Medizinalhanf - ein Systembruch in …...31 Abs. 6 (neu) SGB V Dr. Michael Ermisch: Medizinalhanf - ein Systembruch? 16.03.2017 Seite 4 Versicherte mit einer schwerwiegenden Erkrankung

Medizinalhanf

Diskussionsforum SEG 6 & KCPP „Medizinisches Cannabis in der GKV“ Dortmund, 16. März 2017 Dr. Michael Ermisch – GKV-Spitzenverband

Ein Systembruch in Arzneimittelentwicklung und Versorgung?

Medizinalhanf

Dr. Michael Ermisch: Medizinalhanf - ein Systembruch? 16.03.2017 Seite 2

Cannabis sativa L. (Cannabaceae)

Bild: ABDA – DAC/NRF Stand 2016/2

Cannabisblüten (Cannabis flos) blühende, getrocknete Triebspitzen der

weiblichen Pflanze Wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe:

Terpenphenolische Cannabinoide (z.B. Δ9-Tetrahydrocannabinol [THC], Cannabinol [CBN], Cannabidiol [CBD]) und Cannabinoid-Carbonsäuren (z.B. Δ9-Tetrahydrocannabinolsäure, Cannabidiolsäure)

Dirty Drugs THC: Agonist am CB1- & CB2-Rezeptor

(inhibitorische Gi/G0 GPCR )

Quellen: Wichtl – Teedrogen und Phytopharmaka, 2016 Cannabisblüten – Monographieempfehlung für das Deutsche Arzneibuch, BAnz AT 06.06.2016 B9 (-)-trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol

1

9

R

R

Cannabinoid-Signalwege


Pisanti 2013; doi:10.1016/j.tips.2013.03.003

§ 31 Abs. 6 (neu) SGB V


Versicherte mit einer schwerwiegenden Erkrankung haben Anspruch auf Versorgung mit Cannabis in Form von getrockneten Blüten oder Extrakten in standardisierter Qualität und auf Versorgung mit Arzneimitteln mit den Wirkstoffen Dronabinol oder Nabilon,

wenn eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung a) nicht zur Verfügung steht oder b) im Einzelfall […] nicht zur Anwendung kommen kann,

eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf oder auf schwerwiegende Symptome besteht.

Die gesetzliche Neuregelung

Cannabis-Produkte


3 Produktgruppen Cannabis in Form von Blüten

– (Arznei-)Droge, Stoff (i.S.d. AMG/BtMG)

Extrakte in standardisierter Qualität

– Cannabis oleoresina raffinata et normata DAC

– Nabiximols (Cannabis-Dickextrakte, Auszugsmittel CO2) → Sativex®

Arzneimitteln mit den Wirkstoffen

– Dronabinol (teilsynthetisches Δ9-Tetrahydrocannabinol) → Marinol®, Rezepturherstellung

– Nabilon (Δ9-Tetrahydrocannabinol-Analogon) → Canemes®

Droge – Zubereitungen - Fertigarzneimittel

Cannabisblüten


§ 1 Abs. 1 Satz 1 BtMVV (neu):

Die in Anlage III des Betäubungsmittelgesetzes bezeichneten Betäubungsmittel dürfen nur als Zubereitungen, Cannabis auch in Form von getrockneten Blüten verschrieben werden.

Standardisierung der Droge? Mikrobiologische Sicherheit? Standardisierung der Dosis?

Systembruch in der BtMVV?

Stoff Zubereitung Isolierter Wirkstoff Cannabisblüten Extrakt Dronabinol Schlafmohnkapseln Eingestellte Opiumtinktur Morphin Kathblätter Cathin

THC-Dosierung bei Cannabistherapie


Sativex®1 Dronabinol Trp 2,5%

(THC PHARM)2

Marinol ®3 Cannabis-blüten4

Erhaltungs-dosis (∅ p.d.)

1 Sp ≙ 2,7 mg THC

∅ 8 Sp ≙ 21,6 mg THC

1 Trp ≙ 17,25 mg

5-20 (30) mg

1 Kps ≙ 2,5/5/10 mg

5-20 mg (Anorexie) 30(-90) mg/m² (CINV)

THC > 10%

0,2- 3g ≙ 20-300 mg

Über-dosierung

Vergiftungs-anzeichen: 18 Sp b.i.d.≙ 97,2 mg THC

LD50Maus= 482 mg/kg

ZNS-Sympt.: 0,4 mg/kg (28 mg/70 kg)

LDest(i.v. : 30mg/kg

ZNS-Sympt.: 0,4mg/kg (28mg/70kg)

Deutliche Unterschiede je nach Applikationsform

Quellen: 1FI Sativex®, 03/15; 2THC-pharm.de, 10.03.2017; 3FDA-label Marinol® 07/06; 4Müller-Vahl/Grotenhermen, Dtsch.Ärzteblatt Nr.8 2017

Cannabisrezepturen


§ 1a Abs. 8 ApBetrO: Rezepturarzneimittel ist ein Arzneimittel, das in der Apotheke im Einzelfall auf Grund einer Verschreibung oder auf sonstige Anforderung einer einzelnen Person und nicht im Voraus hergestellt wird.

§ 4 Abs. 1 AMG: Fertigarzneimittel sind Arzneimittel, die im Voraus hergestellt und in einer zur Abgabe an den Verbraucher bestimmten Packung in den Verkehr gebracht werden oder andere zur Abgabe an Verbraucher bestimmte Arzneimittel, bei deren Zubereitung in sonstiger Weise ein industrielles Verfahren zur Anwendung kommt oder die, ausgenommen in Apotheken, gewerblich hergestellt werden.

Sonderfälle: – Defektur (§ 1 Abs. 9, § 8 ApBetrO, § 21 Abs. 2 Nr. 1 AMG) – „formula officinalis“ (Art. 3 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG)

Gesetzliche Grundlage („formula magistralis“)

Erstattungsfähigkeit von Rezepturen


BSG, Az. B 1 KR 19/96 R Behandlungskosten […] auch nicht […] zu tragen, wenn […] als ein […] zulassungsfreies Rezepturarzneimittel einzustufen wäre. Dem Erstattungsbegehren […] stünde dann § 135 Abs 1 Satz 1 SGB V entgegen;

Positive Bewertung durch den G-BA als Voraussetzung für die Erstattungsfähigkeit von NUB

Vorgreiflichkeit der Zulassungsentscheidung (Keine Umgehung!)

Cannabisrezepturen: – Bewertung nach § 135 nicht erfolgt – Herstellung der Erstattungsfähigkeit über § 31 Abs. 6 (?) → Systembruch durch Umgehung von G-BA und Zulassung

Allgemeine Regelungen vs Cannabis

Cannabis in Fertigarzneimitteln


Zulassungsstatus in Deutschland

Bezeichnung Wirkstoff Indikation Unternehmen Status Cesametic® Nabilon Emesis Lilly 1988

erloschen Canemes® Nabilon Nausea bei

Chemotherapie AOP Orphan 2015

zugelassen Kachexol® Dronabinol Emesis/Kachexie

bei AIDS, Krebs, MS (?)

Bionorica 2011 abgelehnt*

Kachexol® Dronabinol Emesis/Kachexie/Schmerzen bei HIV, Krebs (?)

Bionorica 2015 abgelehnt*

Sativex® Nabiximols Spastik bei MS Almirall 2010 zugelassen

* Quellen: Hanfjournal 02/2017; DAZ-online, 30.10.2015; apotheke-adhoc.de, 05.03.2016

Schutzzweck der Arzneimittelzulassung


Richtlinie 2001/83/EG, Erwägungsgrund 2: Alle Rechts- und Verwaltungsvorschriften auf dem Gebiet der Herstellung, des Vertriebs oder der Verwendung von Arzneimitteln müssen in erster Linie einen wirksamen Schutz der öffentlichen Gesundheit gewährleisten.

§ 21 Abs. 1 AMG: Fertigarzneimittel […] dürfen […] nur in den Verkehr gebracht werden, wenn sie […] zugelassen sind […]

§ 25 Abs. 2 AMG: Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn […] dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist

Allgemein geltende Regelungen

Erstattungsfähigkeit für Fertigarzneimittel


BSG, Az 1 RK 8/94: Die Voraussetzungen für die Zulassung eines Arzneimittels nach dem AMG entsprechen den Mindestvoraussetzungen, die im Rahmen der GKV an eine "wirtschaftliche" Verordnungsweise ]…] gestellt werden

Zulassung ist eine notwendige, aber nicht hinreichende Voraussetzung für die Erstattungsfähigkeit

Keine Erstattungsfähigkeit für

– nicht zugelassene Arzneimittel – Arzneimittel mit abgelehnter Zulassung – die Off-Label-Verwendung

Systembruch durch § 31 Abs. 6 (neu) SGB V

Allgemein geltende Regeln

Zukunft für Cannabis-Zulassungen


Negativer Zulassungsanreiz

Quelle: apotheke-adhoc.de, 05.03.2016

Zulassung und Therapiefreiheit


Keine Zulassung ohne Beleg eines positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses

Keine Verkehrsfähigkeit ohne Zulassung

Verkehrsfähigkeit formal auf zugelassene Anwendungsgebiete beschränkt

aber

Eine fehlende Verkehrsfähigkeit ist kein Anwendungsverbot, die Therapiefreiheit des Arztes kollidiert nicht mit dem AMG (BVerfG Az. 1 BvR 420/97, BSG Az. B 1 KR 37/00 R)

Haftung komplex – in der Regel primär beim Arzt

Vorgreiflichkeit der Verkehrsfähigkeit

Cannabis-Regel vs Ausnahmen


§ 31 Abs. 6 SGB V BSG-Kriterien OLU (B 1 KR 37/00 R)

Nikolaus-Beschluss (1 BvR 347/98)

Erwägungs-gründe

Ordnungspolitik Sozialrecht, Defizite des Arzneimittelrechts

Freiheitsgrundrecht

Erkrankung schwerwiegend schwerwiegend lebensbedrohlich oder regelmäßig tödlich verlaufen

Therapie-alternativen

nicht verfügbar oder nicht anwendbar

nicht verfügbar nicht verfügbar

Evidenz nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf oder auf schwerwiegende Symptome

begründete Aussicht auf kurativen oder palliativen Behandlungserfolg (Forschungsergebnisse, die ein Zulassung erwarten ließen)

nicht ganz fern liegende Aussicht auf Heilung oder wenigstens auf spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf

Lex specialis im Vergleich

Cannabis vs Solidarprinzip


Indikation NAP 2017 AKDAe 2015 Whiting 2015 Anmerkung

Chronische Schmerzen

substantial evidence

kann erwogen werden

moderate quality evidence

Zahlreiche Therapie-alternativen

Spastik bei MS substantial evidence

kann erwogen werden

moderate-quality evidence

Sativex®: last-line

CINV substantial evidence

kann erwogen werden (last line)

low-quality evidence

Canemes®: last-line

Anorexie (HIV) / Kachexie

limited evidence keine ausreichende Evidenz


abgelehnte Zulassung

Schizophrene Psychose

no / insufficient evidence

nicht belegt low-quality evidence for no effect

Morbus Parkinson

limited evidence enttäuschende Ergebnisse

--

Tourette-Syndrom

limited evidence Wirksamkeit nicht belegt


Evidenz für Cannabis

Erstattungsfähigkeit unter § 31 Abs 6


Produkt prae Gesetz post Gesetz Cannabis-blüten

nicht verordnungsfähig, nicht erstattungsfähig

verordnungs- und erstattungsfähig

Cannabisöl nicht verordnungsfähig, nicht erstattungsfähig


Dronabinol (Rezeptur)

verordnungsfähig, nicht erstattungsfähig


Sativex® erstattungsfähig im Rahmen der Zulassung

erstattungsfähig auch im Rahmen § 31 Abs. 6 SGB V

Canemes® erstattungsfähig im Rahmen der Zulassung

erstattungsfähig auch im Rahmen § 31 Abs. 6 SGB V

Marinol® verordnungsfähig, nicht erstattungsfähig

verordnungsfähig, Erstattungsfähigkeit fraglich

Übersicht

Cannabis als Dammbruch


BSG, 13. Oktober 2010, Az. B 6 KA 47/09 R: – Verordnung von Megestat und Dronabinol zur Behandlung der

Kachexie (Appetitlosigkeit mit der Folge körperlicher Auszehrung) bei Bronchialkarzinomen und Tumoren der Thoraxorgane nicht zulässig, da Eignung und Unbedenklichkeit des Einsatzes nicht ausreichend belegt

Anno 2017: – Dronabinol: Anwendung zulässig – Megestat: Anwendung nicht zulässig

Jatoi 2002: In the doses and schedules we studied, megestrol acetate provided superior anorexia palliation among advanced cancer patients compared with dronabinol alone. Combination therapy did not appear to confer additional benefit.

Lex specialis oder Prajudiz?

Beseitigung des Evidenzmangels


Die Vertragsärztin oder der Vertragsarzt […] übermittelt die für die Begleiterhebung erforderlichen Daten dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in anonymisierter Form. Auf der Grundlage der Ergebnisse der Begleiterhebung […] regelt der Gemeinsame Bundesausschuss […] das Nähere zur Leistungsgewährung in den Richtlinien nach § 92 Absatz 1 Satz 2 Nummer 6.

Doppelt anonymisierte Anwendungsbeobachtung → Nicht randomisiert, nicht vergleichend → Nur ein Erhebungszeitpunkt → Kein Schutz vor Bias / Unvollständigkeit

Das „Nähere zur Leistungsgewährung“?

Entscheidungsgrundlage für G-BA

Evidenzklassifikation


§ 11 Abs. 3 VerfO G-BA

Quelle: eigene Darstellung nach VerfO G-BA

Fazit


Ziele des Gesetzgebers:

Verhinderung des Eigenanbaus von Cannabis durch Patienten Verbesserung der Versorgung schwerstkranker Patienten

Systembruch in Bezug auf

zentrale Regelungen zum Umgang mit Betäubungsmitteln, die Voraussetzungen für einen Marktzugang in Form einer

arzneimittelrechtlichen Zulassung, den Leistungsumfang der solidarisch finanzierten

Krankenversicherung und die evidenzbasierte Medizin


Herzlichen Dank für die Aufmerksamkeit Dr. Michael Ermisch Abt. Arznei- und Heilmittel Reinhardtstr. 28 10117 Berlin [email protected]

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