Leukämie Rundbrief 21...2 NachrufGrußwort Informationszentrum 3 Liebe Kolleginnen und Kollegen, auch dieses Jahr wollen wir Ihnen mit dem Rundbrief 21 wieder einen informativen Überblick

Inhalt

1 Vorwort Prof. Hehlmann2 Grußwort Informationszentrum3 Nachruf Thomas Büchner4 Beiträge4 Therapieentscheidung und -intensität

beim alten Patienten mit AML

6 Internationale Referenzanalyse der Thera-pieergebnisse bei der rezidivierten / refrak-tären ALL des Erwachsenen

7 ELN Empfehlungen zu Management und Vermeidung von Nebenwirkungen bei der Behandlung der CML

9 Ist eine medikamentöse Heilung der CML möglich ? Neues zur therapiefreien Remis-sion bei Patienten mit CML

13 SAMBA-Studie – Die neue deutsch-franzö-sische Studie des EMSCO - Netzwerks

14 Studienangebot und Forschungsprojekte der Studienallianz Leukämie ( SAL ) zur The-rapie der Akuten Myeloischen Leukämie

17 Die Heilungschancen der akuten lympha-tischen Leukämie des Erwachsenen sollen weiter verbessert werden

18 Referenzlabore18 Integrierte histomorphologische und

molekularpathologische Untersuchung bei myeloproliferativen Neoplasien und myelodysplastische-myeloproliferativen Neoplasien

20 Registerprojekte im KNL25 Kommentierte Publikationen aus dem

Netzwerk29 Sponsorenbeiträge30 Übersicht über laufende Studien im

Netzwerk34 Termine

Liebe Kolleginnen und Kollegen, sehr geehrte Damen und Herren,

Heilung der Leukämien durch kooperative Forschung – dieses Motto liegt seit nun 17 Jahren der Zusammenarbeit im Kompetenznetz für akute und chronische Leukämien zugrunde. Wir haben über die Jahre erhebliche Fortschritte gemacht. Die CML, früher die prognostisch ungünstigste Leukämieform, hat mittlerweile 10 - Jahres - Überlebensra-ten von 80 % und mehr, Heilungen durch medikamentöse Therapie scheinen möglich. Bei der AML werden immer neue Zielstrukturen von prognostischer Relevanz erkannt, die uns Hoffnung machen, dass die Prognose auch dieser Leukämie sich bald bes-sern wird. Auch bei der ALL, den Myelodysplasien und den myeloproliferativen Neoplasien sind Fortschritte beim Überleben oder einer besseren prognostischen Kategorisierung offensichtlich. Ihre kooperative Forschung hat all dies möglich ge-macht, gemeinsam mit der Industrie und Kollegen weltweit.

Auch in diesem Rundbrief möchten wir Sie wieder über Fortschritte bei der Leu-kämietherapie und beim Management von Problemen informieren. Dem dienen Beiträge zur Therapieintensität bei AML, Referenzanalysen bei der refraktären ALL, Empfehlungen für das Management von TKI - Nebenwirkungen und Studienergeb-nisse zum Absetzen der Therapie bei CML. Darüber hinaus werden wieder neue Studien vorgestellt. Es folgt ein Bericht der Referenzlabore und die Aktualisierung der Registerprojekte.

Wie in den letzten Jahren werden wichtige Publikationen aus dem Netzwerk vor-gestellt und kommentiert: zur ALL, AML und CML. Auch der Industrie wird wieder die Möglichkeit eingeräumt, auf besonders wichtige Entwicklungen aus ihrem Be-reich hinzuweisen: Celgene berichtet über Azacitidin bei AML, Novartis über das tiefe molekulare Ansprechen unter Nilotinib bei CML. Abschließend finden Sie eine Übersicht der laufende Studien im Netzwerk zu ALL, AML, CML, MDS und den MPN. Sie werden feststellen, wie spannend der Fortschritt bei den Leukämien zurzeit ist.

Herzlichst Ihr

Prof. Dr. Dr. h. c. R. Hehlmann Koordinator des Kompetenznetzes

Leukämie Rundbrief 21 Kompetenznetz Akute und Chronische Leukämien Oktober 2016

KompetenznetzLeukämien

Nachruf2 3Grußwort Informationszentrum

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

auch dieses Jahr wollen wir Ihnen mit dem Rundbrief 21 wieder einen informativen Überblick über die Themen und Aktivitäten des „Kompetenznetz Akute und chroni-sche Leukämien“ geben. Das bewährte Design, das sich an die im letzten Jahr neu gestaltete Website www.kompetenznetz-leukaemie.de anlehnt, haben wir beibe-halten und freuen uns über den starken Anstieg der Seitenaufrufe im Vergleich zum 1. Halbjahr 2015 (rund 44%).

Zwei Sponsoren der pharmazeutischen Industrie, medac GmbH und Celgene GmbH, unterstützen seit 2015 die KNL-Projekte Informationszentrum und AG Stu-dienzentralen finanziell und seit Mitte 2016 dürfen wir nun auch Novartis GmbH als Goldsponsor begrüßen. Insgesamt konnten wir mit der Hilfe unserer Sponsoren die etablierten Informations- und Studieninfrastrukturen wieder sicherstellen und verbessern.

Die Referenzlabore waren im letzten Rundbrief stark vertreten und dieses Jahr wird auf Seite 18 das „Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover“ von Herrn Prof. Kreipe vorgestellt. Natürlich bietet der Rundbrief wie jedes Jahr ak-tuelle Studienergebnisse und stellt die neuesten Projekte der Studiengruppen vor.

Seit dem letzten Rundbrief wurde im Rahmen eines durch die Stiftung Leukämie geförderten Projekts das „Deutsche Leukämie-Studienregister“ wesentlich über-arbeitet. Das neue übersichtliche Layout ermöglicht ein schnelles Auffinden und eine leichte Lesbarkeit der gesuchten Informationen. Zusätzlich wird seither die neue Funktionalität, Studien nach bestimmten molekularen Markern zu filtern, zur Verfügung gestellt.

Abschließend bedanken wir uns bei allen Autoren für ihre Beiträge und die Zeit, die sie für die Erstellung und Abstimmungen in den letzten Wochen und Monaten eingebracht haben. Und wir wünschen Ihnen allen viel Freude beim Lesen des ak-tuellen Rundbriefs.

Ihr Informationszentrum Dr. Nicola Gökbuget | Eva - Maria Ableidinger

13th Annual Symposium of the”European LeukemiaNet“17th Annual Symposium of the German Competence Network

”Acute and chronic Leukemias“Mannheim, February 2-3, 2016

Thomas Büchner, emeritierter Universitäts - Professor der Westfälischen Wilhelms - Uni-versität Münster, und bis zuletzt als Hämatologe und Leukämieforscher aktiv am Uni-versitätsklinikum Münster, ist am 5. August 2016 unerwartet in Münster verstorben.

Thomas Büchner wurde am 22. September 1934 in Berlin geboren. Er wuchs in Freiburg auf wo sein Vater als bekannter Pathologe wirkte. Nach dem Abitur 1955 studierte Tho-mas Büchner in Freiburg Humanmedizin und promovierte dort nach dem medizini-schen Staatsexamen 1961. Anschließend wechselte er an das Universitätsklinikum der Westfälischen Wilhelms - Universität Münster, wo er seither in der Medizinischen Klinik A bis zu seiner Emeritierung im Jahre 1999 tätig war. Seine Habilitationschrift 1971 wur-de mit dem Theodor - Frerichs - Preis der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin geehrt. Thomas Büchner war seit 2008 Ehrenmitglied der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie. Auch nach seiner Emeritierung blieb Thomas Büchner in der Klinik mit einem Lehrauftrag und in seinem Hauptforschungsgebiet aktiv.

Thomas Büchner beschäftigte sich klinisch und wissenschaftlich vor allem mit der aku-ten myeloischen Leukämie ( AML ) und begründete 1978 die „AML Cooperative Group“ ( AMLCG ), welche in Deutschland die ersten multizentrischen Studien zur AML durch-führte. Mit dieser Initiative schuf Thomas Büchner die Grundlage für eine auch inter-national hoch angesehene Entwicklung neuer Konzepte zur Therapie der AML, an der sich zahlreiche Kliniken in Deutschland beteiligt haben. Diese Aktivitäten fanden auch auf der europäischen Ebene ihre Fortsetzung innerhalb des Europäischen Netzwerkes zur Erforschung der Leukämien ( ELN ). Die internationale Sichtbarkeit der deutschen AML Forschung wurde verstärkt durch die von Thomas Büchner und dem Münsteraner Kinderarzt Günther Schellong begründeten internationalen Symposien „Acute Leuke-mias“, die im kommenden Jahr zum 16. Mal durchgeführt werden.

Thomas Büchner wurde international auch bekannt durch die Behandlung von Raissa Gorbatschowa, die 1999 an einer Megakaryozytenleukämie erkrankt war und daran am 20. September 1999 in Münster verstarb.

Alle, die wie wir über Jahre mit ihm zusammengearbeitet haben und mit ihm freund-schaftlich verbunden waren, verlieren eine außerordentlich bedeutsame Persönlich-keit. Bis zuletzt gab Thomas Büchner in der Leukämieforschung wichtige Impulse und war für uns dabei ein ebenso bewundernswerter Mensch wie ein Freund.

Wir vermissen ihn schmerzlich.

Nachruf Univ. Prof. Dr. med. Thomas BüchnerWolfgang Berdel und Wolfgang HiddemannFür die Medizinische Klinik A des Universitätsklinikums Münster und die AML Cooperative Group

3Nachruf Nachruf2 3Grußwort Informationszentrum Nachruf

13th Annual Symposium of the”European LeukemiaNet“17th Annual Symposium of the German Competence Network

”Acute and chronic Leukemias“Mannheim, February 2-3, 2016

ZusammenfassungPatienten ≥ 65 Jahre stellen die Mehrzahl der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie ( AML ). Aufgrund krank-heits - ( zytogenetisches Risiko, sekundäre AML ) und pati-entenbezogenem ( Alter, Begleiterkrankungen, Allgemein-zustand ) Risiko stellt diese Patientengruppe ein schwierig zu behandelndes Kollektiv dar. Behandlungsalternativen bestehen in einer intensiven Induktionstherapie, hypome-thylierenden Substanzen oder niedrigdosiertem Cytara-bin. Die allogene Transplantation ist zunehmend auch für ältere Patienten verfügbar. Die Behandlung einer rezidi-vierenden oder refraktären Erkrankung ist in dieser Patien-tengruppe besonders schwierig, hier besteht ein dringen-der Bedarf an klinischen Studien. Die Therapie der akuten Promyelozytenleukämie hat durch die Einführung von Ar-sentrioxid ( ATO ) eine deutliche Wandlung erfahren. Diese Übersicht gibt einen Überblick über die Behandlungsmög-lichkeiten und die Auswahl der geeigneten Therapie / The-rapieintensität beim älteren Patienten mit AML.

Wahl der geeigneten PrimärtherapieMehr als die Hälfte aller Patienten mit AML ist zum Zeit-punkt der Diagnosestellung älter als 65 Jahre.1 Eine inten-sive remissionsinduzierende Chemotherapie stellt auch heute noch die einzige kurative Therapieoption der AML dar. Das Alter an sich, eine Reduktion des Allgemeinzu-standes oder der Funktionsfähigkeit, relevante Beglei-terkrankungen oder eine häufiger ungünstigere Krank-heitsbiologie ( ungüstigeres zytogenetisches Risikoprofil, höherer Anteil an sekundärer AML nach hämatologischer Vorerkrankung oder nach zytotoxischer Therapie ) beein-flussen die Prognose nach intensiver Therapie negativ2 oder stellen sogar Kontraindikationen gegen eine Indukti-onstherapie dar. Der Auswahl der richtigen Therapieinten-sität kommt daher beim älteren Patienten mit AML eine ganz entscheidende Bedeutung zu.

Als patientenbezogene Faktoren sind ein reduzierter Allgemeinzustand sowie das Vorliegen relevanter Beglei-terkrankungen mit einer erhöhten Letalität einer inten-siven Induktionstherapie assoziiert.3,4 Allerdings zeigen ältere Patienten > 60 Jahre nach einer intensiven Therapie auch ohne Vorliegen dieser Risikofaktoren ein schlech-teres Therapieansprechen und ein medianes Überleben von lediglich 20 % nach 2 Jahren.5 Zur Abschätzung der Erfolgswahrscheinlichkeit einer intensiven Induktionsthe-rapie bei älteren, geeigneten Patienten haben wir Scores entwickelt, welche anhand klinischer, zyto - und moleku-largenetischer Faktoren die Wahrscheinlichkeit des Thera-

pieansprechens sowie das Risiko einer Induktionsletalität zuverlässig voraussagen.6 Eine Berechnung ist nach vorhe-riger Registrierung unter: www.aml-score.org möglich. Im Falle der Entscheidung für eine intensive Induktionsthe-rapie stehen eine Vielzahl verfügbarer Therapieschemata mit vergleichbarer Effektivität zur Verfügung, welche auf Cytarabin, einem Anthrazyklin / Anthracendion und gege-benenfalls weiteren Kombinationspartnern beruhen.7

Für Patienten, welche sich nicht für eine intensive In-duktionstherapie qualifizieren oder eine solche Behand-lung nicht wünschen, stehen mit niedrigdosiertem Cyta-rabin ( LDAC ) sowie den hypomethylierenden Substanzen Azacitidin und Decitabin gut verträgliche palliative The-rapieschemata zur Verfügung. LDAC zeigte sich in einer kontrollierten Studie gegenüber einer Supportivtherapie ( best supportive care, BSC ) überlegen.8 Zu der Effektivität von Azacitidin und Decitabin liegen insgesamt drei rando-misierte Studien vor. Bei Patienten mit einer AML mit bis zu 30 % Knochenmarkblasten verlängerte eine Therapie mit Azacitidin bis zur Erkrankungsprogression das me-diane Überleben klinisch relevant auf 24,5 Monate ver-glichen mit 16 Monaten nach einer Kontrolltherapie aus entweder intensiver Induktionstherapie, niedrigdosiertem Cytarabin oder einer Supportivtherapie.9 Sowohl in der DACO - 016 - Studie10 ( Decitabin versus einer Kontrollthera-pie aus LDAC oder BSC für Patienten ≥ 65 Jahre mit AML ) als auch in der AZA - AML - 001-Studie11 mit Azacitidin ver-sus einer Kontrolltherapie nach o. g. Schema9 bei Patienten ≥ 65 Jahre mit AML mit intermediärem oder ungünstigem zytogenetischen Risiko und > 30 % Knochenmarkblasten konnte durch die experimentelle hypomethylierende The-rapie lediglich ein nichtsignifikanter Überlebensvorteil ge-zeigt werden, welcher in der DACO - 016 - Studie nach einer ungeplanten, um ein Jahr verlängerten Nachbeobachtung signifikant wurde. Allerdings profitieren von der hypome-thylierenden Therapie im Gegensatz zu LDAC auch Patien-ten mit ungünstigem zytogenetischem Risiko sowie Pati-enten, welche ein Ansprechen unterhalb einer kompletten Remission zeigten. Bei prinzipieller Therapiefähigkeit der Patienten sollte daher bei Patienten mit ungünstigem oder unbekanntem zytogenetischen Risiko eine Therapie mit einer hypomethylierenden Substanz der Vorzug gegeben werden, wohingegen für Patienten mit einem günstigen oder intermediären Risiko und > 30 % Knochenmarkblas-ten auch LDAC eine Behandlungsoption darstellt.

Therapieentscheidung und -intensität beim alten Patienten mit AMLTim Sauer1, Eva Lengfelder2, Utz Krug3

1 Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA; 2 III. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim, D; 3 Medizinische Klinik 3, Klinikum Leverkusen, Leverkusen, D

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Allogene TransplantationMit Hilfe dosisreduzierter Konditionierungsschemata ( re-duced intensity conditioning, RIC ) kann die potentiell ku-rative Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplanta-tion ( alloSCT ) zunehend auch Patienten jenseits des 60. Lebensjahres angeboten werden.12 Auch hier beeinflussen neben dem Patientenalter das zytogenetische Risiko, der Krankheitsstatus und die Komorbiditäten die Morbidität und Mortalität nach einer alloSCT.13 Die Begleiterkrankun-gen sowie deren Ausprägung können mit dem hemato-poietic cell transplantation comorbidity index ( HCT - CI ) erfasst werden, wobei ein HCT - CI von ≥ 3 Punkten mit ei-nem deutlich verschlechterten Outcome nach alloSCT as-soziiert ist.13 Falls es dem Patientenwunsch entspricht und eine entsprechende Eignung besteht, sollte u. E. AML - Pa-tienten in fortgeschrittenem Lebensalter bei Vorliegen einer zytogenetischen Hochrisikosituation eine alloSCT angeboten und diese idealerweise nach Erreichen einer ersten kompletten Remission durchgeführt werden. Ob auch ältere AML - Patienten mit einem intermediären zyto-genetischen Risiko von einer konsolidierenden allogenen Stammzelltransplantation profitieren, wird aktuell in einer randomisierten Studie geprüft ( HCT vs. CT, clinicaltrials.gov identifier: NCT00766779 ).

Patienten mit rezidivierter bzw. refraktärer ErkrankungTritt ein Rezidiv nach einer vorangegangenen intensiven Chemotherapie auf, kann bei entsprechend intensiv be-handelbaren Patienten die Induktion einer zweiten CR ver-sucht werden. Mögliche Therapieschemata enthalten üb-licherweise altersadaptiert höherdosiertes Cytarabin, wie z. B. HAM, HAI, MEC oder FlAG-Ida / FlAG-Mito. Ein kuratives Potential besteht allerdings regelhaft nur in Kombination

mit einer sich anschließenden allogenen Stammzelltrans-plantation.

Eine Standardbehandlung existiert für nicht intensiv behandelbare Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung aufgrund unzureichenden Datenlage nicht. Unabhängig vom gewählten Behandlungsansatz beträgt das mediane Überleben dieser Patienten wenige Mona-te.14-16 Damit wird der dringende Bedarf an klinischen Stu-dien mit innovativen Substanzen für diese Patienten deut-lich.

Akute PromyelozytenleukämieAuch bei älteren Patienten mit akuter Promyelozytenleukä-mie ( APL ) sollte, soweit möglich, ein kuratives Therapieziel verfolgt werden. Nach Registerdaten liegt die Frühtodes-fallrate bei APL - Patienten über 60 Jahren bei 50 %.17 Diese Frühtodesfälle treten v. a. bereits vor Therapieeinleitung auf und sind überwiegend durch Butungsereignisse auf-grund begleitender Gerinnungsstörungen bedingt. Nach dem auf der Basis der initialen Leukozyten - und Thrombo-zytenzahl entwickelten Sanz - Score18 wird das Rezidivrisiko in niedrig, intermediär und hoch unterteilt. Zwei Studien konnten kürzlich die Überlegenheit einer Kombinations-therapie aus All - trans - Retinsäure ( ATRA ) und Arsentrioxid ( ATO ) gegenüber einer Kombination aus ATRA und Che-motherapie bei Patienten mit niedrigem / intermediärem Risiko19 oder allen Risikogruppen20 zeigen. Auch bei älte-ren Patienten kann daher eine Therapie mit ATRA und ATO als Standard angesehen werden, gerade im Hinblick auf die gegenüber einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie verbesserten Verträglichkeit. Zu erwähnen ist allerdings, dass ATO für die Primärbehandlung einer APL nicht zuge-lassen ist und diese Therapie somit einem off - label - Einsatz entspricht.

Referenzen

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121.20. Burnett AK, et al. Lancet Oncol 2015;16(13):1295–

1305.

4 5Artikel Artikel

Während sich die Prognose bei der neu diagnostizierten ALL des Erwachsenen in den vergangenen Jahren immer mehr verbessert hat, weisen Patienten mit ALL - Rezidiv insgesamt eine ungünstige Prognose auf. Vier nationale Studiengruppen haben retrospektive Analysen ihrer Er-gebnisse bei Rezidivpatienten publiziert. Die Raten kom-pletter Remissionen ( CR ) lagen bei 31 – 44 %. Die CR - Rate nach der zweiten Rezidivtherapie ist mit 13 – 18 % deutlich niedriger. Das mediane Überleben lag bei 6 Monaten und das Gesamtüberleben nach 5 Jahren bei 5 – 8 %. Die Durch-führung einer Stammzelltransplantation ( SZT ) war der ein-zige relevante therapieassoziierte Prognosefaktor für das Gesamtüberleben. Wegen der Vielzahl der in der Rezidiv-therapie eingesetzten Regime sind aufgrund publizierter Daten kaum Rückschlüsse auf optimierte Rezidivtherapien möglich. Nach Erreichen einer CR ist bei Rezidivpatienten die SZT Therapie der Wahl. Hauptproblem ist die hohe Re-zidivrate nach SZT, die mit einer zu hohen Tumorlast vor SZT in Zusammenhang stehen könnte. Mit zunehmendem Alter der Patienten ist leider auch eine relevante Transplan-tations-assoziierte Mortalität zu beobachten.

Bei der ALL besteht aufgrund der Bestimmung der mi-nimalen Resterkrankung ( minimal residual disease, MRD ) die Möglichkeit einer hochsensitiven und standardisierten Detektion von molekularen Rezidiven. Auf molekulare Re-zidive oder molekulares Therapieversagen folgt in 90 % der Fälle in kurzer Zeit ein zytologisches Rezidiv; deshalb soll-te die Therapie wie bei einem klinischen Rezidiv erfolgen. Gleichzeitig dient die MRD - Bestimmung als Endpunkt für neue Therapien und als Prognosefaktor selbst für Ergeb-nisse einer nachfolgenden SZT, die bei hoher MRD - Last mit einem schlechteren Überleben assoziiert ist.

Erfreulicherweise steht für die Behandlung der ALL eine Reihe von neuen Substanzen zur Verfügung. Viele die-ser Substanzen sind dem Bereich der Immuntherapie zu zuordnen. Diese Strategie überrascht nicht, da die Mehr-zahl der Patienten mit B - Vorläufer ALL ( mit ca. 75 % die häufigste Subgruppe ) Oberflächenmarker wie CD19 oder CD22 aufweisen, die sich als Zielstruktur für Immunthera-pien eignen. Demgegenüber sind molekulare Zielstruktu-ren, mit Ausnahme der Ph/BCR - ABL - positiven ALL, nur in seltenen Subgruppen zu finden.

Um die Ergebnisse neuer Therapien adäquat mit Stan-dardtherapie vergleichen zu können, werden gut auf-bereitete historische Vergleichsgruppen benötigt. Ein internationales Konsortium von 11 nationalen ALL - Studi-engruppen und großen Einzelzentren in den USA hat nun die Daten der Standardtherapie bei B - Vorläufer ALL zusam-mengeführt und detailliert ausgewertet. Die retrospektive

Analyse von 1706 Patienten mit B - negativer rezidivier-ter / refraktärer ALL aus den Jahren 1990 bis 2013 umfasste Ansprechraten, Überlebensraten und die Realisierung der SZT. Die Ansprechraten lagen insgesamt bei 40 % für die erste Salvagetherapie. Für die zweite ( 21 % ) sowie weitere Salvagetherapien ( 11 % ) wurden deutlich niedrigere An-sprechraten beobachtet. Die Drei - Jahres - Überlebensraten für die erste Salvagetherapie lagen bei 11 % nach drei Jah-ren und erreichten für Patienten mit zweiter Salvage nur noch 6 %. In den Jahren 2005 – 2013 zeigte sich sowohl für das Ansprechen, als auch für die Überlebensraten eine leichte Verbesserung

Als ein ganz wesentliches Ergebnis dieser Arbeit konn-te gezeigt werden, dass sowohl Ansprechraten als auch Überlebensraten von Erkrankungsmerkmalen abhängen. Die Ansprech- und Überlebensraten sind bei Frührezidi-ven signifikant ungünstiger als bei Spätrezidiven; mit ho-her Wahrscheinlichkeit ist dies auf eine unterschiedliche Erkrankungsbiologie zurückzuführen. Ansprechraten und Prognose sind auch bei Patienten deutlich schlechter, die auf die erste Salvage - Therapie nicht ansprechen und somit Chemotherapie - refraktär sind. Schließlich konnte bestätigt werden, dass die Durchführung einer Stamm-zelltransplantation nach Rezidivtherapie zu einem signifi-kanten Überlebensvorteil führt.

Durch die Analyse konnten erstmals detailliert darge-stellte Referenzdaten zusammengeführt werden, die künf-tig auch für den Vergleich mit den Ergebnissen innovati-ver Substanzen herangezogen werden können. Es wurde deutlich, dass die Zusammensetzung von Patienten-kollektiven – zumindest in der Standardtherapie – einen deutlichen Einfluss auf die Therapieergebnisse hat. Diese Unterschiede können auch Konsequenzen für die Bewer-tung der Therapieergebnisse mit neuen Substanzen ha-ben. Gerade für seltene Erkrankungen können historische Vergleichsgruppen, die durch nationale Studiengruppen aus dem Standard - of - Care zusammengetragen werden, sehr wertvoll sein, insbesondere wenn die Durchführung randomisierter Studien aufgrund der Seltenheit nicht machbar oder aufgrund der schlechten Ergebnisse von Standardtherapien nicht vertretbar erscheint. Letztlich verdeutlichen solche Referenzanalysen auch, dass mit der Stammzelltransplantation als essentieller Therapieproze-dur der Einfluss einzelner antileukämisch wirksamer Sub-stanzen auf das Langzeitüberleben limitiert ist

Für die Therapie der ALL des Erwachsenen stehen ne-ben zugelassenen Substanzen auch weiter verschiedene innovative Therapien im Rahmen klinischer Studien zur Verfügung. Übersichten finden sich im Studienregister des

Internationale Referenzanalyse der Therapieergebnisse bei der rezidivierten / refraktären ALL des ErwachsenenNicola GökbugetMedizinische Klinik II, Hämatologie / Onkologie, Universitätsklinikum Frankfurt

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ELN Empfehlungen zu Management und Vermeidung von Nebenwirkungen bei der Behandlung der CMLRüdiger HehlmannMedizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg

Die Behandlung der CML mit Tyrosinkinaseinhibitoren ( TKI ) ist einer der großen Erfolge der modernen Medizin. Auch nach 18 Jahren sind unter Imatinib bisher praktisch keine wirklich schwerwiegenden Nebenwirkungen beobach-tet worden.1 Imatinib ist jedoch nicht bei allen Patienten dauerhaft erfolgreich. Resistenzen können auftreten, z. B. durch Mutationen in der ABL - Tyrosinkinase, oder Neben-wirkungen, die die Lebensqualität beeinträchtigen. Die TKI der zweiten und dritten Generation, die für diese Fälle entwickelt wurden, sind nicht in gleicher Weise verträglich wie Imatinib. Es wurden zum Teil schwerwiegende und so-gar lebensbedrohliche Nebenwirkungen beschrieben, die eine sorgfältige Medikamentenauswahl und ein wirksames Management erforderlich machen2 ( Tab. 1 ). Das ELN hat aus diesem Grunde J. L. Steegmann aus Madrid und R. E. Clark aus Liverpool gebeten, gemeinsam mit einer Gruppe von 16 international anerkannten CML - Experten Empfehlungen zum Management von TKI - Nebenwirkungen zu erarbeiten.3

Vaskuläre NebenwirkungenVaskuläre Ereignisse, die zu kardialen oder zerebrovasku-lären Ischämien oder zu peripheren Gefäßverschlüssen führen, stellen einen neuen Nebenwirkungstyp dar, der unter Ponatinib und in geringerem Ausmaße unter Niloti-nib auftritt.4 Da die Gefäßverschlüsse irreversibel sein kön-nen, kommt ihrer Prävention und frühzeitigen Diagnose große Bedeutung zu. Bei den betroffenen Patienten sollte der kardiovaskuläre Risikostatus dokumentiert werden. Außerdem sollte bei Patienten, bei denen eine Ponatinib- oder Nilotinibtherapie geplant ist, vor Therapiebeginn der Gefäßstatus erhoben werden, der Armknöchelindex be-stimmt bzw. eine Dopplerultraschalluntersuchung durch-geführt werden. Nüchternblutzucker, HbA1C, Lipide und Kreatinin sollten kontrolliert werden.

Bei erheblichen Gefäßproblemen sollte unverzüglich auf ein anderes Medikament umgesetzt werden.

Kompetenznetzes Leukämien und die GMALL - Studien-zentrale steht für Beratungen gerne zur Verfügung. Ganz entscheidend wird die frühe Identifikation von Therapie-versagen oder Rezidiven durch den Nachweis minimaler

Resterkrankung sein. Es ist ein Kernziel der GMALL, Rezi-dive bereits als molekulare Rezidive bzw. molekulares The-rapieversagen zu identifizieren und einer zielgerichteten Therapie zuzuführen.

Referenz1. Gökbuget N, et al. Haematologica 2016.

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Imatiniba Nilotinibb Dasatinibc Bosutinibd Ponatinibe

Myelosuppression ++ + +++ + ++

Flüssigkeitsretention ++ - +++ - -

Hautausschlag + ++ - - ++

Diarrhöe + + + +++ +

Glukose / Cholesterin - ++ - - -

Gefäßverschlüsse - ++ + - +++

Nierenversagen + - ( + ) ? ?

Tab. 1: Nebenwirkungen im Überblick

a Kalmanti et al., Leukemia 2015; 29:1123–1132; b Hochhaus et al., Leukemia 2016; 30:1044–1054; c Shah et al., Blood 2014; 123:2317–2324; d Cortes et al., JCO 2012; 30:3486–3492; e Lipton et al., Lancet Oncol. 2016;17:612–621.

Kardiale NebenwirkungenAlle TKI haben das Potential einer QT - Intervallverlänge-rung, insbesondere Imatinib und Nilotinib. Es wird ein Basis - EKG empfohlen und regelmäßige EKG - Kontrollen zur Überwachung der Dauer des QT - Intervalls. Wenn die Verlängerung > 440 ms beträgt oder wenn Ponatinib ein-gesetzt wird, wird häufigeres Monitoring empfohlen. Falls die QT-Verlängerung > 50 ms beträgt oder das Intervall > 500 ms beträgt, wird eine Therapieunterbrechung und die Vorstellung bei einem Kardiologen empfohlen. Da gleichzeitige Gabe von CYP3A4 - Inhibitoren die TKI - Se-rumkonzentration steigert, sollten Begleitmedikamente sorgfältig überprüft werden. Nilotinib sollte bei langem QT - Syndrom oder bei Patienten mit Arrhythmien nicht ge-geben werden.

Pulmonale NebenwirkungenPleuraergüsse können bei allen TKI auftreten, sind aber besonders häufig unter Dasatinib. Das Management um-fasst Therapieunterbrechung, Dosisreduktion und Gabe von Steroiden und Diuretika. Pulmonale arterielle Hyper-tension ( PAH ) wird in seltenen Fällen unter Dasatinib be-obachtet. Da es sich um eine schwere, potentiell tödliche Nebenwirkung handelt, ist sofortiges Absetzen von Dasa-tinib erforderlich. Zumeist kommt es zu einer klinischen Besserung, bei der Mehrheit der Patienten aber nicht zu einer vollen hämodynamischen Erholung.

Hepatobiliäre NebenwirkungenHepatotoxizität manifestiert sich in meist niedriggradi-gem Anstieg der Serum-Transaminasen. Da das Potential für schwere Hepatotoxizität mit Ponatinib höher ist, sollte Ponatinib bei Transaminasenanstieg abgesetzt werden. Bei der Hyperbilirubinämie unter Nilotinib handelt es sich zumeist nicht um echte Hepatotoxizität. Bei Grad 3 wird eine Therapieunterbrechung empfohlen, bei Grad 4 ein Umsetzen auf einen anderen TKI. Nach Absetzen ist die Le-berfunktion voll reversibel.

Endokrine und metabolische NebenwirkungenGrad 3 / 4-Hyperglykämie wird unter Nilotinib in etwa 7 – 12 % der Patienten beobachtet. Bei Diabetikern sollte das Diabetesmanagement angepasst werden. Schwere diabetische Komplikationen ( Ketoazidose, Hyperosmola-rität, kardiovaskuläre Komplikationen ) wurden nicht be-schrieben. Bei Nilotinib - behandelten Patienten sollte der Blutglukosespiegel überwacht werden einschließlich des HbA1c - Wertes.

BlutlipideIn der ENESTnd - Studie wurde unter Nilotinib eine Hyper-cholesterinämie in 22 % der Patienten beschrieben.5 Es gab keine Fälle von schwerer Hypercholesterinämie ( Grad 3 – 4 ). Da erhöhte Cholesterinwerte unter Nilotinib mit dem Auftreten von Gefäßverschlüssen assoziiert wurden, sollten Blutlipide überwacht und gegebenenfalls ein ge-eignetes Statin gegeben werden.

Hämatologische NebenwirkungenMyelosuppression ist unter TKI - Behandlung sehr häufig. Nach dem allgemeinen gegenwärtigen Verständnis ist sie die Folge der Suppression des leukämischen Klons und der Hemmung der nicht - leukämischen Hämatopoese. Nach einer Reduktion des leukämischen Klons benötigt die normale Hämatopoese Zeit zur Erholung von der Sup-pression durch den leukämischen Klon. Aus diesem Grund ist Myelosuppression mehr Ausdruck der therapeutischen Wirksamkeit als eine echte Toxizität. Nichtsdestotrotz er-fordern schwere Zytopenien sorgfältige Beachtung und gegebenenfalls Korrekturen, um Blutungen und Infektio-nen zu vermeiden. Schwere Infektionen mit Sepsis werden häufiger unter Dasatinib beobachtet.

Das allgemeine Managementprinzip ist die Balance zwischen Myelosuppression und der Schwere der CML. Bei febrilen Neutropenien sollte die Therapie unterbrochen und gegebenenfalls G - CSF gegeben werden.

Gastrointestinale NebenwirkungenDies sind die häufigsten Nebenwirkungen aller TKI, zumeist selbst limitiert. Besonders häufig unter Bosutinib ist die Di-arrhoe, die typischerweise nach einer medianen Dauer von 2 – 7 Tagen selbst begrenzt ist. Diphenoxylat / Atropin oder Loperamid sollten entsprechend Bedarf gegeben werden.

Pankreasprobleme Erhöhte Lipase - oder Amylasewerte können ohne Anhalt für eine Pankreatitis auftreten. Unter Nilotinib sind erhöh-te Lipasewerte in bis zu 47 % der Fälle beobachtet worden, eine Pankreatitis wurde aber nur in 1 – 2 % gesichert. Da ein Pankreatitisverdacht immer schwerwiegend ist, sollte auch bei asymptomatischen Patienten mit Grad 3 - Lipase - / Amylaseerhöhung die Therapie unterbrochen werden.

HautproblemeNebenwirkungen der Haut sind unter Nilotinib und Ima-tinib häufig und treten meist während der ersten 3 – 4 Be-handlungswochen auf. Die Hautveränderungen sind meist selbst begrenzt und leicht behandelbar. In der Regel reicht eine topische Therapie mit Lotionen oder Steroiden oder eine systemische Therapie mit Antihistaminika und kur-zem Steroidstoß.

Immunologische Probleme und InfektionenAlle TKI haben potentiell immunsuppresive Wirkungen mit Hemmung der T - Zellproliferation. Besondere Aufmerk-samkeit sollte älteren Patienten gelten sowie Patienten unter Dasatinib und mit Neutropenien.

Unter Dasatinib wird in bis zu 50 % der Fälle eine Lym-phozytose beobachtet, die unter dem Bilde einer LGL ( lar-ge granular lymphocytosis ) auftreten kann, häufiger bei Pleuraergüssen. Keine besondere Therapie erforderlich.

Neurologische NebenwirkungenKopfschmerzen sind häufig und erfordern symptomati-sches Management. Im Vordergrund steht der Ausschluss anderer Ursachen.

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Referenzen1. Kalmanti L, et al. Leukemia. 2015;29:1123–1132.2. Rea D. Ann Hematol. 2015;94 Suppl 2:S149–158.3. Steegmann JL, et al. Leukemia. 2016 Aug;30( 8 ):

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6. Marcolino MS, et al. Ann Oncol. 2011;22:2073–2079.

Anfang dieses Jahrhunderts wurde die CML - Therapie durch die Einführung von Tyrosinkinaseinhibitoren ( TKI ) revolutioniert. Diese blockieren in den genveränderten blutbildenden Zellen das Protein ( BCR - ABL ), das für die Fehlfunktion, massenhaft weiße Blutkörperchen auszu-schütten, verantwortlich ist. Unter TKI - Therapie haben CML- Patienten heute eine Lebenserwartung, die mit der der Gesamtbevölkerung vergleichbar ist. Aktuelle Thera-pie - Empfehlungen ( Richtlinien des National Comprehen-sive Cancer Network [ NCCN ] und die Empfehlungen des Europäischen LeukemiaNet [ ELN ] ) sehen eine lebenslange TKI - Therapie vor.1,2

Vor der Einführung der TKI war eine Heilung nur durch eine allogene Stammzelltransplantation möglich, die nur einer Minderheit der Patienten angeboten werden konnte, sehr aufwendig und mit einer erheblichen Mortalität asso-ziiert war.

Nachteile der lebenslangen Behandlung sind die z. T. er-heblichen und auch vielmals chronischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen3 mit der einhergehenden Beein-trächtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität,4 die vermutete Reproduktionstoxizität sowie die Belastung des Gesundheitswesens durch hohe Therapiekosten.5,6

Bereits in der Prä - TKI - Ära wurde über das Absetzen von Interferon bei Erhalt der kompletten zytogeneti-schen Remission in wenigen Fällen berichtet.7,8 Aller-dings war seinerzeit ein sensitiver Nachweis der minima-len Rest erkrankung wie heute mittels der quantitativen RT - PCR - Analyse nicht verfügbar. Über weitere Absetzer-

folge unter TKI - Therapie wurden in Einzelfällen und in kleinen klinischen Studien berichtet. Diese Erfahrungen führten zur ersten systematischen Studie zum Absetzen des TKI Imatinib ( „Stop Imatinib“, STIM ), die zwischen 2007 und 2009 in Frankreich rekrutierte und deren erste Ergeb-nisse 2010 publiziert wurden.9 In einem Update beim ASH 2015 zeigte sich, dass 41 % der Patienten eine stabil thera-piefreie Remission auch nach 24 Monaten Beobachtungs-zeit haben.10

Im Mai dieses Jahres wurde ein Review zum Konzept der therapiefreien Remission in Leukemia publiziert,11 in dem auch die Übersicht aller bekannten Absetzstudien bereitgestellt wird ( Tab. 1 ).

Messung des Therapieansprechens nach Internationaler SkalaEinen wichtigen Baustein für die Beurteilung des TKI - Ab-setzens stellte die Standardisierung der PCR - Analyseer-gebnisse dar. Bis vor einigen Jahren war der direkte Ver-gleich von Resultaten verschiedener Labore – sei es für den individuellen Patienten oder im Rahmen multizentrischer Studien – nicht möglich, da unterschiedliche Methoden zur Analyse des BCR - ABL1 - Transkriptspiegels und unter-schiedliche Arten zur Angabe der Resultate verwendet wurden. Auch wurden in der Vergangenheit negative PCR-Ergebnisse als eine „Heilung“ der CML missinterpretiert. Die technologische Weiterentwicklung zur hochsensitiven quantitativen RT - PCR - Analysemethode relativierte die Einordnung als „komplette molekulare Remission“.

Ist eine medikamentöse Heilung der CML möglich ? Neues zur therapiefreien Remission bei Patienten mit CMLSusanne Saußele, Gabriele BartschIII. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim

Renale NebenwirkungenEine Einschränkung der Nierenfunktion wurde im Verlauf der Imatinibtherapie beschrieben.6 Es empfiehlt sich des-halb, unter Imatinib Kreatinin und Kreatinin Clearance zu überwachen. Da Nilotinib einen positiven Effekt auf die Nierenfunktion hat, gegebenenfalls Umsetzen auf Niloti-nib. Ein Tumorlyse - Syndrom ist selten.

Zusammenfassendsollte über dem Management der Nebenwirkungen das Hauptziel der TKI - Therapie nicht aus den Augen verloren werden. Die TKI - Therapie der CML ist eine überlebens-wichtige Behandlung, die fortgesetzt werden muss, ge-gebenenfalls nach Dosisreduktion und Umsetzen unter Berücksichtigung von Begleitmedikationen und Komorbi-ditäten.

8 9Artikel Artikel

Die EUTOS - Expertengruppe des ELN kam daher zu dem Konsens, das tiefe molekulare Anpsrechen auf einer Inter-nationalen Skala ( IS ) darzustellen. Der 100 % - Wert dieser Skala wurde basierend auf einer Kohorte von 30 Patien-ten der IRIS-Studie definiert. Eine 3 - Log-Reduktion des BCR - ABL1 - Transkriptspiegels entspricht einem Wert von 0,1 % auf der IS und wurde als MMR definiert. Ein Wert von 0,01 % BCR - ABL oder weniger entspricht MR4, ≤ 0,0032 % einer MR4.5 und ≤ 0,001 % einer MR5.12

Die Verwendung der IS erlaubt den direkten Vergleich der Resultate unter Beibehaltung der laborspezifischen, etablierten Methoden und Instrumente. Um die Resulta-

te einer BCR - ABL1- Bestimmung auf der IS ausdrücken zu können, muss für jedes Labor ein individueller, validierter Umrechnungsfaktor ( conversion factor, CF ) ermittelt wer-den. Die weltweite Bestimmung der einzelnen CF erfolgte im Rahmen eines mehrstufigen Prozesses. In Europa be-stimmte ein Referenzlabor pro Land mittels Austausch von Proben mit dem europäischen Referenzlabor in Mannheim seinen CF.

Studie Patientenn

Therapie vor Absetzen Geforderte Ansprechrate für das Absetzen

Definition des Wiederauftretens

TFR % ( medianes follow - up )

Studien zum Absetzen von Imatinib

STIM10,19 100 IFN, dann Imatinib für ≥ 3 Jahre CMR für ≥ 2 Jahre Verlust von MMR oder ≥ 1-log Anstieg in BCR-ABLa 39 % ( 55 Monate )

STIM228 200 Imatinib für ≥ 3 Jahre Wie für STIM Verlust von MMR oder ≥ 1-log Anstieg in BCR-ABLa

Vorläufig 46 % ( 95 % CI 38 – 56 ) nach 2 Jahren

ALLG CML829,30 40 Imatinib für ≥ 3 Jahre UMRD ≥ 2 Jahre Verlust von MMR oder bestätigter Verlust von MR4.5 45 % ( 42 Monate )

According to STIM31 80 Imatinib für ≥ 3 JahreWie für STIM; bestätigte CMR mit unregelmäßen Analysen wurden ebenfalls als zulässig angesehen

Verlust von MMR 64 % ( 23 Monate )

EUROSKI13,14 809 Imatinib, Nilotinib, Dasatinib MR4 für ≥ 1 Jahr; TKI für ≥ 3 Jahre Verlust von MMRVorläufig 61 % ( 95 % CI 54 – 68 ) nach 6 Monaten. noch laufende Studie

ISAV32 112 Imatinib PCR ohne Nachweis ( 3 PCRs ) Verlust von MMR51,9 % nach 36 Monaten ( medianes follow-up 21 Monate )

DESTINY33 168 Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib MR4 und ein stabiles Ansprechen bei hal-bierter Standarddosierung für 12 Monate Verlust von MMR noch laufende Studie

Studien zum Absetzen von Nilotinib / Dasatinib

STOP 2G-TKI pilot34 50 Nilotinib oder Dasatinib CMR für median 29 Monate ( range 21 – 39 ) Verlust von MMR

Vorläufig 61,1 % ( 95 % CI 45,6 – 76,6 ) noch laufende Studie

ENEST Freedom23,35 175 Nilotinib in Erstlinie MR4.5 für ≥ 1 Jahr Verlust von MMR Vorläufig 51,6 % nach 48

Wochen

ENESTop24 117 Nilotinib in Zweitlinie ( ≥ 3 Jahre gesamt; ≥ 2 Jahre NIL ) MR4.5 für ≥ 1 Jahr

bestätigter Verlust von MR4 oder jeglicher Verlust von MMR

Vorläufig 57,9 % nach 48 Wochen ( medianes follow up 49,8 Wochen

ENESTPath35 1058 Imatinib ( ≥ 2 Jahre ) und Nilotinib MR4.5 für ≥ 1 Jahr vs. MR4.5 für ≥ 2 Jahre randomisiert


noch laufende Studie

ENESTGoal35 300 Imatinib ( ≥ 1 Jahr ) ohne MMR, gefolgt von Nilotinib MR4.5 für ≥1 Jahr


noch laufende Studie

DADI trial ( Dasatinib Abset-zen )36

88 ( 63 abge-setzt )

Dasatinib Konsolidierung für 1 Jahr in der Studie

Tiefes molekulares Ansprechen, nicht eindeutig definiert

Verlust des tiefen molekula-ren Ansprechens

49 % ( 95 % CI 36 – 61 ) nach 6 Monaten

DASFREE Dasatinib Functional Cure CA180-406 Study37

~ 74 > 2 Jahre Dasatinib Therapie MR4.5 für ≥ 1 Jahr Verlust von MMR noch laufende Studie

CML V ( TIGER )38 Nilotinib ± PEG-Interferon

650 Nilotinib ( 3 Jahre ) vs Nilotinib + PEG-IFN ( 2 Jahre ) MR4 für > 1 Jahr + PEG - IFN Erhalt Verlust von MMR noch laufende Studie

TFR: therapiefreie Remission; MMR majoder molecular response; MR4, MR4.5 Molekulares Ansprech - Level entsprechend einer 4 oder 4.5 log Reduktion ausgehend von einem standardisierten Grundwert; CI: confidence interval; CMR: komplettes molekulares Ansprechen; UMRD: nicht nachweisebare Resterkrankung ; PEG: Polyethylenglycol; STIM: Stop Imatinib Studie; ALLG: Australasian Leukaemia & Lymphoma Group; EURO-SKI: Europe stops tyrosine kinase inhibitoder Studie; 2G-TKI: second generation Tyrosine kinase inhibitoders; ENEST: Nilotinib treatment-fee remission studies; Destiny: DeEscalation and Stopping Treatment of Imatinib, Nilotinib oder sprYcel in chronic myeloid leukaemia.

Nähere Informationen zu diesen Studien können über das Studienregister des Kompetenznetzes abgerufen werden: http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/studien/studienregister

Tab. 1: Klinische Studien zum TKI-Absetzen von CML-Patienten in chronischer Phase

10 11Artikel

Europaweite Evaluierung zum TKI - Absetzen : Die Euro - SKI StudieDie Absetzstudie mit der bislang größten Patientenkohor-te ist die nicht-interventionelle EURO - SKI Studie mit 868 Patienten aus elf europäischen Ländern, die von Juni 2012 bis Dezember 2014 rekrutiert wurden. Eingeschlossen wurden volljährige CML - Patienten in chronischer Phase, die seit mindestens drei Jahre mit TKI ( jeglicher Art ) be-handelt wurden und bei denen seit mindestens einem Jahr ein MR4 - Ansprechen nachgewiesen wurde. Die letz-te Bestätigung des MR4 - Ansprechens musste durch ein standardisiertes „EUTOS“- Labor erfolgt sein, erst dann war ein Absetzen des TKI zulässig. Die TKI - Therapie wurde wie-der aufgenommen, sofern in nur einer PCR - Analyse ein MMR - Ansprechen nicht mehr erreicht wurde. Die jüngsten Resultate wurden beim letzten Kongress der europäischen Hämatologen - Vereinigung ( EHA )13 und bei der Hämato-logen - Jahrestagung in Leipzig im Rahmen der „Best Abs-tracts“ Sitzung14 präsentiert.

Das mediane Alter der für die Auswertung verfügbaren 772 EURO - SKI-Patienten betrug bei Diagnosestellung 60 Jahre ( 19 bis 89 Jahre ). Die Mehrzahl ( 94 % ) der Patienten wurde vor dem Absetzen in Erstlinientherapie mit Imatinib behandelt, 115 davon wechselten aufgrund von Intoleranz zu TKI der 2. Generation. 10 % bzw. 18 % waren als Hoch-Ri-siko - Patienten entsprechend dem EUTOS und Sokal Score eingestuft. Der Zeitraum seit Diagnose bis zum Absetzen variierte von rund 3 bis zu 22,5 Jahren ( median ca. 7,5 Jah-re ). Die mediane TKI - Therapiedauer betrug ca. 7,5 Jahre ( 3 bis zu ca. 14 Jahre ), die Dauer des tiefen molekularen Ansprechens ( MR4 ) vor dem Absetzen rangierte zwischen einem und 13 Jahren ( median 4,5 Jahre ).

331 Patienten erlitten einen molekularen Rückfall ( Ver-lust von MMR ), 51 % der Patienten waren nach 24 Monaten weiterhin in therapiefreier Remission ( 62 % nach 6 Mona-ten, 56 % nach 12 Monaten ).

Auch in der EURO - SKI Studie wurde das sogenannte „TKI - Absetzsyndrom“ dokumentiert. Bei ca. 20 % der Patien-ten kam es zu Muskel -, Sehnen - und Gelenkschmerzen, Auf-treten von Akne und Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus.15 In den meisten Fällen waren diese Be-schwerden jedoch nur vorübergehend und durch Gabe von leichten Schmerz - oder entzündungshemmenden Mitteln bzw. in schwereren Fällen mit Kortison gut behandelbar.

Bessere Erfolgschancen durch TKI der 2. Generation ?Die Daten der Euro - SKI Studie deuten darauf hin, dass eine vorangehende besonders tiefe und länger andauernde molekulare Remission die Chancen erhöht, nach Absetzen des TKI keinen Anstieg von BCR - ABL zu erfahren.

2014 wurden Daten aus der ENEST CMR - Studie ver-öffentlicht. In diese Studie wurden über 200 Patienten aufgenommen, bei denen nach mindestens zweijähriger Behandlung mit Imatinib zwar ein komplettes zytogene-tisches Ansprechen erreicht wurde, aber immer noch eine minimale Resterkrankung in der PCR - Analyse nachweisbar war. Eine Gruppe dieser Patienten nahm weiterhin Imatinib, die andere Gruppe wechselte auf Nilotinib ( 800 mg täglich ).

Nach zwei Jahren war bei 22,1 % der Patienten in der Niloti-nib-Gruppe BCR - ABL1 in der PCR-Analyse nicht mehr nach-weisbar, im Vergleich zu 8,7 % in der Imatinib-Gruppe.16

Auch in der ENESTnd Studie wurden 846 neu diagnosti-zierte Patienten in der einen Gruppe mit Imatinib ( 400 bis 800 mg / Tag ) und in zwei Gruppen mit Nilotinib ( 300 mg bzw. 400 mg 2 mal täglich ) behandelt. Bei der Studienaus-wertung nach drei Jahren erreichten 73 % der mit Nilotinib 300 mg / 2 x Tag behandelten Patienten eine gute moleku-lare Remission ( MR3 ), aber nur 53 % der mit Imatinib Behan-delten. Auch erreichten deutlich mehr ( 32 % ) Patienten mit Nilotinib eine tiefe molekulare Remission ( MR4.5 ) im Ver-gleich zu mit Imatinib behandelten Patienten ( 15 % ).17–19 Die Remissionswerte der mit höher dosiertem Nilotinib behandelten Patienten waren vergleichbar zu der Niloti-nib 300 mg / bid Gruppe.

Die DASISION Studie zeigte ebenfalls ein schnelleres und besseres Ansprechen unter Dasatinib - Therapie. In dieser Studie wurden neu diagnostizierte CML - Patienten entweder in eine Dasatinib 100 mg - Gruppe oder in eine Imatinib 400 mg - Gruppe randomisiert. Ein BCR - ABL - Level von unter 10 %, das mit einem Vorteil für das progressions-freie und Gesamtüberleben verbunden ist, erreichten 84 % der mit Dasatinib im Vergleich zu 64 % der mit Imatinib be-handelten Patienten. Sehr tiefe molekulare Ansprechraten von 4,0 - bzw. 4,5 -log-Stufen zum Baseline - Level wurden signifikant häufiger unter Dasatinib erreicht.20

Nach ersten Ergebnissen einer Pilotstudie mit 52 Pati-enten, in der die Patienten vor dem Absetzen mindestens 36 Monate mit den Zweitgenerations - TKI Dasatinib oder Nilotinib ( davon 10 % in Erstlinie, 67 % nach Imatinib-Unverträglichkeit und 23 % nach schlechtem Imatinib-Ansprechen ) behandelt wurden, blieben 24 Monate nach dem Absetzen fast 57 % der Studienteilnehmer in guter molekularer Remission.21

In einer japanischen Vergleichsstudie mit 50 Patienten unter Imatinib, Nilotinib und Dasatinib wurde eine signifi-kant geringere Rückfallrate bei den mit den Zweitgenera-tions - TKI behandelten Patienten ermittelt. 22

Die jüngsten Absetzstudien sehen daher eine Vorbe-handlung mit Nilotinib oder Dasatinib, in der TIGER - Studie ( CML V ) auch in Kombination mit Interferon - alpha, vor. Auch für Patienten, die bei einem ersten Absetzversuch einen molekularen Rückfall erlitten, bedeuten diese her-vorragenden Ansprechraten eine neue Hoffnung auf ein therapiefreies Leben.

In der ENESTFreedom-Studie konnten 51,6 % der 126 CML - Patienten, die mit Nilotinib über mindestens 3 Jah-re als Erstlinientherapie behandelt wurden ( median 3,6 Jahre ), eine behandlungsfreie Remission über 48 Wochen aufrechterhalten.23 In der ENESTop-Studie wurde die be-handlungsfreie Remission bei Patienten untersucht, die unter einer > 4 - wöchige Therapie mit Imatinib und danach einer mindestens dreijährigen Therapie mit Nilotinib, ein dauerhaftes tiefes Ansprechen ( MR4,5 ) erreichen konnten. 57,9 % der Patienten waren 48 Wochen nach Absetzen der Behandlung therapiefrei.24

10 11Artikel Artikel

Zweites TKI-Absetzen nach einem erfolglosen Erstversuch : Die neue NAUT StudieZu einem erneuten Absetzen ist lediglich eine Studie mit 16 Teilnehmern bekannt, in der die Teilnehmer nach Rückfall allerdings wieder mit Imatinib behandelt wurden. Nach einem Jahr in mindestens MR3 wurde erneut ein Ab-setzversuch unternommen, drei Jahre nach dem Absetzen verblieben weiterhin in MR3 25 % der Patienten.25 Es ist zu erwarten, dass bei Umstellung auf einen TKI der 2. Genera-tion mehr Patienten in therapiefreier Remission gehalten werden können.

Als Folgestudie zur EURO - SKI Studie wurde daher vor kurzem die multizentrische NAUT Studie initiiert, die zu-nächst in Deutschland startet. Zu einem späteren Zeit-punkt ist auch die Teilnahme von Zentren anderer euro-päischer Länder vorgesehen. Sponsor der Studie ist die Universität Heidelberg. Eingeschlossen werden können volljährige und zustimmungsfähige Patienten, bei denen ein erster Absetzversuch scheiterte. Dabei ist es unerheb-lich, ob dieser erste Absetzversuch innerhalb oder außer-halb einer Studie erfolgte. Weitere Einschlusskriterien sind eine mindestens einjährige TKI - Therapie seit dem erfolglo-sen Absetzversuch sowie der Nachweis des Philadelphia-Chromosoms bzw. von BCR - ABL ( b3a2 und / oder b2a2 ).

Nicht in die Studie eingeschlossen werden können u. a. Patienten, die in ihrer Krankheitsgeschichte eine Er-krankungsprogression oder TKI - Versagen erlitten oder bei denen Kontraindikationen gegen die Behandlung mit Nilotinib vorliegen. Dazu gehören u. a. erhöhte Risiken für kardiologische Erkrankungen.

Nach Studieneinschluss ist eine mindestens 2 - jähri-ge Behandlung mit Nilotinib vorgesehen. Vorausgesetzt, dass eine andauernde tiefe molekulare Remission ( MR4 für mind. ein Jahr, davon MR4.5 oder besser für das letzte halbe Jahr ) erreicht wird, kann ein zweites TKI - Absetzen erfolgen.

Während der Therapiephase erfolgt ein vierteljährli-ches klinisches und molekulares Monitoring mit beson-derem Augenmerk auf die bisher bekannten Nebenwir-

kungen, das nach dem Absetzen zunächst auf monatliche Kontrollen intensiviert wird. Die Monitoringfrequenz wird bei stabiler molekularer Remission schrittweise auf eine ebenfalls vierteljährliche Kontrolle zurückgefahren.

Bei Rückfall, der durch den einmaligen Nachweis von BCR - ABL > 0,1 % ( IS ) definiert ist, wird sofort die TKI - The-rapie, in der Regel mit Nilotinib, wieder aufgenommen. In diesem Fall erfolgen bis zum Wiederereichen des MR4 - Le-vels und 6 Monate danach monatliche PCR - Analysen.

Ihre Studienteilnahme haben neben der Universitäts-medizin Mannheim bereits die hämatologischen Kliniken der ( Universitäts- ) Kliniken Aachen, Bayreuth, Chemnitz, Freiburg, Jena sowie die hämatologische Praxen in Ess-lingen ( Dr. Eckart ), Heilbronn ( Dr. Dengler ), und Frankfurt ( Prof. Tesch ) erklärt. Weitere interessierte Zentren sind herzlich willkommen.

TKI - Absetzen immer noch experimentellAuch wenn die Ergebnisse der bisherigen Studien vielver-sprechend sind, ist zu bedenken, dass die prognostischen Faktoren, die für ein erfolgreiches TKI - Absetzen bedeut-sam sein können, noch nicht eindeutig identifiziert sind und die Beobachtungszeit in den Studien kurz ist. Eine tie-fe molekulare Remission allein ist kein sicheres Kriterium.11 Erste Daten der EURO - SKI Substudien zum Mechanismus des erfolgreichen Absetzens zeigten, dass z. B. auch immu-nologische Mechanismen wahrscheinlich eine bedeuten-de Rolle spielen.26,27 Unbedingt notwendig ist vor Absetzen die Kenntnis der Art des individuellen BCR - ABL Transkrip-tes, da die PCR auf spezifische Transkript - Arten ausgerich-tet ist und ein molekularer Rückfall sonst möglicherweise nicht erkannt wird. Daher ist ein TKI - Absetzen immer noch experimentell und sollte nur im Rahmen klinischer Studien erfolgen, die eine intensive und sichere Verlaufskontrolle bieten können.

Für Deutschland ist die Initiierung eines Registers als Nachfolgestudie zur EURO - SKI geplant, konnte aber bis-lang noch nicht realisiert werden.

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NCT01850004 38. Available from:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/

NCT01657604

12 13Artikel

Anknüpfend an die bereits laufenden erfolgreichen Ko-operationen zwischen den europäischen MDS - Studien-gruppen haben die deutsche und französische MDS - Stu-diengruppe nun eine neue Studie gestartet: In der SAMBA - Studie soll der anti - CD123 Antikörper JNJ-56022473 bei MDS - und AML - Patienten in rezidivierter oder refraktärer Situation nach Therapie mit hypomethylierenden Substan-zen ( HMA ) evaluiert werden.

HintergrundDas mediane Überleben von HMA - refraktären oder -rezidi-vierten MDS - und AML - Patienten beträgt nach heute gül-tiger Evidenz lediglich fünf Monate nach Therapieversagen und in den meisten Fällen sind die weiteren Behandlungs-möglichkeiten sehr begrenzt.1,2 Hier erscheint eine spezi-fisch auf die leukämischen Stammzellen gerichtete Be-handlung vielversprechend, um die Vorläuferzellen gezielt zu bekämpfen. In diesem Zusammenhang stellt CD123 ein attraktives Target für neue antileukämische Therapien dar, da sich Hinweise für dessen ( Über- )Expression bei ver-schiedenen hämatologischen Erkrankungen finden3, u. a. bei MDS4 und AML5. Zudem weisen aktuelle Untersuchun-gen darauf hin, dass die Behandlung von AML mit HMAs die Expression von CD123 möglicherweise noch verstärkt, sodass Patienten mit einem HMA - Therapieversagen po-tentiell noch höhere Expressions - Level aufweisen.

Diese Evidenz soll nun anhand des von Janssen Pharmaceutica entwickelten CD123 - Antikörpers JNJ-560224736,7 weiterführend untersucht werden. JNJ-56022473 ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an die Alpha - Kette des Interleukin - 3 - Rezeptors bin-det und an der Fcγ - Region für eine verstärkte Aktivierung der Antikörper-abhängigen zellvermittelten Zytotoxizität ( ADCC ) durch natürliche Killer - Zellen optimiert ist.

SAMBA - Studien Single agent JNJ-56022473 in MDS and AML patients failing hypomethylating agent based therapyNach vielversprechenden Ergebnissen aus einer Phase I - Stu die bei vorbehandelten AML - Patienten mit erhöhtem Risiko für ein frühes Rezidiv6 wurde nun in deutsch - franzö-sischer Zusammenarbeit die SAMBA - Studie konzipiert. In dieser Phase II - Studie soll JNJ-56022473 bei der Behand-lung von HMA - refraktären und - rezidivierten AML - und MDS - Patienten untersucht werden.

Es ist geplant, 43 Patienten in die Studie einzuschlie-ßen und als primären Endpunkt die hämatologische Ge-samtansprechrate nach drei Monaten zu evaluieren. Die

Studie ist als offene, einarmige, multizentrische Phase II - Studie konzipiert und JNJ-56022473 wird intravenös alle vierzehn Tage für initial drei Monate verabreicht ( sechs In-fusionen ). Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, können im Anschluss bis zu zwanzig weitere Infusionen er-halten. Abbildung 1 stellt das Studiendesign der SAMBA - Studie schematisch dar.

Die SAMBA-Studie wird durch Prof. Uwe Platzbecker ( Dres-den ) als LKP sowie als nationaler Koordinator in Deutsch-land geleitet, Prof. Lionel Adès ( Paris ) agiert als nationaler Koordinator in Frankreich. An der Studie nehmen sechs Zentren in Deutschland und vier Zentren in Frankreich teil. Der Studienstart ist für September 2016 anvisiert.

Über EMSCO The European MDS Studies Coordination OfficeDas europäische MDS - Studiennetzwerk EMSCO wurde 2013 auf Initiative des European Leukemia Networks ( ELN ) gegründet. In den vergangenen Jahren wuchs das Netz-werk stetig und ist unterdessen mit Zentren in zehn europä-ischen Ländern vertreten. Ursprünglich gegründet, um die Durchführung europäischer MDS - Studien zu erleichtern, ist EMSCO heute auch in der Konzipierung und Organisa-tion von MDS - spezifischen Konferenzen aktiv ( u. a. MDS Colloquium und MDS Forum ) und dient als Anlaufstelle für den wissenschaftlichen Austausch im Bereich MDS.

Aktuell werden im Rahmen von EMSCO bereits folgende Studien durchgeführt:

• DACOTA - Studie: Randomisierte Phase III-Studie für

Abb. 1: Studiendesign der SAMBA - Studie

SAMBA-Studie Die neue deutsch-französische Studie des EMSCO - NetzwerksSingle agent JNJ-56022473 in MDS and AML patients failing hypomethylating agent based therapy

Annegret Böttner, Silke Gloaguen, Uwe PlatzbeckerMedizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden


Decitabin ± Hydroxyurea versus Hydroxyurea bei Pati-enten mit fortgeschrittener proliferativer CMML

• EUROPE - Studie: Prospektive Validierung eines Mo-dells zur Vorhersage des Ansprechens auf Romiplo-stim bei MDS-Patienten ( IPSS low / int -1 ) und Throm-pozytopenie

• SINTRA - REV - Studie: Multizentrische, randomisierte, doppel - blinde Phase III - Studie zu Lenalidomid versus mit Placebo bei MDS-Patienten ( IPSS low / int -1 ) mit 5q-Abberrationen und nicht-transfusionspflichtiger Anämie

Weitere Informationen: http://www.emsco.eu

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4. Li LJ, et al. Int. J. Hematol. 2014;100( 1 ):60–69.

5. Testa U, et al. Blood. 2002;100( 8 ):2980–2988. 6. Smith BD, et al. Blood. 124( 21 ):Supplement. 7. Broughton SE, et al. Cell Rep. 2014;8( 2 ):410–419.

In der Studienallianz Leukämie ( SAL ) haben sich mehr als 50 Therapiezentren aus Deutschland und Tschechien zu-sammengeschlossen; das Hauptaugenmerk der klinischen Studienaktivitäten gilt der AML. Die Sponsor - Verantwor-tung der Studien wird von verschiedenen SAL - Zentren übernommen, derzeit sind dies neben der Uniklinik Dres-den die Standorte Münster, Frankfurt / M. und Marburg. Zentrale Diagnostiklaboratorien befinden sich an den Standorten Dresden, Münster und Frankfurt / M. Die Studi-enallianz Leukämie ( SAL ) setzt auf eine duale Studienstra-tegie zur Therapie der AML, die einen Schwerpunkt wei-terhin auf einer Optimierung der zur Verfügung stehenden therapeutischen Optionen ( Therapieoptimierungsstudi-en ) legt und zusätzlich in ausgewählten Krankheitsenti-täten mit erfolgversprechenden neuen Substanzen deren Stellenwert untersucht. Neben acht aktuell rekrutierenden Studien werden alle übrigen Patienten der SAL - Zentren zusätzlich im überregionalen AML- Register erfasst, das die SAL gemeinsam mit der AMLCG betreibt. Die einzelnen Studienkonzepte sollen nachfolgend kurz erläutert wer-den.

Therapie der Akuten Promyelozytenleukämie ( APL, AML M3 )Die dem NAPOLEON-Register zugehörigen Therapieemp-fehlungen basieren auf einem deutschen Therapiekon-sens, der sich sowohl auf Ergebnisse der italienischen und spanischen Studienergebnisse als auch auf die Ergebnisse der italienisch - deutschen APL0406 - Studie stützt. Letz-tere führte den Nachweis einer Nichtunterlegenheit der ATO - ATRA - basierten Therapie gegenüber dem Standard-AIDA - Protokoll bei Nicht - Hochrisiko - Patienten und wurde 2013 hochrangig publiziert. Das NAPOLEON - Register ist ein Kooperationsprojekt der deutschen AML - Studiengrup-pen, begleitet von Konsensus-Empfehlungen zur Therapie.

Die APOLLO - Studie ist eine BMBF - geförderte neue internationale Studie, die den Stellenwert von ATO in der Therapie der Hochrisiko - APL untersucht. Federführend sind die SAL als Sponsor sowie die GIMEMA. Weiterhin beteiligen sich folgende deutsche und internationale Studiengruppen: AML - SG, AML - CG, OSHO, PETHEMA, French - Belgian - Swiss APL group und HOVON. Ähnlich der bei Standard - Risiko - APL durchgeführten APL0406 - Studie

Studienangebot und Forschungsprojekte der Studienallianz Leukämie ( SAL ) zur Therapie der Akuten Myeloischen LeukämieChristoph Röllig1, Martin Bornhäuser1, Johannes Schetelig1, Christian Thiede1, Uwe Platzbecker1, Andreas Neubauer2, Andre-as Burchert2, Claudia D. Baldus3, Albrecht Reichle4, Antony D. Ho5, Alwin Krämer5, Matthias Stelljes6, Kerstin Schäfer-Eckart7, Hermann Einsele8, Raoul Tibes8, Andreas Mackensen9, Stefan W. Krause9, Walter Aulitzky10, Carsten Müller-Tidow11, Tim Brüm-mendorf12, Steffen Koschmieder12, Christian Brandts13, Utz Krug14, Andreas Hochhaus15, Hubert Serve13, Wolfgang E. Berdel6 und Gerhard Ehninger1

1 Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden; 2 Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Uni-versitätsklinikum Marburg; 3 Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie, Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin; 4 Klinik für Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Regensburg; 5 Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg; 6 Medizinische Klinik und Poliklinik A, Universitätsklinikum Münster; 7 Medizinische Klinik 5, Klinikum Nord, Nürnberg; 8 Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg; 9 Medizi-nische Klinik 5, Universitätsklinikum Erlangen; 10 Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart; 11 Klinik für Innere Medizin IV, Universitätsklinikum Halle; 12 Medizinische Klinik IV, Universitätsklinikum Aachen; 13 Medizinische Klinik II, Klinikum der J. - W. - Goethe - Universität Frankfurt; 14 Medizinische Klinik 3, Klinikum Leverkusen; 15 Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Halle

14 15Artikel

wird bei APOLLO ein Therapiearm mit Arsentrioxid ohne Erhaltungstherapie mit einer Cytarabin - Mitoxantron - Idar-ubin - Therapie und nachfolgender Erhaltungstherapie ver-glichen. Beide Therapiearme setzen ATRA und Idarubicin ein ( Abb. 1: APOLLO ).

AML-Therapie der jüngeren AltersgruppenWährend in den letzten Jahren zwei randomisierte Stu-dien einen Vorteil höherdosierten Daunorubicins gegen-über niedrigdosiertem Daunorubicin ( 90 mg / m² versus 45 mg / m² ) demonstrieren konnten, steht ein Vergleich mit mittelhochdosiertem Daunorubicin aus ( 90 mg / m² versus 60 mg / m² ). Der Stellenwert der Doppelinduktion bei Patien-ten mit gutem Ansprechen auf die erste Induktionstherapie ist eine weitere klinisch bedeutsame Fragestellung. Als klas-sischer Therapieoptimierungsansatz untersucht die seit Mit-te 2014 rekrutierende DaunoDouble - Studie beide essenti-elle Fragen in der Induktionstherapie unabhängig von der molekular - genetischen Risikostratifikation. Dazu werden alle AML - Neudiagnosen zwischen DA90 und DA60 rando-misiert und das Ansprechen am Tag 15 mittels Frühpunktion evaluiert. Gutes Frühansprechen ist über einen Blastenan-teil < 5 % definiert und ermöglicht den Patienten eine zweite Randomisation, bei der über eine wiederholte Induktion mit DA45/ 60 oder keine zweite Induktion entschieden wird. Zur Beurteilung der CR-Rate werden alle Patienten des zweiten Randomisationsschrittes am Tag 35 ihres letzten Indukti-onszyklus punktiert. Danach endet die Studie, so dass die Konsolidierung leitliniengemäß bzw. im Rahmen klinischer Studien gemäß der Entscheidung des teilnehmenden Zen-trums stattfinden kann. Als sekundäre Endpunkte werden die molekulare und gegebenenfalls zytogenetische Remis-sionstiefe sowie Überlebensendpunkte evaluiert ( Abb. 2: DaunoDouble ). Patienten mit ungünstigem Karyotyp und ungenügendem Ansprechen auf Induktion I können in die ASAP - ETAL3 - Studie eingeschlossen werden ( s. u. ).

Je nach genetischer Risikokonstellation stehen mehre-re Konsolidierungsstudien für jüngere Patienten zur Verfü-gung.

Die DFG - geförderte ETAL1- Studie bearbeitet eine wich-tige Fragestellung zur Therapieoptimierung aller Patienten mit klassisch-intermediärem zytogenetischem Risiko, die Rolle der allogenen Blutstammzelltransplantation ( SZT ). In diesem Kooperationsprojekt der Unikliniken Münster und

Dresden zusammen mit den Studiengruppen AMLCG und OSHO wird in dieser Patientengruppe zum Zeitpunkt der ersten kompletten Remission ( CR ) die primäre SZT mit einer alleinigen Cytarabin - basierten Chemo - Konsolidierung plus SZT im eventuellen Rezidiv randomisiert verglichen. Um unterschiedlich hohe therapie - und rezidivbedingte Mor-talitäten in den Therapiearmen zu berücksichtigen, wurde das Gesamtüberleben vier Jahre nach Randomisation als primärer Studienendpunkt gewählt ( Abb. 3: ETAL1 ).

Der Effekt des Multikinase-Inhibitors Sorafenib wird im Rahmen der SORMAIN - Studie bei der prognostisch un-günstigen FLT3 - ITD-Tyroskinkinase zur Rezidivprophylaxe nach allogener SZT getestet. Initial FLT3 - ITD - positive Pa-tienten werden nach konsolidierender SZT für zwei Jahre entweder mit Sorafenib oder Plazebo behandelt, primärer Studienendpunkt ist das rezidivfreie Überleben. Die Studie hat aktuell die Rekrutierung beendet, die finale Auswer-tung hat noch nicht stattgefunden.

Patienten mit t( 8;21 ) - AML werden der Günstigrisi-ko - Gruppe zugeteilt, haben jedoch bei gleichzeitiger Anwesenheit einer c- KIT- oder FLT3 - ITD-Mutation eine schlechte Prognose durch hohe Rezidivneigung oder pri-mär schlechtes Therapieansprechen – ein Effekt, der sich für die inv16 - AML nicht sicher nachweisen lässt. Um die negative Wirkung der mutationsassoziierten Genprodukte auszuschalten, wird in der MIDOKIT - Studie der Tyrosin-kinase - Inhibitor Midostaurin in Kombination mit Stan-dard - Chemotherapie und als Erhaltungstherapie über ein Jahr eingesetzt, um die Prognose dieser Patientengruppe auf den Stand der übrigen CBF - Leukämien anzuheben.

Abb. 1: APOLLO

Abb. 2: DaunoDouble

Abb. 3: ETAL1


Intensive AML - Therapie der höheren AltersgruppenFür prognostisch ungünstige ältere Patienten ohne Trans-plantationsoption bietet die haploidente NK - Zell - Therapie im Rahmen der randomisiert - kontrollierten HINKL - Studie ein innovatives zelltherapeutisches Studienkonzept. Im Rahmen dieses DFG - geförderten Projektes erhalten Pati-enten nach einer Standard - Induktion und Randomisation in den experimentellen Arm eine antiproliferative und im-munsuppressive Therapie mit Fludarabin und Cyclophos-phamid, nachfolgend eine Infusion mit haploidenten NK-Zellen und Interleukin - 2 über 9 Tage. Der antileukämische Effekt dieser Intervention wird mit einer Cytarabin - Konso-lidierung im Kontrollarm verglichen.

Dosisreduzierte AML-Therapie der höheren AltersgruppenFür neudiagnostizierte AML-Patienten ohne intensive Therapie-Option ( „frail“ ) existieren mittlerweile mehrere Behandlungsmöglichkeiten, darunter die Gabe von sub-kutanem niedrig dosiertem Cytarabin ( LDAC ) und die in-travenöse Gabe von Decitabin. Je nach Patienteneignung bietet die SAL für jede Therapieoption eine medikamen-töse Ergänzung im Rahmen einer randomisiert-kontrollier-ten Studie an: Die BIBF-Studie untersucht die Hinzunahme des dreifachen Kinase–Inhibitors Nintedanib ( BIBF1120 ) zu LDAC, während die DELTA-Studie bei thrombopenen Patienten Elthrombopag zu einer hypomethylierenden Substanz ( Decitabin oder Azacitidin ) hinzufügt und damit sowohl den Transfusionsbedarf reduzieren als auch eine antineoplastische Wirksamkeit erreichen soll.

AML-RezidivFür Patienten mit einem hämatologischen AML-Rezidiv wird seit kurzem wieder eine eigene Rezidivtherapie der Studiengruppe angeboten. Da für alle geeigneten Patien-ten im AML-Rezidiv die allogene Transplantation die Thera-pie der Wahl darstellt, werden dafür geeignete Patienten in der ASAP - ETAL3 - Studie untersucht. Gegenstand der Stu-die ist die Therapie-Strategie vor allogener Transplantation

bzw. genauer die Frage, ob einer erfolgreichen Transplan-tation eine remissionsinduzierende intensive Chemothe-rapie vorausgehen muss oder ob eine alternative Überbrü-ckung in Form von LDAC, Mitoxanthron oder sogar watch and wait zu gleich guten ( Langzeit- )Ergebnissen nach der Transplantation führt. Patienten im Rezidiv oder Patien-ten mit ungenügendem Ansprechen auf Induktionsthe-rapie, gleichzeitiger Hochrisiko - Zytogenetik und einem verfügbaren allogenen Spender werden daher randomi-siert, wobei eine Hälfte eine intensive Re - Induktion ( RIST ), die andere eine dosisreduzierte Überbrückungsstrategie ( DISC ) vor Transplantation erhält. Primärer Endpunkt ist das krankheitsfreie Überleben 56 Tage nach erfolgter allo-gener Transplantation ( Abbildung 4: ASAP ).

Eine der ersten interventionellen Studien, die auch den prädiktiven Wert von MRD und MRD - getriggerter In-tervention untersuchen, ist die RELAZA2 - Studie. Patien-ten mit MRD - Anstieg und drohendem hämatologischen AML - Rezidiv werden mit 5 - Azacitidine behandelt und bezüglich ihres MRD - Verlaufs und ihrer Rezidivneigung beobachtet. Gleichzeitig wird durch frühzeitige Spender-suche die Voraussetzung für ein tragfähiges Anschlussthe-rapiekonzept geschaffen.

Alle teilnehmenden Studienzentren und das Angebot der SAL - Studiengruppe sind im Internet verfügbar:http://www.sal-aml.org

Die Autoren des Artikels gehören der SAL - Steuergruppe an und möchten allen Mitgliedern der Studiengruppe für ihr großes und beständiges Engagement danken.

Abb. 4: ASAP

16 17Artikel

Erwachsene Patienten mit akuter lymphatischer Leukä-mie ( ALL ) werden in Deutschland vorwiegend im Rah-men von prospektiven klinischen Studien oder analog zu Therapieempfehlungen behandelt. Die multizentrische Studiengruppe für die akute lymphatische Leukämie des Erwachsenen ( GMALL ) hat seit 1980 bereits sieben aufeinanderfolgende Studien mit mehr als 5000 Patien-ten durchgeführt. Es handelt sich dabei um die weltweit größte Gruppe von erwachsenen ALL - Patienten, die nach einheitlichen Protokollen behandelt wurden. Die Thera-piestudien haben einen wesentlichen Beitrag zu der Ver-besserung der Heilungschancen von unter 10 % in den 1980er Jahren auf über 50 % im Jahr 2015 geleistet und zur Einhaltung von Qualitätsstandards in Diagnostik und The-rapie beigetragen.

Die aktuelle Studie der GMALL - Studiengruppe 08 / 2013 konnte nach 5 Jahren Vorbereitungszeit im August 2016 aktiviert werden. Die Studie hat eine Förderung der Deut-schen Krebshilfe erhalten. Sie soll an 90 Kliniken in Deutsch land durchgeführt werden und in den nächsten 5 Jahren insgesamt 900 Patienten im Alter von 18 bis 55 Jah-ren einschließen.

Bei der Entwicklung der Therapiepläne wurden jeweils sowohl die Ergebnisse der bisherigen eigenen Behand-lungsprotokolle als auch der aktuelle internationale Stand der Forschung berücksichtigt. Als wesentliches Ziel wird in diesem innovativen Protokoll eine Individualisierung der Therapie angestrebt. Dabei sollen Intensität und Dauer der Therapie an das individuelle Rückfallrisiko angepasst werden.

Zunächst erhalten alle Patienten eine einheitliche Kombinations - Chemotherapie ( Induktion ), die dem bishe-rigen Standard entspricht. Hierbei liegt ein Schwerpunkt auf dem intensiven und individualisierten Einsatz von As-paraginase; die Substanz spielt auch in der weiteren Thera-pie eine wesentliche Rolle und soll individuell im Hinblick auf Verträglichkeit und Wirkdauer angepasst werden. Alle Patienten mit B - Linien ALL erhalten darüber hinaus den Antikörper Rituximab. Patienten BCR - ABL-positiver ALL erhalten eine dosisreduzierte Chemotherapie in Kombina-tion mit Imatinib. Zusätzlich soll in der Studie randomisiert geprüft werden, ob bei B-Vorläufer - ALL auf die prophy-laktische Schädelbestrahlung verzichtet werden kann, die

bisher den Standard in der Therapie der ALL des Erwach-senen darstellt.

Die nachfolgende Behandlung ist risikoadaptiert. Dazu werden Prognosefaktoren herangezogen, die aufgrund bisher verfügbarer Daten definiert werden konnten ( z.B. Zahl der weißen Blutkörperchen bei Diagnose, Merkmale der Leukämiezellen ). Als ganz entscheidender Faktor wird in der GMALL - Studie 08 / 2013 bei der Therapiesteuerung der individuelle Verlauf der minimalen Resterkrankung ( MRD ) berücksichtigt. Die Messung erfolgt in zentralen Referenzlaboren der Universitätskliniken Kiel ( BCR-ABL negativ ) und Frankfurt ( BCR-ABL positiv ). Bei Patienten mit günstigem Abfall der MRD wird die Standardchemo-therapie fortgeführt. Hier wird ein optimiertes Schema angewendet, das auch den Einsatz des T - Zell - spezifischen Purinanalogs Nelarabin für die T - Linien ALL umfasst.

Bei Patienten mit ungünstigem MRD - Verlauf wird eine intensivierte Therapie mit einer Stammzelltransplantation ( SZT ) angestrebt, da ein erhöhtes Rückfallrisiko besteht. Um die Heilungschancen dieser Patienten weiter zu ver-bessern, soll zusätzlich versucht werden, durch zielgerich-tete Medikamente eine Reduzierung des MRD - Niveaus zu erreichen. Hier sind verschiedene GMALL - Begleitstudien geplant. Für Patienten mit Hochrisiko - Merkmalen, die aber einen günstigen individuellen MRD - Verlauf aufwei-sen, soll zusätzlich randomisiert geprüft werden, ob auf eine SZT verzichtet werden kann. So enthält das Protokoll sowohl Elemente der Intensivierung als auch Reduzierung der Therapie, wobei es ein Kernziel ist, die in Intensität und Toxizität an die individuellen Rückfallrisiken anzupassen. Parallel sollen Komorbiditäten, Spätfolgen und auch die Lebensqualität der Patienten beobachtet und auswertet werden. Essentiell für den Erfolg der bisherigen Studien ist es, dass neben der Behandlung der Patienten im Rahmen der prospektiven Studie ein umfangreiches Beratungsan-gebot der GMALL - Studienzentrale vorgehalten wird.

Die komplexe Studie mit mehreren Stratifikations- und Randomisationsschritten stellt für alle Beteiligten eine He-rausforderung dar. Nach umfangreichen Web - basierten Schulungen konnten im August die ersten Zentren akti-viert werden und erfreulicherweise hat die Rekrutierung unmittelbar begonnen.

Die Heilungschancen der akuten lymphatischen Leukämie des Erwachsenen sollen weiter verbessert werden : Start der GMALL-Studie 08Nicola GökbugetMedizinische Klinik II, Hämatologie / Onkologie, Universitätsklinikum Frankfurt


Durch molekularpathologische Studien wird immer deutli-cher, dass myelodysplastische Syndrome ( MDS ), myelodys-plastisch - myeloproliferative Neoplasien ( MDS / MPN ) und fibrosierende myeloproliferative Neoplasien ( MPN ), insbe-sondere die primäre Myelofibrose ( PMF ) nicht durch eine einzige Mutation einer Stamm - oder Vorläuferzelle hervor-gerufen werden, sondern eine Kombination verschiedener genetischer Defekte aufweisen. Das kombinierte Auftreten von Mutationen in wechselnder Zusammenstellung er-klärt die für den Morphologen eindrucksvollen Phänome-ne, wie Gestaltwandel, morphologische Überlappungen zwischen MDS und MPN und das unterschiedliche Erschei-nungsbild bei identischer Einzelmutation, wie JAK2V617F.

Zum Beispiel kann eine chronische myelomonozytäre Leukämie mit Mutationen des SRF2 - und TET2 - Gens durch den Neuerwerb einer JAK2 Mutation klinisch und histopa-thologisch das Bild einer präfibrotischen PMF annehmen1 ( Abb. 1 ). Andererseits verbindet sich mit dem fibrotischen Progress einer MPN, dem Umschlag z. B. einer Thrombo-zytose in eine Thrombopenie und dem Erwerb dysplasti-scher Reifungsstörungen bei der PMF kein Neuerwerb von MDS - typischen Mutationen, wie z. B. von Spleißfaktorge-nen. Überraschenderweise zeigte sich, dass die Kombina-tion von JAK2 - bzw. MPL - Mutationen mit MDS - typischen Spleißfaktorgenmutationen schon bei der Erstmanifestati-on der später progredienten Erkrankung nachweisbar war2.

Offensichtlich sind es gerade die Fälle mit dieser Art von kombinierter Mutation, die einen Progress zeigen3,4, was auch für den Blastenschub gilt5. Bei den PMF Fällen, bei de-nen eine Knochenmarktransplantation erforderlich wurde, fanden wir in etwa einem Drittel der Fälle eine Kombinati-on von MPN - typischen Treibermutationen ( JAK2, MPL ) mit MDS - typischen Spleißfaktorgenmutationen6.

Die Verbindung von morphologischer mit moleku-larpathologischer Untersuchung erweitert unsere dia-gnostischen Möglichkeiten beträchtlich. Neoplastische Bildungsstörungen können sicherer von reaktiven Rei-fungsstörungen abgegrenzt werden. Bei den MPN erge-ben sich neben dem Ausschluss reaktiv - hyperplastischer Proliferationen zusätzliche Hinweise auf eine bestehende Progressionstendenz. Daher erscheint es sinnvoll, bei ent-sprechendem klinischen und / oder morphologischen An-halt für MDS, MDS / MPN und MPN häufig vorkommende Mutationen mit zu untersuchen, um so zu einer integrier-ten Betrachtung des einzelnen Falles zu gelangen. Für die routinemäßige Erfassung des Mutationsstatus von Genen, die bei MPN, MDS, MDS / MPN häufig klonal verändert sind, wurde ein Amplicon - basiertes Next - Generation - Se-quencing - Genpanel, entwickelt und validiert. Es umfasst 22 Gene, repräsentiert in 257 Amplicons,7 und wurde für die Untersuchung an Beckenkammtrepanaten, die für die Histologie Formalin - fixiert und entkalkt werden müssen,

Integrierte histomorphologische und molekularpathologische Untersuchung bei myeloproliferativen Neoplasien und myelo-dysplastische-myeloproliferativen NeoplasienProf. Dr. med. Hans H. KreipeInstitut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover

Abb. 1: Knochenmarkhistologie eines Falles mit Übergang einer chronischen myelomonozytären Leukämie mit Thrombozytopenie (A) in eine mye-loproliferative Neoplasie mit Thrombozytose und Myelofbrose (B). Die vergrößerten Megakaryozyten in Haufenlagerung mit begleitender Myelofibrose (B) traten erst nach 2-jährigem Verlauf auf und gingen mit dem Erwerb einer JAK2V617F Mutation in 38% der Allele einher. Die kombiniert vorliegenden Mutationen von TET2, SRSF2 und CSF3R blieben in unveränderter Allellast bestehen. Parallel dazu stiegen die Thrombozyten von 49x103µl-1auf 481 x103µl-1, während die absolute Monozytose >2 x103µl-1 anhielt.

18 19Referenzlabore

optimiert. Histologie und Molekularpathologie sind so-mit am identischen Gewebematerial ohne Einschränkung möglich. Seit dem 1.7.2016 stellt die molekularpathologi-

sche Multigenanalyse eine ambulante Regelleistung dar, die auf Anforderung in mehreren Instituten für Pathologie durchgeführt werden kann.

Referenzen1. Bartels S, et al. Ann Hematol. 2016; 95:1377–13802. Lehmann U, et al. Blood. 2013; 121:4011–4012.3. Tefferi A, et al. Leukemia. 2014; 28:431–433.

4. Tefferi A, et al. Leukemia. 2014; 28:1494–1500. 5. Lundberg P, et al. Blood. 2014, 123:2220–2228.6. Bartels S, et al. Leukemia. 2015; 29:253–255.

7. Bartels S, et al. Oncotarget. 2016 (im Druck).

18 19Referenzlabore Referenzlabore

Akute Lymphatische Leuk ämie

GMALL- Register und BiomaterialbankBiomaterialsammlung und prospektive Datenerfassung zu Diagnostik, Behandlung und Krank-heitsverlauf der ALL des Erwachsenen

Einschlusskriterien • Akute lymphatische Leukämie • B / T - lymphoblastisches Lymphom • Burkitt - Leukämie / Lymphom• Andere aggressive Lymphome bei Behandlung nach

GMALL- Protokollen

AnsprechpartnerDr. Nicola Gökbuget Medizinische Klinik IIHämatologie / OnkologieUniversitätsklinikum FrankfurtTel: 069 | 63 01 - 63 65Fax: 069 | 63 01 - 74 [email protected]

Ausschlusskriterien • Fehlendes Einverständnis der Patienten

Patienteneinschluss ( Stand 30.06.2016 )

2885 Patienten ( prospektiv )

Teilnehmende Zentren 154 teilnehmende Zentren

Akute Myeloische Leuk ämie

AML- Register der SAL und AML- CG Klinisches AML-Register und Biomaterialdatenbank der Studienallianz Leukämie ( SAL ) und der AML- Cooperative Group ( AML- CG )

Einschlusskriterien • AML gemäß den WHO - Diagnose - Kriterien• Alter ≥ 18 Jahre• unterschriebene Einverständniserklärung• sowohl Patienten in klinischen Studien als auch Patienten

außerhalb von Studien werden registriert

AnsprechpartnerSAL - StudienzentralePD Dr. Christoph RölligAnnett EngmannKatrin PeschelMedizinische Klinik und PoliklinikUniversitätsklinikum Carl Gustav Carus DresdenTel: 0351 | 458 - 49 69 oder 52 22Fax: 0351 | 458 - 43 [email protected]

AML - CG - StudiengruppeProf. Dr. Jan BraessKlinik für Onkologie und HämatologieKrankenhaus Barmherzige Brüder, RegensburgTel: 0941 | 369 - 21 51Fax: 0941 | 369 - 21 55onkologie@ barmherzigeregensburg.de

Dr. Anja BaumgartnerMedizinische Klinik IIIKlinikum Großhadern, MünchenTel: 089 | 44 00 - 74 914 / 900 / 901Fax: 089 | 44 00 - 77 900anja.baumgartner@ med.uni-muenchen.de

Ausschlusskriterien • keine

Patienteneinschluss( Stand 22.07.2016 )

0 / 57 ( SAL / AML- CG ) Patienten ( retrospektiv )3620 / 782 ( SAL / AML- CG ) Patienten ( prospektiv )4459 Patienten ( gesamt )

Teilnehmende Zentren 38 / 30 ( SAL / AML- CG )5 Zentren in Vorbereitung

20 Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien

NAPOLEON - RegisterNAPOLEON - Register der Deutschen AML- Intergroup – National acute promyelocytic leukemia ( APL ) observational study

Einschlusskriterien • neu diagnostizierte APL ( de novo oder therapieassoziiert ) innerhalb 12 Monate nach Diagnose

• oder rezidivierte APL innerhalb 12 Monate nach Diagnose Rezidiv

• bestätigt durch das Vorhandensein der Translokation t( 15; 17 )

• und / oder bestätigt durch den Nachweis des Fusions-transkriptes PML / RARalpha

• Unterschriebene Einverständniserklärung• Alter ≥ 18 Jahre

AnsprechpartnerProjektleitung:Prof. Dr. Uwe Platzbecker ( SAL )uwe.platzbecker@ uniklinikum-dresden.deProf. Dr. Eva Lengfelder ( AML-CG ) [email protected]. Dr. Richard F. Schlenk ( AML-SG )[email protected]. Dr. Dietger Niederwieser ( OSHO-AML )[email protected]

Studienkoordination:Michaela SauerMedizinische Klinik und Poliklinik IUniversitätsklinikum Carl Gustav Carus, DresdenTel: 0351 | 458 - 31 92Fax: 0351 | 458 - 43 67michaela.sauer@ uniklinikum-dresden.de

unterstützt durch GMIHO


Patienteneinschlusses ( Stand 15.07.16 )

88 Patienten

Teilnehmende Zentren 61 Zentren6 Zentren in Vorbereitung

AMLSG BiORegistry Study on Patient Characteristics, Biological Disease Profile and Clinical Outcome in Acute Myeloid Leukemia and Related Neoplasms, and Higher Risk Myelodysplastic Syndrome – The AMLSG Biology and Outcome ( BiO ) - Project

Einschlusskriterien • Patienten mit AML ( oder verwandter Vorläufer - Neoplasien ), akuter Leukämie unklarer Linienzugehörigkeit, Hochrisiko Myelodysplastischem Syndrom, und Myeloischen Neoplasi-en mit Keimbahn - Prädisposition gemäß WHO Klassifikation, neu diagnostiziert oder rezidiviert

• Alter ≥ 18 Jahre• Unterschriebene Einverständniserklärung

AnsprechpartnerProf. Dr. Hartmut DöhnerChristiane RudolphKlinik für Innere Medizin IIIUniversitätsklinikum UlmTel: 0731 | 500 - 45 501Fax: 0731 | 500 - 45 [email protected] Ausschlusskriterien • Schwere neurologische oder psychiatrische Störung, die die

Fähigkeit, das Einverständnis zu geben, beeinträchtigt• Kein Einverständnis für die Registrierung, Lagerung und

Handhabung der personenbezogenen Krankheitsdaten und des Verlaufes sowie Information des Hausarztes über die Studienteilnahme

• Kein Einverständnis für die Asservierung biologischer Proben

Patienteneinschlusses ( Stand Juli 2016 )

6200 Patienten ( prospektiv )

Teilnehmende Zentren 67 teilnehmende Zentren

ClinicalTrials.gov NCT01252485

21Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien

Chronische Myeloische Leuk ämie

CML VICML Register Studie

Einschlusskriterien • volljährige Patienten über 18 Jahre, bei denen CML nach dem 1.1.2013 neu diagnostiziert wurde

• Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose in Deutschland oder in der Schweiz wohnhaft

• unterzeichnete Einwilligungserklärung der Patienten zur Dokumentation und Analyse der Daten

AnsprechpartnerPD Dr. Susanne SaußeleIII. Medizinische KlinikUniversitätsmedizin MannheimTel: 0621 | 383 - 69 66Fax: 0621 | 383 - 69 32susanne.saussele@ medma.uni-heidelberg.deDr. Katharina Kohlbrennerkatharina.kohlbrenner@ medma.uni-heidelberg.deRegina Pleil- Löschregina.pleil-loesch@ medma.uni-heidelberg.de

Ausschlusskriterien • Patienten, die in die CML Studie V ( TIGER ) oder in die MOMENT II Studie eingeschlossen wurden oder werden


202

Teilnehmende Zentren 58 2 in Vorbereitung

EUREKA-RegisterEuropean survey on the assessment of deep molecular Response in chronic phase CML patients after at least two years of therapy with tyrosine Kinase inhibitors

Einschlusskriterien • Alter ≥ 18 Jahre• Patienten mit BCR - ABL pos. CML in chronischer Phase• zum Zeitpunkt des Einschlusses mindestens 24 - monatige

TKI - Therapie• unterschriebene Einverständniserklärung

AnsprechpartnerProf. Dr. Andreas HochhausDr. Thomas SchenkKlinik für Innere Medizin IIUniversitätsklinikum JenaTel: 03641 | 932 - 42 01Fax: 03641 | 932 - 42 [email protected]



Bislang 830 Proben in Deutschland analysiert.

Teilnehmende Zentren Eingeladen sind alle hämatologischen Zentren und Praxen in Deutschland.

PONDEROSAObservational study on CML patients in any phase treated with ponatinib ( Iclusig® ) at any dose

Einschlusskriterien • Alter ≥ 18 Jahre• Patienten mit BCR - ABL pos. CML in chronischen, akzelerier-

ter oder Blasten - Phase• Beginn der Ponatinib-Behandlung nach 02.02.2015 ( pros-

pektiver und retrospektiver Einschluss möglich )• unterschriebene Einverständniserklärung

AnsprechpartnerProf. Dr. Andreas HochhausDr. Thomas SchenkKlinik für Innere Medizin IIUniversitätsklinikum JenaTel: 03641 | 932 - 42 01Fax: 03641 | 932 - 42 [email protected]

Ausschlusskriterien • bisherige / bereits erfolgte Behandlung mit Ponatinib in einer klinischen Prüfung

• derzeitige Behandlung mit einem Prüft• schwangere und / oder stillende Frauen


9 Patienten (retrospektiv, geplant insg. 100)

Teilnehmende Zentren Eingeladen sind alle hämatologischen Zentren und Praxen in Deutschland.

22 Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien

Myelodysplast ische Syndrome

MDS - RegisterEinschlusskriterien • Alle nach WHO 2008 Kriterien diagnostizierten MDS aus

den teilnehmenden Zentren ( pMDS und tMDS, CMML und RARS - T ) ( retro- und prospektiv )

AnsprechpartnerProf. Dr. Ulrich GermingKlinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie UK DüsseldorfTel: 0211 | 811 - 77 20Fax: 0211 | 811 - 88 [email protected] www.mds-register.de



6920 Patienten

Teilnehmende Zentren 36 teilnehmende Zentren und zahlreiche niedergelassene Kolleginnen und Kollegen1 Zentrum in Vorbereitung

Myeloprol i ferat ive Neoplasien

Register für seltene myeloproliferative NeoplasienErhebung von anamnestischen, klinischen, laborchemischen und genetischen Daten zur Einrichtung eines Registers von Patienten mit seltenen myeloproliferativen Neoplasien

Einschlusskriterien • Patienten mit seltenen myeloproliferativen Neoplasien, vor allem Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen

AnsprechpartnerProf. Dr. Andreas Reiter undProf. Dr. Georgia MetzgerothIII. Medizinische KlinikHämatologie und Internistische Onkologie Universitätsmedizin MannheimTel: 0621 | 383 - 41 15Fax: 0621 | 383 - 42 [email protected] [email protected] Formulare: www.umm.de > Ärzte > Einrichtungen > III. Medizinische Klinik


Patienteneinschluss ( Stand 01.08.16 )

Erkrankungen der Mastzellen: 380 Patienten( darunter 28 mit Mastzell - Leukämie )Erkrankungen der Eosinophilen: 300 Patienten

Teilnehmende Zentren mehr als 50

MPN SchwangerschaftEuropäisches MPN Schwangerschaft - Register

Einschlusskriterien • Schwangerschaft nach Diagnose MPN ( prospektiv und retrospektiv )

AnsprechpartnerProf. Dr. Martin GriesshammerKlinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin Johannes Wesling Klinikum MindenTel: 0571 | 790 - 42 01 martin.griesshammer@ muehlenkreiskliniken.de

Ausschlusskriterien • Schwangerschaft vor MPN

Patienteneinschlusses ( Stand 01.07.16 )

360 Schwangerschaften bei 181 MPN - Patienten ( 212 ET, 121 PV, 27 PMF )

Teilnehmende Zentren frei, keine Beschränkung

23Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien

MPN Bio-Register der German Study Group-MPN (GSG-MPN)Deutsches MPN-Register und Biomaterialbank für BCR-ABL1 negative Myeloische Neoplasien

Einschlusskriterien • Patienten mit BCR / ABL - negativen MPN gemäß WHO - Di-agnosekriterien oder MPN mit Eosinophilie und PDGFRα-, PDGFRß- oder FGFR1 - Aberration oder MDS / MPN gemäß WHO Klassifikation 2008 bzw. IWG - MRT - Kriterien

• Alter ≥ 18 Jahre• Unterschriebene Einverständniserklärung

AnsprechpartnerProf. Dr. Konstanze DöhnerDr. Frank StegelmannRebecca KirschbaumKlinik für Innere Medizin III, Zentrum für Innere MedizinUniversitätsklinikum UlmTel: 0731 | 500 - 45 919 / 922Fax: 0731 | 500 - 45 [email protected] Prof. Dr. Steffen Koschmieder Dr. Susanne Isfort Susanne HolstKlinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Stammzell-transplantation der Uniklinik RWTH AachenTel: 0241 | 808 - 98 05Fax: 0241 | 808 - 24 [email protected]@[email protected]

Ausschlusskriterien • BCR - ABL1 positive CML• Kein Einverständnis für Registrierung, Lagerung und Auf-

arbeitung individueller Krankheitscharakteristiken und des Verlaufes

• Kein Einverständnis für die Asservierung biologischer Proben


Über 1600 Patienten ( prospektiv )

Teilnehmende Zentren Über 50 teilnehmende Zentren deutschlandweit ( Unikliniken, kommunale Krankenhäuser, Niedergelassene Hämatolog / in-nen und Onkolog / innen)

24 25ArtikelKommentierte Publikationen24 Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien

24 25Artikel Artikel 25Kommentierte Publikationen Kommentierte PublikationenRegisterprojekte im Kompetenznetz Leukämien

Akute lymphatische LeukämieTobias HeroldMedizinische Klinik 3, Klinikum Großhadern, München

Bei der Philadelphia (Ph)-like ALL handelt es sich um eine Subgruppe der B-Vorläufer ALL, die zum Teil Translokatio-nen aufweist, die vermutlich auf eine TKI-Behandlung an-sprechen. Die Inzidenz ist altersabhängig und am höchsten bei jungen Erwachsenen (bis ca. 25%) (Herold et al., NEJM 2014). Die Diagnose dieses Subtyps gestaltet sich aufgrund einer fehlenden Konsensusdefinition schwierig und basiert bisher auf Genexpressionsanalysen. Im Rahmen eines Kol-laborationsprojektes der deutschen Studiengruppe für die ALL des Erwachsenen (GMALL) mit den Standorten Mün-chen, Frankfurt und Berlin wurde eine Kohorte von 207 erwachsenen B-Vorläufer ALL Patienten mit verfügbaren Genexpressionsprofilen ausgewertet. Patienten mit Ph-like ALL, die im Rahmen der GMALL-Studien 06/99 und 07/03 behandelt wurden, erreichten signifikant seltener eine komplette molekulare Remission und zeigten ein schlech-teres Rezidivfreies- und Gesamtüberleben. Es handelt sich

hierbei um die erste unabhängige Bestätigung der durch die Arbeitsgruppe am St. Jude Children's Research Hospital publizierten Ergebnisse (Roberts et al., NEJM 2014 and JCO 2014). Zudem unterstreichen die Ergebnisse die Notwen-digkeit eines stringenten MRD-Monitorings.

Herold T, Schneider S, Metzeler K, Neumann M, Hartmann L, Roberts KG, Konstandin NP, Greif PA, Bräundl K, Ksienzyk B, Huk N, Schneider I, Zellmeier E, Jurinovic V, Mansmann U, Hiddemann W, Mullighan CG, Bohlander SK, Spiekermann K, Hölzer D, Brüggemann M, Baldus CD, Dreyling M, Gökbuget N. Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia in adults have frequent IGH-CRLF2 and JAK2 mutations, per-sistence of minimal residual disease and poor prognosis. Ha-ematologica. 2016 Aug 25. pii: haematol.2015.136366. [ Epub ahead of print ].

Anti-CD22 gerichtete Therapie mit Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierter / refraktärer akuter lymphatischer LeukämieMatthias StelljesUniversitätsklinikum Münster

Eine kürzlich im NEJM veröffentliche randomisierte Studie hatte zum Ziel, die Wirksamkeit des Chemoimmunkonju-gates Inotuzumab Ozogamicin mit verschiedenen etab-lierten konventionellen Chemotherapien randomisiert zu vergleichen.1 Eine zuvor festgelegte „intend - to - treat - Ana-lyse" nach 218 Patienten zeigte eine signifikant höhere Re-missionsrate bei Patienten, die mit Inotuzumab Ozogami-cin behandelt wurden, im Vergleich zu den Patienten, die eine intensive konventionelle Chemotherapie erhielten ( 80,7 % versus 29,4 % ). Auch die Ansprechdauer war im experimentellen Therapiearm deutlich länger als im Stan-dardtherapiearm der Studie ( im Median 4,6 versus 3,1 Mo-nate ). 41 % der Patienten konnten nach der Therapie mit Inotuzumab Ozogamicin einer allogenen Stammzelltrans-plantation zugeführt werden, im Standardarm waren dies nur 11 %.

Während die Rezidivtherapie bei ALL - Patienten mit konventioneller Chemotherapie erfahrungsgemäß unter stationären Bedingungen erfolgt und zumindest kurz-fristig mit einer hohen Morbidität assoziiert ist, kann die Therapie mit Inotuzumab Ozogamicin häufig ambulant er-folgen, was hinsichtlich der Lebensqualität für die betrof-

fenen Patienten ohne Frage sehr vorteilhaft ist. Problema-tisch im Zusammenhang mit der Therapie mit Inotuzumab Ozogamicin war das erhöhte Risiko für eine Lebervenen-verschlusskrankheit ( Veno - occlusive liver disease, VOD ).

Zusammenfassend zeigt diese Studie, wie die Tower-Studie ( randomisierte Prüfung von Blinatumomab bei Pa-tienten mit rezidivierter / refraktärer akuter lymphatischer Leukämie )2 und die GRAALL - R 2005 Studie ( randomisierte Prüfung von Rituximab in der Primärtherapie der akuten lymphatischen Leukämie )3, dass randomisierte Studien in dieser Krankheitsentität durchführbar sind und wichtige Meilensteine in der Weiterentwicklung zukünftiger Thera-piestrategien sind.

1. N Engl J Med. 2016 Aug 25;375(8):740–753.2. EHA 2016, Abstract No. S149.3. N Engl J Med. 2016 Sep 15;375(11):1044–1053.

Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, Martinelli G, Liedtke M, Stock W, Gökbuget N, O'Brien S, Wang K, Wang T, Paccag-nella ML, Sleight B, Vandendries E, Advani AS. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblas-tic Leukemia. N Engl J Med. 2016;375(8):740–753

Akute lymphatische Leuk ämie

26 27Artikel26 Kommentierte Publikationen

Akute myeloische Leuk ämie

Therapieintensität und Alter bei der AML

Utz KrugKlinikum Leverkusen

Die AMLCG99 - Studie konnte an 3375 Patienten mit AML zeigen, dass weder die Intensität der Induktionstherapie, noch ein Blastenpriming mit G - CSF, noch ( bei Patienten < 60 Jahren ) eine intensivierte Postremissionstherapie mit einer autologen Stammzelltransplantation einen Einfluß auf das EFS, RFS oder Gesamtüberleben hatte1. Alter, das genetische Risiko nach ELN sowie der initiale LDH - Wert waren unabhängige Risikofaktoren. Aufgrund der proto-kollgemäß reduzierten Therapieintensität bei Patienten ≥ 60 Jahre analysierten wir den Einfluß der Therapieinten-sität bei Patienten einer ähnlichen Altersgruppe. Hierzu wurde das Outcome von 240 in die Studie eingeschlosse-nen Patienten mit einem Alter von 57 – 59 Jahren ( inten-sivere Therapie ) mit 336 60 – 63 - jährigen Patienten ( atte-nuierte Therapie ) verglichen. Trotz der unterschiedlichen Therapieintensität um den Faktor 3,7 bezogen auf Cytara-bin konnte kein Unterschied im Therapieergebnis ermit-telt werden2. Zusammengefasst konnten wir das Alter als stärksten unabhängigen Risikofaktor bei der AML identi-fizieren, dessen Einfluß durch die Therapieintensität nicht beeinflusst werden kann.

1. Krug U, Berdel WE, Gale RP, Haferlach C, Schnittger S, Müller-Tidow C, Braess J, Spiekermann K, Staib P, Beelen D, Serve H, Schliemann C, Stelljes M, Balleisen L, Maschmeyer G, Grüneisen A, Eimermacher H, Giagounidis A, Rasche H, Hehl-mann R, Lengfelder E, Thiel E, Reichle A, Aul C, Ludwig WD, Kern W, Haferlach T, Köpcke W, Görlich D, Sauerland MC, Hei-necke A, Wörmann BJ, Hiddemann W, Büchner T. Increasing intensity of therapies assigned at diagnosis does not impro-ve survival of adults with acute myeloid leukemia Leukemia. 2016;30(6):1230–1236.

2. Büchner T, Krug U, Peter Gale R, Heinecke A, Sauerland MC, Haferlach C, Schnittger S, Haferlach T, Müller-Tidow C, Stell-jes M, Mesters RM, Serve HL, Braess J, Spiekermann K, Staib P, Grüneisen A, Reichle A, Balleisen L, Eimermacher H, Giagou-nidis A, Rasche H, Lengfelder E, Görlich D, Faldum A, Köpcke W, Hehlmann R, Wörmann BJ, Berdel WE, Hiddemann W. Age, not therapy intensity, determines outcomes of adults with acute myeloid leukemia. Leukemia 2016;30(8):1781–1784..

AMLCG-Studie identifiziert prognostisch relevante, genetisch definierte Subgruppen der AMLKlaus MetzelerLabor für Leukämiediagnostik, Klinikum der Universität München

Um die klinische Relevanz rekurrenter Genmutationen bei der AML zu untersuchen, wurden im Labor für Leukämie-diagnostik an der LMU München insgesamt 664 erwachse-ne AML-Patienten (18 – 86 Jahre) aus den Phase-III-Studien AMLCG-1999 und AMLCG-2008 mittels „targeted sequen-cing“ von 68 Genen untersucht. Insgesamt konnte bei über 99% aller Patienten eine molekulargenetisch definierte Treiber-Veränderung gefunden werden. Gut 3/4 aller Pati-enten konnten eindeutig einer von 8 diskreten, genetisch determinierten Subgruppen zugeordnet werden. Unter diesen Subgruppen, die sich hinsichtlich Ihrer Progno-se deutlich unterscheiden, befinden sich auch die in der WHO-Klassifikation 2016 als neue Entitäten aufgenomme-ne AML mit biallelischer CEBPA- bzw. mit RUNX1-Mutation. In multivariaten Analysen konnte gezeigt werden, dass neben den schon etablierten genetischen Markern auch Mutationen in DNMT3A und RUNX1 einen ungünstigen Einfluss auf das Gesamtüberleben haben, und zwar ins-besondere bei jüngeren Patienten und in der Gruppe mit

Intermediärrisko-Karyotyp. Die Bedeutung dieser Arbeit liegt in der umfassenden Charakterisierung genetischer „Treiber-Veränderungen“ in einer homogen behandelten Patientenkohorte, die einen hohen Anteil älterer Patienten umfasst – eine klinisch wichtige Patientengruppe, die in ähnlichen Studien oft unterrepräsentiert ist. Künftig sollen diese Daten einen Beitrag zur Weiterentwicklung von Mo-dellen zur Prognoseabschätzung und Risikostratifizierung leisten.

Metzeler KH, Herold T, Rothenberg-Thurley M, Amler S, Sau-erland MC, Goerlich D, Schneider S, Konstandin NP, Dufour A, Bräundl K, Ksienzyk B, Zellmeier E, Hartmann L, Greif PA, Fiegl M, Subklewe M, Bohlander SK, Krug U, Faldum A, Berdel WE, Wörmann B, Büchner T, Hiddemann W, Braess J, Spieker-mann K. Spectrum and prognostic relevance of driver gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2016 Jun 10. pii: blood-2016-01-693879. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27288520.

26 27Artikel Artikel 27Kommentierte Publikationen Kommentierte Publikationen

Azacitidin plus intensive Chemotherapie bei älteren AML-Patienten

Christoph RölligMedizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden

Diese Publikation fasst die Ergebnisse der großen rando-misiert-kontrollierten AML-AZA-Studie der SAL zusam-men. 214 Patienten über 60 Jahre, die für eine intensive Chemotherapie geeignet waren, erhielten eine Standard-Induktion und –Konsolidierung. Die Hälfte der Patienten erhielt Azacitidin vor jedem Chemotherapiezyklus und als Erhaltungstherapie über ein Jahr. Ziel der Studie war es, den Stellenwert einer zusätzlichen Hypomethylierung in der AML-Therapie älterer Patienten zu untersuchen. Pa-tienten im Kombinationsarm erlitten signifikant mehr un-erwünschte Ereignisse, die Frühmortalität war jedoch in beiden Armen ähnlich. Bei der Wirksamkeitsanalyse zeigte sich kein Unterschied im ereignisfreien Überleben, das in beiden Armen bei 6 Monaten lag. Das Gesamtüberleben war im Kombinationsarm mit 15 Monaten kürzer als im Ver-gleichsarm mit 21 Monaten, der Unterschied war jedoch nicht signifikant. Im Ergebnis der Studie muss konstatiert

werden, dass auf Grund höherer Toxizität und fehlender Wirksamkeit Azacitidin in Kombination mit intensiver Che-motherapie bei unselektionierten älteren AML-Patienten keinen therapeutischen Wert besitzt.

Müller-Tidow C, Tschanter P, Röllig C, Thiede C, Koschmieder A, Stelljes M, Koschmieder S, Dugas M, Gerss J, Butterfaß-Bahloul T, Wagner R, Eveslage M, Thiem U, Krause SW, Kaiser U, Kunz-mann V, Steffen B, Noppeney R, Herr W, Baldus CD, Schmitz N, Götze K, Reichle A, Kaufmann M, Neubauer A, Schäfer-Eckart K, Hänel M, Peceny R, Frickhofen N, Kiehl M, Giagounidis A, Görner M, Repp R, Link H, Kiani A, Naumann R, Brümmendorf TH, Serve H, Ehninger G, Berdel WE, Krug U; Study Alliance Leukemia Group. Azacitidine in combination with intensive induction chemotherapy in older patients with acute myeloid leukemia: The AML-AZA trial of the Study Alliance Leukemia. Leukemia. 2016 Mar;30(3):555-561.

Clofarabin als Bridging zu allogener Transplantation im AML-RezidivChristoph RölligMedizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden

Diese Publikation fasst die Ergebnisse der BRIDGE-Studie der SAL zusammen, die den Stellenwert von Clofarabin in der überbrückenden AML-Rezidivtherapie vor alloge-ner Stammzelltransplantation untersuchte. Patienten mit refraktärer oder rezidivierter AML, die für eine intensive Chemotherapie geeignet waren, wurden mit dem Ziel einer späteren allogenen Stammzelltransplantation mit einer Kombination aus Clofarabin und Cytarabin (CLARA) behandelt und bei Ansprechen und Verfügbarkeit eines Spenders mit Clofarabin und Melphalan konditioniert und transplantiert. Von 84 eingeschlossenen Patienten erreich-ten 26% eine komplette Blastenclearance am Tag 15 und bei insgesamt 79% konnte eine Blastenreduktion durch CLARA erreicht werden. 67% der Patienten konnten allo-gen transplantiert werden. Die CR-Rate nach allogener

Transplantation betrug 60% und zwei Jahre nach Trans-plantation waren noch 52% der transplantierten Patienten rezidivfrei. Die Autoren ziehen den Schluss, dass Clofarabin in Kombination mit allogener Stammzelltransplantation eine wirksame Therapieoption in der refraktär-rezidivier-ten Situation sein kann.

Middeke JM, Herbst R, Parmentier S, Bug G, Hänel M, Stuhler G, Schäfer-Eckart K, Rösler W, Klein S, Bethge W, Bitz U, Büttner B, Knoth H, Alakel N, Schaich M, Morgner A, Kramer M, Sockel K, von Bonin M, Stölzel F, Platzbecker U, Röllig C, Thiede C, Ehnin-ger G, Bornhäuser M, Schetelig J. Clofarabine salvage therapy before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with relapsed or refractory AML: results of the BRIDGE trial. Leukemia. 2016 Feb;30(2):261–267.

28 29ArtikelSponSorenbe i träge28 Kommentierte Publikationen

CML-Management auf BevölkerungsbasisRüdiger HehlmannMedizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg

Seit Einführung von Imatinib hat sich die Prognose der CML entscheidend verbessert. Auf der Grundlage der Erfahrun-gen mit Imatinib und Nachfolge - Tyrosinkinase - Inhibito-ren ( TKI ) hat das European LeukemiaNet ( ELN ) Manage-mentempfehlungen erarbeitet, die die Optimierung der TKI - Therapie zum Ziel haben.1–3 Da die Erfahrungen auf kli-nischen Studien mit Ein - und Ausschlusskriterien beruhen, können sie nicht unbedingt auf die gesamte CML - Patien-tenpopulation übertragen werden. ELN hat deswegen in Kooperation mit Novartis Oncology Europe eine European Treatment and Outcome Study ( EUTOS ) for CML durchge-führt, um die Qualität des CML - Managements auf Bevölke-rungsbasis zu untersuchen. Die Arbeit von Hoffmann et al., die jetzt in Leukemia veröffentlicht wurde,4 berichtet über die Erfahrungen bei 2904 CML - Patienten aus 20 europäi-schen Ländern.

Die Registrierung der Patienten erfolgte in der Zeit zwi-schen Januar 2008 und Dezember 2013. Die letzten Ver-laufsuntersuchungen wurden Ende 2014 dokumentiert. Das mediane Alter der Patienten betrug 55 Jahre, die me-diane Beobachtungszeit 29 Monate. 80 % der Patienten er-hielten Imatinib als Erstlinientherapie, 17 % einen TKI der 2. Generation. Das Management erfolgte grundsätzlich nach ELN-Empfehlungen als Bestätigung ihrer Akzeptanz. Nach 12 Monaten erreichten 57 % der Patienten eine komplet-

te zytogenetische Remission, 41 % ein gutes molekulares Ansprechen. Das Gesamtüberleben nach 12, 24 und 30 Monaten betrug 97 %, 94 % und 92 %, das progressionsfreie Überleben 95 %, 92 % und 90 %. Der neue EUTOS - Long-Term - Survival ( ELTS ) Score trennte signifikant drei Prog-nosegruppen. Die Wahrscheinlichkeit, in Remission zu ver-sterben, betrug 1 % nach 24 Monaten.

Die Resultate dieser bevölkerungsbezogenen Studie bie-ten eine solide Basis für den Vergleich mit zukünftigen Be-handlungsstrategien.

1. Baccarani M, et al. Blood 2006;108(6):1809–1820.2. Baccarani M, et al. J Clin Oncol 2009;27(35):6041–6051.3. Baccarani M, et al. 2013. Blood 2013;122(6):872–884.4. Hoffmann VS, et al. Leukemia 2015;29(6):1336–1343.

V S Hoffmann, M Baccarani, J Hasford, F Castagnetti, F di Rai-mondo, L F Casado, A Turkina, D Zackova, G Ossenkoppele, A Zaritskey, M Ho¨ glund, B Simonsson, K Indrak, Z Sninska, T Sacha, R Clark, A Bogdanovic, A Hellmann, L Griskevicius, G Schubert-Fritschle, D Sertic, J Guilhot, S Lejniece, IZupan, S Burgstaller, P Koskenvesa, H Everaus, P Costeas, D Lindoerfer, G Rosti, S Saussele, A Hochhaus, R Hehlmann, Treatment and outcome of 2 904 CML patients from the EUTOS population based registry, Leukemia accepted article preview 29 August 2016; doi: 10.1038/leu.2016.246.

Chronische myeloische Leuk ämie

Azacitidin bei AML – Wegfall der Altersgrenze von 65 JahrenCelgene

Azacitidin wurde im Oktober 2015 für nicht - transplantier-bare AML - Patienten ab 65 Jahre mit mehr als 30 % Kno-chenmarkblasten zugelassen. Die Altersgrenze von 65 Jah-ren wurde nun im Juni 2016 aufgrund einer Initiative der europäischen Arzneimittelbehörde wieder entfernt1. Dies geschah vor dem Hintergrund, dass auch jüngere AML-Patienten für einen kurativen Therapieansatz nicht immer in Frage kommen und in diesen Fällen eine nicht - intensive AML - Therapie eine Behandlungsoption darstellt.

Die Indikationserweiterung von Azacitidin für AM L-Patienten über 30 % Blasten basiert auf Ergebnissen der Zulassungsstudie AML - 001, in der ältere, nicht transplan-tierbare AML - Patienten unter Azacitidin ein medianes Ge-samtüberleben von 10,4 Monaten erreichten vs. 6,5 Mona-te unter konventionellen Therapieregimen nach Wahl des Investigators2.

Die zugehörige Hazard-Ratio war mit 0,85 nicht signi-fikant ( p = 0,1009 ). Dieses ist evtl. auf ungeplanten Cross

Over zu Azacitidin in der Kontrollgruppe zurückzuführen. Das legt eine im Voraus geplante Analyse nahe, bei der Pa-tienten zum Zeitpunkt der ersten Folgetherapie zensiert wurden. Hierbei zeigte sich mit 12,1 vs. 6,9 Monaten ein noch deutlicherer Überlebensvorteil zugunsten von Azaci-tidin mit klarer Signifikanz ( p = 0,019 ).

Das Sicherheitsprofil von Azacitidin in der AML ent-spricht im Wesentlichen dem bei Hochrisiko-MDS2,3. Aza-citidin ist bereits seit Dezember 2008 für nicht-transplan-tierbare, erwachsene Patienten bei Hochrisiko MDS ( int-2 und high-risk nach IPSS ), CMML ( ohne myeloproliferative Störung mit 10 – 29 % Blasten ), sowie bei AML mit 20 – 30 % Blasten mit Mehrliniendysplasie zugelassen1. Mit der Indi-kationserweiterung für nicht-transplantierbare, erwachse-ne Patienten > 30 % Blasten kann Azacitidin bei der AML nun unabhängig von der Blastenzahl und unabhängig vom Alter angewendet werden.

CML: Messung und Bedeutung des tiefen molekularen Ansprechens: NILODeepR StudieNovartis

Das Erreichen einer tiefen molekularen Remission MR4.5 in der CML Therapie ist von Bedeutung für den weiteren Krankheitsverlauf und gilt als Voraussetzung für eine the-rapiefreie Remission1. Dabei erreichen unter Nilotinib ( Ta-signa®, AMN107 ) mehr Patienten ein frühes und tiefes mo-lekulares Ansprechen als unter Imatinib2, 3. Kürzlich wurde gezeigt, dass nach Erreichen einer stabilen MR4.5 unter Ni-lotinib die Mehrheit der Patienten die Therapie erfolgreich absetzen konnten4,5. Die exakte, standardisierte Bestim-mung des tiefen Ansprechens mittels quantitativer PCR ist dabei ein wichtiges diagnostisches Instrument6.

In der Phase IV NILOdeepR Studie CAMN107ADE20 ( NCT02546674 ) erfolgt die Erfassung des tiefen molekularen Ansprechens unter Nilotinib Therapie in speziell validierten EUTOS MR4.5 Laboren. Dadurch werden die Patienten für ein mögliches späteres Absetzen der Therapie vorbereitet.

Untersucht werden auch der individuelle BCR-ABL Transkriptabfall und die Korrelation mit dem späteren Krankheitsverlauf der Patienten ( BCR - ABL „slope“ ). Zudem gibt das Protokoll Empfehlungen für die Einschätzung und das Management kardiovaskulärer Risikofaktoren unter TKI Therapie gemäß Empfehlung der „European Society of Car-diology“7, 8.

Erklärtes Ziel der Studie war zudem die Einbindung von Patientenvertretern in Konzeption von Protokoll und Erstel-lung von patientenrelevanten Materialien. Hierbei konnten Patientenbedürfnisse im Visitenplan abgebildet werden, außerdem erfolgte in Zusammenarbeit die Erstellung ei-ner laiengerechten Patienteninformation. Die Messung der Lebensqualität erfolgt mit dem indikations-spezifischen EORTC CML 24 Fragebogen7. Die Studie rekrutiert aktuell an 38 Zentren in Deutschland.

Referenzen1. Baccarani et al. Ann Hematol 2015; 94 Suppl 2:

S141-1472. Larson et al. Leukemia 2012; 26(10): 2197-2203

3. Larson et al. Blood 2014; 124(21): Abstract #4541.4. Hochhaus et al. J Clin Oncol 2016; Abstract 70015. Hughes et al. J Clin Oncol 2016; Abstract 7054

6. Saußele et al. Leukemia 2016: 1-107. CAMN107ADE20 Study Protocol.8. Perk et al. Eur Heart J 2012; 33(13): 1635-1701.

Referenzen1. Fachinformation Vidaza®. 2. Dombret, H. et al. Blood 2015;126: 291–299. 3. Fenaux, P. et al. Lancet Oncol 2009:10; 223–232.

28 29Artikel Artikel 29SponSorenbe i träge SponSorenbe i trägeKommentierte Publikationen

30 31Übersicht über laufende Studien im Netzwerk

Projekte• GMALL Register – Datenerfassung zu Diagnostik,

Behandlung und Krankheitsverlauf der ALL in Verbin-dung mit einer Biomaterialsammlung

Therapieempfehlungen• GMALL - Therapieempfehlung für Frail - Patienten• GMALL - Therapieempfehlung für jüngere Patienten

( < 55 Jahre )• GMALL - Therapieempfehlung für Patienten mit Rezi-

div einer ALL• GMALL - Therapieempfehlung für T - LBL• GMALL Elderly 01 / 2003 ( analog zu Studie )• GMALL B - ALL / NHL 2002 ( analog zu Studie )

Alle Subtypen de novo / non - treated• GMALL 08 / 2013 - Studie zur Therapieoptimierung bei

neu diagnostizierter ALL und LBLB - Vorläufer ALL

rezidiviert / refraktär • AMLSG 23 -14 – Phase I / II Studie zu Palbociclib in MLL-

rearrangierten akuten Leukämien• BAYER 16520 – Phase I Studie zu BAY1143572 bei

akuter Leukämie• R1979 - ONC - 1504 – Phase I Studie mit dem bispezi-

fischen CD20 - Antikörper REGN1979 und dem PD -1 Antikörper REGN2810 bei Patienten mit B - Zell - Malig-nomen

• GS - US - 339 -1560 – Phase I - Studie mit Entospletinib

in Kombination mit Vincristin und Dexamethason bei rezidivierter / refraktärer ALL

Ph / BCR ABL+rezidiviert / refraktär • CAMN107YDE19 ( CoRNea ) – Phase Ib Studie zur kom-

binierten Therapie mit Nilotinib und Ruxolitinib bei CML oder PH+ALL Patienten

• CABL001X2101 – Phase I Studie zur Behandlung von CML oder Ph+ALL mit ABL001

• R1979 - ONC - 1504 – Phase I Studie mit dem bispezi-fischen CD20 - Antikörper REGN1979 und dem PD -1 Antikörper REGN2810 bei Patienten mit B - Zell - Malig-nomen

• GS - US - 339 -1560 – Phase I - Studie mit Entospletinib in Kombination mit Vincristin und Dexamethason bei rezidivierter / refraktärer ALL

Reife B - ALL / NHLrezidiviert / refraktär • R1979 - ONC -1504 – Phase I Studie mit dem bispezi-

fischen CD20 - Antikörper REGN1979 und dem PD -1 Antikörper REGN2810 bei Patienten mit B - Zell - Malig-nomen

T - ALL / T - LBLrezidiviert / refraktär • Lilly 16F - MC - JJCB – Randomisierte Phase Ib / II Studie

zum Notch - Inhibitor LY3039478 in Kombination mit Dexamethason bei T - ALL / T - LBL

Projekte• AML - Register - Gemeinsames klinisches AML - Register

und Biomaterialdatenbank der SAL und AML - CG• AML - Register OSHO – Klinisches AML - Register und

Biomaterialdatenbank der OSHO ( Aktiv )• AMLSG BiO – Registerstudie zum biologischen Erkran-

kungsprofil und klinischen Verlauf bei AML Leukä-mie und verwandten Vorläufer - Neoplasien und der akuten Leukämie unklarer Linienzugehörigkeit – Das AMLSG Biology and Outcome ( BiO ) - Projekt

• NAPOLEON - Register – NAPOLEON - Register der deut-schen AML Intergroup

• PROMYSE – Europäisches Register für Patienten mit rezidivierter APL

AML alle außer FAB M3 • TRANSATRA – Phase I / II Studie zu Dosisfindung und

Wirksamkeit von Tranylcypromine bei Patienten mit nicht - APL AML

• JNJ - 56022473AML2002 – Phase II Studie zu Decita-bine allein oder mit JNJ - 56022473 ( Anti CD123 ) bei AML - Patienten, für die keine intensive Chemothera-pie möglich ist

• DELTA – Randomisierte Phase II Studie zu Decita-bin / Azacitidin plus / minus Eltrombopag bei älteren Patienten mit AML

de novo / non - treated – Genotyp - übergreifende Therapiekonzepte

Alle Altersgruppen• SGI -110 - 04 ( Astex ) – Phase III Studie zu SGI - 110 bei

AML als Erstlinienbehandlung< 60 Jahre

• TUD-2-DAUNO-058 – Randomisierter Vergleich zwischen zwei Dosierungen von Daunorubicin und zwischen Einfach - und Doppel - Induktionstherapie bei erwachsenen Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie ≤ 60 Jahre

• OSHO#61 2002 – Vergleich von OSHO Protokoll und Standardtherapiearm der Intergroup bei jüngeren AML - Patienten

• BLAST – Phase II Wirksamkeitsstudie zu BL - 8040 bei AML Patienten≥ 60 Jahre

• AMLSG 14 - 09 ( DECIDER ) – Decitabin mit oder ohne Valproat und ATRA bei AML

ALL – Akute lymphatische Leuk ämie

AML – Akute myeloische Leuk ämie

• BIBF1120 in AML – Phase I / II Studie zu BIBF1120 in Kombination mit LDCA bei älteren Patienten mit AML

• Intergroup Elderly – AML- Intergroup Studie mit ge-meinsamem Standard - Arm für ältere Patienten

• OSHO#069 2004 – Vergleich von OSHO Protokoll und Standardtherapiearm der Intergroup bei älteren AML - Patienten

• RAS - AZIC ( OSHO #083 ) – Phase I / II Studie zur Behand-lung von Patienten > 60 Jahre mit AML mit Azacitidin und Chemotherapie

de novo / non - treated – Genotyp - spezifische Thera-piekonzepte

Alle Altersgruppen• AMLSG 09 - 09 – Phase III Studie zu Chemotherapie in

Kombination mit ATRA mit oder ohne Gemtuzumab Ozogamicin bei AML und Mutation im NPM1 Gen

• AMLSG 16 - 10 – Midostaurin bei AML mit FLT3 - ITD Mutation

• AMLSG 17 - 10 ( CIARA ) – Cytarabin, Idarubicin und Clofarabin als Induktionstherapie bei Hochrisiko - AML

• AMLSG 21 - 13 – Dasatinib in patients with newly diag-nosed Core - Binding Factor AML

• AMLSG 23 - 14 – Phase I / II Studie zu Palbociclib in MLL-rearrangierten akuten Leukämien

• MIDOKIT – Midostaurin und Standardchemotherapie bei KIT - oder FLT3 - ITD positiver t( 8;21 ) AML ≥ 60 Jahre

• AMLSG 15 - 10 – Cytarabin und Etoposid mit oder ohne ATRA bei AML mit NPM1- Mutation

Rezidiviert / refraktär • AMLSG 18 -12 – Beobachtungsstudie zur Erhaltungs-

therapie mit Histamindihydrochlorid und IL2 bei AML mit MRD

• BAYER 16520 – Phase I Studie zu BAY 1143572 in Pati-enten mit akuter Leukämie

• PAZOPANIB - AML – Pazopanib bei refraktärer oder

rezidivierter AML• RELAZA2 – Azacitidin bei drohendem hämatologi-

schen Rezidiv• AG - 221- AML - 004 – Phase III Studie zu AG - 221 bei

älteren Patienten mit fortgeschrittener AML und IDH2 - Mutation

• AZALENA – Phase II Studie zu Aza, Lenalidomide und DLI als Salvage-Therapie für MDS, CMML und sAML Patienten mit Rezidiv nach Allo - HSCT

• BGBC003 – Phase I Studie zu BGB324 mit und ohne Cytarabine bei Patienten mit AML ( Aktiv )

• ETAL - 3 - ASAP – Phase III Studie zu Cytarabine und Mitoxantrone als Induktionstherapie vor SZT bei AML ( Aktiv )

Stammzelltransplantation • ALLIVE – Beobachtungsstudie zu Körper -, Leber- und

labilem Plasmaeisen bei MDS und AML vor alloSZT • ClAraC - SCT – SZT nach ClAraC oder FLAMSA bei

Hochrisiko - AML oder fortgeschrittenen MDS • ETAL - 1 – Allogene SZT vs. Standardchemotherapie bei

jüngeren Patienten mit AML intermediären Risikos in erster kompletter Remission

• HCT vs CT – HCT Versus CT bei älteren Patienten mit AML

• PANOBEST – Phase I / II - Studie zur Erhaltungstherapie mit Panobinostat nach allo - SZT bei Hochrisiko - MDS oder AML

• SORMAIN – Sorafenib Erhaltungstherapie bei FLT3 - ITD positiver AML nach allogener SZT

APL• APOLLO – Phase III Studie zu Arsentrioxid / ATRA / Ida-

rubicin versus AIDA bei neu diagnostizierter Hochrisi-ko - APL

30 31Übersicht über laufende Studien im Netzwerk Übersicht über laufende Studien im Netzwerk

Projekte• EUREKA – Register des ELN für Patienten mit CP - CML

nach zweijähriger Therapie mit Tyrosinkinaseinhibi-toren

• CML VI – Beobachtungsstudie zum Verlauf der CML unter den neuen Erstlinientherapien

• Ponderosa – Beobachtungsstudie PonderosaChronische Phase

• BFORE ( AV001 ) – Phase 3 Studie zu Bosutinib versus Imatinib in Erwachsenen mit de novo CP - CML

• BODO – Bosutinib Dose Optimization Study• CA180 - 373 – Phase I Studie zur Behandlung mit Dasa-

tinib plus Nivolumab in CML• CABL001X2101 – Phase I Studie zur Behandlung von

CML oder Ph+ALL mit ABL001• CAMN107YDE19 ( CoRNea ) – Phase Ib Studie zur kom-

binierten Therapie mit Nilotinib und Ruxolitinib bei CML oder PH+ALL Patienten

• CHOICES – Imatinib vs Hydroxychloroquin und Imati-nib bei CML

• CML V ( TIGER ) – Nilotinib und IFNalpha bei Ph positi-ver CML in chronischer Phase

• DasaHit – Dasatinib Holiday for Improved Tolerability• DASFREE– Evaluationsstudie zu Therapieabbruch von

Dasatinib in Patienten mit stabiler CMR in CP - CML• DC - CML – Dentritische Zellen als Impfstoff gegen CML• DECLINE – Phase IIIb Studie zur Bestimmung der Kon-

versionsrate von MMR zu MR ≥ 4 log bei CML• ENESTPath – Ermittlung der TFR Rate nach verlänger-

ter Konsolidierung mit Nilotinib bei CP - CML• MOMENT II ( CAMN107ADE14 ) – Molekulares Monito-

ring, prospektive Pharmakoökonomie und Patienten-zufriedenheit bei CML unter Nilotinib

• NAUT – Zweites Absetzen von TKI bei CML - Patienten nach Erreichen einer MR4.5 unter 2 - jähriger Niloti-nibtherapie

CML – Chronische myeloische Leuk ämie

• NiloDeepR – Tiefes molekulares Ansprechen bei neu-diagnostizierter Ph+ CML nach 2 Jahren Nilotinib

• OPTIC – AP24534 - 14 - 203Akzelerierte Phase

• CA180-373 – Phase I Studie zur Behandlung von CML mit Dasatinib plus Nivolumab in CML

• CABL001X2101 – Phase I Studie zur Behandlung von CML oder Ph+ALL mit ABL001

Intoleranz / Resistenz auf 1 TKI • BODO ( CML VII ) – Optimierung der Bosutinib-Do-

sierung nach Intoleranz oder Resistenz gegenüber mindestens einem TKI

• B1871039 ( BYOND ) – Sicherheits - und Wirksamkeits-studie der Phase IV zu Bosutinib bei Patienten mit CML

• CORNEA – Nilotinib + Ruxolitinib in ansteigender Do-sierung bei suboptimalem Ansprechen von Nilotinib in Erst- oder Zweitlinie

• TARGET ( CAMN107 ADE04 ) – Beobachtungsstudie zu Nilotinib bei Ph - positiver CML und Intoleranz / Resis-tenz gegenüber Imatinib

• DasaHit – Dasatinib Holiday for Improved Tolerability• OPTIC-2L – Wirksamkeit verschiedener Ponatinib-

Dosierungen vs. Nilotinib bei CP - CML nach Imatinib-Resistenz

32 33Übersicht über laufende Studien im Netzwerk

Projekte• MDS - Register • EUMDS – Europäisches Register für low und intermedi-

ate-1 MDS Alle Subtypen

• ALLIVE – Beobachtungsstudie zu Körper -, Leber - und labilem Plasmaeisen bei MDS und AML vor alloSZT

• SUPPORT – StUdie zu EltromboPag bei myelodysPlas-tischen SyndrOmen bei VerabReichung von AzaciTi-din Eltrombopag bei MDS - Patienten mit Gabe von Azacitidin

• AZALENA – Phase II Studie zu Aza, Lenalidomide und DLI als Salvage - Therapie für MDS, CMML und sAML Patienten mit Rezidiv nach Allo - HSCT

• SAMBA JNJ-56022473 bei MDS und AML nach Versa-gen einer Therapie basierend auf hypomethylieren-den Substanzen

• INSPIRE – Internationale, randomisierte, kontrollier-te Phase-III-Studie mit Rigosertib im Vergleich zur Behandlung gemäß Entscheidung des Prüfarztes bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom nach Versagen einer hypomethylierenden Substanz

Niedrigrisiko und Intermediär I • ARCADE – Behandlung von Anämie mit Darbepoetin

alfa bei niedrigem oder intermediär - 1 Risiko MDS

• AZA - MDS - 003 – Azacitidin und Best Supportive Care bei transfusionsabhängiger Anämie oder Thrombo-zythämie bei Niedrigrisiko MDS

• PACE – Phase II Studie zu ACE - 536 bei Anämie• EUROPE – Validierung eines prognostischen Modells

zum Ansprechen von Niedrigrisiko - MDS mit Throm-bozytopenie auf Romiplostim

• SINTRA - REV – Randomisierte Phase III Studie mit Le-nalidomid bei Niedrigrisiko - MDS mit del5q Mutation und Anämie

Intermediär II und Hochrisiko • RELAZA2 – Azacitidin bei drohendem hämatologi-

schen Rezidiv • ROMDS – Romidepsin und Azacitidin bei Hochrisiko MDS

CMML• DACOTA – Phase III Studie zu Decitabin mit oder ohne

Hydroxyurea versus Hydroxyurea in CMMLStammzelltransplantation

• ClAraC - SCT – SZT nach ClAraC oder FLAMSA bei Hoch-risiko AML oder fortgeschrittenen MDS

• PANOBEST – Phase I / II - Studie zur Erhaltungstherapie mit Panobinostat nach allo - SZT bei Hochrisiko MDS oder AML

• VidazaAlloStudie – 5 - Azacytidin versus 5 - Azacytidin plus allo - SZT bei älteren Patienten mit MDS

MDS – Myelodysplast ische Syndrome

32 33Übersicht über laufende Studien im Netzwerk Übersicht über laufende Studien im Netzwerk

Projekte• MPN Bio-Register der German Study Group - MPN

( GSG - MPN ) ( Deutsches MPN - Register und Biomate-rialbank für BCR - ABL1 negative Myeloische Neopla-sien )

• MPN Schwangerschaft – Erhebung des Schwanger-schaftsverlaufs bei Patientinnen mit BCR-ABL-negati-ven MPN

• Register für seltene myeloproliferative Neoplasi-en – Erhebung von anamnestischen, klinischen, labor-chemischen und genetischen Daten zur Einrichtung eines Registers von Patienten mit seltenen myelopro-liferativen Neoplasien

Alle Subtypen• I3X-MC-JHTB – LY2784544 bei MPN

Essentielle Thrombozythämie • ARD12042 – Phase II Studie zu SAR302503 bei Polycyt-

hämia vera oder essentieller Thrombozythämie• Geron CP14B015 – Phase-II-Studie zur Beurteilung der

Aktivität von Imetelstat bei ET• Gilead-US-354-0101 – Sicherheit und Wirksamkeit von

Momelotinib in Patienten mit Polycythämia vera oder Essentieller Thrombozythämie

• PEGASYS – Pegyliertes Interferon Alfa-2a Versus Hyd-roxyurea bei PV und ET

• Ruxo - BEAT – Phase III Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib versus BAT in Patienten mit Polycythämia vera oder Essentieller Thrombozythä-mie in Hochrisiko - Konstellation

Myelofibrose • CLDE225X2116 – Phase I/II Studie zu LDE225 und

INC424 bei Myelofibrose

• EXPAND - Dosisfindung von Ruxolitinib bei Patienten mit PMF, PPV-MF und PET-MF

• Gilead GS-US-352-0101 – Phase 3 Studie zur Wirksam-keit von Momelotinib versus Ruxolitinib in Patienten mit PMF, Post-PV-MF, Post-ET-MF

• Gilead GS-US-352-1214 – Phase III Studie zu Momelo-tinib versus BAT in Patienten mit PMF, Post-PV, Post-ET nach Vorbehandlung mit Ruxolitinib

• JAKARTA – Phase III Studie mit SAR302503 bei inter-mediär-2- und Hochrisiko-Patienten mit Myelofibrose

• JAKARTA2 – SAR302503 bei MF nach vorhergehender Behandlung mit Ruxolitinib

• POMINC (MPN-SG 02-12) – Ruxolitinib und Pomalido-mid bei primärer und sekundärer Myelofibrose

• PRM-151G-101 – Phase 2 Studie mit PRM-151 bei Myelofibrose

Polycythämia vera • ARD12042 – Phase II Studie zu SAR302503 bei Polycyt-

hämia vera oder essentieller Thrombozythämie • Gilead-US-354-0101 – Sicherheit und Wirksamkeit von

Momelotinib in Patienten mit Polycythämia vera oder essentieller Thrombozythämie

• PEGASYS – Pegyliertes Interferon Alfa-2a Versus Hyd-roxyurea bei PV und ET

• RESPONSE 2 (CINC424B2401) – Phase IIIb Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib versus BAT in Patienten mit Polycythämia vera mit einer Into-leranz oder Resistenz gegen Hydroxyurea

• Ruxo-BEAT – Phase III Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib versus BAT in Patienten mit Polycythämia vera oder Essentieller Thrombozythä-mie in Hochrisiko - Konstellation

MPN – Myeloprol i ferat ive Erk rankungen

34 35Artikel34 Termine

Kongresse, SymposienJahrestagung der DGHO, OeGHO, SGMO und SGH 201614.10. - 18.10.2016 Leipzig

Symposium der Deutschen CML - Allianz im Rahmen der DGHO - Jahrestagung16.10.2016 Leipzig

Regionales Symposium der Deutschen CML - Allianz – Göttingen 09.11.2016 Göttingen

58th ASH Annual Meeting & Exposition 03.12. – 06.12.2017 San Diego, California

14th Annual Symposium of the ELN31.01 – 01.02.2017Mannheim

33. Deutscher Krebskongress 201721.02. – 24.02.2017 Berlin

DGHO Frühjahrstagung 201702.03. – 03.03.2017 Berlin

ASCO Annual Meeting 2017 02.06. – 06.06.2017 Chicago, Illinois

22nd Congress of EHA 22.06. – 25.06.2017 Madrid, Spanien

Jahrestagung der DGHO, OeGHO, SGMO und SGH29.09. – 03.10.2017 Stuttgart

Studientreffen105. GMALL Studientreffen 23.09.2016Frankfurt am Main

CML - Studientreffen21.10.2016Marburg

40. OSHO Herbstberatung 2016 11.11. – 12.11.2016 Riesa

SAL - Herbsttagung 201618.11.2016 Berlin

Jahrestreffen der Deutschen CML-Allianz mit CML - Studientreffen 24.03. – 25.03.2017 Weimar

41. OSHO Frühjahrsberatung 2017 12.05. – 13.05.2017 Wörlitz

25. International CML Workshop14.07. – 15.07.2017 Mannheim

34 35Artikel Artikel 35Termine Termine

FortbildungsveranstaltungenStudienupdate Hämatologie und GCP Training10.03. – 11.03.2017Frankfurt am Main

Kölner Hämatologie - Kurs I 11.03.2017Köln

Kölner Hämatologie - Kurs II 01.07.2017Köln

Kölner Hämatologie - Kurs III 18.11.2017Köln

Termine für PatientenPatiententag für Krebserkrankungen im Rahmen der Jahrestagung der Deutsch, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie 22.10.2016 Jena, Deutschland

Patienten Kongress der Deutschen Krebshilfe08.11.2016 Göppingen / Bad Boll, Deutschland

Info - Reihe Krebs: Neues aus der Krebsforschung16.11.2016 Berlin, Deutschland

Patienten Kongress der Deutschen Krebshilfe28.01.2017Trier, Deutschland

DLH - Patienten - Kongress 03.06. – 04.06.2017 Ulm, Deutschland

Impressum

36 Nachruf36

HerausgeberKompetenznetz Akute und chronische Leukämien

RedaktionDr. Nicola Gökbuget Eva - Maria Ableidinger

LektoratDr. Ute Kossak- RothEva - Maria Ableidinger

Konzeption und SatzUwe Böhm

NetzwerkzentralePD Dr. Susanne SaußeleIII. Medizinische KlinikUniversitätsmedizin MannheimPettenkoferstraße 2268169 MannheimTel.: 0621 | 383 - 69 66Fax: 0621 | 383 - 69 [email protected]

InformationszentrumDr. Nicola GökbugetMedizinische Klinik IIUniversitätsklinikum FrankfurtTheodor - Stern - Kai 760590 FrankfurtTel.: 069 | 6301 - 63 65Fax: 069 | 6301 - 74 [email protected]

www.kompetenznetz-leukaemie.de

CopyrightKompetenznetz Akute und chronische Leukämien

ISSN 1863 -1002

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Leukämie Rundbrief 21...2 NachrufGrußwort Informationszentrum 3 Liebe Kolleginnen und Kollegen, auch dieses Jahr wollen wir Ihnen mit dem Rundbrief 21 wieder einen informativen Überblick