Mainzer Hörensagens

CLEOPATRA Studie: Design/ Status/ Perspektive

Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz II. Medizinische Klinik und PoliklinikDirektor: Prof. Dr. med. T. Münzel

16. Expertentreffen in Magdeburg17.10.2009

PentaerithrityltetranitratKenntnisstand und Perspektiven in Pharmakologie und Klinik

PD Dr. Ascan Warnholtz

Klinische StudieC

LE

OP

AT

RA

Protocol ACV20616

CLEOPATRA:

Clinical Efficacy Of Pentalong® in stable Angina patients after Twelve weeks of Routine Administration

Klinische StudieC

LE

OP

AT

RA

Protocol ACV20616

CLEOPATRA:

Multizentrische, multi-nationale Studie nach AMG

CRO: Kendle GmbH, München

Sponsor: Actavis Deutschland GmbH

Scientific Board: Prof. T. Münzel (PI)Prof. T. MeinertzProf. B. Pitt

HistorieP

enta

lon

g®

1. Bericht PETN Klinische Wirksamkeit1943

FDA Zulassung Peritrate®, Parke-Davis1952

Zulassung Westdeutschland Dilcoran®, Goedecke1959

DDR Zulassung Pentalong®, Isis-Chemie1964

Therapeutischer Einsatz USA, UK, F, D, CH1960-80s

Therapeutischer Einsatz im Westen nach Auslaufen des Patents rückläufig. In DDR weiterhin Nitrat der 1. Wahl

1980s

Pentalong® Verordnungszahlen steigen in Deutschland

2000s

Wirksamkeitsstudie (CLEOPATRA) 2009

Federal Food, Drug and Cosmetic ActUS-Zulassungspflicht Arzneimittel

1938

Contergan-Skandal 1962

EWG Richtlinie 65/65Wirksamkeitsnachweis

1965

2. Arzneimittelgesetz Zulassung nach Wirksamkeitsnachweis

1976

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

1994

Arzneimittelgesetz Neubekanntmachung

2005

Klinische StudiendatenP

ET

N

Pharmakodynamische Studien bei Probanden

Offene Studie bei Patienten

Klinische StudiendatenP

ET

N

Offene Vergleichsstudien bei Patienten

Klinische StudiendatenP

ET

N

Einseitig verblindete Vergleichsstudie

Doppelblinde Studien

Klinische StudiendatenP

ET

N

Doppelblinde Vergleichsstudien

Klinische StudiendatenP

ET

N

Post-Marketing Surveillance

Klinische StudiendatenP

ET

N

IM-01-17 Studie PETN vs. ISDN bei stabiler Angina pectoris

Multicenter, Phase III b (24 centres)

Double-blind, double-dummy

Randomized, parallel groups

Add on therapy

Dose of Isosorbide dinitrate slow-release (ISDN-ret.):

2 x 20 mg slow release / d

Dose of PETN: 2 x 80mg / d

Treatment duration 12 weeks

Primary endpoint: Total Exercise Capacity (TEC) W x min at 12 wks of therapy (Non-inferiority)

Study outline according to latest European guideline specific for the indication

Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112

IM-01-17 Studie PETN vs. ISDNP

ET

N

6 Wochen 12 Wochen

T

EC

[W

x m

in]

0

10

20

30

40

PETNISDN

Baseline [W x min] 572.5 541.9N 162 162 TEC [W x min] 22.9 9.0 25.8 0.5

p = n.s. p = 0.034

TEC [%] 7.4 5.4 9.5 4.0

Änderung in total exercise capacity (TEC) nach 6 und 12 Wochen

p=n.s. p=n.s. p=n.s. p=n.s.

Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112

IM-01-17 Studie PETN vs. ISDNP

ET

N

Änderung in TEC nach 6 Wochen in Abhängigkeit der Ausgangswerte

Baseline TEC < 513 W x min Baseline TEC > 513 W x min

T

EC

[W

x m

in]

-10

0

10

20

30

40

50

PETNISDN

Baseline [W x min] 352.4 364.0 744.2 775.2N 71 86 91 76 TEC [W x min] 32.7 20.7 15.3 -4.1

p = n.s. p = n.s.

TEC [%] 14.2 10.3 2.5 0.03

A

p = 0.013 p = 0.038 p = n.s. p = n.s.

Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112

IM-01-17 Studie PETN vs. ISDNP

ET

N

Änderung in TEC nach 12 Wochen in Abhängigkeit der Ausgangswerte

Baseline TEC < 513 W x min Baseline TEC > 513 W x min

T

EC

[W

x m

in]

-20

0

20

40

60PETNISDN

Baseline [W x min] 352.4 364.0 744.2 775.2N 71 86 91 76 TEC [W x min] 59.4 9.8 -0.4 -9.9

p = 0.0015

p = n.s.

TEC [%] 21.9 8.0 -0.2 -0.6

B

p < 0.0001 p = n.s. p = n.s. p = n.s.

Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112

IM-01-17 Studie PETN vs. ISDNP

ET

N

Schlussfolgerung:

Nach 12 Wochen Verbesserung der Belastungskapazität durch PETN vs. ISDN und eine verbesserte Belastungskapazität gegenüber der Belastbarkeit vor Therapiebeginn bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Belastungskapazität !

CL

EO

PA

TR

A

Multizentrische, multinationale klinische Studie nach Arzneitmittelgesetz

Randomisiert

Doppelblind

Plazebo-kontrolliert

Zweiarmig

Prospektiv

Studiendesign

CL

EO

PA

TR

A

Einflussfaktoren in das Studiendesign

“Note for Guidance on the clinical investigation of anti-anginal medicinal products in stable angina pectoris”

(CPMP/EWP/234/95)

Erkenntnisse aus der IM-01-17 Studie

Vorgaben des BfArM

Studiendesign

Erkenntnisse aus der INITIATIVE Studie

StudiendesignC

LE

OP

AT

RA

Studienziele

Primäres Studienziel:

• Nachweis der Überlegenheit von PETN gegenüber Plazebo in der Behandlung von Patienten mit stabiler, belastungsinduzierter Angina pectoris unter anti-anginöser Basistherapie

Sekundäre Studienziele:

• Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von PETN 80mg 2x/d in der Behandlung von Patienten mit stabiler, belastungsinduzierter Angina pectoris

StudiendesignC

LE

OP

AT

RA

Fallzahlen

Screening >1000 Patienten

Randomisierung ≈ 778 Patienten

Evaluierbar ≈ 700 Patienten

PETN ≈ 350 Patienten Plazebo ≈ 350 Patienten

StudiendesignC

LE

OP

AT

RA

Behandlungsarme

• Gruppe I:Pentaerythrityltetranitrat (PETN) 80 mg p.o. 2x/d für 12 Wochen morgens und mittags mit begleitender Behandlung mit ß-Blocker oder Ivabradin, wenn bei Randomisierung schon eingenommen

• Group II:Placebo p.o. 2x/d für 12 Wochen morgens und mittags mit begleitender Behandlung mit ß-Blocker oder Ivabradin, wenn bei Randomisierung schon eingenommen

• Patienten dürfen kurz wirksame Nitrate zur Behandlung akuter Angina pectoris Anfälle einnehmen.

StudiendesignC

LE

OP

AT

RA

Figure 1: Study overview

Wash-out period

(if required)

Run-in screening Double-blind treatment period

approx. 7 days 7 days 12 weeks

Inclusion Selection visit (V-1) Randomization Control End of study (V2)

visit (V-2) baseline (V0) visit (V1)

Vx = Visit no. x, VS = Selection visit

Placebo

Placebo

PETN 80 mg twice daily

Studienverlauf

Einnahmezeitpunkte der Studienmedikation: morgens und mittags

Selektionskriterien

StudiendesignC

LE

OP

AT

RA

Wichtigste Selektionskriterien für V-2, V-11. Stabile, belastungsinduzierte Angina pectoris seit >3 Monaten

2. Dokumentierte Koronare Herzkrankheit (mind. 1 Kriterium)• Myokardinfarkt >3 Monate vor Einschluss• PCI (> 6Mon.), ACB-OP (> 3 Mon.)• Koronarangiographie mit mind. 1 Koronarstenose >50%• Pos. Myokardszintigraphie• Pos. Stressechokardiographie

3. Analysierbares Ruhe-EKG• Normaler ST-Streckenverlauf• Sinusrhythmus

4. Positive Laufbandergometrie• Limitierende Angina pectoris und ST-Senkung >1mm• Belastungszeit zwischen 2,5 und 9 Minuten

StudiendesignC

LE

OP

AT

RA

Figure 1: Study overview

Wash-out period

(if required)

Run-in screening Double-blind treatment period

approx. 7 days 7 days 12 weeks

Inclusion Selection visit (V-1) Randomization Control End of study (V2)

visit (V-2) baseline (V0) visit (V1)

Vx = Visit no. x, VS = Selection visit

Placebo

Placebo

PETN 80 mg twice daily

Studienverlauf

Einnahmezeitpunkte der Studienmedikation: morgens und mittags

Einschluss-Kriterien

StudiendesignC

LE

OP

AT

RA

Wichtigste Einschlusskriterien für V0 Randomisierung

1. 2. positive Laufbandergometrie • Positivität wie Selektionskriterium• Stabilität: <20% Abweichung in Gesamtbelastungszeit

1. Laufbandergometrie gegenüber 2. Laufbandergometrie

2. Mindestens 4 Angina pectoris Anfälle in den letzten 4 Wochen

3. Compliance während run-in-Periode (einfach verblindete

Placebo Behandlung)

StudiendesignC

LE

OP

AT

RA

Wichtigste Ausschlusskriterien

1. Instabile Angina pectoris, vasospastische Angina pectoris

2. Ungeschützte oder unbehandelte Hauptstammstenose

3. Hämodynamisch relevante Vitien (Aortenstenose,

Mitralinsuffizienz), Hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie

4. Kontraindikationen gegen Nitrate/ Nitratunverträglichkeit

5. Geplante Koronarrevaskularisation in den nächsten 12 Wochen

6. Herzinsuffizienz NYHA III-IV

7. Unkontrollierte Hyper-/ Hypotonie

8. Repolarisationsstörungen in Ruhe EKG

BegleitmedikationC

LE

OP

AT

RA

Erlaubt sind:

• ACE Hemmer

• Kurz-wirksame Nitrate (Anfallskupierung)

• ß-Blocker und Ivabradin sind als Komedikation nur zugelassen, wenn sie mindestens 2 Monate vor Studienbeginn unverändert eingenommen wurden.

Verboten sind u.a.:

• Ca-Antagonisten

• Langwirksame Nitrate

• PDE-5-Hemmer

• Digitalis

• Trapidil, Molsidomin, Ranolazin, Trimetazidin, Nicorandil

UntersuchungenC

LE

OP

AT

RA

V -2

Tag -14

V -1

Tag -7

V 0

Tag 0

V1

Woche 6

V 2

Woche 12

Einverständnis-erklärung

X

Demographische Daten, Anamnese

X

Selektionskriterien X X X

Laufbandergometrie X X X X

Euro Quality of Life-Questionnaire-5D

X X

Seattle Angina Questionnaire

X X

Begleitmedikation, Begleiterkrankungen

X X X X X

AE, SAE X X X X

Ausgabe Studienmedikation

X X X

Status 13.10.2009C

LE

OP

AT

RA

Studienzentren

56

138

10 BulgarienDeutschlandPolenRumänienRussland

Status 13.10.2009C

LE

OP

AT

RA

Studienzentren aktiv

5

6

8

7

4BulgarienDeutschlandPolenRumänienRussland

Status 13.10.2009C

LE

OP

AT

RA

Rekrutierungsstatus

PerspektiveC

LE

OP

AT

RA

00

1.01.0

0.90.9

0.80.8

0.70.7

0.60.6

0.50.5

00 11 22 33 44 55 66 77

JahreJahre

PCI+OMT OMTOMT

Üb

erl

ebe

n o

hn

e Ü

be

rleb

en

oh

ne

My

ok

ard

infa

rkt

My

ok

ard

infa

rkt

Hazard Ratio 1.05, 95% CI 0.87-1.27, P=0.62Hazard Ratio 1.05, 95% CI 0.87-1.27, P=0.62

COURAGE StudieCOURAGE Studie• 2287 Patienten mit objektiven Ischämiezeichen• Randomisiert 1:1auf optimale medikamentöse Therapie (OMT) oder PCI+OMT

Boden W et al. N Engl J Med 2007Boden W et al. N Engl J Med 2007

COURAGE Studie

Boden W et al. N Engl J Med 2007Boden W et al. N Engl J Med 2007

Optimale medikamentöse TherapieOptimale medikamentöse TherapiePlättchenhemmung:•ASS 81mg – 325mg/d oder Clopidogrel 75mg/d

Anti-ischämische Therapie:•Metoprolol•Amlodipin•Isosorbidmononitrat

Sekundärprävention:•Lisinopril oder Losartan•Simvastatin +/-Ezetimib (Ziel-LDL 60-85mg/dl)•Körper. Bewegung, ER-Niacin oder Fibrat, wenn HDL<40mg/dl und/ oder Triglyceride >150mg/dl

COURAGE Studie

Boden W et al. N Engl J Med 2007Boden W et al. N Engl J Med 2007

Optimale medikamentöse TherapieOptimale medikamentöse TherapiePlättchenhemmung:•ASS 81mg – 325mg/d oder Clopidogrel 75mg/d

Anti-ischämische Therapie:•Metoprolol•Amlodipin•Isosorbidmononitrat

Sekundärprävention:•Lisinopril oder Losartan•Simvastatin +/-Ezetimib (Ziel-LDL 60-85mg/dl)•Körperl. Bewegung, ER-Niacin oder Fibrat, wenn HDL<40mg/dl und/ oder Triglyceride >150mg/dl

PerspektiveC

LE

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RA

Optimale medikamentöse TherapieOptimale medikamentöse Therapie

Ein positives Ergebnis der CLEOPATRA Studie würde den Stellenwert von PETN in der optimalen medikamentösen Therapie der stabilen koronaren Herzkrankheit untermauern!