnanotechnologische Verfahren für dieKryosubstrate evaluiert und adaptiert.

Ausblick

Die Arbeitsgruppe »Tieftemperatur-Biophysik« hat in ihrem ersten Jahr dieGrundlagen für eine neue mikrosystem-basierte Kryokonservierungs-Technologiegelegt. Es konnten erste Funktions-muster realisiert werden, die die näch-sten Etappen vorgeben: die automati-sierte Ein- und Auslagerung der Kryo-substrate, d.h. Entwicklungen im Be-reich der Kryo-Mechanik und Kryo-Robotik, und die Etablierung einer Test-linie in der Arbeitsgruppe »Kryobank«.


Abbildung 1: Siliziumbasierte Mikro-Cryocontainer zur miniaturisierten Zellablage.

Abbildung 2: Thermographische Aufnahmen von Speichermedien (links) und Schreiblesegeräten (rechts) für die Tief-temperaturanwendung. Die roten Spots stellen die Zonen der größten Wärmeentwicklung an den Mikrocontrollernder Speicher- und Schreiblesemedien dar.

Ansprechpartner

Dr. Heiko ZimmermannTelefon: +49 (0) 6894/980-257Fax: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]


Ausgangssituation

Durch tiefkalte Probenlagerung bei < -120°C werden sämtliche biologi-schen Stoffwechselvorgänge ange-halten. Aus diesem Grund bietet dieKryotechnik die Möglichkeit, jedwedesbiotische oder abiotische Ausgangs-material mikroskopischer Dimensionderart zu konservieren, dass es sichtrotz Langzeitlagerung nach dem Auf-tauen wieder im ursprünglichen vitalenZustand befindet. »State of the art« istdie kontrollierte Abkühlung der Probenanhand eines Temperaturprofils unterZugabe eines Kryoprotektivums undanschließender Lagerung in der kaltenAtmosphäre über flüssigem Stickstoff.Diese Technik wurde derart weiterent-wickelt, dass sie in Analytik, Bio-Tech-nik und Medizin bereits einen unver-zichtbaren Bestandteil täglicher Routinedarstellt. So werden im analytischen Be-reich Proben eingelagert, um für zeit-unabhängige Untersuchungen heran-gezogen zu werden. Bei der Herstellungbiopharmazeutischer Produkte werdenzur Dokumentation Rückstellprobeneingelagert und im Gesundheitswesenwerden kryokonservierte Zellen in derDiagnostik als Standards oder Referenzeingesetzt. Die dafür notwendigen Arbeitsschritte und Techniken, vomEinfrieren der Proben bis zur Befüllungder Lagertanks mit Stickstoff als Kühl-mittel, werden ebenso wie die Daten-sicherung z.Z. vorwiegend manuelldurchgeführt und bieten breiten Raumfür zukünftige Innovationen.

Aufgaben

Die Kryobank versteht sich als experi-mentelle Forschungsproben- und Refe-renzbank, in der neu entwickelte Kryo-technologien aus den verschiedenenBereichen des Fraunhofer IBMT getestetund auf ihre Anwendbarkeit im »Rou-tine«-Betrieb überprüft werden können.Diese Erfahrungen werden anschließend

den kommerziellen Bedürfnissen ange-passt und können »in house« verifiziertwerden.

Gerade im Health Care-Bereich, oderim Rahmen von Forschungsprojektenwerden zunehmend Zellen oder Gewebesegmente als Transplantateeingesetzt. Diese müssen vorhergesammelt, auf Ihre Verwendbarkeitüberprüft und bis zum späteren Einsatzkryokonserviert werden, sofern eineBervorratung nicht auf anderem Wegemöglich ist. Vor der Verwendung derProben erfolgen nach dem Auftauenwiederum Tests, die belegen, dass dieLagerung dem Probenmaterial nichtgeschadet hat. Zusätzlich erfolgen Ana-lysen um zu klären, ob ein Einsatz auf-grund von Blutguppen oder Histokom-patibilitätsproblemen beim jeweiligenPatienten möglich ist. Zu diesem reintechnischen »Handling« des Proben-materials wird vom Gesetzgeber einesorgfältige Dokumentation verlangt,die den Ansprüchen der heutigenDatensicherheit genügt. Zusätzlichwird im Veterinär-Bereich oder bei derArzneimittelherstellung ebenfalls bio-logisches Material zur Dokumentationund/oder Produktion eingelagert. Dabeiwird durch die Tieftemperaturkonservie-rung verhindert, dass Zelllinien unbeab-sichtigt mutieren, altern oder sich durchfehlende Gewebeinteraktionen wieZell-Zell-Kontakte verändern, so dassbeispielsweise ein Proteinexpressions-profil entstehen kann, das nicht mehrder ursprünglichen Zelllinie entspricht(z.B. veränderte Adhäsionseigenschaf-ten). Da aus den genannten Gründenein steigendes Probenaufkommen zuerwarten ist, sollen in der Kryobankneue Techniken entwickelt und getestetwerden, die eine schnelle, automati-sierte, kontaminationsfreie und kosten-günstige Kryokonservierung erlauben.Zusätzlich müssen Analyse- und Diagnoseeinheiten entwickelt werden,die dieses Probenaufkommen in einemadäquaten Zeitraum bewältigen können.Ein zweiter Schwerpunkt der Kryobankdes IBMT liegt bei der Minimierung

des Probenvolumens beim Einfriervor-gang. Dieser Forschungsschwerpunktrichtet sich nach den Möglichkeitender Analytik und kommerziellen Gesichtspunkten einer Kryobank. KleineProbenmegen lassen sich zudem wesentlich kostengünstiger lagern.

Einen weiteren Aufgabenbereich stelltdas Testen und Optimieren der in derArbeitsgruppe Tieftemperatur-Biophy-sik entwickelten »Substrate« dar. Die»Substrate« beinhalten ein System zurLagerung miniaturisierter Probenmen-gen und einen Bereich zur Aufnahmevon Datenträgern, in dem die relevan-ten Informationen über das Probengutgespeichert werden. D.h., Probe unddazugehöriger Datensatz bilden eineEinheit und werden gemeinsam einge-lagert. Durch diese Strategie wird dieVerwechslungssicherheit zwischen Probe und Datensatz bei Lagerungund Transport gewährleistet.

Die Automatisierung einer Kryobankist gerade bei der Lagerung als Dienst-leistung mit evtl. großem Probendurch-satz ein weiterer wichtiger Faktor.Dabei steht der Personen- und Produkt-schutz im Vordergrund. Betriebstech-nisch sensitive Bereiche – wie die Be-füllung der Probenlagertanks mit Stick-stoff – werden mittels redundanterSysteme rechnerüberwacht gesteuert.Ebenso erfolgt eine automatisierteZustandskontrolle der eingelagertenProben, wobei die Dokumentation dieser Maßnahmen die Integrität dereingefrorenen Proben gewährleistetund somit rechtlichen Schutz für denBetreiber wie den Kunden einer Kryo-bank bietet.


Arbeitsgruppe Kryobank Dr. Frank Obergrießer

Kryobank-Sulzbach


Potenzial

Gerade im Nahrungsmittel- und phar-mazeutischen Sektor wurde die Prob-lematik der retrospektiven Analyse-möglichkeit und Dokumentation langevernachlässigt. So gewinnt die Frage,ob Prionen vorhanden sind oder nicht,bei der Aufbereitung und Weiterverar-beitung von Blutprodukten oder allge-mein bei der Verwendung tierischerAusgangsmaterialien immer stärkereBedeutung. Das Probenaufkommennur aus dem Bereich der Fleischwirt-schaft ist enorm und lediglich durchautomatisierte Probenbearbeitungs-und Dokumentationstechniken zu bewältigen. Im nichtkommerziellen Bereich wird die Zellbank als einezentrale Forschungseinrichtung derAllgemeinheit zur Verfügung stehen,mit der Aufgabe, für die Medizin oderForschung bedeutsame Krankheitser-reger unter definierten Bedingungenzu sammeln, zu konservieren, zu pfle-gen, zu dokumentieren und auch anDritte weiterzugeben.Oft stellt eine Zellbank die Ausgangs-basis für die spätere Produktion einesWirkstoffes dar. Dabei gewährleistetnur eine sorgfältige angelegte, detail-liert geprüfte und sorgfältig kryokon-servierte Zellbank die notwendigeQualität und Identität des gewünschtenEndproduktes. Da auch in diesemArbeitsgebiet durch die Entwicklungder Biotechnologie immer mehr Probenanfallen werden, hat das FraunhoferIBMT im Jahre 2001 mit der Einrichtungeiner Forschungskryobank begonnen.Über nutzbare Kryokapazitäten wirdbei Nachfrage Auskunft gegeben.

Ansprechpartner

Dr. Frank ObergrießerFraunhofer-Institut für Biomedizinische TechnikIndustriestraße 566280 SulzbachTelefon: +49 (0) 6897/9071-90Fax: +49 (0) 6897/9071-99Email: [email protected]



Ausgangssituation

Ein Arzt im zweiten Stock schaut aufden Bildschirm, um zu sehen, ob mitdem im Mutterleib heranwachsendenBaby alles in Ordnung ist ...... der Kardiologe im Erdgeschoss un-tersucht an einem Monitor die Bewe-gung der Herzklappen, um zu sehen,ob sie richtig schließen ...... und im Keller zertrümmert eineknatternde Maschine bei einer PatientinNierensteine, ohne dass dafür ein ein-ziger Schnitt mit dem Skalpell erfor-derlich wäre.

Was ist diesen drei Szenen, die sich soin jeder deutschen Klinik tagtäglichabspielen, gemeinsam? Es ist der Ton,der die »Musik« macht, der in dendrei Fällen die entscheidende Rollespielt. Allerdings ein Ton, der weit jenseits dessen klingt, was unser Ohrnoch wahrnehmen kann. Er liegt in einem Frequenzbereich, Ultraschall genannt, in dem die Schallwelle vielehunderttausende Male pro Sekundeschwingt. Seit über 50 Jahren wird erbei der Diagnose und der Therapieeingesetzt. Weltweit werden Jahr fürJahr Geräte im Wert von mehr als 2.9 Mrd. Euro verkauft1, Tendenz stei-gend. In vielen Fällen wie z. B. derSchwangerschaftskontrolle ist die Ultra-schalldiagnose die Methode der Wahl(Abbildung 1). In vielen anderen Fäl-len, wie etwa bei der Diagnose vonBrustkrebs erhöht sie die Sicherheit ei-nes Befundes, der sich nur auf dieAuswertung von Röntgenbildernstützt2. Und eine Untersuchung desschlagenden Herzens in Echtzeit istohne ihn überhaupt nicht möglich.Neben der reinen Funktionsdiagnostik,bei der das Öffnen und Schließen derHerzklappen untersucht wird, ist diequantitative Analyse physiologischerStrukturen und Vorgänge von Bedeu-tung. Dazu gehört neben der Messungder Blutflussgeschwindigkeit und -rich-tung (Doppler, Colour Flow) auch dasAusmessen der Größe von Tumoren.

So gehört die ultraschallbasierte genaue Vermessung der Zunahme desDurchmessers der Arterie im Oberarmunter körperlicher Belastung zu einerneuen Diagnosemethode zur Beurtei-lung des Gesundheitszustandes desBlutkreislaufsystems. Bei einem erwachsenen, gesunden Menschenkann diese Zunahme bei einem Gefäß-durchmesser von 8 mm bis zu 3 mmbetragen. Bei Arteriosklerose reduziertsich infolge des Elastizitätsverlustes derGefäßwand diese Fähigkeit auf bis zueinem Zehntel Millimeter. Gerade fürdiese Art der Diagnose sind sehr ge-naue und sehr spezielle Methoden derUltraschalldiagnose erforderlich. Neben Schallfrequenzen von mehr als 7 MHz und kurzen Sendeimpulsensind spezielle Kombischallköpfe (Linear-Phased-Arrays) und spezielleAnsteuerungsmethoden (Doppler undA-Scan) erforderlich. Außerdem müs-sen die an den Blutkörperchen in derArterie und an der sich bewegendenWand der Arterie selbst erzeugtenSchallechos mit aufwendigen Signal-verarbeitungsmethoden ausgewertetwerden. Vieles davon ist noch in derEntwicklung und noch nicht aktuellerStandard in der Klinik.

Lösung

Um eine solche Forschung voranzutrei-ben, arbeiten die Ingenieure, Wissen-schaftler und Techniker der AbteilungUltraschall des Fraunhofer IBMT mitÄrzten und Physikern in Kliniken undmedizinischen Einrichtungen zusammen.Dabei werden sogenannte ein- undmehrkanalige Ultraschallsysteme ver-wendet, die als offene, frei zugänglicheForschungsplattformen entwickeltwurden. Durch den Einsatz speziellerElektronikbaugruppen, den Field-Programmable-Gate-Arrays (FPGA) istes möglich, elektronische Schaltungennicht wie früher durch das Verlöteneinzelner Bauelemente wie Spulen,Kondensatoren oder Widerständen zu

realisieren, sondern direkt zu program-mieren. Diese Baugruppen, die in zu-nehmendem Maße auch in der Unter-haltungselektronik oder im Automobil-bereich Einsatz finden, vereinen eineVielzahl von Transistoren und anderenElementen auf kleinstem Raum. ImGegensatz zu einem Prozessor in einem Computer (z. B. Pentium), beidem die Transistoren fest verschaltetsind, kann ihre Verschaltung in einemFPGA von außen programmiert wer-den. Da dieser Vorgang beliebig oftund in sehr kurzer Zeit durchgeführtwerden kann, ergibt sich ein elektroni-sches Gerät, das sehr flexibel eingesetztwerden kann.

In der seit diesem Jahr vorliegendenWeiterentwicklung des bereits in denvergangenen Jahren präsentierten Digitalen Phased-Array-Systems(DiPhAS II, Abbildung 2) ermöglichendiese FPGAs eine nahezu beliebigeAnsteuerung von Linear- oder Phased-Array-Schallköpfen, wie sie heutestandardmäßig bei der Ultraschall-diagnostik eingesetzt werden. Entschei-dend für die eingangs beschriebenequantitative Diagnostik bei großerGenauigkeit (0,1 mm Zunahme desGefäßdurchmessers) ist z. B. die For-mung und das Schwenken des Ultra-schallstrahls. Ähnlich einem Schein-werfer, der auf einen Schauspielerfokussiert ist und vom Beleuchtungs-techniker bei Bewegungen nachge-führt wird, »durchleuchtet« oder viel-mehr »durchschallt« der Ultraschall-strahl das Gewebe. Eine möglichstgute Fokussierung liefert wie bei einerKamera ein immer schärferes Bild.Durch Schwenken des Strahls werdendie einzelnen Linien des Ultraschall-


Abteilung UltraschallDipl.-Ing. Thomas Hahn

Arbeitsgruppe Ultraschall-SystementwicklungDipl.-Ing. Peter Weber

DiPhAS II oder »Die Jagd nach der Genauigkeit«

1Demand for ultrasound rises amid industry consolidation, Diagnostic Imaging Online Sept. 2002, http://www.diagnostic_imaging.com/dineries/2002091201.shtml

2Choice of biopsy method rests on local expertise,Diagnostic Imaging Europe 12, 1999, pp. 37-45


bildes nacheinander aufgenommen(Abbildung 3). Gerade für den Bereichder technischen und klinischen For-schung, wenn es also darum geht,neue und verbesserte Diagnoseverfahrenzu entwickeln, können meist nicht vonvornherein die genauen Anforderungenan die Fokussierung und die Strategiedes Strahlschwenkens festgelegt wer-den. Eine hohe Fokussierung in Kom-bination mit kleinen Schwenkschrittenermöglicht die Abbildung von kleinenDetails reduziert aber die Geschwin-digkeit des gesamten Bildes, da vieleeinzelne Linien aufgenommen werdenmüssen. Geht es also darum, schnellveränderliche Vorgänge, wie z. B. dieHerzklappenbewegung mit möglichsthoher zeitlicher Auflösung abzubilden,dann ist ein schneller Bildaufbau undeine andere Strahlformungsstrategienotwendig. Eine Variation dieser Stra-tegie wird durch die von außen freiprogrammierbaren FPGAs bei DiPhAS IIin nahezu idealer Weise ermöglicht.Eine weitere notwendige Voraussetzungfür die Generierung neuer Ultraschall-diagnosedaten ist der Zugriff auf diehochfrequenten, unverfälschten Roh-signale. Die übliche Datenverarbeitungdes vom Schallkopf aus dem Körperempfangenen Echos zu den Grauwert-bildern, die auf dem Monitor ausgege-ben werden, ist mit einem zum Teil er-heblichen Informationsverlust verbun-den. Details, wie etwa die 0,1 mm Zu-nahme des Durchmessers der Arteriegehen verloren. Sie können nur ausden »unverfälschten« Signalen direkthinter den Empfangsverstärkern ge-wonnen werden. Bei vielen Forschungs-und Entwicklungsarbeiten weiß manoftmals zunächst nicht, wonach manim elektrischen Empfangssignal zusuchen hat, um eine diagnostischeAussage machen zu können. Deshalbist es zwingend, diese hochfrequentenPrimärsignale erst zu speichern, umdann beliebig oft und auch zu einemspäteren Zeitpunkt auf die vorhergemessene »Situation« Zugriff zuhaben. DiPhAS II ermöglicht deshalbschnelle Datenübertragung in den

Computer, wo sie auf Festplatte abge-speichert werden können. Im Gegen-satz zum Vorgängermodell, bei demdas Speichern der HF-Daten eines ein-zigen Bildes mehrere Sekunden dauerte,können nunmehr die Daten von bis zu20 Bildern gespeichert werden. Dies wirddurch die Anbindung des Gerätes anden PCI-Bus des Computers ermöglicht.

Insgesamt stellt das System eine Platt-form dar, die aufgrund ihrer offenenund frei zugänglichen Architektur, wieman sie bei kommerziell erhältlichenUltraschallgeräten aus verständlichenGründen nicht findet, für die Entwick-lung und Erforschung neuer Diagnose-verfahren ideal ist. Darüber hinaus eignet sie sich in Verbindung mit einerentsprechenden Lizenz auch als Basisfür die Neu- und Weiterentwicklungvon kommerziellen Ultraschallgeräten.

Projekteinsatz

Derzeit wird das System in einer Reihevon klinischen Projekten in Zusammen-arbeit mit der Arbeitsgruppe Biomedi-zinische Ultraschallforschung undexternen Partnern zu Forschungs-zwecken eingesetzt. Systeme für dieMedizinisch-Technische Hochschule inUlm sowie für einen amerikanischenAuftraggeber werden derzeit aufge-baut. DiPhAS II wurde im Auftragverschiedener industrieller und univer-sitärer Auftraggeber entwickelt.Kooperationen für die Weiterentwick-lung zu DiPhAS III sind bereits verein-bart bzw. werden zur Zeit verhandelt.


Abbildung 1: Ultraschallaufnahme (Sektorscan) eines Babykopfes (mit freundlicher Genehmigung von Toshiba MedicalSystems).


Potenzial

Durch die weitere Integration program-mierbarer Bausteine lässt sich dasSystem für die unterschiedlichen Ultraschalldiagnoseverfahren modifi-zieren. Durch die Skalierbarkeit derKanalanzahl lassen sich auch spezielleSysteme für nichtmedizinische Anwen-dungen (Qualitätssicherung, Prozess-kontrolle etc.) realisieren. In den kom-menden Monaten wird die Softwaredes Systems überarbeitet und erweitert,um einen modularen Aufbau mit stan-dardisierten Schnittstellen zu gewähr-leisten. Technische Informationen und Spezifi-kationen finden sich unterhttp://www.ibmt.fraunhofer.de/Produktblaetter/US_se_diphas_de.pdf.Das System wurde auf der MedTec inStuttgart vom 18. – 23. März 2002vorgestellt.

Ansprechpartner

Dipl.-Ing. Peter K. WeberTel.: +49 (0) 6894/980-227Fax: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]


Abbildung 3: Ultraschall-Array (Curved Array) und linienweise, sequentielle Aufnahme des Bildes.

Abbildung 2: DiPhAS II, Digitales Phased Array System(Frontplatte rechts geöffnet).


Situation

Beim überwiegenden Teil der Anwen-dungen in der Orthopädie und Trauma-tologie (z.B. bei der total hip arthroplastyTHA, der Korrekturosteotomie sowiebei der Qualitätskontrolle nach osteo-synthetischer Versorgung von diaphy-sären Frakturen im Bereich der unterenExtremitäten) gilt die Röntgendiagnostikbzw. die Computertomographie trotzder hohen Strahlenbelastung und dernicht gegebenen Echtzeitfähigkeit als»Golden Standard«. In den letztenJahren wurde vermehrt der Ultraschallzur Kompensation der genannten Nach-teile als alternatives bildgebendes Dia-gnoseverfahren für die intraoperativeNavigation, sowie zur Registrierungvon Hartgewebsstrukturen untersucht.Hierbei werden Standard-Ultraschall-B-Bild-Systeme eingesetzt, deren Schall-kopf mit einem mechanischen, akusti-schen oder optischen Positionssystemgekoppelt ist. Die hier zur intraoperati-ven Navigation sowie zur Registrierungeingesetzten Systeme liefern B-Mode-Bilder via Framegrabber-Karte zumbildverarbeitenden PC. Aus den – durcheine Vielzahl von herstellerspezifischenFiltern – für eine Visualisierung vonWeichgewebe optimierten Bildern, wirddann mittels Bildverarbeitungsalgo-rithmen versucht, die interessierendenHartgewebsstrukturen zu isolieren.Nachteile dieser Methode sind die Off-Line-Verarbeitung von B-Bild-Daten,die manuelle Positionsbestimmungdurch den versierten Anwender und diedadurch nur bedingt gegebene Mög-lichkeit des intraoperativen Einsatzes.

Aufgabe

Um die Nachteile, die sich zum einenaus der Röntgendiagnostik und zumanderen aus der nicht-echtzeitfähigenUltraschall-B-Bild-Registrierung ergeben,zu kompensieren, sollte ein Lösungs-konzept (siehe Abbildung 1) entwickeltwerden und dieses in einer ersten An-wendung zur Bestimmung einer »Fron-talen Ebene« (siehe Abbildung 2) um-gesetzt werden.

Lösung

In diesem Projekt wurde das am Fraun-hofer IBMT entwickelte PC-basierteUltraschallsystem (Digital-Phased-Array-System / DiPhAS) eingesetzt. DasDiPhAS verfügt über bis zu 128 Kanäle,ermöglicht das Senden von frei pro-grammierbaren Pulsformen (z.B. Chirp,Barker, etc.) für jeden einzelnen Kanal,sowie über synthetische Apertur undaktives Beamforming (Abbildung 3). Mit Hilfe dieses Ultraschallsystems istes möglich, die ungefilterten HF-Datendes Ultraschall-Transducers zu erfassenund einer Signalverarbeitungskette zu-zuführen, welche die Anwendung vonfrequenzsensitiven Filtern in Echtzeitbeinhaltet. Zur Signalverarbeitungwerden also nicht nur die Amplituden-informationen, sondern auch die Fre-quenz- und Phaseninformationen herangezogen. Um das Gesamtsystemzu komplettieren, war es notwendig,


Arbeitsgruppe Biomedizinische UltraschallforschungDr. Robert Lemor

Ultraschall–Hartgewebedetektion zur Registrierung in der Orthopädie und Traumatologie

Abbildung 1: Systemkonzept.

Abbildung 2: Anwendungsbeispiel: Bestimmung einer frontalen Ebene des Beckens.


von den interessierenden Hartgewebs-strukturen aus den Ultraschalldatendie Raumkoordinaten zu bestimmen.Hierzu wurde der eingesetzte Ultra-schallkopf mit einem optischenPositionssystem (NDI–Polaris, Genauig-keit 0,3 mm RMS) verbunden. Die beider Durchführung von in vivo Messun-gen an den interessierenden Becken-regionen akquirierten 2D-HF-Datensätzemit den zugehörigen Raumpositionenwurden einer HF-Filterkette zugeführt,welche das durch Interferenz an Streu-ern entstandene Hintergrundrauschenunterdrückt. Die in dieser Filterketterealisierten Filter basieren auf einem»Frequency Compounding«. Dabeiwerden verschiedene im HF-Signal enthaltene Frequenzbereiche unter-sucht. Eine besondere Art dieses Ver-fahrens ist das aus der zerstörungsfreienMaterialprüfung bekannte »Split Spec-trum Processing«. Hierbei wird einBreitbandsignal in viele schmalbandigeSubbänder zerlegt und diese mittelsstruktursensitiver Postprozessoren unter-sucht. Der Aufwand zum Aufnehmender Daten ist gering. Die einzelnenSubbänder ergeben das »frequencydiverse ensemble« auch »SSP time frequency representation« oder »SSP TFR« genannt. Man will mit diesem Verfahren erreichen, dass dasRauschen in den einzelnen Bänderndekorreliert wird, also nur Anteile vonReflektoren dargestellt werden, die inallen betrachteten Bänder gleichzeitigvorhanden sind (Abbildung 4).

Ein weiteres Verfahren, das als Filter indieser Filterkette implementiert wurde,ist das Look-Up-Edge-Detection (LUED).Hierbei wird die Annahme getroffen,dass hinter der interessierenden Kno-chenoberfläche aufgrund des hohenImpedanzsprunges ein Schallschattenvorhanden ist (Abbildung 5). BeideVerfahren wurden in eine Anwendungs-software (Abbildung 6) implementiertmit dem Ziel, in einem ersten Schrittdie Hartgewebsstrukturen deutlichergegenüber dem B-Bild darzustellen,und somit die manuelle Positions-

bestimmung für Anwender aus demBereich der Orthopädie und Traumato-logie zu erleichtern.

Potenzial

Nach Evaluierung des entwickeltenSystems ist es das Ziel, die Registrierungder Positionen der interessierendenStrukturen mit Hilfe der entwickeltenHF-Filter in Kombination mit model-matching-Algorithmen (2D-2D, 3D-3D)zu automatisieren.Es soll ein echtzeitfähiges System ent-stehen, welches durch den Einsatz vonspezieller Ultraschall-Hardware und parameterselektiven Filterketten, pre-,intra- und post-operativ zur Registrie-rung von Hartgewebsstrukturen undzur Navigation eingesetzt werden kann.

Klinischer Partner

Chirurgische Klinik SafranbergDr. med. P. KepplerUniversität Ulm

Projektförderung

Wir danken der Aesculap AG & Co.KG für die Förderung des Projektes.

AnsprechpartnerDipl.-Ing. Steffen TretbarTel.: +49 (0) 6894/980-226Fax.: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]


Abbildung 3: 128-kanalige DiPhAS–Plattform.



Abbildung 4: AHF-Signal einer Linie eines 2D-Scans, dessen SSP TFR und das Ergebnis nach Anwendung des Postprozessors»Minimizing«.

Abbildung 5: 2D-HF-Scan und Ergebnis nach LUED.

Abbildung 6: Applikationssoftware zur ultraschallbasiertenRegistrierung der Frontalen Ebene.


Ausgangssituation

Die Entfernung von Zahnstein undKonkrementen ist Teil der täglichenArbeit von Zahnärzten. Bei dem dabeieingesetzten Instrument handelt essich um eine Ultraschallsonotrode, diemit verschiedenen Werkzeugspitzenbestückt werden kann. Die in der Sonotrode erzeugte Bewegung wirddabei auf die Werkspitzen übertragen.Die Spitzen geraten in Schwingungund bei Berührung mit dem Zahn bzw. Zahnstein platzt dieser in unter-schiedlich großen Teilstücken vomZahn ab. Die Abtragsleistung einer solchen Sonotrode ist direkt abhängigvon der Bewegungsamplitude derSonotrode. Um effizient arbeiten zukönnen, benötigt der Zahnarzt einenoptimalen Schwinger bezüglich derAbtragsleistung.

Aufgabe

In Zusammenarbeit mit der Fa. SironaDental Systems GmbH sollte ein be-stehender Schwinger analysiert undoptimiert werden. Außerdem sollteeine Messeinrichtung entwickelt werden, die eine Charakterisierung der Schwinger hinsichtlich derAbtragsleistung möglich macht.

Ergebnis

Es wurde ein Messaufbau entwickeltund realisiert, der ein einfache Charak-terisierung der Schwinger zulässt. Des Weiteren wurde durch verschiedeneOptimierungsmaßnahmen die Abtrags-leistung des Schwingers um 50 %erhöht, bzw. in einer zweiten Ausbau-stufe eine Leistungssteigerung von120 % erreicht.

Projektbeschreibung

Im ersten Schritt wurden die imSchwinger eingesetzten Materialienanalysiert und durch akustisch ge-eignetere Materialien ersetzt. DieLagerung der Schwinger im Handgriffwurde überprüft. Mittels FEM-Simu-lationen wurden die Schwingerberechnet, um das Schwingungsver-halten zu visualisieren und eventuelleÄnderungen an der Schwingungsformvornehmen zu können. Außerdemwurde versucht die Schwingerfrequenzan Eigenresonanzfrequenzen der Werk-zeugspitzen anzupassen. Durch dieFEM-Berechnungen konnte eine mög-liche Leistungssteigerung von 50 %, ineiner weiteren Ausbaustufe von 120 %vorhergesagt werden. Diese Ergebnissekonnten bei der praktischen Umset-zung in der zweiten Projektphase veri-fiziert werden. Des Weiteren wurde einAufbau zur Charakterisierung der Ab-tragsleistung der Schwinger entwickelt.Dazu wird die Breite einer Kratzspurgemessen, die durch die Werkzeug-spitze am Schwinger auf einem Test-träger erzeugt wird. Die Bewegungs-richtung des Trägers erfolgt senkrechtzur Bewegungsrichtung des Werkzeugs.Die Breite der Kratzspur ist proportio-nal zur Abtragsleistung des Schwingers.


Dipl.-Ing. (FH) Franz Josef BeckerDipl.-Phys. Daniel Schmitt

Ansprechpartner

Dipl.-Ing. Christian DegelTelefon: +49 (0) 6894/980-221Fax: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]


Arbeitsgruppe Piezosysteme & EntwicklungDipl.-Ing. Christian Degel

Effektivere Zahnsteinentfernung / Konkremententfernung mittelsUltraschall-Scalern

Abbildung: Optimierter Schwinger der Fa. Sirona Dental.


Ausgangssituation

Die Arbeitsgruppe Fertigungstechnikdes Fraunhofer IBMT gliedert sich in dieRessourcen »Sensoren & Sensor-Sys-teme«, »Piezoelektrische Verbundwerk-stoffe«, »Präzisionsmechanik« und»Zuverlässigkeit & Qualitätssicherung«.Insbesondere bei der Entwicklung vonFertigungstechniken zur kosteneffek-tiven Herstellung von Ultraschall-wandlern für sowohl industrielle alsauch medizinische Anwendungenkonnten Synergieeffekte aus der engenVerknüpfung mit der Wandler-Entwick-lung des IBMT genutzt werden undgarantieren eine zuverlässige Umsetzungvom Prototypen zum Serienprodukt.

In der Ressource »Präzisionsmechanik«wurden die Leistungen durch die Ver-netzung der Werkzeugmaschinen mitCAM-Modulen (Computer Aided Manufacturing) ausgebaut, so dassnun eine komplette Linie, beginnendmit Konstruktion (CAD) über die direk-te Übermittlung der Maschinendatenbis hin zur Fertigung präzisionsmecha-nischer Bauteile zur Verfügung steht.

Den Ressourcen »Sensoren & Sensor-Systeme« und »Piezoelektrische Ver-bundwerkstoffe« gelang es, Ihre Pro-duktspektren zu erweitern. Dies äußertsich z.B. in der Weiterentwicklung ei-nes Luftschall-Sensors (ATR 95) zurhochauflösenden Entfernungs- undDurchflussmessung, Füllhöhen- und/oder Anwesenheitsdetektion bei Tem-peraturen von -40 °C bis +70 °C.

Technische Daten ATR 95:

Mittenfrequenz: 95 kHz +/- 10 %Nennimpedanz: 250 OhmPulslänge: < 40 µs6-dB-Bandbreite: > 20 %Empfindlichkeit: > -75 dB

Projektdurchführung:

Dipl.-Ing. Martin HeinzTelefon: +49 (0)6897/9071-16Fax: +49 (0)6897/9071-20Email:[email protected]

Beispiel zur Composite-Fertigung:Mittenfrequenz: Standard: 0,5 - 5MHzOptional: 0,2 - 10 MHzKopplungsfaktor: > 60 %Apertur: Standard: 15 - 30 mm Optional: bis ø 100 mm Ak. Impedanz: < 12 MRayl Elektrode: Standard: DünnschichtOptional: bel. Design Sonderformen: Rechteck, Ring

Projektdurchführung:

Dipl.-Ing. Anette JakobTelefon: +49 (0) 6897/9071-11Fax: +49 (0) 6897/9071-20Email:[email protected]

In mehreren Industrieprojekten wur-den in Zusammenarbeit mit der Ar-beitsgruppe »Piezosysteme & Entwick-lung« des Fraunhofer IBMT Fertigungs-techniken für die Herstellung von Ultra-schall-Wandlern für die Durchfluss-messung an Gasen und Flüssigkeitenund zur Füllstandsmessung entwickelt.Die im Rahmen der Projekte entwickel-ten und konstruierten Fertigungsinselnund Fertigungslinien wurden meistauch in den Fertigungsräumen desIBMT installiert, um nach ihrer Testungund Optimierung zum Kunden über-führt zu werden. Dort sollen in Zu-kunft Ultraschall-Wandler nach demPrinzip der »verlängerten Werkbank«in kleinen und mittleren Stückzahlengefertigt werden, d.h. der Kunde vonEntwicklung und Fertigungstechniküberlässt die für ihn entwickelten Be-triebsmittel dem IBMT, welches nachKundenvorgaben die Abläufe unter-sucht, optimiert und dabei parallelproduziert.

Ansprechpartner

Dr. Frank TiefenseeTelefon: +49 (0) 6897/9071-70Fax: +49 (0) 6897/9071-20Email: [email protected]


Arbeitsgruppe SensorfertigungDr. Frank Tiefensee

Vom Prototyp zum Serienprodukt

Abbildung 1: ATR 95. Abbildung 2: 1-3 Composite, 130 kHz, 1 MHz. Abbildung 3: Fertigungsräume des IBMT.



Ausgangssituation

PaDok® ist ein Konzept zur gesetzes-konformen Datenkommunikation immedizinischen Bereich aus dem Fraun-hofer IBMT, welches seit über einemJahr erfolgreich von der Kassenärztli-chen Vereinigung (KV) Nordrhein unterder Bezeichnung »D2D – Doctor-to-Doctor« eingesetzt wird (siehe auchJahresbericht 2001). Im Zusammen-hang mit der Initiative des Bundes-Gesundheitsministeriums zur Ein-führung von Patienten-Chipkartenoder »Gesundheits-Pässen« habeneine Reihe von Institutionen Demon-stratoren aufgebaut, die möglicheAusprägungen solcher Gesundheits-karten zeigen und deren Praxistaug-lichkeit demonstrieren sollen. Eines dererfolgreicheren Demonstrationsprojektein diesem Zusammenhang wurde vonder Fraunhofer-Gesellschaft (FraunhoferIBMT, SIT) gemeinsam mit der Kassen-ärztlichen Vereinigung Nordrhein, derFirma Duria e.G. (Praxis-EDV) in Dürenund der Firma Lafond (Apotheken-Software) aus Iserlohn in Düren umge-setzt und am 18. September 2002 inAnwesenheit von Bundes-Gesundheits-ministerin Ulla Schmidt und dem zwei-ten Vorsitzenden der KassenärztlichenBundesvereinigung und Vorsitzendender Kassenärztlichen VereinigungNordrhein, Dr. Leonhard Hansen, derÖffentlichkeit vorgestellt.

Ziel

»Tickets« im GesundheitswesenZiel der Einführung eines elektronischenGesundheitspasses ist die bessere Verfügbarmachung medizinischerInformationen für die Behandlung vonPatienten, die Vermeidung von Doppel-untersuchungen und Fehlbehandlungen,die Erhöhung der Transparenz sowieeine durchgängige Optimierung vonBehandlungsabläufen.Grundsätzlich existieren zwei verschie-

dene Modelle der Umsetzung einerGesundheitskarte. Während ein Modellvon einer direkten Speicherung derDaten auf der Karte selbst ausgeht,basiert das andere Konzept auf derSpeicherung von Verweisen, soge-nannten »Tickets« auf der Chipkarte.Diese Tickets gestatten den gesicher-ten Zugriff auf die eigentlichen Daten,die auf einem gesicherten Server bereitgestellt werden. Der von den obengenannten Partnern bevorzugte Ansatzder Ticket-Speicherung vereint in sicheine Reihe von vor allem sicherheits-relevanten Vorzügen und eine breitereSkalierbarkeit der Karten-Funktionen.Das Ticket enthält neben den notwen-digen Informationen zum Wieder-Auf-finden der eigentlichen Daten aufeinem Server außerdem eine Schlüssel-Komponente, die sicherstellt, dassweder der Betreiber des Servers (indiesem Fall die KV Nordrhein) noch ein auf diesem Server registrierterNetz-Teilnehmer ohne diesen – vomPatienten übergebenen Schlüssel-Teil –die Daten lesen kann. Außerdem bietetes die Möglichkeit, Informationen, dieauf der Karte lediglich referenziertwerden, auf dem Server laufend zuaktualisieren (z.B. Laborwerte, Medikamenten-Einstellungen etc.).

Die Daten »hinter« den TicketsDas beschriebene Prinzip der Ticket-basierten Informationsübertragung lässtsich auf nahezu alle Kommunikations-vorgänge im Gesundheitswesen anwen-den. Das Dürener Pilotprojekt enthieltfolgende Komponenten:

• adressierte Übermittlung vonDaten (z.B. Versand eines Arzt-briefes),

• gerichtete Übermittlung vonDaten (z.B. Einweisung ins Krankenhaus),

• elektronisches Rezept,• elektronische Verordnungs-

und Medikations-Dokumentation(freiwillig),

• elektronische Fallakte (z.B. Behandlungsdokumentationfür Mamma-Karzinom) und

• elektronische Notfall-Akte (frei-willig, entsprechend G8-Notfall-datensatz).

Alle Daten sind auf dem Server undauch während der Übertragung hochsicher verschlüsselt und werden zuPrüfzwecken und zur Sicherstellungder Authentizität elektronisch signiert.

Arbeitsgruppe Medizin-TelematikDipl.-Phys. Bertram Bresser

Gesundheitskarte Düren – Ein Experimental-Projekt auf Basis derD2D-Initiative von KV Nordrhein und IBMT St. Ingbert

Abbildung 1: Der Gesundheitskarten-Prototyp aus dem Dürener Projekt



Patientenkarte und elektronischerArztausweisFür die kryptografischen Funktionen(Ver- und Entschlüsselung, Signaturund Signaturprüfung) wurden Proto-typen eines elektronischen Arztaus-weises eingesetzt.

Pilotprojekt und RoutineWesentliche Bestandteile der bei derDürener Präsentation gezeigten Kom-munikationsabläufe werden von dendortigen Ärzten bereits routinemäßigeingesetzt. Allerdings derzeit nochnicht unter Verwendung einer Patien-ten-Chipkarte (Gesundheitskarte), sondern mit Übermittlung der Ticketsals Barcode-Aufdruck auf den ent-sprechenden Papier-Formularen.Die Patientenkarte ist in der eingesetztenForm noch nicht für den Routinebetriebzugelassen, dazu ist noch das Einver-ständnis des zuständigen Datenschützerseinzuholen.

Resonanz

Die Präsentation in Düren in Anwesen-heit zahlreicher Presse-Vertreter hatnicht nur in der Tagespresse, sondernauch in Fachzeitschriften ein außeror-dentlich positives Echo gefunden.Sowohl die Gesundheitsministerin Ulla Schmidt und ihre fachlichen Beraterals auch Dr. Leonhard Hansen als stellvertretender Vorsitzender derKassenärztlichen Bundesvereinigunghaben sich von der Funktionalität undFlexibilität der gezeigten Lösung sehrüberzeugt gezeigt. Die erfolgreichePräsentation hat die KV Nordrhein, dieDuria e.G. und das Fraunhofer IBMTdarin bestärkt, den eingeschlagenenWeg weiter zu verfolgen und auf eineUmsetzung des Konzeptes zu einerdeutschlandweit verfügbaren Medizin-telematik-Plattform hin zu arbeiten.


Dr.-Ing. Volker PaulDipl.-Phys. Bertram Bresser

Ansprechpartner

Dipl.-Phys. Bertram BresserTelefon: +49 (0) 6894/980-206Dr. Volker PaulTelefon: +49 (0) 6894/980-300Fax: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]: [email protected]

Abbildung 2: Ministerin Ulla Schmidt in der Artztpraxisvon Dr. Stankewitz in Düren.



Situation

Mit dem Einzug der 3D-Modellierungin nahezu alle Bereiche der computer-unterstützten Konstruktion und Modellierung gewinnt die realitätsnaheVisualisierung dreidimensionaler Struk-turen in zunehmendem Maße an Bedeutung. Komplexe wissenschaftlicheSachverhalte können oft nur noch mitentsprechendem Aufwand allgemeinverständlich dargestellt werden. DieComputerhardware ist mittlerweile zurAufbereitung und Darstellung dreidi-mensionaler Daten überwiegend ge-eignet. Die Erstellung der Modelle er-fordert jedoch entsprechende Software,dreidimensionales Vorstellungsvermögenund vor allem viel Erfahrung beim An-wender. Die Präsentation von Ergeb-nissen dreidimensionaler physikalischerSimulationen vor Auftraggebern, Kunden und nicht zuletzt im eigenenHaus gehört seit Jahren zum Arbeitsall-tag der Arbeitsgruppe Computerunter-stützte Simulationen des FraunhoferIBMT. Im zunehmenden Maße werdennun auch Visualisierungsprojekte ohnevorangehende Simulation angefragtund bearbeitet.

Aufgabe / Angebot

Am Fraunhofer IBMT stehen professio-nelle und eigene Software sowie er-fahrene Anwender zur Verfügung, umim erweiterten Umfeld der Medizin,Medizintechnik und Biotechnologiekomplexe Visualisierungsprojektedurchzuführen. Damit können sowohlim Verbund mit den Kompetenzen aller Arbeitsgruppen des IBMT als aucheigenständig Projekte zur 3D-Visuali-sierung bearbeitet werden. Die Über-nahme vorhandener Daten aus gängi-gen 3D-CAD-Systemen (wie ProEngi-neer, SolidWorks und AutoCAD) istebenso möglich wie die Neukonstruk-tion anhand von Skizzen in Absprachemit dem Auftraggeber. Die Resultate

lassen sich in Form von photorealisti-schen Graphiken für den Printbereich,als 3D-Modelle (VRML) für interaktivePräsentationen und als Computerani-mationen ausgegeben. Die Produktionvon kompletten Multimedia-Applika-tionen erweist sich ebenfalls als einGeschäftsfeld mit wachsendem Bedarf.

Potenzial

Als Mittel der Präsentation wissenschaft-licher Resultate vor einem breitenPublikum, zur besseren Beurteilungkomplexer Technologien während derEntwicklung und bei der Akquisitionentsprechender Entwicklungsprojekteleistet die 3D-Visualisierung bereitswertvolle Hilfe.

Im Rahmen einer geschlossenen Begleitung von Entwicklungsprojektenvon der Idee über die computerunter-stützte Designphase bis hin zum Prototypen und letztendlich zum Produkt dient die 3D-Visualisierung alsBindeglied zur Vermarktung.

Ansprechpartner

Hiltrud GörgenTelefon: +49 (0) 6894/980-204Fax: +49 (0) 6894/980-400Email: [email protected]

Arbeitsgruppe Computerunterstützte SimulationenDipl.-Phys. Daniel Schmitt

3D-Visualisierung in Medizin- und Biotechnik

Abbildung 1: Modellierung eines medizinischen Ultra-schallwandlers.

Abbildung 2: Animation des Blutstromes durch ein Blutgefäß

Abbildung 3: Photorealistische Darstellung einerAnwendung aus der Wirbelsäulenchirurgie.



Ausgangssituation

Die Mikrosystemtechnik wird aufgrundder Möglichkeiten, die sie bietet, als eineder Schlüsseltechnologien des 21. Jahr-hunderts bezeichnet. In den letzten 10 Jahren sind enorme Summen natio-naler und europäischer Gelder in dieEntwicklung von Mikrotechnologiengeflossen – allein in Deutschland stelltedas BMBF 0,5 Mrd. EURO zur Verfü-gung. Besonders die Anwendung derMikrosystemtechnik in der Medizin(minimal-invasive Diagnostik, Therapieund Therapiekontrolle, biochemischeDiagnostik, Implantate) ist sehr vielver-sprechend, nicht zuletzt im Hinblickauf eine effizientere und kostengünsti-gere Gesundheitsfürsorge, und wecktzunehmend das Interesse der Industrie.Die extrem hohen Anforderungen anbiomedizinische Mikroprodukte bzgl.Biokompatibilität, Patientensicherheit,Qualitätssicherung und Produktzu-lassung, aber auch der herrschendeIngenieurmangel in der Mikrosystem-technik verzögern jedoch die weitrei-chende wirtschaftliche Umstellung aufMikrotechnologien in diesem Bereich.Standardkomponenten, die bereits fürden Gebrauch in biomedizinischenProdukten geeignet sind, existierenflächendeckend noch nicht. Die tech-nologische Grundlage der Mikrosystem-technik in Deutschland und Europa istjedoch sehr gut, so dass dieses kom-plexe und stark interdisziplinäre Arbeits-gebiet überdimensional im Wachstumbegriffen ist. Nach Angaben des VDEvergrößert sich der Weltmarkt derMikrosystemtechnik derzeit jährlichum 20 %. Bis zum Jahr 2005 wird einAnstieg des weltweiten Marktvolumensauf etwa 68 Mrd. EURO erwartet,wobei biomedizinischen Produktendabei, laut NEXUS-Studie von 2002,rund 18 Mrd. EURO zugesprochenwerden.

Aufgabe

Ziel ist es, die Planung und Herstellunganspruchsvoller biomedizinischer Produkte auf internationaler Ebene zuunterstützen. Zu diesem Zweck werdender Medizintechnikindustrie und denbiomedizinischen Anwendern diedurch Mikrotechnologien und Mikro-komponenten entstehenden Möglich-keiten erläutert und zugänglich gemacht. Weiterhin führt MEDICSunterschiedliche technologische undbiomedizinische Dienstleistungen zueiner geschlossenen Innovationskettezusammen. (Abbildung 1: Innovations-kette für Biomedizinprodukte).

Ergebnis

Das Europäische Kompetenzzentrumfür Biomedizinische Mikroprodukte(MEDICS) wurde im Oktober 1997 imRahmen des europäischen ProjektesEUROPRACTICE initiiert, dessen Zieldie stärkere industrielle Nutzung vonMikrotechnologien ist. In den letzten 4 Jahren wurde MEDICS durch dasFraunhofer IBMT und das Centro Nacional de Microelectrónica (CNM) inBarcelona getragen. Seit Januar 2002besteht das Kompetenzzentrum aus:

• Fraunhofer IBMT (Koordinator)• i2m Design, Barcelona• Zarlink Semiconductor, Paris

Am Fraunhofer IBMT agiert MEDICSseit 1999 als eigenständiges profit centre.

MEDICS bietet Dienstleistungen in denBereichen Information, Beratung undTechnologie.

Zu MEDICS Informationsdienstleistungengehören:

MEDnews, ein Internet Newsletter, derregelmäßig international an derzeitüber 1000 Empfänger verschickt wird.MEDsearch, eine spezialisierte Internet-suchmaschine, die kostenlosen Zugangzu bereits gefilterten Informationenaus dem Internet über Biomedizintechnikund -produkte bietet. Derzeit sind mehrals 1400 Internetadressen in MEDsearcheingetragen. MEDICS‘ Recherchen nachbereits erhältlichen Komponenten undProdukten (Mikrosensoren, mikrofluidi-sche Komponenten, miniaturisierteGeräte zur Selbstdiagnose und zurhäuslichen Patientenversorgung), unter-stützen die Entwicklung neuer innova-tiver Produkte und Dienstleistungen.

Europäisches Kompetenzzentrum für Biomedizinische Mikroprodukte – MEDICSDipl.-Ing. Andreas Schneider

Abbildung 2: MEDICS‘ Service Portfolio.

Abbildung1: Innovationskette für Biomedizinprodukte



MEDICS führte im Mai 1999 und Dezember 2000 Workshops mit demThema »Aufbau- und Verbindungs-technologien für Innovative Biomedi-zinprodukte« durch. Der zweite Work-shop konzentrierte sich dabei auf dasThema der Hörimplantate. Aufgrundder sehr positiven Reaktionen der vorwiegend aus der Medizintechnikin-dustrie stammenden Teilnehmer, plantMEDICS einen weiteren Workshop fürdas Jahr 2003. Dieser Workshop wirdsich mit dem Thema MST-basierte Medikamentendosiersysteme befassen.

MEDICS‘ technische Dienstleistungenbestehen aus technischen Studien undMachbarkeitsstudien auf der Grundlagedes Know-hows der Partner FraunhoferIBMT, i2m Design und Zarlink Semicon-ductor sowie MEDICS‘ breiten Netz-werkes von Technologie- und Dienst-leistungsanbietern. MEDICS bietetunabhängigen Rat bei der Auswahlder am besten geeigneten Technolo-gieanbieter.

Seit Januar 2000 sind Bartels Mikro-technik GmbH und MEDICS Partner im Bereich der 3D-Mikrostrukturierungvon Polymeren. MEDICS‘/IBMT’sKnow-how in der Aufbau- und Ver-bindungstechnik, gepaart mit Bartels‘Know-how in der Mikrostrukturierungvon Polymeren mittels Excimer-Laser,führt zu einer neuen Gesamtlösungfür »Kabelführende Medizinprodukte«.Die Verbindung verschiedener Mikro-komponenten (z.B. nackter Sensorchips)mit Mikrokabeln kann dadurch starkvereinfacht werden.

MEDICS‘ Beratungsdienstleistungen um-fassen Projektdefinition, Konzeptbewer-tung, Marktstudien, Unterstützung inZulassungsfragen, Patentrecherchen &-vermarktung, unabhängiges Projekt-management, Vermittlung möglicherKooperationspartner und Finanzierungs-möglichkeiten (e.g. EC, BMBF). MEDICSführt Kontakte zu Schlüsselfiguren undExperten aus Medizintechnikindustrie,Dienstleistung und Klinik.

Referenzen (Auszug)

MEDICS befördert aktiv die Zusammen-arbeit mit Firmen und Organisationen,wie Bundesministerium für Bildungund Forschung BMBF, Bartels Mikro-technik GmbH, Carmel BiosensorsLtd., European Commission, ImpellaCardiotechnik AG, Institut für Mikro-sensoren, Aktuatoren und Systeme der Universität Bremen, Korea HealthIndustry Development Institute, LionexGmbH, Sächsisches Ministerium fürWirtschaft und Arbeit, Steinbeis-Transferzentrum für Gesundheitstech-nologien, Technology for Industry Ltd,Tracoe GmbH.

Ansprechpartner

Dipl.-Ing. Andreas SchneiderFraunhofer-Institut für BiomedizinischeTechnikMEDICSIndustriestraße 566280 SulzbachTelefon: +49 (0)6897/9071-40Fax: +49 (0)6897/9071-49Email: [email protected]: http://www.medics-network.com

Abbildung 3: Prinzip der neuen Gesamtlösung, Strukturiertes Mikrokabel (Bartels Mikrotechnik GmbH), Microflex Interconnection Technology MFI.



Ausgangssituation

Die Zunahme der Innovationsge-schwindigkeit in der Medizintechnikstellt eine große Herausforderung fürdie Zukunft dar. Laut einer Studie desBundesfachverbandes der Medizin-produkteindustrie stammen über 50 %des Umsatzes eines Medizinprodukte-herstellers von Produkten, die wenigerals 2 Jahre alt sind. Das bedeutet, dassProdukte schnell veraltet sind und dass– vor allem auch aufgrund der interna-tionalen Konkurrenz – eine schnelleUmsetzung von neuen Ideen in Produkteerforderlich ist. Um weiteres Innovations-potenzial zu erschließen, muss deshalbdas Zusammenspiel verschiedener Disziplinen, die Zusammenarbeit zwischen Wissenschaft und Wirtschaftund eine intensivierte und frühe Abstim-mung zwischen Industrie und Anwen-der forciert werden. Durch Vernetzungder Kompetenzen zu einem bestimmtenTechnologiefeld und Bündelung ineinem Zentrum können Synergiengenutzt und Innovationshemmnisseüberwunden werden. Insbesondere isteine rege Kooperation zwischen uni-versitären Instituten und anderen For-schungseinrichtungen, wie z.B. denFraunhofer-Instituten, mit den Industrie-unternehmen unabdingbar.

Das BMBF hat daher im März 1999 einen Wettbewerb zur Bildung vonKompetenzzentren für die Medizin-technik ausgeschrieben, in dem Kon-zepte erarbeitet werden sollten, welchedie bestmögliche Umsetzung vonmedizintechnischen Produktideen inentsprechende Produkte und Versor-gungsleistungen im Gesundheitssystemzum Ziel hatten. Das Kompetenz-zentrum für Miniaturisierte Monitoring-und Interventionssysteme (MOTIV) istim Jahr 2000 als einer der 8 Sieger ausdiesem Wettbewerb hervorgegangen.

Aufgabe

MOTIV versteht sich als Initiator undMotor innovativer Entwicklungen inder Medizintechnik. Aufgabe desKompetenzzentrums ist die Bildung einer Infrastruktur, in der Kompetenzensowohl horizontal (d.h. technologie-übergreifend und interdisziplinär), alsauch vertikal (durch Abdeckung derWertschöpfungskette von der Ideeüber die Forschung bis zur Entwicklung,Produktion und Vermarktung) zusam-mengeführt werden.Ziel ist der Aufbau einer eigenständigenStruktur, die über den Förderzeitraumhinaus fortgeführt wird. Diese Nach-haltigkeit wird für die Projekt-Entwick-lungen sowie für die Zentrumsstrukturangestrebt.

Ergebnis

Seit Herbst 2000 bilden das IBMT unddie Laser- und MedizintechnologieGmbH Berlin (LMTB) das Kompetenz-zentrum MOTIV. Beide Institutionenbesitzen langjährige Erfahrungen imBereich der medizintechnischen For-schung, Entwicklung und produktnahenUmsetzung. Die Verteilung des Zentrumsauf zwei Regionen birgt den Vorteil,dass durch die Bündelung des techni-schen Know-hows beider Institute einumfassenderes Dienstleistungsspektrumangeboten wird. Die Kompetenzenergänzen sich in gemeinsamen Pro-jekten, um ideale Lösungen zu finden.Ebenso sind sowohl Projektpartner(Unternehmen und Krankenhäuser) als auch Patienten von den am IBMTbearbeiteten Projekten in Berlin ange-siedelt.

Neben diesen Vorzügen unterstützt dieVerbindung nach Berlin, einem dergroßen deutschen Medizintechnik-Zentren, die Einbindung der regionalenStrukturen in ein überregionales Netz-werk.

Das Kompetenzzentrum hat sich dreiSchwerpunkte gesetzt. Es will die Therapie und Therapiekontrolle ver-bessern, intelligente Mikroimplantateentwickeln und innovative Telema-tikkonzepte für die Versorgung vonPatienten zu Hause aufbauen. Allendrei Geschäftsbereichen ist gemeinsam,dass Miniaturisierungstechniken zumTragen kommen. MOTIV koordiniertgegenwärtig vier Projekte:

UGITT: Ziel der »Ultrasound GuidedThermotherapie« ist die Entwicklungeines Verfahrens, das eine Ultraschall-basierte Online-Therapiekontrolle wäh-rend der interstitiellen Thermotherapieerlaubt. Lasertechnologie (Know-howder LMTB) wird mit Ultraschalltech-nologie (Know-how des IBMT) kombiniert, um neue Therapieformenzu entwickeln. TelCo: Ziel der »Telecolposcopy« istder Aufbau eines Diagnosesystems zurVerbesserung der Früherkennung vonGebärmutterkrebs.TeleMOM: Ziel der »Telematic Modulesand Services for Out-Patient HealthMonitoring« ist die telematische Gesundheitsversorgung von Schlag-anfall- und Herzinsuffizienz-Patientenim ambulanten und häuslichen Umfeld.Brain Shunt: Ziel des Projektes »ActiveMicroimplant Valve System to treatHydrocephalus« ist die Entwicklungeines aktiven elektro-mechanischenShuntimplantates zur Behandlung vonHydrocephaluspatienten.

Weiterhin unterstützt MOTIV potenzielleVorhaben in der Anschubphase, be-gleitet sie während der gesamten Projektlaufzeit und assistiert bei derVermarktung oder Weiterführung derErgebnisse. Die Betreuung des Zentrumserstreckt sich vom Projektmanagementüber Informations-, Technologierecher-chen und Machbarkeitsstudien bis zurVerwertung und Vermarktung der Ergebnisse. Diese Dienstleistungen, basierend auf dem Know-how der beiden Institute IBMT und LMTB, stelltdas Zentrum auch externen Auftrag-

MOTIV – Medizintechnisches Kompetenzzentrum für Miniaturisierte Monitoring- und Interventionssysteme

Kompetenzzentrum MOTIV



gebern zur Verfügung. So wurdenauch dieses Jahr Informationsrecher-chen für lokale und internationale Unternehmen bzw. Institute durchge-führt.

Referenzen (Auszug)

Beispielhaft sei die gute Zusammenar-beit mit Firmen und Organisationen,wie Aesculap AG & Co. KG, Aphasiaware, Bundesministerium fürBildung und Forschung BMBF, Christoph Miethke GmbH & Co. KG,Gillert Medizintechnik, Neuro Cogniti-ve Systems, Roche Diagnostics, Saarländische Universitätskliniken,Trumpf Medizin Systeme GmbH & Co.KG, Universitätskliniken und Kranken-häuser Raum Berlin/Brandenburggenannt.

Ansprechpartner

Prof. Dr. Jörg-Uwe MeyerSprecher von MOTIV im Auftrag des IBMTDrägerwerk Aktiengesellschaft, Head of ResearchMoislinger Allee 53-5523542 LübeckTelefon: +49 (0) 451/8822-298Fax: +49 (0) 451/8827-2298Email: [email protected]

Dipl.-Biol. Jochen SchmidtMOTIVFraunhofer-Institut für BiomedizinischeTechnikIndustriestr. 566280 SulzbachTelefon: +49 (0) 6897/9071-41Fax: +49 (0) 6897/9071-49Email: [email protected]



Although design innovation can im-prove the performance, occasionally it is the performance of active materialthat limits the performance of sensors.The conceptual design of high sensiti-vity transducers, which are used as im-plantable microphones for hearing aiddevices, were simulated using activematerials and device design aspects.Specifically, single crystal piezoelectricsbased upon Lead Zinc Niobate andLead Magnesium Niobate systems were explored owing to their high electromechanical properties (kij>90%,dij>2500 pC/N) that are not availablefrom conventional PZT ceramics.

A 3-D Finite Element Model was simu-lated (Figure 1) for a microphone design consisting of a disk shapedflexible titanium membrane clamped ona rigid housing enclosing an acousticfluid, which deforms in bending whileit is subject to the fluid pressure. A piezoelectric membrane is bonded ontop of the titanium membrane and willprovide the sensor signal. The acousticfluid – flexible structure, and bendingdeformation – electric field interactionswere modeled while using various PZTceramics, piezoelectric polymers, andsingle crystal piezoelectric materials.

An analytical model of the transducerwas developed to optimize transducerdesign considering geometric and material parameters. The model predicted very well the static behaviorof the transducer as it was validatedby simulation results. Through furtheroptimization studies, considering theacoustic impedance matching and theelectromechanical coupling coefficient,new designs could be developed tofurther improve transducer sensitivityover a frequency range of interest. Simulation results (Figure 2) show thatthe single crystal piezoelectric materialswill provide at least 50-60% increasein the transducer sensitivity over thefrequency range of interest, due to itshigh piezoelectric coefficients and lowshort-circuit elastic constants.

Contact

Dr. Seung-eek ParkFraunhofer-IBMT Technology CenterHialeahTelephone: +1 305/925-1261Fax: +1 305/925-1262Email: [email protected]

FTeCH-Fraunhofer-IBMT Technology Center HialeahDr. Seung-eek Park

Implantable Microphone for Hearing Aid Device Using Single Crystal Piezoelectrics

Figure 1: Finite Element Model of an implantable microphone (49840 elements, 14246 nodes, and 60000 DOFs).

Figure 2: Simulation results of transducer sensitivity using PZT’s and PZN-PT single crystal.



Cardiovascular disease causes morethan 925,000 deaths annually in theUnited States alone. It has an economicburden of 128 billion dollars. This ishighly prevalent and preventable.There are numerous causes of cardio-vascular disease such as elevated serum lipids, hypertension, diabetesmellitus, smoking, renal failure andmany others. Effective treatment ofthese disorders has been shown toreduce morbidity and mortality by 5 to 40%. However, the degree ofcontrol of cardiovascular disease in anindividual is currently difficult to mea-sure, resulting in a significantly uncer-tain patient treatment outcome. Moni-toring the brachial artery flow media-ted dilation (FMD) (Figure 1) is proposedas a method to assess the efficacy ofthe treatment.

Brachial artery response to changes inblood flow has been shown to correlatewell with the degree of cardiovasculardisease condition. This response toflow is mainly controlled by the healthof the endothelium layer in the artery.Measuring the health of the endothe-lium gives us an indication of the arteriosclerosis process, thus providinga great opportunity of evaluating theefficacy of the treatment and subse-quently, prevention of cardiovasculardisease.

A system to enable FMD measurementshas been implemented by the digitaldata processing group at the Fraunho-fer-IBMT Technology Center Hialeah(FTeCH). The system uses a diagnosticultrasound system that provides stan-dard imaging modes such as B, M,Doppler and Color Flow, modified andinterfaced to a PC to provide ultrasoundRF data along a single line of sight. Thesystem acquires RF data and ultrasoundimages in real time, and provides arterialwall tracking during the duration of thecardiac cycle. This is accomplished by aproprietary wall-tracking algorithmdeveloped at FTeCH. In addition, thesystem is being adapted to allow con-

tinuous blood velocity monitoring inthe lumen so shear stress measure-ments can also be obtained in realtime during the duration of the study.The system is also able to measureand monitor changes in the cross sectional area of the artery, which weexpect to provide a better indicative of the endothelium dysfunction. Thissystem is expected to help cardiovas-cular doctors assess the progress oftreatments in a reduced time.

Contact

Dr. Seung-eek ParkFraunhofer-IBMT Technology CenterHialeahTelephone: +1 305/925-1261Fax: +1 305/925-1262Email: [email protected]

Monitoring System for Flow Mediated Dilation (FMD) Studies

Figure 1: RF A-line and calculated distension waveform from a volunteer’s artery.



An equally important step for the FhG-IBMT activities in China is theestablishment of an IBMT entity incooperation with the City of Xiamento facilitate the implementation of alarger project originated from XiamenUniversity. Initially the FTeCS andFTeCX in Shenzhen and Xiamen willfocus its R&D on the support of bio-medical sensor development and thedesign of biomolecular analytical devi-ces, in addition to process automationand process control in various industrialareas by the means of microsystems,microsensors, microactuators and signalprocessing routines. Fields of activityare medical engineering, polymer pro-cessing and pharmaceutical testing.Beside these tasks the FTeCS and FTeCXwill act as a contacting address for allR&D customers, who need to use theexpertise of the whole Fraunhofer-Society. FTeCS and FTeCX therefore willact as a broker for the microtechnologytransfer of the Fraunhofer-Society inChina. A major task will also be thesupport in establishing German enter-prises with activities in Shenzhen/Xiamen and other areas of China, and the optimization of sensor manu-facturing technologies and sensor production facilities.

Objectives

• to establish R&D activities and ser-vices in order to facilitate a two-way process of technology trans-fer between China and Germany

• to form a partnership with TsinghuaUniversity and government agen-cies for developing the high-techR&D infrastructure in China

• to provide manufacturing services,technology development andtraining program for small andmedium-sized industries/enter-prises in China

• to act as a one-stop Fraunhofertechnology source for industry in China

Subjects

• in cooperation with Tsinghua University actively participates inthe training of graduate students (at master and doctoral levels)and postdoctoral fellows in thearea of industrial technology andtechnology-oriented research

• technology transfer tailored tothe specific needs of China

• provision of new technologies inthe field of multifunctional adap-tive microsensors and microactu-ators

• assist university professors for accelerated technology transferfrom their basic discoveries to industrial commercialization

• support the development and implementation of non-invasive(minimal-invasive), continuouslymeasuring systems/microsystems(on-line/in-line sensors for diag-nosis and monitoring and actua-tors for therapy and industrialprocess controlling) in the field of medical engineering, environ-mental engineering, material tes-ting as well as industrial processautomation and process control,in particular for food, syntheticpolymer processing, chemical and pharmaceutical industry

• sensors, intelligent signal processingtools and actuators integrated ina complex system resulting inmultifunctional, interactive, adap-tive systems (adaptronics) to im-prove and enhance quality assu-rance and interventional controlof functions during the processes.

FTeCS-Fraunhofer-IBMT Technology Center ShenzhenChief Representative and CoordinatorProf. Dr. Nai-Teng Yu

Fraunhofer-IBMT Technology Center Shenzhen (Guandong, China) (A partnership with the Tsinghua University, Beijing, China)



Internationale Gäste: Wissenschaftler, Stipendiaten, Gastdozenten

Gastwissenschaftler 2002

Prof. Dr. N.-T. Yu Hong Kong University of Science & Technology (HKUST), Hong Kong, China

Prof. Dr. F. W. Scheller Lehrstuhl für Analytische Biochemie, Universität Potsdam, Luckenwalde

Dr. Y.-L. Zhou Xiamen University (China), Stipendiat, Krupp-Stiftung

Abou el Nour, Gharieb Universität Kairo (Ägypten)

Prof. Dr. A. Manz Imperial College London (England)

Dr. S. Howitz GeSiM mbH, Großerckmannsdorf

Wissenschaftliche Veröffentlichungen

Diplom-Arbeiten und Promotionen 2002

Name Fakultät/Fachbereich Art der Qualifikation

Stieglitz, Thomas Elektrotechnik Habilitation

Lee, M.-S. Physik Promotion

Schüttler, Martin Elektrotechnik Promotion

Giselbrecht. S. Bionik Diplom

Müller, Markus Nachrichtentechnik Diplom

Weiss, Eike Physik Diplom

Gersema, Marco Elektrotechnik Diplom

Schelenz, Sebastian Biophysik Diplom

Böttcher, Michael Biomedizintechnik Diplom

In Summe wurden im Jahre 2002 am IBMT 1 Habilitation, 2 Promotionen und 6 Diplomarbeiten mit der entsprechenden Zertifizierung beendet.

Faktenteil

Namen, Daten, Ereignisse



Innovationsbörse Mikrosystemtechnik05. Februar 2002, Stuttgart

MEDTECH Ausstellung und Konferenz05.-07. März 2002, Stuttgart

Symposium und PräsentationRobotersysteme für die motorische Rehabilitation12. März 2002, Berlin

Hannover-Messe-Industrie 200215.-20. April 2002, HannoverFraunhofer-Initiative Produkt und Produktion, Halle 16 F14

ACTUATORS 200210.-12. Juni 2002, Bremen

EuroBioChips26.-28. Juni 2002, Berlin

36. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Biomedizinische Technik25.-27. September 2002, Karlsruhe

One-on-One Co-operation Forum Microtechnology24. Oktober 2002, München

MEDICA 200220.-23. November 2002, DüsseldorfSonderschau MedicaMedia, Halle 16

Deutsches Museum München, Zentrum Neue TechnologienAusstellung »Klima«Das Klima der Geologen: Paläoklimatologie; Fossilien Eröffnung 6. November 2002, Dauer 9 Monate, München

Messe- und Veranstaltungsspiegel



FUHR, G.R.: „Zellfabrik on Chip“.Vortrag anlässlich der Bewerbung um den Philip-Morris-Preis in München (Bayern), 25.01.2002.

FUHR, G.R.: „Offene Fragen der Zell-biologie mit Bezug zur Biotechnologie“. Vortrag anlässlich des Vortragkolloqui-ums des Zentrums für Bioinformatikder Universität des Saarlandes in Saarbrücken (Saarland), 17.03.2002.

FUHR, G.R.: „Symbiontische Mikro-systeme“. Vortrag anlässlich derAbschlusspräsentation des MST-Workshops in Bonn (Nordrhein-Westfalen), 03.04.2002.

FUHR, G.R.: „Nanotechnologie undBiochips“. Vortrag anlässlich der Berliner Wirtschaftsgespräche in Berlin, 15.04.2002.

FUHR, G.R.: „Zellfabrik on Chip“.Vortrag anlässlich der Verleihung desPhilip-Morris-Forschungspreises inMünchen (Bayern), 17.04.2002.

FUHR, G.R.: „Nanobiotechnologie“.Vortrag anlässlich des NanoDE-Kon-gresses in Bonn (Nordrhein-Westfalen), 06.05.-07.05.2002.

FUHR, G.R.: „Kryobiotechnologie. Voraussetzung für die molekulare undzelluläre Biotechnologie sowie Medizin“.Vortrag anlässlich der Gesprächsrundezum Thema „MikrosystembasierteKryobiotechnologie“ im BMBF in Bonn(Nordrhein-Westfalen), 08.05.2002.

FUHR, G.R.: „Biotechnologie – Eingriffin die Schöpfung, Emanzipation desMenschen?“. Vortrag anlässlich derKonferenz der IHK Saarland in Saarbrücken (Saarland), 13.05.2002.

FUHR, G.R.: „Cell Traces and MicroSurgery on Frozen Cells“. Vortraganlässlich des Besuchs der PennStateUniversity in Pennsylvania (USA), 22.05.-23.05.2002.

FUHR, G.R.: „Cell Factory on Chip“.Vortrag anlässlich des Besuchs derPennState University in Pennsylvania(USA), 22.05.-23.05.2002.

FUHR, G.R.: „Mikro- und nanotechno-logische Ansätze zur Einzelzellanalytik“.Vortrag am IZKF der Universität Leipzig in Leipzig (Sachsen), 17.06.2002.

FUHR, G.R.: „Life Sciences als Applikati-onsfeld der Mikrosystemtechnik - Versuch einer Prognose“. Vortrag anlässlich des GMM-Workshops„Mikrosystemtechnik auf dem GebietLife Science“ in Jena (Thüringen),17.09.-18.09.2002.

FUHR, G.R.: „Kryobiotechnologie inder Biomedizinischen Technik“.Vortrag anlässlich der Jahrestagungder DGBMT in Karlsruhe (Baden-Württemberg), 25.09.-27.09.2002.

FUHR, G.R.: „Über Spuren tierischerZellen auf künstlichen Oberflächen“.Vortrag auf Einladung der Forscher-gruppe „Keratinocyten-Proliferationund differenzierte Leistung in der Epidermis“, Institut für Zellbiologie der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität in Bonn (Nordrhein-West-falen), 17.10.2002.

FUHR, G.R.: „’Human Being’ and ’Human Life’. Bioethical and Legal Aspects“. Vortrag anlässlich der Konferenz NanoTech 2002 in Montreux (Schweiz), 26.-28.11.2002.

Abteilung Sensorsysteme/Mikrosysteme

Arbeitsgruppe Magnetische Resonanz

MIETCHEN, D., SCHNELLE, T., MÜLLER,T., HAGEDORN, R., FUHR, G.: „Auto-mated dielectric single cell spectroscopy -temperature dependence of electro-rotation“. J. Phys. D: Appl. Phys. 35,pp. 1258 -1270, 2002.

ZIMMERMANN, H., HILLGÄRTNER, M.,MANZ, B., FEILEN, P., BRUNNENMEIER,F., LEINFELDER U., WEBER, M., CRA-MER, H., SCHNEIDER, S., HENDRICH,C., VOLKE, F., ZIMMERMANN, U.:„Fabrication of homogeneously cross-linked, functional alginate microcapsu-les validated by NMR-, CLSM- andAFM-imaging“. Submitted: Bioma-terials (10/ 2002)

VOLKE, F.: „Fascinating Plants as Stu-died by NMR and MR-MicroImaging,“.Invited Lecture: Biocenter University of Würzburg, in Würzburg (Bayern),03.04. 2002.

VOLKE, F.: „The power to survive: Fascinating plant, hydration behaviour,and related phospholipid phases“.Invited Lecture: SFB 294 - Kolloquien Wilhelm-Ostwald-Institut für Physikali-sche und Theoretische Chemiein Leipzig (Sachsen), 06.11.2002.

Arbeitsgruppe Miniaturisierte Systeme

VELTEN, T.: „Biokompatible Mikro-systeme als Zell-Interface“. Vortraganlässlich des XXXII. Kongress derDeutschen Gesellschaft für Endoskopieund Bildgebende Verfahren e.V. inMünchen (Bayern), 13.03.-16.03.2002.

Publikationen und Vorträge 2002



ZIMMERMANN, D., SCHOLZ, O.,KOCH, K. P., STIEGLITZ, T.: „Entwicklungeines implantierbaren Telemetrie-Systemszur Aufzeichnung von EMG-Signalen“.Vortrag anlässlich der 36. Jahrestagungder Deutschen Gesellschaft für Biome-dizinische Technik in Karlsruhe (Baden-Württemberg), 25.-28. 09. 2002.

Abteilung Biohybride Systeme

KAMMER, S., WIEN, S., ROBITZKI, A.,STIEGLITZ, T.: „Untersuchung zur Ab-scheidung von Parylene C und Charak-terisierung als Kapselmaterial für bio-medizinische Mikroimplantate“.Vortrag anlässlich der 36. Jahrestagungder Deutschen Gesellschaft für Biome-dizintechnik im VDE (DGBMT) in Karlsruhe (Baden-Württemberg), 25.-27.09. 2002.

LAYER, P. G., ROBITZKI, A., ROTHER-MEL, A., WILLBOLD, E.: „Of layers andspheres: the reaggregate approach intissue engineering“. Trends in Neuro-science 25(3), pp. 131-134 (2002).

LAYER, P. G., ROBITZKI, A.: „Stamm-zellen und Gewebemodelle für dieBiosensorik in Medizin und Umwelt-technik“. Thema Forschung „Bionik“der TUD, im Druck (2002).

MEYER, J.-U., STIEGLITZ, T., RUF, H.-H.,ROBITZKI, A., DABOURAS, V., WEWET-ZER, K., BRINKER, T.: „A biohybrid microprobe for implantation into theperipheral nervous system“.Microtechnologies in Medicine & Biology(MME); IEEE 02EX578C, ISBN: 0-7803-7481-9, pp. 265-268 (2002).

MEYER, J.-U., STIEGLITZ, T., RUF, H. H.,ROBITZKI, A., DABOURAS, V., WEWET-ZER, K., BRINKER, T.: „A biohybrid microprobe for implanting into peri-pheral nervous systems“. Postervortraganlässlich der 2nd Annual InternationalIEEE-EMBS Special Topic Conferenceon Microtechnologies in Medicine &Biology in Madison (Wisconsin), USA, 05 / 2002.

REININGER-MACK, A., THIELECKE, H.,ROBITZKI, A.: „3D-Biohybrid systems:Applications in drug screening“. Trends in Biotechnology 20(2), pp. 56-61 (2002).

ROBITZKI, A., THIELECKE, H., REININGER-MACK, A.: „Funktionelles Biomonito-ring mit 3D-Gewebe-Mikrokapillar-Arrays: Automatisiertes Screening vonWirkstoffen und Toxinen an 3D in vitroGewebemodellen“. BioForum, GIT-Ver-lag Darmstadt 6, pp. 392-394 (2002).

ROBITZKI, A., REININGER-MACK, A.,THIELECKE, H.: " 3D Tissue-based Microcapillary Array for Functional Biomonitoring in Pharmacotoxicology".Screening – Trends in Drug Discovery,in press (2002).

ROBITZKI, A., THIELECKE, H., REININGER-MACK, A.: „Funktionelle Biomoni-toringsysteme für die Bioanalytik undBiosensorik – 3D-Gewebe- und Micarrierbead-Mikrokapillar-Arrays“. BioTec,Fachverlag 8, Ausgabe Juli/August 2002, pp. 26-27 (2002).

ROBITZKI, A., THIELECKE, H., REININGER-MACK, A.: „Biohybride Systeme vom3D-Gewebe-Mikrokapillar-Array zuminvasiven Biomonitroing“. Vortraganlässlich des 1. Biotechnologietages in Leipzig (Sachsen), 22.05.2002.

ROBITZKI, A., THIELECKE, H., REININGER-MACK, A.: „A novel 3D in vitro tissuemicrocapillary array: automated, synchronized functional biohybrid screen-ing systems in pharmacotoxicology“.Vortrag anlässlich der 5th Annual Con-ference of Society for Tissue Enginee-ring (GZG), Session III: 3D, heterologouscell systems and high throughput screen-ing in pharmacotoxicology: step intofuture in Regensburg (Bayern), O 16, 31.05-02.06.2002.

ROBITZKI, A., THIELECKE, H., REININGER-MACK, A.: „Development of a novelmicrocapillary array: characterizationof in vitro 3D tissue models by bioim-pedance spectroscopy“. Vortrag anläss-lich der IEEE-EMBS Molecular, Cellular,Tissue Engineering Conference, S2Sensing and measurement I in Genua(Italien), 06. - 09. 06. 2002.Proceedings of MCTE 2002 Conference,IEEE-02EX596, ISBN 0-7803-7557-2,pp. 59-60 (2002).

STIEGLITZ, T., KAMMER, S., KOCH, K. P.,WIEN, S. , ROBITZKI, A.: „Encapsulationof flexible biomedical microimplantswith parylene C“. Postervortrag an-lässlich der 7th Conference of Interna-tional Functional Electrical StimulationSociety (IFESS) in Ljubljana (Slowenia),P46, 06/2002. Proceedings of the 7thInternational Functional Electrical Sti-mulation Society (IFESS), pp. 231-233(2002).

THIELECKE, H., ROBITZKI, A.: „Micro-chip-based techniques with benefitsfor single cell characterization usingoptical analysis systems“. Vortraganlässlich der IEEE-EMBS Molecular,Cellular, Tissue Engineering Conferen-ce, S4 Sensing and measurement IIin Genua (Italien), 06.-09.06.2002.Proceedings of MCTE 2002 Conference,IEEE-02EX596, ISBN 0-7803-7557-2,pp. 65-66 (2002).



Arbeitsgruppe Neuroprothetik

GROSS, M., ALTPETER, D., STIEGLITZ,T., SCHUETTLER, M., MEYER, J.-U.:„Micromachining of Flexible NeuralImplants with Low-ohmic Wire Tracesusing Electroplating“. Sensors andActuators A (Physical) 96, pp. 105-110, 2002.

STIEGLITZ, T., RUF, H.H., GROSS, M.,SCHUETTLER, M., MEYER, J.-U.: „ABiohybrid System to Interface PeripheralNerves after Traumatic Lesions: Designof a High Channel Sieve Electrode“. Biosensors and Bioelectronics, August 17(8), pp. 685-696, 2002.

SCHUETTLER, M., STIEGLITZ, T.: „TheCombination of Polyimide Microtech-nology and Medical Grade Silicone Allows Realisation of High ChannelFES Mini-Implants“. Proceedings Sup-plementary of the 1st FESnet Confe-rence, in Glasgow (Scottland), 01.-03. 09. 2002, pp. 7.

SCHUETTLER, M., RISO, R. R., DALMOSE,A. L, STEFANIA, D., STIEGLITZ, T.: „Selective Stimulation of Pig RadialNerve: Comparison of 12-Polar and18-Polar Cuff Electrodes“. Vortraganlässlich der 36. Jahrestagung derdeutschen Gesellschaft für Biomedizi-nische Technik in Karlsruhe (Baden-Würtemberg), 25.- 27. 09. 2002Biomedizinische Technik, Ergänzungs-band 1, Vol. 47, pp. 696-699 (2002a).

KOCH, K. P., SCHUETTLER, M., STIEG-LITZ, T.: „Considerations on Noise ofElectrodes in Combination with Ampli-fiers for Bioelectrical Signal Recording“.Biomedizinische Technik, Ergänzungs-band 1, Vol. 47, pp. 696-699 (2002a).

SCHUETTLER, M., STIEGLITZ, T.: „Cor-rosion of Thin-Film Electrodes In Vitro:Comparison of Disk and Lily Pad Design“. Proceedings of the 7thAnnual Conference of the Internatio-nal Functional Electrical StimulationSociety in Ljubljana (Slovenia), 25.-29.06.2002, pp. 228-230.

KOCH, K. P., SCHUETTLER, M., STIEG-LITZ, T.: „Considerations on Noise ofAmplifiers and Electrodes for Bioelec-trical Signal Recording“. Proceedingsof the 7th Annual Conference of theInternational Functional Electrical Stimulation Society in Ljubljana (Slove-nia), 25.-29.06.2002, pp. 202-204.

MICERA, S., CAVALLAIO, E., DARIO, P.,SACRISTAN, J., OSÉS, M.T., SCHUETT-LER, M., STIEGLITZ, T., PASTACALDI, P.,RABISHONG, P.: „A Cuff-based Neuro-prosthesis for Hand Function Resto-ration: Preliminary Experiments on Animal Model“. Proceedings of the7th Annual Conference of the Interna-tional Functional Electrical StimulationSociety in Ljubljana (Slovenia), 25.-29.06.2002, pp. 262-264.

SCHUETTLER, M., PRAETORIUS, M.,KAMMER, S., SCHICK, B., STIEGLITZ,T.: „Recording of Auditory Evoked Potentials in Rat Using a 60 ChannelPolyimide Electrode Array: PreliminaryResults“. CD-ROM Proceedings of the24th Annual International Conferenceof the IEEE Engineering in Medicineand Biology Society, 2002.

CEBALLOS, D., VALERO-CABRÉ, A.,VALDERRAMA, E., SCHÜTTLER, M.,STIEGLITZ, T., NAVARRO, X.: „Morpho-logical and Functional Evaluation ofPeripheral Nerve Fibers RegeneratedThrough Polyimide Sieve ElectrodesOver Long-Term Implantation “.Vortrag anlässlich der FENS Abstractvol. 1, A140. 1; in Paris (Frankreich),13. - 17.07.2002.

STIEGLITZ, T.: „Implantable Microsystemsfor Monitoring and Neural RehabilitationPart II”. Medical Device Technology,January/February 13, pp. 24-27(2002a). Präsentation anlässlich desKurzseminar der Konrad-Adenauer-Stiftung zum Thema „Informations-technologien und Biowissenschaften-Schnittstellen zwischen Technik undMensch“ in München (Bayern), 24. - 26.05.2002.

STIEGLITZ, T.: „Polymer-Based Substratesand Flexible Hybrid Assembly Techniquesfor Implantable Active Microdevices”.World Market Series Business Briefing -Medical Device Manufacturing andTechnology 2002 CD-ROM, 1-3 (2002c).Präsentation anlässlich der Vortragsreiheim KIST Europe in Saarbrücken (Saar-land), 10.05.2002.

STIEGLITZ, T.: „Trends in ImplantableBiomedical Microdevices for NeuralApplications“. Vortrag anlässlich derFENS Abstract vol. 1, A240. 3; in Paris (Frankreich), 13. - 17.07.2002.

STIEGLITZ, T., GROSS, M.: „FlexibleBiomems With Electrode Arrangementson Front and Back Side As Key Compo-nent in Neural Prothese and BiohybridSystems”. Sensors and Actuators B(Chemical) B 83, pp. 8-14 (2002f).



STIEGLITZ, T., POESSNECKER, J., ROSAHL, S. K., HAASTERT, K., BRINKER,T., MEYER, J. U.: „Erste chronische Ergebnisse von flexiblen Siebelektrodenals Schnittstelle zu Nervenstümpfen“.Vortrag anlässlich der 36. Jahrestagungder deutschen Gesellschaft für Biome-dizinische Technik; in Karlsruhe (Baden-Württemberg), 25.-27.09.2002.Biomedizinische Technik, Ergänzungs-band 1, Vol. 47, pp. 696-699 (2002a).

CEBALLOS, D., VALDERRAMA, E., VALERO, A., SCHUETTLER, M., STIEG-LITZ, T., NAVARRO, X.: „Morphologicaland Functional Evaluation of PeripheralNerve Fibers Regenerated Through Polyimide Sieve Electrodes Over Long-Term Implantation”. Journal of Biome-dical Materials Research 60, pp. 517-528 (2002a).

Abteilung Molekulare Bioanalytik &Bioelektronik

SCHELLER, F. W., BIER, F. F.: „Trends in der Bioanalytik“. Analytica PRO, DasBusiness Magazin, Analytica 2002: pp. 44-46.

SCHELLER, F. W., BAUER, C. G., MAKOWER, A., WOLLENBERGER, U.,WARSINKE, A., BIER, F. F.: „Immuno-assays using enzymatic amplificationelectrodes“. Chemical Sensors 2002,22 (2): pp. 5-29.

Arbeitsgruppe Biosensorik

SCHMIDT, P. M. , MATTHES, E.,SCHELLER, F. W., BIENERT, M., LEHMANN, C., EHRLICH, A., BIER, F. F.:„Real-time determination of telomeraseactivity in cell extracts using an opticalbiosensor“. Biological Chemistry 2002,in press.

SCHMIDT, P. M., LEHMANN, C., MATTHES, E., BIER, F. F.: „Detection of activity of telomerase in tumor cellsusing fiber optical biosensors“.Biosensors & Bioelectronics 2002, in press.

SCHMIDT, P. M.: „Cancerogenitätstestfür neue Materialien auf der Basis derTelomeraseaktivität mittels faseropti-schen Sensors“. Vortrag anlässlich desDBU-Statusseminar „Sensorik in derBiotechnologie“ in Frankfurt (Hessen),18.-19. 03. 2002.

EHRENTREICH-FÖRSTER, E., SCHELLER,F. W., BIER, F. F.: „Detection of Proges-terone in Whole Blood Samples“.Biosensors and Bioelectronics 2002, in press.

BIER, F. F., KLEINJUNG, F., SCHMIDT, P.M., SCHELLER, F. W.: „Determinationof the turnover number of the restrictionendonuclease EcoRI using evanescentwave technology“. Analytical and Bioanalytical Chemistry 2002, 372: pp. 308-313.

Arbeitsgruppe Nanobiotechnologie

BIER, F. F.: „Biomolekulare Nanostruk-turierung von Oberflächen mittelsNukleinsäuren“. Vortrag anlässlich desStatusseminars zum BioFuture Wett-bewerb des BMBF in Berlin, 28.-29. 01. 2002.

BIER, F. F.: „Nanostrukturierung vonOberflächen mittels Nukleinsäuren“. Poster anlässlich der BMBF-Konferenz„NanoDE“, Innovation durch Nano-technologie in Bonn (Nordrhein-West-falen), 06.-07. 03. 2002.

VON NICKISCH-ROSENEGK, M., MARSCHAN, X., ANDRESEN, D., BIER,F. F.: „On-chip synthesis of extended,long-chain DNA by PCR“. Poster anläss-lich des Seventh World Congress onBiosensors in Kyoto (Japan), 15.-17. 05. 2002.

BIER, F. F.: „Nanometer addressable lateral surface structuring by use ofnucleic acids“. Vortrag anlässlich desInternational Workshop „DNA-BasedMolecular Construction“ in Jena, 23.-25. 05. 2002.

BIER, F. F., R HÖLZEL, R., GAJOVIC-EICHELMANN, N., EHRENTREICH-FÖRSTER, E., MARSCHAN, X., ANDRESEN, D.: „Oriented and vectorialimmobilization of linear M13 dsDNAbetween interdigitated electrodes – to-wards single molecule DNA nano-structures“. Vortrag anlässlich desSeventh World Congress on Biosensors in Kyoto (Japan), 15.-17. 05. 2002.

BIER, F. F.: „Towards single moleculeDNA nanostructures“. Vortrag anläss-lich des Internationalen Symposiums„Gentherapy and DNA-Chips“, Yoonsei University of Seoul in Seoul(Korea), 19. 07. 2002.

HÖLZEL, R.: „Measurement methodsof endogeneous electromagnetic fields“.Vortrag anlässlich des InternationalenSymposiums „Endogenous physicalfields in biology“ in Prag (CZ), AbstractBook IREE/ASCR 2002.

BIER, F. F., SCHMAUDER, R.: „Nano-meter adressable lateral surface struc-turing by use of nucleic acids“.in Hoffmann K. (Hsg.) „Coupling ofBiological and Electronic Systems“,Springer, Berlin 2002, pp. 23-28.



HÖLZEL, R.: „Single particle characteri-zation and manipulation by oppositefield dielectrophoresis“. Journal ofElectrostatics 2002, in press.

HÖLZEL, R., GAJOVIC-EICHELMANN,N., BIER, F. F.: „Oriented and vectorialimmobilization of linear M13 dsDNAbetween interdigitated electrodes – to-wards single molecule DNA nanostruc-tures“. Biosensors and Bioelectronics2002, in press.

BIER, F. F., GAJOVIC-EICHELMANN, N.,HÖLZEL, R.: „Oriented immobilizationof single DNA molecules as a nano-structuring tool“. Wolfgang Fritzsche(Hsg.) „DNA based molecular con-struction“, Jena, 2002.

Arbeitsgruppe Mikroarray & Biochiptechnologie

BIER, F. F., EHRENTREICH-FÖRSTER, E.,SCHMIDT, P. M., GAJOVIC-EICHEL-MANN, N., GRIEP, A., HENKEL, J.: „Kinetische Messung im Mikroarray-Format am Beispiel von DNA-modifi-zierenden Enzymen“. Vortrag anläss-lich des Dechema Statusseminars Chip-technologien „Transkriptom-Proteom-Metabolom; Mikroarrays als universel-les Werkzeug“ in Frankfurt am Main(Hessen), 21.-22. 01. 2002.

EHRENTREICH-FÖRSTER, E., GAJOVIC-EICHELMANN, N., GRIEP, A., HENKEL,J., SCHWONBECK, S., HEISE, C.,SCHMIDT, P. M., BIER, F. F.: „Multiplebinding and reaction kinetics in micro-array format“. Vortrag anlässlich derAnalytica Conference 2002 in München (Bayern), 23.-25. 04. 2002.

EHRENTREICH-FÖRSTER, E., GAJOVIC-EICHELMANN, N., SCHWONBECK, S.,HEISE, C., SCHMIDT, P. M.: „Multiplebinding and reaction kinetics in micro-array format“. Poster anlässlich desSeventh World Congress on Biosensorsin Kyoto (Japan), 15.-17. 05. 2002.

BIER, F. F.: „Bringing biochips to themarket – technological and infra-structural prerequisites“. Vortraganlässlich der EuroBioChips 2002in Berlin, 26.-29. 06. 2002.Conference proceedings KQ1010.

BIER, F. F.: „The business of biochips“.International Symposium, SamsungAdvanced Institute of Technology in Seoul (Korea), 18. 07. 2002.

Abteilung Zelluläre Biotechnologie & Biochips

Arbeitsgruppe Molekulare & Zelluläre Biotechnologie

GEGGIER, P.: „Design von Elektroden-und Fluidikstrukturen zur Anreicherungund Detektion von Nanopartikeln“.Vortrag anlässlich eines Projektseminarsam Naturwissenschaftlich-MedizinischenInstitut (NMI) in Reutlingen (Baden-Württemberg), 07. 03. 2002.

GEGGIER, P.: „Lab-on-Chip nanotech-nology for the manipulation of biolo-gical objects“. Vortrag und Abstractanlässlich der Konferenz „Nanotech-nology-The Next Industrial Revolu-tion?“ in Edinburgh (Schottland), 24.-25. 04. 2002.

GEGGIER, P.: „Kombination einer opti-schen Pinzette und eines dielektrischenFeldkäfigs zur Charakterisierung vonZell-Bead Wechselwirkungen“. Vortraganlässlich eines Oberseminars am Uni-versitätsklinikum Hamburg-Eppendorf,in Hamburg, 29. 06. 2002.

STELZLE, M., DÜRR, M., GRADL, G.,GEGGIER, P., HAAGE, A., KENTSCH, J.,MÜLLER, T., NORMANN, A., SCHNELLE, T.: „Microfluidic Devicesfor trapping and manipulation of biological nano-particles”. Abstractanlässlich der Konferenz IEEE Sensors2002 in Florida (USA), 11.-14. 06. 2002.

GEGGIER, P.: „Hydrodynamic problemsin cellular biology“. Vortrag anlässlicheines Rundgespräches zur Einrichtungeines neuen DFG-Schwerpunktpro-grammes mit dem Thema: „Fluiddyna-mik und molekularer Transport inMikro- und Nanostrukturen“ in Günz-burg (Bayern), 24.-25. 07. 2002.

GEGGIER, P.: „Design und Test vonMikrostrukturen zur Virenanreicherung“.Vortrag anlässlich eines Projektseminarsam IBMT in Berlin, 26. 07. 2002.

PILARCZYK, G.: „Cytosolic CalciumManagement Using Optical Techniquesin Reconstituted Cardiac Tissue”.Vortrag im Biotechnologie-Kolloquiumder Universität Würzburg, Lehrstuhlfür Biotechnologie, in Würzburg (Bayern), 17. 06. 2002.



Abteilung Ultraschall

PARK, S.-E., MILLAN, J., POSSU, J.,HAHN-JOSE, T., JACOB, A.: „Singlecrystal transducers for flow measure-ment of heterogeneous media“.Poster anlässlich des 2002 U.S. NavyWorkshop on Acoustic TransductionMaterials and Devices, 05/2002.

TRETBAR, S.H., HOSS, M., WEISS, E.C., SCHREINER, S., LEMOR, R.M., KEPPLER, P., TÜMMLER, H. P. : „Ultraschall-Hartgewebedetektion zurRegistrierung in der Orthopädie undTraumatologie“. Vortrag anlässlich der36. Jahrestagung der DeutschenGesellschaft für Biomedizinische Technik in Karlsruhe (Baden-Württem-berg), 25.-28. 09. 2002.

LEMOR, R. M., HOSS, M., WEISS, E.C., SCHREINER, S., TRETBAR, S. H.:„Ultraschall-Kontrolle thermischer Tumor Therapien“. Vortrag anlässlichder 36. Jahrestagung der DeutschenGesellschaft für Biomedizinische Technik in Karlsruhe (Baden-Württem-berg), 25.-28. 09. 2002.

LEMOR, R.M.: „Intraoperative Naviga-tion und Therapiekontrolle mittels Ultraschall“. Vortrag anlässlich desWorkshop des DEGA-FachausschussesPhysikalische Akustik und des Fachver-bandes Akustik der DPG in Bad Honnef, 30. 09. - 02. 10. 2002.

WESTPHAL, G., STACHS, O., LEMOR,R., STAVE, J., GUTHOFF, R.: „Trans-sklerale Zyklophotokoagulation – eine experimentelle Untersuchung unterVerwendung von HF-Ultraschall“.Poster anlässlich der 100. Tagung derDeutschen Ophthalmologischen Gesellschaft „Innovationen in derAugenheilkunde“ in Berlin, 26. - 29. 09. 2002.

Arbeitsgruppe Medizin-Telematik

KIEFER, S., SCHÄFER, M., SCHERA, F.,NIEDERLÄNDER, H., ROHM, K., MEYER, J. U.: „Schlaganfall-TeleserviceSaar – Ergebnisse eines Pilotversuchszur Schlaganfallnachsorge mit einerHomecare-Plattform“. BiomedicalJournal, CMS Biomedical Verlag inMünchen (Bayern), erscheint IV/2002.

KIEFER, S., SCHÄFER, M., SCHERA, F.,NIEDERLÄNDER, H., ROHM, K.:„Schlaganfall-Teleservice Saar“ – Pilot-versuch zur Schlaganfallnachsorge miteiner Homecare-Plattform“. Vortraganlässlich der 36. Jahrestagung derDeutschen Gesellschaft für Bio-medizinische Technik in Karlsruhe(Baden-Württemberg), 25.-28. 09. 2002.

KIEFER, S., SCHÄFER, M., SCHERA, F.,NIEDERLÄNDER, H., ROHM, K., MEYER, U.: „Schlaganfall-TeleserviceSaar – Pilotversuch zur Schlaganfall-nachsorge mit einer Homecare-Platt-form“. Health Academy (W. Niederlag, U. Lemke, eds.), Dresden, erscheint02/2002.

KIEFER, S., MEYER, J. U.: „TOPCARE –Implementation of a Telematic Home-care Platform in Co-Operative HealthCare Provider Networks“. Eur J MedRes 7 (Suppl I): 38 (2002) 7th Interna-tional Conference on the MedicalAspects of Telemedicine Integration ofHealth Telematics into Medical Practicein Karlsruhe (Baden-Württemberg),25.-28. 09. 2002.

KIEFER, S., GERSONDE, K.: „Homecare-Netzwerke am Beispiel Schlaganfall-Patientennachsorge“. in Gesundheits-telematik – Beiträge zum Gesundheits-management (N. Klusen, A. Meusch,eds.), vol. 2, pp. 131-138 in Baden-Baden: Nomos Verlag, 2002.

Arbeitsgruppe Computerunter-stützte Simulationen

WEBER, P. K., LIMBERGER, A., SCHILLING, M.: „ARAAS – AugmentedReality Assisted Abdominal Surgery”.Proc. MMRV Medicine Meets VirtualReality in San Francisco (USA), 01/2002.

WEBER, P. K., PETER, L., MEICHE, J.,SCHLEGEL, J.C., HARLAND, U.: „ASystem for Ultrasound-Based Intraope-rative Navigation in Spine-Surgery“.Proc. IEEE Ultrasonic Symp. 2001in Atlanta (USA), pp. 1361 – 1364,03/2002.

MURALT, P., SCHMITT, D., LEDER-MANN, J., BABOROWSKI, J., WEBER,P. K., STEICHEN, W., GAUCHER, P., SETTER, N.: „Study of PZT CoatedMembrane Structures for Micro-machined Ultrasonic Transducers“.Proc. IEEE Ultrasonic Symp. 2001 in Atlanta (USA), pp. 907 – 911,03/2002.

BABOROWSKI, J., MURALT, P.,SCHMITT, D., LEDERMANN, N., STEICHEN, W., Petitgrand, S., Bosse-boeuf, A., SETTER, N., GAUCHER, P.:„PZT Coated Membrane Structures forMicromachined Ultrasonic Transducers“.Poster anlässlich der International JointConference on the Applications of Ferroelectrics (IFFF) in Nara (Japan), 28. 05. – 01. 06. 2002.



BABOROWSKI, J., MURALT, P.,SCHMITT, D., LEDERMANN, N., STEI-CHEN, W., SETTER, N., GAUCHER, P.:„Study of PZT Coated MembraneStructures for Micromachined Ultrasonic Transducers“. Vortrag anlässlich des 2. MUT Workshopin Besançon (Frankreich), 27. – 28. 06. 2002.

WEBER, P. K.: „Den Tunnelblick erweitern“. Spektrum der Wissen-schaften, 07/2002, pp. 95-97, 2002.

PARK, S.-E., SCHMITT, D., WEBER, P. K.:„Optimized Flextensional Transducerfor an Implantable Hearing Aid“.Poster anlässlich des IEEE UltrasonicsSymposium in München (Bayern), 7. - 11. 10. 2002.

SCHMITT, D., GAO, J., RUF, H. H.:„Multiphysics Simulation Approach toMicrofluidic and MEMS Applications inBiotechnology”. Vortrag anlässlich des20. CAD-FEM Users‘ Meeting in Friedrichshafen (Baden-Württemberg),9. - 11. 10. 2002.

SCHMITT, D.:„Entwurf und Optimierungvon Ultraschallsensoren für die bildge-bende Diagnostik”. Vortrag anlässlichdes Workshops Physikalische Akustik in Bad Honnef (Nordrhein-Westfalen),30. 09. - 01. 10. 2002.

Patente

Bauerfeld, F., Katzenberg, F., Schüttler, M.„Verfahren zum dauerhaften Verbindenvon Körpern aus chemisch inkompa-tiblen Polymeren“Patentanmeldung 101 01 025.7; AT 11.01.2001

Haase, K., Süselbek, T., Robitzki, A.,Thielecke, H., Mack, A., Stieglitz, T.,Scholz, O.„Endoluminales expandierbaresImplantat mit integrierter Sensorik“Patentanmeldung 101 03 503.9; AT 26.01.2001

Heinz, M., Schmitt, R., Trautmann, T.„Ultraschallwandler mit Gehäuse“Patentanmeldung 101 06 477.2; AT 13.02.2001

Brinker, T., Meyer, J.-U., Schüttler, M.,Stieglitz, T.„Siebelelektrode zur Anbindung aneinen Nervenstumpf“Patentanmeldung 101 02 183.6;11.01.2001-03-15

Groß, M.„System zur transkutanen Daten- undLeistungsübertragung auf optischemWeg“Erfindungsmeldung 01/37019;26.01.2001

Koch, K. P., Scholz, O., Stieglitz, T.„Modulares Implantatsystem“Patentanmeldung 101 21 701.3; AT 06.06.2001

Volke, F., Benecke, M., Manz, B.„Vorrichtung zur Abschirmung vonMR-Microimaging-Probenköpfen auchunter extremen, externen RF-Störungen“Patentanmeldung 101 18 918.4; AT 11.05.2001

Benecke, M., Manz, B.„Katheter für NMR-Untersuchungen“Erfindungsmeldung 01/37145;17.04.2001

Fuhr, G. R., Hagedorn, R., Zimmer-mann, H.„Verfahren und Vorrichtung zur Kryo-speicherung“Patentanmeldung 100 60 889.2; AT 07.12.2000Internationale Anmeldung 100 60 889.0-52; 11.09.2001

Fuhr, G. R., Hagedorn, R., Zimmer-mann, H.„Differentialelektrophorese“Erfindungsmeldung 01/37258; 07.2001

Fuhr, G. R., Hagedorn, R.„Signal-Rauschabstand“Erfindungsmeldung 01/37259;24.07.2001

Schmitt, R. M.„Ultraschallsensorik zur quantitativenBestimmung von Gasblasenassemblerzur Steuerung von Flotationsanlagen“Erfindungsmeldung 01/37327;08.08.2001

Meyer, J.-U., Jacobi, F. K., Stieglitz, T.,Groß, M.„Mikrosystem zur Aufnahme der intra-okularen Akkommodation in Augenund Kunstlinsen“Erfindungsmeldung 01/37342;21.08.2001

Robitzki, A., Thielecke, H.„Biosensor-System für Neuropharmakaund Neurotoxine“Erfindungsmeldung 01/37355;24.08.2001

Mietchen, D., Hagedorn, R., Schnelle, T.„Verfahren und Vorrichtung zur Er-fassung von Objektzuständen“Patentanmeldung 101 20 498.1 AT 26.04.2001



Scheller, F. W., Fürst, D. O., Bier, F. F.,Fuhr, G. R.„Verfahren und Vorrichtung zur Er-fassung von Molekülwechselwirkungenüber molekulare Motoren“Patentanmeldung 199 38 369.3 AT 09.08.1999Offenlegung: DE 199 38 369.3 A1(01.03.2001)

Zimmermann, H., Hagedorn, R., Fuhr,G. R.„Vorrichtung und Verfahren zur Dosie-rung fluider Medien“Patentanmeldung 101 29 243.0 AT 18.06.2001

Hagedorn, R., Zimmermann, H.„Verfahren und Vorrichtung zurDurchführung einer Differential-Elektrophorese“Patentanmeldung 101 36 275.7 AT 25.07.2001

Hagedorn, R., Fuhr, G. R.„Verfahren und Vorrichtung zur Ver-größerung des Signal-Rauschabstandesbei biomolekularen Erkennungstests“Erfindungsmeldung 01/37259;24.07.2001

Hagedorn, R., Zimmermann, H.„Verfahren und Vorrichtung zur Probentrennung“Patentanmeldung 101 36 275.7;01/37258 IBMT

Hagedorn, R., Zimmermann, H.„Vorrichtung und Verfahren zur Tief-temperaturspeicherung von Suspen-sionsproben“Patentanmeldung 101 44 349.8,21.11.2001, 01/37490 IBMT

Hagedorn, R., Zimmermann, H.„Verfahren und Vorrichtung zurKryospeicherung“Patentanmeldung 101 44 925.9,21.09.2001, 01/37489 IBMT

Hahn, T., Becker, F.-J., Heiligenstein, P.„Wandler für Ultraschall-Durchfluss-messer Hartstoff“Schweizer Patentgesuch 2002 0393/1,26.02.2002, 01F37476 IBMT

Hahn, T., Becker, F.-J., Heiligenstein, P.„Wandler für Ultraschall-Durchfluss-messer Membran“Schweizer Patentgesuch 2001 0442/1,26.02.2002, 01F37477 IBMT

Fuhr, G. R.„Elektrische Wanderwellenvorrichtung“Patentanmeldung 195 00 691.7,27.11.2001, 01/37468 IBMT

Fuhr, G. R., Voigt, A.„Mikropartikelmanipulation an freienAntennenspitzen“Patentanmeldung 195 00 660.7,07.11.2001, 01/37467 IBMT

Fuhr, G. R.„Trapping von Molekülen und Mikro-partikeln in Feldkäfigen“Patentanmeldung 195 00 683.6,07.11.2001, 01/37466 IBMT

Hagedorn, R., Zimmermann, H., Fuhr, G. R.„Verfahren und Vorrichtung zur Steue-rung des Zugriffs auf elektronischeDatenspeicher“Patentanmeldung 102 02 302.6,01.11.2001, 01/37462 IBMT

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Fuhr, G. R.„Verfahren und Vorrichtung zur Biosensorik“Patentanmeldung 101 53 899.5, AT 02.11.2001, 01/37455 IBMT

Kleinjung, F., Bier, F.„Nanostrukturierung an Oberflächenmittels heterogener Polymere“Patentanmeldung 199 17 841.0,01/37444 IBMT

Kleinjung, F., Bier, F.„Koimmobilisierung mehrerer chemi-scher Spezies“Patentanmeldung 100 02 895.0,01/37445 IBMT

Kleinjung, F., Bier, F.„Verfahren und Vorrichtung zur Erfas-sung von Molekülwechselwirkungenüber molekulare Motoren“Patentanmeldung 100 38 369.3,01/37446 IBMT

Kleinjung, F., Bier, F.„Auswerteverfahren für Bindungs-prozesse an Oberflächen“Patentanmeldung 100 16 656.3,01/37447 IBMT

Bier, F.„Nextarray“Patentanmeldung 002 629 996, AT 26.03.2002, 01/37420 IBMT-Mark-EU

Fuhr, G. R, Menger, M.„Vorrichtung und Verfahren zurmodularen Kryospeicherung“Patentanmeldung 102 03 940.2, AT 01.02.02, 01/37491 IBMT

Meyer, J.-U.„Verfahren zur Herstellung einer Foliemit Oberflächenstrukturen im Mikro-und Nanometerbereich sowie einediesbezügliche Folie“Patentanmeldung 101 01 640.2, AT 05.12.01, 01/37505 IBMT

Degel, C., Potapov, V.„Verfahren zur akustischen Anpassungeines aktiven Elements eines elektro-akustischen Wandlers zum Aussendenund Empfangen von Ultraschallwellen“Patentanmeldung 102 31 402.0, AT 28.12.01, 01F37533 IBMT



Meyer, J.-U., Fuhr, G. R, Zimmermann, H.„Kryokonservierung an textilen Gewebe“Patentanmeldung 102 03 644.6, AT 30.01.02, 02/38026 IBMT

Biehl, M., Miethke, C.„Ventil mit kompaktem Bestätigungs-mechanismus“Patentanmeldung 102 33 601.6,02F38047 IBMT

Volke, F., Benecke, M.„Hochauflösender NMR-Probenkopffür geringe Probenvolumina sowie Verfahren zum Betrieb“Patentanmeldung 102 30 196.4,AT 05.07.02, 02F38054 IBMT

Hagedorn, R., Fuhr, G.„Verfahren und Vorrichtung zur Probenaufnahme an Kryosubstraten“PST-Fall Nr. 02/38075 IBMT

Volke, F., Benecke, M.„Bildgebendes NMR-Verfahren sowieNMR-Vorrichtung“Patentanmeldung 102 24 192.9, AT 25.03.02, 02F38118 IBMT

Gajovic-Eichelmann, N.„Verfahren und Vorrichtung zur elek-trochemischen Immobilisierung vonBiomolekülen“Patentanmeldung 102 17 597.7,02F38119 IBMT

Zimmermann, H., Zimmermann, U.„Probenträger zur Kryokonservierung“Patentanmeldung 102 03 630.6, AT 30.01.02, 02F40014 IBMT

Fuhr, G. R.„Eurocryo“Patentanmeldung 302 25 713.6/39,AT 23.05.02, 02F40106 IBMT

Volke, F.„Schuh, insbesondere Sportschuhsowie Verfahren zur Herstellung einesSchuhs“Patentanmeldung 202 11 698.0, AT 30.07.02, 02F40380 IBMT

Fuhr, G., Zimmermann, H., Obergrießer, F.„Kryokonservierung mit einem gas-oder dampfförmigen Kühlmedium“Patentanmeldung 102 37 125.3,AT 13.08.02, 02F40531 IBMT

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