Messung der Durchblutung des experimentellen Herzinfarkts und Beeinflussung der Durchblutung des infarzierten und nicht infarzierten Herzmuskels durch einige Gifte

Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 246, 240--286 (1963)

Aus den Pharmakologischen Instituten der Universitgten Tiibingen und Mtinchen

Messung der Durchblutung des experimentellen Herzinfarkts und Beeinflussung der Durchblutung des

infarzierten und nicht infarzierten Herzmuskels durch einige Gifte

Von GERHARD LANGE

Mit 3 Textabbildungen

(Eingegangen am 24. Juni 1963)

Die Coronararterien sind anatomlseh keine Endarterien (vgl. BAROLDI U. Mitarb. ; BLV~GA~T U. Mitarb. 1959, 1960; I~SZ~ETAL U. Mitarb. 1942, 1947, 1948; SPALTE~OT,Z). Wenn sie eingeengt oder verschlossen werden, reicht ]edoeh die Blutzufuhr fiber die Anastomosen meist nieht aus, um die Entstehung eines Infarkts zu verhindern. Die GrS[3e des Infarkts und seine Auswirkungen auf die Funktion yon Herz und Kreis- lauf h~ingen davon ab, wieviel Blur fiber Anastomosen zugeffihrt werden kann (vgl. BI~G u. Mitarb. 1956, 1961; LEIGm~£~GV.~ U. Mitarb. 1959; MALLORY U. Mitarb.). Deshalb wird bei der Therapie der Angina peetoris und des Herzinfarkts auch versucht, die Durehblutung des minderdurchbluteten Herzgewebes dureh die Wirkung yon Giften zu ver- bessern. Die Priifung der Wirkung dieser Gifte beim Patienten ist schwierig, da nur indirekt auf die ~ndertmgen der Durchblutung des hyp~misehen Bezirks gesehlossen werden kann (vgl. CH~T,IER). Aber aueh im Tierversueh ist die fortlaufende Messung der Durchblutung im In]arktbezirk bis vor wenigen Jahren nicht mSglich gewesen.

Bisher wurden im Tierversueh auBer der von uns benutzten calori- metrisehen Methode die beiden folgenden Methoden zur Messung der Durehblutung des HerzirLfarkts angewandt:

a) Die retrograde-flow-Methode (A~REP u. tt~USLE~; MAUTZ U. GREGO). Bei diesem Verfahren wird der AusfluB aus dem peripheren Ende einer zentral verschlossenen Coronararterie gemessen. Diese Methode erfaBt einerseits nur den Teil des Zuflusses durch Anastomosen, der in dieses periphero Ende einmfindet. Andererseits wird dieser Anteil zu groB gemessen, da der periphero coronare Widerstand fehlt (DE VEgA U. Mitarb.).

b) Indieator-Methoden. Bei diesen Verfahren werden dem Coronar- blur Indicatoren beigemiseht (Pa2-markierte Erythroeyten [PRINZ-

Beeinflussung der Durchblutung des Herzinfarkts 241

~ETAL u. Mitarb. 1947, 1948]; Rb 8s [LEVY u. Mitarb. 1961]; ])20 [McLEAN u. Mitarb.]). Aus der Konzentration der Indicatoren im Ge. webe wird auf die GrSl3e der Durchblutung geschlossen. Bei der Ver- wendung yon radioaktiv markierten Erythrocyten entspricht deren Konzentration etwa dem Blutgehalt des Gewebes. Bei Verwendung yon Rb 86 oder D~O wird deren Clearance durch das Myokard als ~fal3 der Durchblutung berechnet. Das Indicator-Clearance ergibt wahrscheinlich zu geringe Werte f/Jr die Durchblutung, da die Extraktion der In- dicatoren sieher nicht vollst/indig ist (LOVE u. Bm~c~). Augerdem ge- statten die Indicatormethoden nicht, Anderungen der Durchblutung fortlaufend zu messen.

LEVY, IMPERI~ U. ZIESKE (1961) haben die retrograde-flow-Methode und die Indicator-Cle~ranee-Methode bei Hunden mit experimentellem Herzinfarkt verglichen. Mit dem Clearance wurde ein grSl3erer Wert fiir die Durchblutung des Infarkts gemessen als mit der retrograde-flow- Methode, obwohl diese Methode zu groBe und die Clearance-Methode zu kleine Werte miBt. Das Indicator-Clearance nahm im Infarkt kon- zentrisch yon auBen nach innen ab und war in der Umgebung makro- skopisch sichtbarer interarterieller Anastomosen nicht grSBer als in den Zwischenbezirken. Die Autoren sehlossen daraus, daI3 es aul3er den interarteriellen Anastomosen noch arteriol/~re und capill/~re Anastomosen geben mfisse. Die konzentrische Versorgung des Infarkts fiber eine Mikrozirkulation (ohno Bevorzugung interarterieller Anastomosen) fanden auch PRI-SZMETAL U. Mitarb. (1948) in Versuchen mit Fluo- rescein und radioaktiv markierten Erythrocyten als Indicatoren, SAY~ u. Mitarb. (1951, 1954, 1958, 1961) durch polarographisehe Messung der Sauerstoffspannung im Herzmuskel und NYDICK U. Mitarb. bei der Untersuehung der Wirkung fibrinolytischer Substanzen auf den Infarkt. Die Durchblutung des Infarkts und ihre 2~aderungen kSnnen demnach nur dana richtig beurteilt werden, wenn im In/arktbezirk, im Bereich der arteriol/iren und capill/iren BlutstrSmung, gemessen wird.

Wir haben eine Methode entwickelt, mit der die Durchblutung in einem umschriebenen Bezirk des Herzmuskels for~laufend gemcssen werden kann (KIEsE u. LARGE). Diese Methode beruht auf dem von GIBBS zuerst angewandten Prinzip, die Gewebsdurchblutung durch Bestimmung der yon einem station/£r aufgeheizten KSrper abgeffihrten W/~rmemenge zu messen. Mit dieser Methode wurde die Wirkung einiger Gffte auf die Durchblutung des experimentellen Herzinfarkts narkotisierter Hunde untersucht. Durch gleiehzeitige Messung der Dureh- blutung in der nicht infarzierten Herzmuskulatur wnrde geprfift, ob die Reaktion ira gesunden und minderdurehbluteten Herzmuskel verschieden ist. Die Infarkte wurden w/~hrend der Messung der Dureh- blutung hergestellt, so dab die Wirkung der Gifte vor und nach Bildung

242 GERKARD L~O~:

des In fa rk t s am gleiehen Tier vergl iehen werden konnte . Aul~erdem

wurden die Wirkungen der Gffto auf den Blu tdruek , die Herzf requenz

und das Herzze i tvo lumen gemessen und aus diesen GrSBen die ~n -

derungen des coronaren Widers tands , des to ta len per ipheren Wider-

stands, der t te rz le is tung und eines I n d e x fiir den Sauers toffbedarf der

h i imodynamen Herzak t iv i t~ t berechnet .

Methoden 1. Messung der Durchblutung des Herzmusbels

Die Durchblutung des Herzmuskels wurde mit der von KIESE u. LANOE be- sehriebenen calorimetrischen Methode gemessen. Die zur lKessung der Durch- blutung des tterzmuskels verwendeten Differentialthermoelemente bestanden aus biegsamen Dr~hten yon 0,1 --0,16 mm ~. Ihre Mal3e, Eigenschaften, Eichung, sowie das Anlegen der Elemente in der Herzmuskulatur wurden in der friiheren Arbeit (KI~s~ u. LA~OE) ausffihrlich besehrieben. Die Mel~anordnung war im Prinzip die gleiche wie in der frfiheren Arbeit, jedoch wurde zur Heizung der Thermoelemente und zur Kompensation der Grundspannung der geheizten Differentialthermo- elemente ein verbessertes Ger~t verwendet (DoppelanschluBger~t ffir Thermo- elemente PL 201/73, F. Schwarzer GmbtI, Mfinehen). Die Registrierung der Aus- gangsspannungen dieses Anschlul~ger~tes erfolgte fiber spezielle Versti~rkereins~tze des Mehrfachschreibers Cardioscript (F. Schwarzer GmbH, Miinchen).

Die Maflzahl ~ ffir den W~rmefibergang vom aufgeheizten KSrper ins durch- blutete Gewebe (W~rmetransportzahl Ase~oFF, W~rmeleitzahl I-IENSEL, scheinbare W~rmeleitzahl BiiTT~ER) wurde aus der St~irke des Heizstroms und der ~ber- temperatur der geheizten gegeniiber der ungeheizten LStstelle berechnet (siehe K~SE u. LA~G~). Die W~rmeleitzahl ~0 des nicht durchstrSmten Muskels wurde am Sehlul~ jedes Versuchs am stillstehenden Herzen gemessen. Zwischen der Dif- ferenz 2 -- ~o ~ zJ 4, die durch den konvektiven W~rmetransport des Blutstroms bedingt ist, und der Durehstr6mungsgeschwindigkeit besteht bis zu Gesehwindig- keiten von 80--100 ml/min/100 g Gewebe meist eine ]ineare Beziehung (GRAYSO~; HENSEL U. Mitarb.; KIESE u. LANGE; LINZELL). Der arbeitende Herzmuskel ist jedoch h~ufig starker durchblutet. Ffir die Messung der Durehblutung bzw. ihrer ~nderungen war deshalb die Eichung der Thermoelemente in der gegebenen Lage erforderlieh. Zur Eiehung wurden die Herzen naeh den Versuchen isoliert und mit bekannten Gesehwindigkeiten durchstrSmt. Mit pulsierenden Str6mungen (Dale- Schuster-Pumpe) wurden dieselben Eichkurven erhalten wie mit nieht pulsierenden Str5mungen.

Kritik der Methode. 1. Schnelle .~nderungen der Durchblutung werden nur dann riehtig wiedergegeben, wenn d ~ mindestens 1,0 • 10 -4 eal • cm -1 • sec -1 • °C -1 be- tr~gt (GRA~ U. ROS~LL).

Dieser Wert wurde im gesunden Herzmuskel welt fiberschritten und auch in den in dieser Arbeit experimentell hergestellten Iterzinfarkten nie unterschritten. Aul3erdem wurden die Gifte h~ufig infundiert, um schnelle Anderungen der Durch- blutung zu vermeiden.

2. Das Thermoelement daft nicht in grS[~eren Gefiil~en mit stark pulsierender StrSmung liegen, da in diesen die W~rmeabfuhr kein Mal~ fiir die StrSmungs- geschwindigkeit ist (HENs~L U. Mitarb. ; KIESE U. LANGE). Deshalb wurden zwei MeBorte gew~hlt, an denen grSl3ere GefiiBe selten sind bzw. wegen ihres oberfl~ieh- lichen Verlaufs gut erkannt werden k6nnen: Mitre der Vorderwand des rechten Ventrikels und Vorderwand des linken Ventrikels nahe der Herzspitze.


3. Die calorimetrische Methode mist nur W/irmetransport durch den Blut- strom, wenn eine Vorzugsstr6mungsrichtung vorhanden ist (Anisotropie des Ge- webes fiir den W/~rmetransport, Asc~oFy u. WEVER 1958/59, 1959a und b). An den yon uns gew~hlt~n Mel3orten mfissen sowohl vor wie nach der Bildung der Infarkte Vorzugsstr5mungsrichtungen vorhanden gewesen sein, denn an beiden Orten wurden in der Regcl gleich gerichtete und ann~hernd gleich grol~e Jimderungcn des W/irmetransports gemessen, und wit fanden gute ]~bereinstimmung mit gleichzeitig gewonnenen Ergebnissen der N20-Methode yon KETY u. Scm~IDT (KIEsE U. LA~CGE).

4. Wenn sich die Muskeltemperatur in der Umgebung der geheizten LStstelle und in der Umgebung der ungeheizten L6tstelle verschieden iindert, kann Zu- oder Abnahme der W~rmeabfuhr vorget/~uscht werden. Da der Infarktbezirk gegeniiber dem umgebenden Herzmuskel etwas abkfihlt (E. W. REYNOLDS U. Mitarb. ; TENNANT U. Mitarb.), miissen beide LStstellen im minderdurchbluteten Gewebe liegen, damit zwischen ihnen keine ffir die Messung wesentliche Temperaturdifferenz auf- treten kann. Deshalb wurde nach der Herstellung der Infarkte die Temperatur- differenz zwischen beiden LStstellen ohne Heizung gemessen. Versuche, bei denen durch die Bildung des Infarkts eine wesentliche Temperaturdifferenz auftrat, wurden nicht verwertet.

5. Die Eichung am toten Herzen nach dem Versuch ergab kein genaues MaB fiir die Blutstr5mung im lebenden Herzen. Es ist nicht sicher, ob das aus venSsem Abflul~ und Herzgewicht errechnete Stromzeitvolumen/100 g Gewebe auch in r ive an allen Orten des Herzmuskels gleich groS war. Die Eichung ermittelte abet die Beziehung zwisehen Anderung der I)urchblutung und/~nderung yon zJ 4. Sie wurde bei jedem Herzen durchgeffihrt, weft die Beziehung zwischen DurchstrSmungs- gesehwindigkeit und z] ~ nicht im ganzen Bereich der DurchblutungsgrSBen linear war. Mit Hilfe der Eichung konnten wenigstens die ~nderungen der Durchblutung genauer ermittelt werden.

2. Messung des Herzzeitvolumens ]:)as Herzzeitvolumen wurde mit einer Isotopenverdiinnungsmethode nach dem

Prinzip yon STEWART U. HAMILTON gemessen. Als Indicator diente P3~-Phosphat. Nach Injektion des Indicators in den linken Vorhof wurde dessen Konzentration im str6menden Blut einer Art. carotis fortlaufend registriert. Aus der Fli~che der Konzentrations-Zeit-Diagramme wurden die Herzzeitvolumina berechnet. Einzel- heiten der Methode (Ger~ite, Eichung, Auswertung) sind in einer frfiheren Arbeit ausffihrlich beschrieben (FR[M~IrR, LA~CGE U. RESAG 1961a).

3. Messung des Blutdrucks und der Herz/requenz Der arterielle Blutdruck wurde mit der Druckkammer der Fa. Schwarzer

GmbH, )/[finchen, seitenst~ndig oder endst~ndig in der rechten Art. femoralis gemessen und mit dem Direktschreiber Cardioscript (F. Schwarzer GmbH, Mfin- chcn) fortlaufend registriert.

Die Herzfrequenz wurde nach dem EKG (2. Extremit/~tenableitung, Cardio- script) oder mit der Stoppuhr gez/ihlt.

4. Berechnung von coronarem Widerstand, totalem peripheren Widerstand, Herzleistung und cardiac e/loft

mittlercr Blutdruck (mm Hg) Coronarer Widerstand --

I)urchblutung des nicht infarz. Herzmuskels (ml/min/100 g)

mittlerer Blutdruck (mm Hg) Totaler peripherer Widerstand =

Herzzeitvolumen (1/min)

244 GERHARD LANO.E :

Herzleistung = mittl. Blutdruek (ram Hg) • Herzzeitvolumen (1/min)

Cardiac effort ~- mittlerer Blutdruck (ram Hg) • Herzfrequenz

(GEROLA, FEINBERO U. KATZ 1957 )

]:)as Produkt Blutdruck • Herzfrequenz (cardiac effort) wurde berechnet, weil nicht in allen Versuchen das zur Berechnung der Herzleistung notwendige Herz- zeitvolumen bestimmt werden konnte. Herzleistung und cardiac effort unter- scheiden sich nur durch den Faktor Schlagvolumen. Da das Schlagvolumen den Sauerstoffbedarf des Herzens weniger beeinfluBt als der BluCdruck oder die Herz- frequenz (GOLLWITZER-~EIER 1939a; MoNroE u. Mitarb,; SAR~OYy u. Mitarb., siehe dort auch weitere Literatur), kann das Produkt Blutdruek-Herzfrequenz (cardiac effort) ebenso wie die Herzleistung als ein Index fiir den Sauerstoffbedarf der h~modynamen Herzaktivit~t angesehen werden. Der Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels ist dem Blutdruck und der Herzfrequenz korreliert; zwischen Sauer- stoffverbrauch und Herzzeitvolumen besteht keine feste Beziehung. Das Produkt Blutdruek. Herzfrequenz ist dem Sauerstoffverbrauch noch besser korreliert als Blutdruck und Herzfrequenz allein. Die konstante Beziehung zwischen Sauerstoff- verbrauch und dem Produkt Blutdruck. Herzfrequenz bleibt auch bei ttypoxie und Hyperkapnie erhalten (FEIlCBERG, GEROLA U. KATZ 1958a, 1960; GEROLA, FEI~BERG U. KATZ 1957).

In den TabeUen sind nicht die absoluten Gr6Ben der gemessenen und errechneten Werte angegeben, sondern ihre maximalen prozentualen /~nderungen, die durch den Infarkt bzw. die untersuchten Gifte bewirkt wurden.

5. Versuchstiere Die Versuche wurden an Hunden im Gewicht yon 7--13 kg durchgefiihrt. Die

Gef~Bversorgung des Hundeherzmuskels ist yon der des menschlichen Herzmuskels etwas verschieden. Ihre Besonderheiten miissen bei der experimentellen Her- stellung yon Herzinfarkten und bei der Beurteilung der Durchblutung de~ Infarkts und ihrer _~knderungen beriieksichtigt werden:

Das Hundeherz besitzt eine eigene Septalarterie, meist als Ast der Art. coronaria communis oder des Ramus descendens anterior (BLAIR; BURCHELL; DONALD U. ESSEX; ~AHN; R. A. I~OORE; PIA!~IETTO). Der Ramus descendens posterior ist stets die Fortsetzung der Art. coronaria circumflexa, also ebenfalls ein Ast der linken Coronararterie. Dieser Gef~6verlauf kommt beim mensehlichen Herzen nut in 200/0 der untersuchten F~lle vor (R. A. MOORE). Da die Art. coronaria eircum- flexa des Hundes den gr6Bten Tell des Herzens versorgt, ist die Mortalit~t nach ihrer Unterbindung hSher als naeh der Unterbindung des Ramus descendens anterior (ALLEn U. Mitarb.; ECXSTEIN U. Mitarb. 1952; JOHNSON U. Mitarb. ; LAADT U. Mitarb.; LE RoY u. Mitarb.; MANm~G u. )/Iitarb.; McEAmzERN u. Mitarb.; M~LC~ u. Mitarb.; G. SmT~ u. Mitarb.). Nach dessen Unterbindung ist die Mor- talit~t jedoch auch hoch, wenn die Septalarterie mit unterbunden wird (Do~ALI) u. EssEx; PORTER 1894; F. M. SmT~ 1918). Fiir die Untersuchung der MSglich- keiten, die Durchblutung des Herzinfarkts zu beeinflussen, sind weiter peripher gelegene Unterbindungen des Ramus descendens anterior bzw. seiner Rami ventriculares besser geeignet (vgl. PRI~Z~ET~ U. Mitarb. 1942, 1948; SAYE~ u. Mitarb. 1958).

Das Hundeherz besitzt im gesunden Muskel mehr und grSl3ere interarterielle Anastomosen als das menschliche Herz (BLAIR; BURC~ELL; ECKSTm~ 1954; MEES- MA~ 1959; 1%. A. MOORE; PIA~ETTO; WmGERS 1950). Funktionell ausreiehende Anastomosen miissen einen Quersehnitt yon mehr als 40/z haben (BT.uMoA~T U. Mitarb. 1940, 1959, 1960; PITT; WIGGERS 1952). Anastomosen dieser GrSl~e wurden


bei gesunden menschlichen Herzen yon einigen Augoren relativ hKufig (bis zu 750/0 der untersuchten Fiille: B~OLDI U. Mitarb.; GI~SE u. Mitarb. 1957, 1958; JA~ES u. Mitarb.; LAURIE U. Mitarb.; PRINZMETAL U. Mitarb. 1947, 1948; VASTERSAEOER U. Mitarb.), yon anderen weniger hKufig nachgewiesen (etwa 10% der untersuchten F~Ue: ]3LUMGART 1959; PITT; ZOLL U. Mitarb. 1951). Die meisten dieser Unter- sueher fanden jedoch, dab auch beim menscblichen Herzen pr~capillare Anastemosen vorgebildet sind, und dal3 sie an Zahl und GrSl3e zunehmen kSnnen, wenn an einzelnen Stellen oder im gesamten Herzmuskel Sauerstoffmangel herrscht (weitere Literatur siehe bei BLUMOART U. Mitarb. 1959, 1960). Das gesunde Hundeherz ent- sprieht demnaeh in seiner Gef/~13versorgung weniger dem gesunden als vielmehr dem unter ]-Iypoxie erkrankten mensehliehen Herzen, insbesondere nach Coronar- verengung oder CoronarverschluI3.

6. Operation der Versuchstiere Die Hunde warden mit Chloralose und Urethan narkotisiert (0,05 g Chloralose

und 0,5 g Urethan, gelSst in 2 ml Wasser, je kg i.v.). Die Haut wurde yore Kehlkopf his zum Schwertfortsatz und in den Schenkelbeugen fiber den Femoralgef~Ben durchtrennt. In die Trachea wurde eine Kanfile eingebunden zur intermittierenden ~berdruekbeatmung mit einer Beatmungspumpe. Der Thorax und der Herz- beutel wurden in der !$Iittellinie geSffuet. Der geSffnete Herzbeutel wurde mit Haltef/iden an den SchnitSr/indern des Thorax befestigt, damit das Herz in seiner natfirlichen Lage blieb. Zur Vorbereitung der I-Ierstellung des Infarkts wurden racist mehrere Rami ventriculares und der Ramus terminalis (BLAIR) des Ramus descendens anterior an ihrem Ursprung eine Strecke yon wenigen Milli- metern freipri~pariert und mit l~den angesehlungen. Ein Thermoelement zur Messung der Durchblutung des Herzmuskels wurde in die Vorderwand des rechten Ventrikels, ein zweites Thermoelement in die Muskulatur der Herzspitze in das Areal zwischen den vorbereiteten Arterien eingezogen. In den Versuchen, in denen das tterzzeitvolumen mit der Isotopenverdiinnungsmethode gemessen wurde, muBte die Blutgerinnung gehemmt werden, um Thrombenbildung am Injektions- katheter im linken Vorhof und im Mel3system in der Art. carotis zu verhindern. Zur Hemmung der Blutgerinnung wurden 20 mg poly~ithensulfosaures l~atrium/kg i.v. injiziert. Urn Blutlmgen aus den Stichkan/ilen der Thermoelemente zu vermeiden, wurde die gerinnungshemmende Substanz erst ca. 30 min nach dem Ein- ziehen der Thermoelemente injiziert. Die Stichkan~le wurden aul3erdcm am Eintritt und Austritt der Thermoelemente mit Thrombin (Topostasin®, Deutsche Hoff- mann-La Roche AG) verldebt. Danach wurde in den linken Vorhof der Katheter zur Injektion des Pa~-Phosphats f'tir die Messung des Herzzeitvolumens eingebunden. Die rechte Art. carotis wurde durchtrennt. In beide Enden wurden kurze Kunststoffschl/~uche eingebunden. Die Kunststoffschl~uche waren durch ein Plexi- glasrShrchen verbunden, an dem die fl-Ak$ivit~t des Indicators f'dr die Bestimmung des I-Ierzzeitvolumens gemessen wurde. Der Thorax wurde mit Klemmen wieder teilweise verschlossen und mit Verbandmull abgedeck$, der mit isotoner NaC1- LSsung getr/~nkt war. In die rcehte Art. femoralis wurde der Katheter der Druck- kammer zur Messung des arteriellen Drucks eingebunden. Die linke Vena femoralis wurde fiir die Injektion der Gifte freigelegt.

7. Herstellung der In/arkte und Versuchsverlau] Die Versuche wurden begormen, wenn EKG, Blutdruck, Durchblutung des

l-Ierzmuskels und Herzzeitvolumen konstante Werte erreicht hatten, jedoch friihestens 1 Std nach Beendigung der Operation. Die Infarkte wurden entweder zu Beginn der Versuche hergestellt oder nachdem die Wirkung yon Giften am gesunden

246 GERHARD LANGE :

Herzen untersucht worden war. Sie wurden dutch Abbinden oder Abklemmen yon einem oder zwei der pr~parierten -~te des Ramus descendens anterior an der Herz- spitze gebildet. Nut selten war es notwendig, eineu dritten Ast zu unterbinden, damit eine Durchblutungsabnahme yon mehr als 50°/0 an der Me~stelle auftrat. Die Untersuchung der Wirkung yon Giften wurde friihestens 30 min nach der Bildung der Infarkte fortgesetzt. Dieses Intervall war notwendig zur Messung der durch den Infarl~ bewirkten _~nderungen einschliel31ieh der Temperaturgradienten zwischen den beidea LStstellen der Differentialthermoelemente. Die Wirkung der Gifte wurde bis zu 12 Std nach der Bildung der Infarkte untersueht. An jedem Versuehstier wurden durehsehnittlich 5--6 Injektionen oder Infusionen durchgefiihrt.

8. Substanzen 1

Name Injektions- bzw. InfusionslSsung Gruppe A Theophyllin 5 mg Theophyllinbase/ml isotone KoehsalzlSsung Aminophyllin Euphylliu® (Byk-Gulden Lomberg GmbH)

240 mg Aminophyllin/ml Hydroxy~thyltheophyllin 50 mg Hydroxy~thyltheophyllin/ml isotone Koch-

salzlSsung Papaverin 40 mg Papaverinhydrochlorid/ml isotone Koehsalz-

15sung Glyeerintrinitrat l°/0ige ~thanolische LSsung (Nitroglycerinum solu-

turn) 1 : 1 mit isotoner KochsalzlSsung verdiinnt Amplivix® Amplivix® (Woelm-Labaz GmbH) -= 50 mg 2-_~thyl-

3(3',5'-dijod-4'-hydroxy-benzoyl)-benzofuran, 94,8 mg DehydrocholsEure, Natriumhydroxyd q. s. ad prI 8,5 bis 9,5, Aqua dest. ad 1 ml

Persautin® Persantiu® (Dr. K. Thomae GmbH) = 10 mg 2,6- Bis(di~thanolamino) -4,8-dipiperidino- pyrimido(5,4-d) pyrimidin und 5,5 mg Weins~iure/ml

Segontin® Segontin® (Farbwerke Hoeehst AG) = 2 mg N-[3'- Phenyl-propyl-(2')]- 1,1-diphenyl-propyl-(3)-amin als Gluconat/ml

Laearnol® Lacarnol® (Farbwerke Hoeehst A G ) = Nucleosid- pr~parat, entspr. 2 mg Adenosin/ml

Gru2~pe B Tolazolin Priscol® (Ciba AG) = 10 mg 2-Benzyl-imidazolin als

ttydrochlorid/ml l~eserpin Sedaraupin® (C. F. Boehringer u. Soehne GmbH)

= 2,5 mg Reserpin/ml TetraKthylammoniumbromid 100 mg/ml isotone KoehsalzlSsung Chlorpromazin Megaphen® (Farbeufabriken Bayer AG) = 5 mg

N-(3'-Dimethylamino-propyl)-3-chlorphenothiazin/ml Iproniazid Marsilid® (Deutsche Hoffmann-La Roche AG) ~- 25

mg 1-Isonicotinyl-2-isopropylhydrazin als Phosphat/ m|

Atropin 5 mg Atropinsulfat/ml Histamin 1 mg Histamindihydrochlorid/ml

1 Den genannten Firmen danke ich fiir die t~berlassung der Substanzen.

Beeinflussung der Durchbtutung des Herzinfarkts 247

Procainamid

Kalhkrein

Acetylcholin Azapetin

Gruppe C Heparin

Marcumar®

Dicumarol

Polyanetholsulfosaures Natrium

Poly/it.hensulfosaures Natrium

Gruppe D Adrenalin Noradrenalin Hypertensin

5-Hydroxytryptamin Pentetrazol

Hypophysin

Gruppe E g-Strophanthin

Novocamid® (Farbwerke Hoeehst AG) = 100 mg p-Amino-N-(2-di~thylamino-gthyl)-benzamidhydro- chlorid/ml Padutin® (Farbenfabriken Bayer AG) = 10 biolog. EinheiSen Kallikrein/1,5 ml 0,1 mg Aeetylcholinchlorid/ml Ilidar® (Deutsche ttoffmann-La Roche AG) = 10 mg 6-Allyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo(c,e)azepin als Phos- phat/ml

Liquemin® (Deutsche Hoffmann-La Roche AG) 25000 IE Heparin/ml oder 20 mg Heparin (Deut-

sche Hoffmann-La Roche AG)/ml, (entspr. etwa 25000 IE Heparin/ml) Marcumar® (Deutsche Hoffmann-La Roche AG) = 10 mg 3-(l'-Phenyl-propyl)-4-hydroxy-cumarin/ml 10 mg/ml isotone KochsalzlSsung, mit Natronlauge auf PH 8--9 gebracht

Liquoid® (Deutsche Hoffmann-La Roche AG) 100 rag/ ml isotone KoehsalzlSsung

(Farbwerke Hoechst AG) 100 mg/ml isotone Koch- salzl5sung

0,1 mg/ml isotone Kochsalzl6sung 0,1 mg/ml isotone KochsalzlSsung 0,5 mg synShet. ValylS-Hypertensin II-Asp-fl-Amid (Ciba AG)/ml isotone Koehsalzl6sung 0,4 mg/ml isotone Kochsalzl6sung Cardiazol® (Knoll AG, Chem. Fabriken) = 100 mg Pentetrazol/ml Hypophysin® (Farbwerke Hoechst AG) = 10 IE/ml

0,125 mg g-Strophanthin/ml Von diesen Substanzen wurden einige genauer untersucht, vielc jedoch nur

orientierend gepriift. Ergebnisse

1. Herzin/a@te

In Abb. 1 sind die registrierten J~nderungen der Durchblutung des Herzmuskels, des Blutdrucks und des Herzzeitvolumens w~hrend der Herstellung eines Infarkts wiedergegeben. In diesem Versuch wurde nach dem Abbinden eines Ramus ventricularis anterior (BLAIR) der linken Coronararterie die Durchblutung des infarzierten Gebiets um 60°/0 vermindert. Der Blutdruck sank nur wenig. Einige Sekunden naeh dem Infark$ trat eine Frequenzsteigerung ein. Gleichzei$ig nahm das Herzzei~volumen vorfibergehend etwas zu. Innerhalb weniger Minuten nahmen jedoeh Frequenz und Herzzeitvolumen ab, und im EKG trat eine ErhShung der RS-T-Strecke auf.

l~aunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak.. Bd. 246 18

248 GERHARD LASG~ :

Insgesamt wurden 138 Infarktversuche durchgeffihrt. Die Mortalitht betrug 14°/0: in 19 Versuchen t ra t als Folgc des Infarkts Kammer- flimmern auf, und zwar in 13 Versuchen innerhalb 15 min, in 4 Ver- suchen innerhalb 30 min und in 2 Versuchen innerhalb 60 min nach

Ze/~.q'/Q'f,~'en ] SeC lmin r-~

r~Hg 12o~

7oE al,lminl~on~

7O °I sO gO

mtlrninllo0~ 00 "I gO 3o 20

n~/min

Abb. 1. ~nderungen der Durchblutung des Herzmuskels, des l~lutdrueks und des Herzzeitvolumens wdhrend der Herstellung eines In/arkts. Hund 3, 23 kg, Chloralose-Urethan-Narkose. Bei ~ wurde der grSBte Ramus ventricularis des Ramus deseendens anterior der linken Coronararterie unterbunden. Die Abnahme der Durchblutung im Infarktbezirk tibersehritt die dutch das Verst~irker- system bedingte untere Begrenzung des Registrierbereichs; dort wurde der Ausschlag des Re- gistrierzeigers zu einer isoelektriscben Linie deformiert. Die Abnahme der Durchblutung im Infarkt- bezirk wurde deshalb errechnet aus der GrSfie der Gegenspannung, die benStigt w~rde, um den l~egistrierzeiger wieder in die gleiche Lage wie vor der Bildung des Infarkts zurfickzubringen. Die

errechnete Abnahme wurde als gestrichelte Linie eingezeichnet

der Bildung des Infarkts. ~_nderungen der RS-T-Strecke in der 2. Ex- tremit~t~nableitung des EKGs wurden in 79°/o der Versuche beobachtet. Art und Verlauf der ~ndcrungen des EKGs und die H£ufigkeit ihres Auftretens entsprachen den Beobachtungen friiherer Untersucher sowohl bei Unterbindung groBer als auch bei Unterbindung mittlerer bis kleiner Coronargefi~l~e ( B ~ ] ~ s u. Mitarb. ; GROSS u. Mitarb. 1937; HAMBURGV.~ U. Mitarb. ; HARRIS u. Mitarb. ; Jon~sTo~ u. Mitarb. ; NAhuM u. Mitarb.; PARADE; F .M. SMIT~ 1918; WOOD u. Mitarb.). Die maximalen Anderungen der gemessenen und errechneten Kreislauf-

Beeinflussung der Durchblutung des I-Ierzinfarkts 249

grSBen, die innerhalb 30 min nach der Bildung des Infarkts auftraten, sind in Tab. 1 zusammengestcllt: Nach der Unterbindung von mittel- grol~en ~s ten (Rami ventriculares) des Ramus descendens anterior der linken Coronararterie nahmen Blutdruck, Herzfrequenz, Herzzeit- volumen und Herzleistung meist ab; der totale periphere Widers~and nahm in den meisten Versuchen zu. Die Abnahme der Durchblutung im Infarktbezirk betrug im Mittel 64°/0. Die dureh diese Infarkte bewirkten hiimodynamen ~nderungen entspraehen zumindest in ihrer Riehtung denen nach Verschlul~ des Ramus descendens anterior, der rechten Coronararterie oder der Art. coronaria circumflexa (BING u. Mitarb. 1956; BRAASCIt U. Mitarb. 1961 b ; Gl~oss u. Mitarb. 1938 ; LEVY u. Mitarb. 1953; MEESMANN U. Mitarb. 1955a, 1955b, 1958; MENDLOWITZ U. Mit- arb.; OI~IAS; PORTER 1896; SCI~AUEa u. Mitarb.; SCHIMERT U. Mitarb. 1947, 1952, 1956; WEGRIA n. Mitarb.).

Die Durchblutung im nicht infarzierten I-Ierzmuskel nahm teils etwas zu, tells etwas ab, teils blieb sie unveri~ndert. Da die Herzleistung und der Index fiir den Sauerstoffbedarf der h~modynamen Herzaktivi t~t (cardiac effort) meist abnahmen, wi~re vorwiegend eine Verminderung der Durchblutung des nicht infarzierten I-Ierzmuskels zu erwarten gewesen. Dennoch blieb sie im Mittel unver~ndert. Sie nahm also - - gemessen am Sauerstoffbedarf des Herzens - - relativ zu. Dieser An- derung der Durchb]utung entsprich$ die in den meisten Versuchen ge- messene Abnahme des coronaren Widerstands nach der Bildung des Infarkts.

Da die calorimetrische Messung nur ffir einen umschriebenen Be- zirk des nicht infarzierten I-Ierzmuskels gilt, wurde in ffinf Versuchen gleichzeitig die totale Coronardurchblutung mit der Isotopenmetbode yon FI~IMMEI~, LAI~GE U. RESAG (1961 a) gemessen. Die mit der Isotopen- methode gemessenen Werte waren immer etwas niedriger als die mit der calorimetrischen Methode in der Vorderwand des rechten Ventrikels gemessenen Werte. Sic waren jedoch ebenfalls grSBer als auf Grund der tterzleistung bzw. des Sauerstoffbedarfs fiir die hi~modyname Herz- aktivit~t zu erwarten gewesen w~re. Auch dieses Ergebnis spricht fiir eine Erweiterung der Gef~Be im nicht infarzierten Herzmuskel. Die mit beiden Methoden gemessenen ~nderungen der Durehblutung auSer- halb des Infarktbezirks s t immten fiberein mit den Befunden yon BING u. Mitarb. 1956; ECKENHOFF U. Mitarb. ; GREEN U. Mitarb. ; M]~ESMA~ u. Mitarb. 1955b, 1958, 1959; OPDYKE u. Mitarb.; SHEA u. Mitarb.; SIEGEI~ U. Mitarb.; WAldO HSUEH-HwA u. Mitarb. ; WEST u. Mitarb. 1962b. Roflektorische Spasmen der GefAl~e im nicht infarzierten Herz- muskel (GuzMA~ u. Mitarb. 1962) bzw. entspreehende Abnahmen der Durchblutung wurden nicht beobachtet.

18"

2 5 0 GERHARD LANGE :

Die Oberfl~che des Infarktbezirks war stets zyanotisch verf£rbt; die sichtbaren Kontraktionen dieses Gebiets wurden schw~cher odor h6rten ganz auf. Oft wurde der Infarktbezirk be ider Kontraktion des Herzens vorgew61bt.

Tabelle 1. Y[nderungen der Durchblutung des Herzmuskels und verschiedener Zahlen in Klammern = Anzahl der Versuche; Zahlen ohne

~laximale 2[nderungen

Mittlerer ar t crie]ler Blutdruck

tterzfrequenz Herzzeit- volunleIl

Zunahmen (2)

+ 9±1 ,0

( 9 2 )

--17 :[: 1,3

(6) -4- 7~1 ,3

(68) -- 9 -V 0,7

(5) -{-10 j_ 3,4

2 Abnahmen

(7) (26) 3 Keine Anderungen ± 0 ~: 0 - -

(~01) --15 ± 1,3

(too) -- 6±0,7 Insgesamt

(51) --20 ± 1,5

(56) --18 ± 1,8

2. Wirkungen der untersuchten Gi/te Gruppe A. In der Gruppe A wurden Gifte zusammengefaSt, die als coronar-

erweiternde Substanzen in der Therapie verwendet werden.

Theophyllin (Tab. 2). Injektionen yon 2,5--5 mg Theophyllin/kg, die vor der Bildung des Infarkts die Durchblutung des tterzmuskels um 300/0 vermehrten, steigerten die Durchblutung des Infarkts nur um 12°/0 (Tab.2, Zeilen 1 und 2). Durch diese Injoktionen wurdo oft auch die Durchblutung auBerhalb des Infarktbezirks weniger vermehrt als bei gesunden Herzen. Eine Steigerung der einzelnen auf einmal injizierten Dosen war wegen der starken Senkung des Blutdrucks nicht m6glich. Deshalb wurden Infusionen durchgeffihrt. Diese wurden mit Dosen begonnen, die keine oder nur eine geringe Wirkung auf die Durchblutung des tterzmuskels hatten. Dann wurde die Infusionsgeschwindigkeit stufenweise gesteigert, bis die Durchblutung des Infarkts ein Maximum erreichte odor wieder abnahm.

Abb.2 zeigt die Wirkung solcher i.v. Infusionen yon Theophyllin auf die Durchblutung des infarzierten und nicht infarzierten Herz- muskels, den Blutdruck und das Herzzeitvolumen. Die Infusion wurde mit einer Dosis yon 0,008 mg/kg/min begonnen. Diese Dosis hatte keine


Wirkung. Bei Infusion yon 0,035 mg/kg/min nahm zun~chs~ die Durch- blutung des nicht infarzierten Herzmuskels zu. Nach 1--2 rain stieg auch die Durchblutung des Infarkts an. Dutch 0,13 mg/kg/min wurde die Durchblutung beider Bezirke welter vermehr~, ohne dab sich Blur-

Kreislau/gr6flen durch die Bildun9 von Herzin/arkten bei Hunden Klammern = Mittelwerte ± mittlerer Fehler des Mittehverts

in Prozent

Durchblutung des Herzmuskcls rechter

linker Ventrikel Ventrikel bzw.

bzw. nicht in- infarzierter farzierter HerzmuskeI Herzmuskel

Coronarer Widerstand

Totaler peripherer

Widerstand Herzleis tung cardiac effort

(33) +12 + 1,4

(12) ÷ 8±1 ,8

(39) +18 i 2,1

(101) (30) (67) (15) - - 6 4 ± 1,1 - - 1 0 ~- 1,3 - - 1 6 + 1,2 - - 1 9 ± 5,1

(20) ~ : o

(101) - - 6 4 + 1,1

(4) ~: o

(83) - - 12 + 1,4

(83) ÷ 1±1 ,3

(2) + 0

(56) ~- 8+3 ,0

(3) ~-10 4- 2,6

(3) -~- 7+2 ,2

(53) (92) - - 30 ± 2,0 - -21 + 1,4

(56) - - 2 8 -~ 2,3

(5) ± 0

(100) - - 1 9 + 1,4

druck und Herzzeitvolumen wesentlich /~nderten. Ab 0,31 mg/kg/min t ra t eine geringe Senkung des mittleren Blutdrucks auf, die Amplitude wurde gr6Ber, und das Herzzeitvolumen nahm zu. Die Durchblutung des Infarkts wurde wie die des nicht infarzierten Herzmuskels noch weiter vermehrt. 0,94 mg/kg/min bewirkten einen st~rkeren Abfall des Blutdrucks, gefolgt yon Abnahme der Durchblutung beider Bezirke und des Herzzeitvolumens.

Infusionen yon 0,3--0,7 mg Theophylhn/kg/min (Tab.2, Zeile 4) steigerten die Durchblutung des Infarkts mehr als auf einmal injizierte Dosen (Tab.2, Zeile 2). Sie vermehrten die Durchblutung des Infarkts ebenso stark wie die des nicht infarzierten Herzmuskels. Infusionen gr6I~erer Dosen (Tab.2, Zeile 5) bewirk~en zwar eine ebenso starke Er- niedrigung des coronaren Widerstands wie Infusionen von 0,3--0,7 rag/ kg/min, aber infolge der st~rkeren Senkung des Blutdrucks eine viel geringere Vermehrung der Durchblutung.

Da Injektionen am infarzierten Herzen weniger wirksam waren als vor der Bildung des Infarkts, wurden bei einem Tier auch Infusionen mit stufenweise ansteigenden Geschwindigkeiten vor und nach Bildung des Infarkts verglichen. Die Schwellendosis ffir die Vermehrung der Durch-

252 G ~ a l ) LAI~OE :

Tabelle 2..~nderungen der Durchblutung des Herzmuskels und verschiedener Kreis- nach der Bildung von

Zahlen in Klammern = Anzahl der Versuche; Zahlen ohne Klammern = Mittel- Bildung des

Dosis

Max+male 2[nderungen

Mittlerer ar terieller Blutdruck

Herzfrequenz Herzzeit- volumen

Theophyllin

2,5--5 mg/kg

2,5--5 mg/kg

0,09--0,2 mg/kg/nfin

0,3--0,7 mg/kg/min

0,7--4,4 mg/kg/min

(17) --20 -4- 2,2

(15) --19 + 2,5

(1) + 6

(12) --15 -4- 1,6

(8) --28 -4- 4,8

(9) .4.12 -4- 2,7

(12) ,4,15 -4- 2,3

(1) -4-0

(11) + l l -4- 2,8

(6) ,4,17 -4- 4,7

(2) .4.16

(2) -4-26

(i) -4-45

(4) -4-25 -4- 4,2

(1) +21

Aminophyllin

6

7

3-- 6 mg/kg

3--13 mg/kg

(4) (4) --23 i 7,4 ,4,13 -4- 8,3

(9) (6) --24 + 2,4 -4- 4 -4- 1,4

(13) (11) --19 + 3,0 1.4.10.4.2,4

(2) -4-24 0,5-- 1,6 mg/kg/min

Hydroxy~thyltheophyllin

(5) (5) 3--7 mg/kg/min --11,4,4,3 +10 -4- 0,8

10 4--22 mg/kg/min

(9) (9) - -17- -5 ,8 + 8 + 3 , 5

b lu tung des t te rzmuskels be t rug vor dem In f a rk t 0,09 mg/kg/min , nach dem Infark~ 0,14 mg/kg/min . Vor dem I n f a r k t wurde die Durchb lu tung des t Ie rzmuskels durch Steigerung der Dosis bis 0,2 mg/kg /min u m 66°/o (rechter Ventrikel) bzw. 820/0 (linker Ventrikel) ve rmehr t , ohne


lau]grb'J3en durch Theophyllin, Aminophyllin und Hydroxydthyltheophyllin vor und Herzin/arkten bei Hunden

werte 4- mittlerer Fehler des M_ittelwerts; Zahlen in Kursivdruck ~-- Werte vor Infarkts

in Prozent

Durchblutung des

linker Ventrikel

bzw.

Hcrzmuskels ~ ' l Ventrikel I

bzw. I nicht in- I farzierter

Herzmuskel infarzierter tierzmuskel


Totaler peripherer

Widerstand Herzleistung cardiac effort

(16) +30 4- 5,7

(15) +12 ± 4,7

(1) +82

(12) + 4 7 4- 7,0

(8) +18 ± 4,1

(13) +30 4- 7,1

(15) + 2 4 4- 8,2

(1) +66

(11) + 4 1 ± 7,5

(8) + 1 0 ± 4,9

(13) - 3 2 4- 2,2

(15) - -31 4- 4,4

(i) -36

(11) --39 ± 3,5

(8) - -34 4- 4,9

(2) - 1 8

(2) - -34

(1) - 2 7

(4) - 3 1 4- 2,2

(i) -57

(2) + 8

(2) + 3

(1) +53

(4) + 8 i 8 , 3

(1) - 3 7

(9) - 64 -4 ,2

(12) - 1 0 4- 4,9

(1) + 6

(11) -- 9 ~ 3 , 6

(6) --20 4- 5,1

(4) +18 4- 4,9

(9) + 34-7,1

(13) + 2 6 4- 6,2

(4) +17 4- 2,8

(9) + 24-7,3

(12) +30 ± 3,8

(4) --34 4- 4,8

(9) --18 4- 7,2

(12) - -38 -4- 3,3

(2) - 3 8

(4) - - - - 1 3 -}: 9,8

(6) -- - -15 : : 2,6

(11) - -14 ~: 3,4

(2) - 4

(5) (5) (5) (5) +28 ~ 2,0 +25 ± 2,8 - 2 9 ± 4,8 - - - 2 4- d,6

(9) T24 -4- 4,8

(9) +21 ± 3,4

(9) --30 ± 6,3

(9) -- 94-8,0

dab der mitt lere Blu tdruck erniedrigt wurde (Tab. 2, Zeile 3). Nach der Bfldung des Infark ts mul3te die Infusionsgeschwindigkeif bis 0,6 mg/kg/ rain erh6ht werden, um die Durchblu tung des Infark ts um 480/0 und die des nichb Jnfarzierten Herzmuskels u m 430/0 zu vermehren. Eine weifere

254 GERHARD LANGE:

Steigerung der Durchblu tung war nicht mehr mSglich, da der mittlere Blutdruck bei dieser Dosis bereits um mehr a]s 200/0 erniedrigt worden w a r .

In allen Versuchen wurde die Durehblutung des Infark ts in der- selben Richtung und meist auch ebenso stark beeinflul~t wie die des nicht infarzierten Herzmuskels. Der totale periphere Widers tand nahm weniger

mm+H 9 I~o F- 7oo~- so~

m~/minisoog I0o F

+I 410

20

mL/min

Abb. 2. Wirkungen intraven6ser Inlusionen von Theophyllin. I tund ~, 16 kg, Chloralose-Urethan- 5Tarkose. Die Unterbindung eines Ramus ventricularis des Ranms descendens der linken Coronar- arterie hattc in diesem Versuch folgende .~nderungen bewirkt: Mittlerer arterieller Blutdruck - - 1 4 % ; I terzfrequenz--5°/0; Durchblutung des infarzierten Herzmuskels --54% ; Durchblutung des nicht infarzierten Herzmuskels --10°]0; tIerzzeitvolumen --34°]o. Bei a wurden die Registrier- zeiger fiir die ~nderungen der Durchblutung des infarzierten und des nicht infarzierten Herzmuskels

mit l=Iilfe einer gemessenen Gegenspannung zur Mitte ihres Schreibbereichs verstellt

ab als der coronare Widerstand. Der mitt lere Blutdruck wurde jedoch trotz ErhShung des t Ierzzei tvolumens meist s tark gesenkt. Infolge- dessen nahm in den meisten Versuchen die Herzleistung t rotz Ver- gr6i3erung des t Ierzzei tvolumens nur wenig zu und der Index fiir den Sauerstoffbedarf der h~modynamen Herzakt ivi t~t t rotz Steigerung der Herzfrequenz sogar ab.

Aminophyllin (Tab.2). Aminophyllin wurde so dosiert, dab etwa die gleiche Menge Theophyllin/kg injiziert bzw, infundiert wurde wie in den Versuchen mit Theophyllin. In diesen Dosen erniedrigte es den mittleren Blutdruck nur wenig mehr als Theophyllin. Aminophyllin wurde jedoch vorwiegend in den ersten Ver- suchen gepriift, bei denen der mittlere Blutdruck meist niedriger war als in den sp~teren Versuchen. Die Mittelwerte der durch Aminophyllin bewirkten Anderun- gen der Durchblutung des Herzmuskels sind deshalb nicht mit den entsprechenden Werten yon Theophyllin vergleichbar.

Beeinflussung der Durchblutung des tterzinfarkts 255

Injektionen yon 3--13 mg Aminophyllin/kg (Tab.2, Zeile 7) vermehrten nach der Bildung des Infarkts nur in 5 yon 9 Versuchen die Durchblutung des infarzierten und nicht infarzierten tterzmuskels. In vier Versuehen sank der mittlere Blutdruck unter 70--60 mm ttg, und die Durehblutung beider Bezirke nahm ab. Um so starke Senkung des Blutdrueks zu vermeiden, wurden Infusionen mit stufenweise ansteigenden Geschwindigkeiten durehgefiihrt. Diese hat ten bessere Wir- kungen als Injektionen: Dosen yon 0,5--1,6 mg/kg/min (Tab. 2, Zeile 8) vermehrten die Durchblutung des Infarkts ebenso wie die des nicht infarzierten Herzmuskels um etwa 300/0.

Hydroxy~thyltheophyllln (Tab. 2). ttydroxy/~thyltheophyllin steigerte die Durehblutung des Infarkts und des nieht infarzierten Iterzmuskels weniger als Theophyllin. Dies war nicht durch zu starke Senkung des Blutdrueks, sondern durch die geringere Wirksamkeit dieses Derivats bedingt. Die Dosen yon ttydroxy/~thyltheophyllin, welche die st/~rksten J~nderungen der Durehblutung bewirkten, waren etwa zehnmal so grol3 wie die entsprechenden Dosen yon Theophyllin.

In allen Versuchen mR Aminophyllin und Hydroxy/~thyltheophyllin reagierte die Durehblutung des Infarkts qualiSativ und ann/~hernd auch quantitativ wie die des nieht infarzierten tterzmuskels.

Palgaverin (Tab. 3). Injektionen yon Papaverin vermehrten ebenso wie Injektionen yon Theophyllin und Aminophyllin die Durehblntung des Infarkts nur gering oder verminderten sie (Tab. 3, Zeile 2). Infusionen erzielten bessere Wirkungen. Am st~rksten ~ r k t e n Infusionen yon 0,06--0,25 mg/kg/min (Tab.3, Zefle 6); sie vermehrten die Durch- blutung des Infarkts ebenso stark wie die des nieht infarzierten Herz- muskels. Da die Herzfrequenz und das Herzzeitvolumen durch diese Dosen kaum beeinflu$t wurden, nahmen die Herzleistung und der Index ffir den Sauerstoffbedarf der h/~modynamen Herzaktivit/it infolge der Senkung des Blutdrucks ab.

Die bei kleineren Dosen (0,03--0,06 mg/kg/min; Tab.3, Zeile 5) gemessenen Zunahmen des Herzzei~volumens sind wahrscheinlich Folge der Abnahme des totalen peripheren Widerstands, da die Herzfrequenz kaum ver~ndert wurde. Allerdings ist auch eine ErhShung der Kontraktionskraft des Herzmuskels durch kleine Dosen Papaverin mfglich (DARB:~ U. Mitarb. 1956; A. K. REYNOLDS U. RAnDALl).

Infusionen von 0,3--0,4 mg/kg/min (Tab. 3, Zeflen 4 und 7) senkten sowohl vor wie nach dem Infarkt den Blutdruck so stark, dab die Dureh- blutung des Herzmuskels nur wenig vermehrt wurde.

Glycerintrinitrat (Tab. 3). IntravenSse Infusionen yon 2--13 #g Glycerin~rinitrat/kg/min vermehrten die Durchblutung des Infarkts ebenso wie die des nicht infarzierten I-Ierzmuskels um etwa 300/0. Stei- gerung der Dosis fiber diesen Bereich hinaus bewirkte stets so starke

256 GERHARD LANOE :

Tabelle 3..~nderungeu der Durchblutung des Herzmuskels und verschiedener Kreis. yon Herzin/arkten

Zahlen in Klammern = Anzahl der Versuche; Zahlen ohne Klammern ~ Mittel. Bildung des

Dosis

~Iaximale ~ndertmgen

Mittlerer ar terieller Blutdruck

Herzfrequenz Herzzeit- volumen

Papaverin

0,5-- 1 mg/kg

0,5-- 1,5 mg/kg

0,07--0,17 mg/kg/min

0,3--0,4 mg/kg/min

0,03--0,06 mg/kg/min

0,06--0,25 mg/kg/min

0,3 mg/kg/min

(3) (3) --24 ± 4,3 -- 2 i 1,3

(9) --17 ± 4,1

(2) --25

(2) --32

(3) -- 6 ± 3 , 7

(7) --13 -- 3,5

(2) --48

(3) ± o

(2) + 7

(2) 1

(3) 1 :~5 ,8

(5) 1 ± 2,6

(2) 4

(1) =~0

(2) +15

(2) - 6

(2) - 1 3

Tcerintrinitrat

2-- 13/~g/kg/min

14--29 #g/kg/min

(5) - 1 4 ~= 8,1

(4) --55 ± 7,5

(5) -- 2 ~ 3 , 9

(4) -- 5 i 7 , 4

(5) + 1 ~ 7 , 6

(1) - 1 2

Lacarnol®

10 0,8--80/d/kg/min entspr. 0,016 bis 0,16 mg Adenosin/kg/min

(6) I (6) (6) - - 1 1 ± 2 , i -- 4 ~ 2 , 6 -- 8 ~ 9 , 2

Senkung des mi t t l e ren Blu tdrucks (unter 70- -60 m m Hg), dab die Durchb lu tung in beiden Bezirken trotz starker Erniedr igung des coro- na ren Widers tands abnahm. Die Herzleis tung wurde durch Glycerin- t r in i t r a t meist, der I ndex fiir den Sauerstoffbedarf der ,h~modynamen Herzakt iv i t~ t stets verminder t .


lau/grb'J3en durch Papaverin, Glycerintrinltrat und Lacarnol® vor und nach der Bildung bel Hunden werte =~ mittlerer Fehler des Mittelwerts; Zahlen in Kursivdruck = Werte vor Infarkts

in Prozent

Durchblutung des Herzmuskels rechter

l inker Ventrikel Ventrikel bzw.

bzw. nicht in- infarzier ter farzierter tIerzmuskel Herzmuskel


Totaler peripherer


(3) -}-19 i

(9) + 8 ±

(2) +58

(2) ÷1o

(3)

(7) +42 ±

(2) -}-17

(1) 1,2 J,-16

(9) 8,8 -}-18 ± 9,2

(1) +10

(3) 2,5 -~20 ~ 9,7

(7) 7,0 -?43 ~= 6,7

(2) ,-715

(1) - 3 9

(9) --25 ~: 5,2

(1) - 2 2

(3) --20 :~ 8,9

(7) - 4 4 ± 4,3

(2) - 5 5

(1) - 3 9

(2) - 1 5

(2) - 1 8

(2) - 4 0

(i) - 3 9

(2) -}-12

(2) --29

(2) - 5 4

(3) --26 :~ 3,2

(3) - - 1 9 i 8,7

(2) --20

(2) --32

(3) - -7~ 5,6

(5) - 2 0 ± 4,5

(2) - 5 0

(5) +27 ~: 7,1

(4) - 2 6 i 14,1

(5) -?35 :L 7,1

(3) --14 ± 8,2

(5) - - 3 5 ± 7,7

(3) - 4 8 ± 11,3

(5) - 1 5 ~: 3,6

(1) - 3 1

(5) - - 1 1 ± 13,5

(1) - - 4 7

(5) - - 1 5 - - 8,7

(4) --57 ~= 8,2

(6) (6) (6) + 4 9 ± 1 2 , 0 -746~10,3 - - 3 7 ± 6,4

(6) -4- 2 ~: 9,3

(6) 1 (6) --17 ~_ 9,7 --14 ± 4,1

Lacarnol® (Tab. 3). Auch Lacarnol® vermehrte die Durchblu tung des Infark ts wie die des nicht infarzier~en I-Ierzmuskels. Die Werte ffir die maximale Vermehrung der ] )urchblutung des infarzierten und nicht infarzier~en Herzmuskels waren etwa ebenso groB wie die yon Theo- phyllin, Papaver in und Glycerintrinitrat . Der Blutdruck wurde nu t

258 GV.RH~a~) LAI~GE :

Tabelle 4. ~nderungen der Durchblutunq des Herzmuskels und verschiedener Kreia- yon Herzln/arkten

Zahlen in Klammera = Anzahl der Versuche; Zahlen ohne Klammem ~--Mittel- Bildung

Dosis

Max+male ~ndertmgen

Mittlerer arterieller Blutdruck

Herzfrequenz Herzzeit- v o h l I I l e I 1

Amplivix®

10 mg/kg

4--13 mg/kg

0,9--2,8 mg/kg/min

(4) + 4-4-6 ,0

(6) --13 -4- 5,1

(12) -- 4-4-7,2

(2) --36

(3) - - 2 -4-4 ,7

(4) - - 6 - 4 - 3 , 3

(lo) - - 8-4-3,2

(1) - - 2 5

(2) -4-25 ~ 4,0

(3) -- 5,4,1,9

I (8)

+30 -4- 7,7

4 2,8--4,6 mg/kg/min

Persantin®

(8) (8) 5 0,1--0,4 mg/kg - -11 -4- 3,3 - - 7 -4- 1,8 - -

(t8) (8) 6 0,3--3 mg/kg --10 -4- 1,9 -- 6 -4- 4,3 --

(3) (3) 7 0,04 mg/kg/min - -19 -4- 2,9 - -24 -4- 14,3 - -

(34) (31) (3) 8 0,003--0,38 mg/kg/min --13 -4- 2,3 -- 3 2 1,5 + 3 ~: 3,3

Segontin®

(5) (5) 9 0,8 mg/kg - -23 1 7,5 - - 9 - 4 -

10 0,8--5 mg/kg

11 0,03--0,1 mg/kg/min

12 0,1--0,3 mg/kg/min

(8) --10 -4- 2,2

(7) -- 7 2 2 , 1

(8) (7) - - 7 2 4,1 -4-0,2 -4- 4,6

(6) --21 2 5,1

(6) + 2 ± 3 , 8

(2) 5,3 + 1 3

(4) +11 ± 14,5

(6) + 12 -4- 10,6

(5) -4-7-4- 7,4


lau/gr6flen dutch Amplivlx@, Persantin® und Segontin® vor und nach der Bildung bei Hunden werte ± migtlerer Fehler des Mittelwerts; Zahlen in Kursivdruck = Werte vor des Infarkts

in Prozent

Durchblutung des Herzmuskels rechter


bzw. nicht in- infarzierter farzierter Herzmuskel Iterzmuskel


Totaler peripherer Widerstand

Herzleistung cardiac effort

(4) (4) (4) (2) (2) (3) + 9 2 + 1 5 , 9 +}-59+26,5 - 3 3 : ~ 4,6 - 1 4 ~ 3,0 + 3 4 + 3,8 - 2 + 4,7

(6) (6) (6) (3) (3) (4) + 3 0 + 1 2 , 0 + 3 8 + 1 3 , 4 - 3 4 ± 6,1 - 1 7 ~ 2,2 - 2 5 + 1,9 - 1 9 + 7,0

(12) (12) (12) (8) (8) (10) + 4 6 ± 7,4 + 4 7 + 8,0 - - 3 2 ± 6,4 - - 2 9 + 6,7 + 1 9 + 1 4 , 1 - - 1 5 + 7,5

(2) (2) (2) (1) - - 4 + 3 - - 3 8 - - - - --59

(8) (7) (7) (8) + 2 4 + 4,1 + 2 4 + 2,5 --27 4- 4,4 -- -- - - 1 7 i 4,1

(14) (18) (18) (8) + 9 ± 3,4 + 1 9 + 3,7 - - 2 4 + 3,6 - - - - - - 1 5 ~ 4,3

(3) (3) (3) (3) + 6 6 1 1 9 , 8 + 4 9 + 8,6 - - 4 6 ± 1,4 -- -- - -38113 ,1

(34) (33) (33) (3) (3) (31) + 2 9 + 6,3 + 3 8 + 4,0 - - 3 2 + 2,7 -- 7 ! 3,0 - - 1 6 ! 1 3 , 7 - - 1 5 + 3,2

(5) (5) (5) (2) (2) (5) + 3 4 + 6,9 + 3 0 + 7,3 +39 ~ 7,9 - 2 3 - 2 - 2 9 + 9,0

(8) (8) (8) (4) (4) (7) + 3 + 3,3 + 8 + 2,5 - 1 7 + 2,2 - 1 9 + 1 0 , 2 - 6 + 1 1 , 8 - 1 7 + 3,3

(8) (8) (8) (6) (6) (7) + 5 5 ± 1 1 , 6 + 5 0 ± 1 0 , 9 --364- 5,2 --14 4- 6,9 + 6+11 ,4 -- 8 + 6,1

(6) +}-13 ± 3,4

(6) +15 i 4,1

(6) --31 + 4,9

(5) --26 + 5,6

(5) +15 -V 9,4

(6) --19 ~ 6,9

260 GERHARD LANOE:

wenig gesonkt. Die Herzleistung und der Index fiir den Sauerstoffbedarf der h~modynamen Herzaktivi t~t nahmen ab.

Amplivix®, Persantin®, Segontin® (Tab. 4). Alle drei Gifte ha t ten nach dem Infark t geringere Wirkungen auf die Durehblutung des Herz- muskels als vor dem Infark t (Tab.4, Zeilen 1 und 2; Zeilen 5 und 6; Zeilen 7 und 8; Zeflen 9 und 10). Die Durehblutung des Infarkts wurde durch Infusionen der Gifte starker vermehrt als durch einzelne auf einmal injizierte Dosen; sic reagierte qualitativ und ann~hernd auch quan- t i ta t iv wie die des nieht infarzierten Herzmuskels (Tab. 4, Zeilen 2 und 3 ; Zeflen 6 und 8; Zeilen 10 und 11). Die Mittelwerte der maximal er- reichten Anderungen der Durchblutung des infarzierten und nicht infarzierten Herzmuskels (+300/0 bis +500/0) waren etwa ebenso groB wie die entsprechenden Werte yon Theophyllin, Papaverin, Glycerin- trini~rat und Laearnol®. Hohe Dosen yon Amplivix® (Tab.4, Zeile 4) und Segontin® (Tab.4, Zeile 12), die den Blutdruek stark senkten, bewirkten nur geringe Zunahme oder sogar Abnahme der Durchblutung beider Bezirke.

Persantin® wurde wie Aminophyllin auch in den ersten Versuehen gepriift, bei denen der mittlere Blutdruck hgufig schon vor seiner Anwendung niedriger als 90 mm Hg war. In vielen dieser Versuche vermehrte es die Durchblutung des infarzierten und nicht infarzierten Herzmuskels weniger stark als in den sp~tteren Versuchen.

Alle drei Gifte bewirkten meist eine geringe Verlangsamung der Herz- frequenz. Persantin® hat te keinen Einflul~ auf das Herzzeitvolumen, w~hrend Segontin® h~ufig und Amplivix® in fast allen Versuehen das Herzzeitvolumen und manchmal aueh die Herzleistung vergrSl3erten. Der Index ffir den Sauerstoffbedarf der h~modynamen tIerzaktivitAt wurde jedoeh dureh alle drei Gifte vermindert.

(]ruppe B. (Tab. 5). In der Gruppe B wurde eine Reihe yon Giften zusammen- gefal3t, welche zwar die CoronargefgBe erweitern, aber nicht wegen dieser Wirkung in der Therapie verwendet werden (vgl. CHARLIER). In die Gruppe B wurde auch die ganglienblockierende Substanz Tetra~thylammoniumbromid eingereih~, da diese in unseren Versuchen ebenfalls die CoronargefgBe erweiterte.

Die Substanzen der Gruppe B sind in Tab. 5 in der Reihenfolge ihrer Wirksamkeit auf die Durchblutung des Infarkts geordnet. Sie wurden (mit Ausnahme yon Reserpin und Atropin) nur mit stufenweise ansteigenden Gesehwindigkeiten infundiert, bis die Durchblutung des Infarkts nieht mehr zu- oder abnahm. Wie die Substanzen der Gruppe A beeinfluBten auch diese Gffte die Durchblutung des Infarkts in gleiehem MaBe wie die Durehblutung des tterzmuskels aul~erhalb des Infarkts . Solange tier Blutdruek nieht zu stark gesenkt wurde, vermehrten die meisten yon ihnen die Durehblutung beider Bezirke. Sie wirkten ]edoeh mit Ausnahme yon Tolazolin, Reserpin, TetraAthylammoniumbromid und Chlorpromazin (Tab. 5, Zeilen 1, 2, 3, 4 und 6) wesentlieh schw~cher


als die in der Therapie vorwendeten eoronarerweiternden Substanzen. Durch Azapetin (Tab.5, Zeile 17) wurde die Durehblutung des infarzierten und nicht infarzierten Herzmuskels nieht vermehrt. Sie nahm aber relativ zur Verminderung der Herzleistung bzw. des Index fiir den Sauerstoffbedarf der hamodynamen Herzakt ivi ta t zu.

In hohen Dosen senkten einige Substanzen der Gruppe B den mittleren Blutdruek unter 70 m m ttg, so dab die Durchblutung des infarzierten und nicht infarzierten tterzmuskels entweder unverandert blieb oder abnahm (Tab.5, Zeilen 5, 8, 10, 12 und 16). Sie war aber auch in diesen Versubhen - - bezogen auf Herzleistung bzw. cardiac effort - - grLl3er als vor der Anwendung der Gifte. Wonn die Durchblutung des Herzmuskels infolge der Senkung des Blutdrueks abnahm, wurde sie im Infarktbezirk meist etwas eher und starker vermindert als aul~erhalb des Infarktbezirks.

In den verwendeten Dosen erniedrigten die in Tab.5 zusammen- gestellten Gifte wie die Substanzen der Gruppo A den coronaren Wider- stand in der Regel starker als den totalen peripheren Widerstand. Die Erweiterung der Coronargefal~e war wie bei jenen nieht oder nieht allein dureh timderungen der Herzleistung bzw. des Index fiir den Sauerstoff- bedarf der hamodynamen Herzakt ivi ta t bedingt.

Unter den Substanzen der Gruppe B vermehrte nur Tolazolin das Herzzeitvolumen und infolgedessen die tIerzleistung (Tab.5, Zeile 1). Die Durchblutung des Herzmuskels nahm aber wesentlieh starker zu als diese.

Gruppe C. (Tab. 6). Einige der Gifte, die zur Verhfitung yon Thrombose der Coronargef~il~e in der Therapie des Herzinfarkts verwendet werden, haben aucb_ gef~flcrweiternde Wirkung. Die coronarerweiternde Wirkung yon Heparin und Dicumarol wurde am narkotisierten Hund durch GILBERT U. NALEFSKI und am fibrillierenden Kaninchenherzen durch CH~LIER nachgewicsen. Auch .~thyl- biscumacetat (R. HOCKERTS U. Mi~LKE) und Warfarin-Natrium (PREzIOSI u. Mit- arb.) steigerten die Coronardurchblutung bei narkotisierten Hunden.

Wir priiften haupts~chlich die Wirkung von Heparin auf die Durchblutung des infarzier~en und nicht infarzierten I-Ierzmuskels. Zum Vergleich wurden je zwei Versuche mit Dicumarol, 3-(l'-Phenylpropyl)-4-hydroxycumarin (Marcumar®) und polyanetholsulfosaurem Natrium (Liquoid®) und vier Versuche mit poly- ~thensulfosaurem Natrium durchgefiihrt.

Heparin bewirkte eine ebenso starke Vermehrung der Durchblutung des Infarkts und des nicht infarzierten tterzmuskels wio die in der Therapie gebrauehliehen coronarerweiternden Substanzen. Da der mittlere Blutdruek meist nicht erniedrigt wurde, nahmen zwar die tterzleistung und der Index fiir den Sauerstoffbedarf der hamodynamen Herzaktiviti~t zu, aber wesentlich weniger als die Durehblutung des Herzmuskels. Der eoronare Widerstand wurde viel starker erniedrigt als der totale periphere Widerstand.

262 GERHAI~D LAI~OE :

Tabelle 5. ~nderungen der Durchblutung des Herzmuskels und verschiedener Kreislau/-

Zahlen in Klammern = Anzahl der Versuche; Zahlen ohne

Substanz Dosis Mittlerer

arterieller Blutdruck

Tolazolin 0,03--0,2 mg/kg/min

Reserpin 0,004--0,1 mg/kg/min

Reserpin 0,2-- 1 mg/kg

Tetra/~thylammoniumbromid 0,007--0,2 mg/kg/min

Maximale .~ndcrungen

Tetra~thylammoniumbromid 0,2--8,5 mg/kg/min 1

Herzfrequenz ]terzzeit- vohtmen

Chlorpromazin 0,03--0,58 mg/kg/min

Acetylcholin 0,5-- 6/~g/kg/min

(7) - - 6 : ~

(2) --12

(4) --14 ±

(5) - - 5 : k

(4 ) --22 ±

(6) --31 ±

(6) --22 ±

8 Acetylcholin (3) 4--8/~g/kg/min 1 --27 ± 7,6

9 Iproniazid (5) 0,02--0,5 mg/kg/min 4 3 ± 2,5

10 Iproniazid 0,5--2,2 mg/kg/min 1

Atropin 0,006--0,4 mg/kg/min

11

(1) --35

(8) --15 :[: 3,3

12 Atropin (3) 1--3 mg/kg 1 --21 ± 10,8

13 Histamin (7) 0,1--5,6/~g/kg/min --12 ~= 5,4

14

15

Procainamid 0,02--2,3 mg/kg/min

Kallikrein 0,4--1 mE/kg/min

( 6 ) --7_-k 5,6

(3) -- 5 ± 2,2

16 Kallikrein (3) 2--70mE/kg/min 1 --32 ± 6,6

17 Azapetin 0,001--0,76 mg/kg/min

(12) --13 ± 5,1

(7) 1,8 417 ±

(2) 411

(4) 4,4 --10 ±

(5) 5,3 4 1 ±

(4) 5,3 -- 3A: 3,2

(6) 9,9 ~- l i 2,9

(6) 10,3 --12 ± 4,0

(3) --18 ~: 10,8

(5) 4 8 ~ 3,6

(1) ± o

(s) 417 ± 1,8

(2) - k 6 ~ 4,7

(7) - [ - 3 ± 5,9

(6) - - 5 ± 2,2

(3) - - 2 ± 2,0

(3) --20 ± 5,0

(12) - - 6 ± 2,0

(7) 3,1 418 ± 4,2

(2) 4 5

2,7 (4)

1,8 + 8 ~ 4,1 (4)

--19 ± 5,0 (6)

4 7 ± 7,3 (3)

--12 :L 4,7 (2)

--32 (5)

- - 1 ± 3,4 (1)

--13 (s)

--10 ! 4,7 (1)

--12 (7)

--12 :k 5,5 (6)

--11 ± 8,9 (3)

- - 5 ± 6,7 (3)

--19 ± 10,6 (12)

± 0 ± 6,8

1 Durch diese Dosen wurde der mittlere Blutdruck unter 70 mm Hg erniedrigt.


gr6flen dutch Substanzen der Gruppe B nach der Bildung you Herzin]arkten bei Hunden

Klammern ~- Mittelwerte ! mittlerer Fehler des Mittelwerts

in Prozent

Dttrchblutung [es Herzmuskels rechter '


bzw. nicht in- infarzier ter farzierter Herzmuskel Hermnuskel


Totaler peripherer


(7) (7) (7) (7) (7) (7) ± 3 1 i 9,0 +42J : 8,6 - - 3 2 i 3,5 - - 1 9 ± 3,2 + 1 1 ± 5,4 + 1 0 ± 2,6

(2) (2) (2) (2) (2) (2) +23 +29 --33 --16 -- 7 -- 2

(4) +20 ± 4,0

(5) +23 ± 8,o

(4) - - 2 ~= 10,5

(4) +25 ± 3,0

(5) +25 ~ 8,0

(4) + 6 ~ 10,3

(4) --29 i 7,5

(5) --22 ~ 7,6

(4) --26 :L 3,7

(4) --13 ± 6,5

(4) - - 4 ± 6,2

(6) (6) (6) (6) +20~= 9,4 + 2 7 ± 7,5 - - 4 4 ~ 9,4 --35-V10,5

(3) +15 J: 1,9

(6) - ~ 1 9 ± 3,5

(3) --17 ± 8,6

(5) +17 ~: 6,5

( 3 )

--11 ~: 5,1 (2)

- 3 1 (5)

(2) - - 3

(5) +13 :L 6,0 - - 9 i : 2,9

(1) (1) (1) --28 --26 --12

(8) -4-11 ~ 5,2

(s) +14 ~ 7,2

(3) + 5 ± 12,8

(7) +13 :[: 5,7

(6) +12 ~ 5,5

(3) + 7 £ 10,4

(s) --22 ~ 5,6

(3) --23 ~: 16,2

(7) --22 ~= 6,1

(6) --19 i 5,5

(7) +15 ± 5,7

(6) +16 t : 5,0

( 3 )

+ 1 2 ± 1,5 (2)

- 2 (5)

+ 4 ~ : 4,4 (1)

--25

(8) - - 4 i 4,8

(1) + 2

(7) + 2 - ~ 7,4

(6) + s ± 7,1

(4) + 0 , 4 ± 8,5

( 4 ) --22 :}: 5,9

(5) - 4 ~ : 6,9

(4) (4) - - 3 6 ± 6,8 - -24 :~ 7,0

(6) (6) - -25:E12,5 - - 3 1 ± 9,7

(3) --12 + 9,0

(2) --55

(5) + 2 ± 4,5

(6) --30 ± 11,5

(3) --40 ± 11,1

(5) +11 ± 3,1

(1) (1) --43 --35

(8) --23 ~ 5,8

(1) --21

(7) --22 :}: 7,5

(6) --15 ± 12,5

(8) --0,4 i 4,4

(2) --23 t : 16,5

(7) - - 9 ± 6,3

(6) --12 ± 5,6

(3) (3) (3) (3) (3) (3) + 9~= 3,8 + 1 2 ± 3,5 - - 1 5 i 3,2 + 1-L 9,0 - - 1 0 ± 4,4 - - 7 ± 4,0

(3) (3) (3) (3) (3) (3) - - 2 3 ± 5,4 -- 5 i 4,5 --29:}: 4,9 --14::}:11,2 - - 4 5 ~ 9,2 --46=[= 8,2

(12) --14 -t- 6,3

(12) --17 ~: 6,0

(12) - - 9 i 8,7

(12) + 5 : ~ 1,8

(11) + 1 ± 2,6

(12) --19 ± 4,3

lgaunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharinak., Bd. 246 19

264 GERHARD LARGE :

Tabelle 6. ~nderu~jen der Durchblutung des Herzmuskels und verschiedener Kreislau/- Zahlen in Klammern ~ Anzahl der Versuche; Zahlen ohne

~q

l~Iaximale ~nderungen

Substanz Dosis Mittlerer

arterieller Blutdruck

/terzfrequenz Herzzeit- volumea

1 Heparin (9) (8) (6) 40--128 IE/kg/min + 5 ~ 3,3 + 2 ~= 1,5 -~ 8 ± 5,8 (0,3-- 1 mg/kg/min)

2 Marcumar® (2) (2) (2) 0,07--0,2 mg/kg/min --14 --25 --48

3 Dicumarol (2) (2) (2) 0,16--0,18 mg/kg/min -- 5 --19 --29

4 Polyanetholsulfosaures Natrium (2) (1) (1) 0,8--38 mg/kg/min --22 -k 0 --33

5 (4) - - 2 ~ 6 , 1

(4) -k 2 ± 3 , 5

Poly/~thensulfosaures Natrium 0,2--38 mg/kg/min

(1) --23

Die Wirkung des Heparins auf die Durchblutung des Herzmuskels war nich$ durch seine gerinnungshemmendc Eigenschaft bedingt. Sic t ra t auch auf, wenn die F/ihigkeit zur Blutgerinnung bereits durch poly/ithensulfosaures Natr inm aufgehoben war. Die Vermehrung der Durchblutung wurde wahrscheinlich auch nicht durch Beimengungen yon gef/iBerweiternden Stoffen verursacht. Das in diesen Versuchen ver- wendete Heparin enthielt weniger als 0,5 #g Histamin/100 g Heparin; Bradykinin und Substanz P waren nicht nachweisbar 1. Urn eine Wirkung des LSsungs- bzw. Konscrvierungsmittels der Hcparin-Ampullen (Liquemin®) auszuschlieBen, wurden in drei Versuchen L6sungen yon Heparin in isotoner Kochsalzl6sung vcrwcndet. In diesen Versuchen wurde eine ebenso starke Vermehrung der Durchblutung des Herz- muskels erzielt wie in den Versuchen mit Liquemin®.

Marcumar® bewirkte nur geringe Vermehrung der Durchblutung des infarzierten und nicht infarzierten Herzmuskels. Dicumarol, polyanethol- suffosaures Natr inm und poly/ithensulfosaures Natr ium vermehrten in den angegebenen Dosen die Durchblutung beider Bezirke nicht oder verminderten sic. Niedrigere Dosen dieser Stoffe hat ten keinen EinfluB auf die Durchblutung des Herzmuskels. Die Abnahme der Durchblutung des

1 Mitteilung der Wissenschaftlichen Abteilung der Deutschen Hoffmann-La Roche AG.


grSJ3en dutch Substanzen der Gruppe C nach der Bildunff yon Herzin/arkten bei Hunden

Klammern = Mittelwerte ± mittlerer Fehler des Mittelwerts

in Prozent

Durehblutung des Herzmuskels

linker Ventrikel

bzw. infarzierter Herzmuskel

rcchter Ventrikel

bzw. nicht infarzierter

Herzmuskel

Coronarcr Widerstand

Totaler peripherer

Widerstand ttcrzleistung cardiac effort

(9) (9) (9) (6) (6) (8) - t -38±7,5 + 3 8 ± 5,0 - - 2 3 ± 3 , 4 -- 8 ± 4 , 8 -{-17~9,5 -F 7 ~ 4 , 3

(2) (2) (2) (2) (2) (2) q-13 +15 --25 -4-67 --55 --35

(2) (2) (2) (2) (2) (2) --42 --21 +20 +35 --31 --22

i (2) (2) (2) (1) (1) (1)

--18 --11 --13 ~- 9 --59 --39

(4) -- 5 :E 4,7

( 4 )

+ 3 :E 2,5 (1)

-~19 (1)

--29 (4)

- - 8 ~: 8,6 (4)

± 0 ~ 6 , 7

Herzmuske l s durch die in T a b . 6 angegobenen Dosen dieser Gffte is t tel ls au f zu s t a rke Senkung des mi t t l e r en Blu tdrucks , tel ls auf die Ver- minde rung des Herzze i tvo lumens zurfickzuffihren.

Die Verminderung des Herzzeitvolumens durch Marcumar~ und Dicumarol war wenigstens zum Teil durch die Abnahme der Herzfrequenz bedingt. Die Ver- minderung des Herzzeitvolumens durch die sehr hohen Dosen yon polyanetholsulfosaurem Natrium und poly~ithensulfosaurem Natrium ist nur durch Beein- flussung der Kontraktionskraft zu erkl~ren.

Gruppe D. In der Gruppe D wurden Noradrenalin und Hypertensin, die zur Behandlung des Schocks nach Herzinfarkt verwendet werden, mit Adrenalin und Pentetrazol zusammengefaBt, da alle diese Gifte zumindest in groBen Dosen den Blutdruck steigern. Auger diesen Substanzen wurde 5-ttydroxytryptamin, (lessen Wirkung auf den Blutdruck sehr verschieden ist (PAGE 1958), in die Gruppe D eingereiht, da dieses Gift in unseren Versuchen den Blutdruck hauptsgchlich er- hShte.

Wie in den Versuchen mi t Gfften der Gruppen A bis C i~nderte sich auch in den Versuchen mi t den Subs tanzen der Gruppe D die Durch- b lu tung des I n f a r k t s qua l i t a t i v und meis t auch q u a n t i t a t i v wie die Durchb lu tung des n ich t infarzier~en Herzmuskels . I m Gegensatz zu den coronare rwei te rnden Gfften wi rk ten die Subs tanzen der Gruppe D aber nach der Bi ldung des I n f a r k t s meis t ebenso s t a rk wie bei gesunden Herzen und ve ru r sach ten in einzelnen au f e inmal in j iz ie r ten Dosen an- n~hernd die gleichen m a x i m a l e n ~mderungen der Durchb lu tung des

19"

266 GEI~ARD LAlCOE :

Tabolle 7. Anderungen der Durchblutung des Herzmuskels und versvhiedener Kreis. yon Herzin/ark-

Zahlen in Klammern = AnzaM der Versuche; Zahlen ohne Klammern = Mittel- Bfldung

Dosis

~aximale /~nderungen

Mittlerer arterieller Blutdruck

tterzfrequenz Herzzeit- volumen

Noradrenalin

i (2) (1) 5/~g/kg +42 --26 --

2 (34) (21) (2) 1--8/~g/kg +55 + 11,4 -- 8 + 19,0 +63

3 0,01--0,07 ~g/kg/min

0,02--2 ~g/kg/min

(4) + 8 : { : 1,1

(16) :{:43 + 9,5

(4) + 5 + 1,9

(13) :{:12 ! 6,2

(4) :{:18 + 1,9

(14) +27 + 8,1

Adrenalin

3 - 6 ~g/kg

3-- 10/~g/kg

0,5 #g/kg/min

(8) +29 +

(lo) :{:57 +

(1) +g6

(3) :{:51 + 10,1

(3) 5,6 -- 3 + 8,7

(2) 7,3 +14

(1) +14

(3) +12 + 1,9

(1) +75

(3) -4-48 ± 9,5 0,05--0,5/~g/kg/min

Hypertensin

9 (6) (6) (6) 0,01--0,3/~g/kg/min +22 + 4,3 --10 + 1,2 -- 8 + 7,4

10 (5) (4) (4) O,02--0,3/~g/kg/min +33 ± 8,8 -- 7-V 5,4 + 8 + 4,2

11 0,3-- 1,6/xg/kg/min

(7) +43 + 9,5

(7) --20 + 4,0

(7) --16 + 4,6


lau/gr6J3en durch Noradrenalin, Adrenalin und Hypertensin vor und nach der Bildung ten bei Hunden

werte =£ mittlerer Fehler des MittelwerSs; Zahlen in Kursivdruck ~ Werte vor des Infarkts

in Prozent

Durchb lu tung des Herzmuske l s

rechter l inker Vent r ikc i

Yent r ike l bzw. bzw. nicht in-

infarzier ter fa rz ier te r Herzmuske l I t e rzmuske l

Coronarer Wide r s t and

Totaler per ipherer Wide r s t and

Hcrz le is tung cardiac effort

(2) (2) (2) (1) +45 +29 =£10 - - =£23

(34) +44 =£ 9,3

(33) ~-.37 =£ 6,4

(33) +12 + 3,7

(4) (4) (4) +22=£ 5,6 +24 ± 7,9 --12=£ 5,1

(16) =£49 =£ 7,3

(16) +55 =£ 7,3

(16) - - 2 = £ 6,7

(2) +66

(2) +268

(21) +32 ~: 12,5

(4) (4) (4) - s ! 0,6 +28=£ 3,5 + 1 4 ~ 2,2

(14) +81 ~ 17,3

(14) +18 --4- 11,3

(13) +52 =£ 15,1

(S) +31 =£ 9,9

(9) +34 £ 5,0

(5) +28 =£ 17,5

(9) =£43 =£ 9,4

(,5) + 5 ~: 10,5

(9) +12 £ 9,7

(1) (1) (1) +42 . . . . 17 +156

(3) (3) (3) (3) (3) -+.44=£ 16,4 + 4 0 ± 9,2 + 8~: 2,5 + 2 ± 4,0 +125±27,1

(3) - - +24 =£ 4,2

(2) - - +76

(1) +67

(3) +70 i 14,1

(6) +13 :t- 2,3

(5) +17 + 3,1

(6) - - 4 ~: 9 , 0

(6) +14 ~= 2,4

(5) +16 =£ 2,6

(6) - ? 3 = £ 4,8

(6) + 7 = £ 4,0

(5) + 8 ± 3,2

(6) +42 ± 11,8

(6) +38 ± 12,6

(4) +18 ± 11,5

(7 ) +70 -L 8,0

(6) +11 ± 8,2

(4) +36 i 3,1

(7) =£22 ± 14,0

(6) +10 i 2,7

(4) +17 ~ 6,5

(7) +14 ± 6,9

2 6 8 G E R H A R D L A N G E :

Herzmuskels wie bei Infusionen mit stufenweise ansteigenden Ge- schwindigkeiten.

Noradrenalin und Adrenalin (Tab. 7). W~hrend Blutdruck, Herzzeit- volumen, Durchblutung des Herzmuskels, die Herzleistung und der Sauerstoffbedarf ffir die h/Lmodyname Herzaktivit/i t durch beide Gifte in den angewandten Dosen stets erhSht wurden, war ihr Einflu$ auf Herz- frequenz und Gef/£Bwiderstand nicht einheitlieh. Infusionen erhShten

7sec,-.., m lmin ~ 7#sec

mmH~ 12o V ¢qO

mt/min/IOO! 13o V

4zO

2#

mmH 9 ] 720

mg/min/1O0 9

~ 170 130

~/mi,#oo 9

ml./min mr/rain

Abb. 3, Wirl~ungen intraven6ser Inlusionen von Adrenalin und von 2¢oradrenalin. H u n d ~, 25 kg, Chloralose-Urethan-Narkose. Die Un te rb indung eines R a m u s vent r icu lar i s des R a m u s descendens anter ior der l inken Coronarar ter ie ha t t e in d iesem Versuch folgende max ima le l tnderungen bewi rk t : Mit t lerer ar ter iel ler B lu td ruck - - 9 % ; I I e r z f r equenz - -12° /0 ; Durchb lu tung des in fa rz ie r ten Herz- muske ls - - 6 0 % ; Durchblu tung des n icht in fa rz ie r ten ]:[erzmuskels + 10 % ; Herzze i tvo lumen - - 34%. Bei a wurden die l%egistrierzeiger f i i r die J [nderungen der DurchbluturLg des infarz ier ten und des nicht infarz ier ten l t e rznmske ls m i t I I i l fe einer gemessenen Gegenspannung zur Mit te ihres Schreib-

bereichs vers te l l t

meist die Herzfrequenz. Nach Injektionen wurde die Herzfrequenz h~ufig verlangsamt. Der coronare Widerstand und der totale periphere Wider- stand wurden teils erhSht, teils erniedrigt, teils blieben sie unver/~ndert.

Die Durchblutung des infarzierten und nieht infarzierten Herz- muskels nahm trotz der verschiedenen ~nderungen von Herzfrequenz und eoronarem Widerstand in allen Versuehen zu. Sie nahm aber nie zu, bevor der Blutdruek anstieg. Welehen Anteil vascul~re und extravascu- 1/~re Faktoren an der Vermehrung der Durehblutung hatten, kann nicht entschieden werden. Auf Grund der GrSBe der Anderungen des mittleren Blutdrueks, der Herzleistung und des Index ffir den Sauerstoffbedarf


der h~modynamen Herzaktivi t~t ist es jedoeh wahrschoinlioh, dab diose Faktoren den grSBten Anteil hatten.

Die Herzleistung und dor Index fiir den Sauerstoffbedarf der h~modynamen Herzaktivi t£t wurden dutch beide Gifte meist obonso s tark oder sogar starker vermehrt als die Durchblutung des infarzierten und nicht infarzierten I-Ierzmuskels. Da Adrenalin und Noradronalin auBor- dem den Stoffwechsel erh6hen, ist es unwahrscheinlich, dab in unseren Versuchen das 02-Angebot ffir das Myokard durch diese Gffte vergr6Bert wurdo, wio es GOLLwrrZER-M~IEg u. Mitarb. (1939b) bei Versuehen mit Adrenalin am innervierten Herz-Lungen-Pr~parat und FEINBERG v. M.itarb. (1958b) ; GEROLA U. Mitarb. (1959) ; LOCHN]~R U. Mitarb. (1956a) ; SC~LnPI'Ea U. Mitarb. (1960) und WEsT u. Mitarb. (1954) boi Versuehen mit Adrenalin und Noradrenalin bei narkotisierten Hunden ohne Herz- infarkt gefunden haben.

Wenn Adrenalin und Noradrenalin in gleicher Dosis dem gleiehen Tier infundiert wurden, b e ~ r k t e Noradrenalin eine st~rkere Erh6hung yon Blutdruek und Durchblutung des Herzmuskels als Adrenalin, w~hrend das Herzzeitvolumen dureh beide Gffte etwa gleich stark vermehrt wurdo (Abb. 3).

Noradrenalin erh6hte das Herzzeitvolumen nicht nur nach der Bildung des Infarkts, sondorn auch bei narkotisierten Hunden ohne Herzinfarkt (Tab. 7, Zoilo 3). Auch Infusionen mit gr6Berer Geschwindigkeit, 2 #g Noradrenalin/kg/min, vermehrten in sieben Versuchen das Herzzei~volumen um 38 ~: 7,6o/o (FRIM~I~.R, LANGE U. RESAG 1961b). Diese Wirkung yon Noradronalin wurdo auch yon DE- LANOIS U. Mi~arb. und yon Lv.wr u. Mitarb. (1957) bei narkotisierten Hunden ohne Herzinfarkt, Schock oder h~morrhagische Hypotension beobachtet.

Hypertensin (Tab. 7). Aueh Hypertensin vermehrte in Dosen yon 0,02--0,3 #g/kg/min (Tab.7, Zefle 10) trotz geringer Erh6hung des cGronaren Widerstands die Durchblutung des infarzier~en und nieht in- farzierton Horzmuskels. Jedoch vermehrten diese Infusionen die Durch- blutung dos Herzmuskels viol weniger als die Infusionen solcher Dosen yon Noradrenalin, welche den Blutdruck otwa ebenso stark erhShten (vgl. Tab. 7, Zeile 4). Wie durch Noradrenalin wurden auch durch Hypor- tensin die Herzleistung und der Index fiir den Sauerstoffbedarf der h~modynamen Herzaktivi t~t ebenso stark oder starker vermehrt als die Durchblutung des Herzmuskels.

Wenn die Dosis fiber 0,3 /~g/kg/min gesteigert wurde, nahm der coronaro Widerstand so stark zu, dab die Durchblutung des Herz- muskels trotz ErhShung des Perfusionsdrucks wieder abnahm. Dosen yon 0,3--1,6 #g/kg/mln erniodrig~en die Durchblutung manehmal sogar unter den Werb der Durchblutung vor Beginn der Infusion, w~hrend die Herzleistung und der Index fiir den Sauerstoffbedarf der h~modynamen Herzaktivi t~t erh6ht blieben. Gleiehzeitig wurde das Herzzeitvolumen durch diese hohen Dosen yon Hypertensin vermindor~.

270 GERHARD LANGE:

Tabelle 8. z~nderungen der Durchblutung des Herzmuskels und verschiedener Kreis- vor und nach der Bildung yon

Zahlen in Klammern ---- Anzahl der Versuche; Zahlen ohne Klammern = Mittel- Bildung

Maxln~le J[nderungen

Dosis Mitflerer Herzzeit- arterieller Herzfrequenz volumen Blutdruck

5-Hydroxytryptamin

5-- 20 #g/kg

5--20 ttg/kg

4-- 10/xg/kg/min

(17) +21 4- 3,4

(22) 4-20 4" 3,8

(8) +15 4, 5,6

(17) --12 4- 2,2

(23) --14 4- 1,9

(7) - - 7 4 - 6,1

(6) -- 4 ± 5,5

Pentet razol

0,5--3,7 mg/kg/min

3,7--9 mg/kg/min

(3) - 2 5 ± 12,7

(3) +26 ± 6,4

(3) - - 1 0 i 5,3

(2) +21 ± 8,0

(2) - 2 6 ± 9,3

(3) +100i27,2

Hypophysin

0,1 IE/kg

0,05--0,3 IE/kg

0,7--9,8 mIE/kg/min

9,8 mIE/kg/min

(2) +19

(14) +38 ± 7,9

(1) +44

(1) +70

(i) 4-85

(2) - 4

(9) -- 5 ± 2,8

(1) +16

(1) +16

(i) -32

(4) --13 ± 8,5

(1) - 4

(i) - 6

(1) --44 10 17,6 mIE/kg/min

g-Strophanthin

] (t4) (13) (13) 11 0,004--0,03mg/kg + 1 ± 2,1 -- 5 ± 1,4 - - 2 0 ± 5,3


lau/grb'flen durch 5-Hydroxytryptamin, Pentetrazol, Hypophysin und g-Strophanthin Herzin/arkteu bei Hunden

werte 4-mittlerer Fehler des Mitt~lwerts; Zahlen in Kursivdruck = Werte vor des Infarkts

in Prozent

Durchblutung des Herzmuskels rechter linker Ventrikel Ventrikel bzw.

bZW. nicht in- infarzierter farzierter Herzmuskel Herzmuskel


Totaler peripherer


(17) +29 4- 3,8

(23) + 2 4 4-4- 4,6

(8) +37 4- 14,2

(12) +22 ± 4,0

(19) +28 4- 4,6

(8) +40 4- 13,8

(12) + 2 4 - 2,8

(19) - - 84-3,4

(8) --14 4- 10,6

(6) +16 4- 13,0

(6) + 4 4 - 4,6

(17) + 6 4 - 2,8

(22) + 3 i 3,5

(7) + 8 4 - 9,0

(3) +I1 4- 14,4

(3) +61 ± 15,5

(3) +16 4- 10,1

(3) +52 i 3,4

(3) --34 4- 15,8

(3) --17 i 5,9

(2) - - 4 4- 17,5

(3) --34 4- 10,4

(2) --44 ± 22,8

(3) +148122,3

(3) --32 ± 13,1

(2) +51 ± 3,0

(2) --24

(14) --10 i 5,3

(1) +28

(1) - - 3

(1) --34

(14) --21 4- 7,1

(i) +25

(1) - - 7

(1) --44

(14) +93 ± 6,2

(1) +15

(1) +83

(1) +180

(4) +92 4- 17,5

(1) +51

(1) +8O

(1) +230

(4) +44 -4- 19,9

(1) +38

(i) +61

(1) + 4

(2) +14

(9) +37 ± 10,4

(1) +67

(1) +97

(1) +27

I (14) -- 3 ! 2,7 I + 3 3 i 7,0

(13) - - 4 4 - 2,3

(14) (14) (13) (13) -- 6 i 2,7 + 5 4 - 2,2 --19 4- 6,8

272 GERHARD LARGE :

Diese Verminderung des Herzzeitvolumens ist an~er auf die Abnahme der Herzfrequenz auch auf das MiBverh~Itnis zwischen Sauerstoff- bedarf und Durehblutung des Herzmuskels zuriickzuffihren.

5-Hydroxytryptamin (Tab. 8). In den meisten Versuchen mit 5-tty- droxyCryptamin wttrde der mittlere Blutdruck sowohl naeh Injek~ionen als auch zu Beginn der Infusionen zun~chst ffir kurze Zeit etwas erniedrigt. Anschliel~end nahm der mittlere Blutdruck jedoch in fast allen Ver- suchen zu. Diese ErhShung des mittleren Blutdrucks war stets grSBer als die vorausgegangene geringe und kurzdauernde Erniedrigung. Die Durchblntung des tIerzmuskels nahm bei den Infusionen -- im Gegen- satz zu den Versuchen mit 51oradrenalin -- zu, bevor der Blutdruck anstieg. Der coronare Widerstand wurde dureh 5- t tydroxytryptamin in den meisten Versuchen erniedrig~. Die Durchblutung des Herz- muskels nahm wesentlieh starker zu als die Herzleistung und der Index ffir die h~modyname tterzaktivit~t.

Pentetrazol (Tab. 8). Pentetrazol wurde nut nach der Bfldung des Infarkts angewandt. Dosen yon 0,5--4 mg Pentetrazol/kg/min bewirkten keine Blutdrucksteigerung, sondern Blutdrueksenkung. Herzfrequenz und Herzzeitvolumen nahmen ab. Die Durehblutung des infarzierten und nicht infarzierten tterzmnskels wurdo in zwei Versuchen vermehrt, in einem Versuch etwas verminder~. Der eoronare Widerstand nahm ab.

Die gefiiBerweiternde und infolgedesson blutdruoksonkende Wirkung kleiner Dosen yon Pentetrazol wurde bereits yon C ~ und yon HAURY u. GRVBV, R beschrieben.

Erst Dosen yon 4--9 mg/kg/min, die Kr~mpfe bei den narkotisierten Versuchstieren verursachten, bewirkten Blutdrueksteigerung und Ver- mehrung der I)urchblutung des tterzmuskels. AuBer dem Blutdruck und der Durchblutung des Herzmuskels wurden durch diese Dosen aueh die Herzfrequenz und das Herzzoitvolumen und infolgedessen die Herz- leistung und der Index ffir den Sauerstoffbedarf der hi~modynamen Herzaktivitiit stark erh6ht.

Hypophysin (Tab. 8). Injektionen yon 0,05--0,3 IE Hypophysin/kg erhShten den coronaren Widerstand ebenso stark wie den totalen peripheren Widerstand. Sie verminderten stets die Durehblutung des infarzierten ebenso wie die des nieht infarzierten tterzmuskels und das Herzzeitvolumen (Tab. 8, Zeilen 6 und 7).

Nur w~hrend einer Infusion mit stufenweise ansteigenden Ge- sehwindigkeiten wurde aueh durch Hypophysin die Durehblutung des Infarkts und des nieht infarzierten Herzmuskels voriibergehend etwas vermehrt. Bei Steigerung der Dosis yon 0,7--9,8 mIE/kg/min nahmen Blutdruck und Durchblutung des Herzmuskels allm~hlich zu. Der eoronare Widerstand wurde nicht so stark erhSht wie der totale periphere Widerstand (Tab. 8, Zeile 8). Bei Steigerung der Infusionsgesehwindigkeit


auf 9,8 mlE/kg/min nahm die Durchblutung in beiden Bezirken wieder ab und erreichte einen etwas kleineren Wert als vor Beginn der Infusion. Der coronare Widerstand wurde bei dieser Infusionsgeschwindigkeit ebenso stark erh6ht wie der tota|e periphere Widerstand (Tab. 8, Zeile 9). Steigerung der Infusionsgesehwindigkeit auf 17,6 mIE/kg/min bewirkte noeh st/~rkere Abnahme der Durchblutung und gleichzeitig starke Ver- minderung des Herzzeitvolumens (Tab. 8, Zeile 10).

W~hrend der Wirkung aller angewandten Dosen von Hypophysin war die Durehblutung des Herzmuskels im Vergleich zur Steigerung der Herzleistung und des Index ffir den Sauerstoffbedarf der h/imodynamen Herzaktivit/it viel zu gering.

E. g-Strophanthin (Tab. 8). g-Strophanthin wurde nur nach der Bildung des Infarkts untersucht. Injektionen yon weniger als 0,004 mg g-Strophanthin/kg hatten keine Wirkung auf Blutdruek, Herzfrequenz, Herzzeitvolumen und Durehblutung des Herzmuskels. Nach Injektionen yon 0,004--0,03 mg g-Strophanthin/kg wurden in einigen Versuchen das Herzzeitvolumen und die Durchblutung des infarzierten und nicht infarzierten Herzmuskels vor/ibergehend etwas vermehI~. In den meisten Versuehen nahmen jedoch anschlieBend oder yon vornherein Herzzeit- volumen und Durehblutung des Herzmuskels ab.

Diese Reaktionen entsprechen den Ergebnissen yon Versuchen mit vergleich- baren Dosen bei Hunden ohne Herzinfarkt (FRA~I~ u. Mitarb. ; PAOE u. Mitarb. 1951) sowie den Ergebnissen der Messung der Durchblutung auflerhalb des Herz- infarkts (SzAR6 u. Mitarb.).

Bespreehung 1. Beziehung zwischen Durchblutung im In/ar]ct und im nicht in/arzierten

Herzmuskel

In dieser Arbeit wurde eine grebe Zahl von Giften untersueht, welehe die Coronargef~6e versehieden stark erweitern oder verengen, welehe die extravaseul~ren Einfl/isse auf die Coronardurchblutung mehr oder weniger ver/indern und den Blutdruck, das Herzzeitvolumen und die Herzfrequenz versehieden stark beeinflussen. Die Durchblutung des Infarkts reagierte auf alle Gifte wie die des nicht infarzierten Herz- muske]s.

Bei der Beeinflussung der Durchblutung des Herzinfarkts spielt die Reaktion der Gef/~6e im benaehbarten gesunden Gewebe eine ent- scheidende Rolle. Die Weite der Gef/~6e im Infarktbezirk wird wahr- sehein]ich kaum beeinflu6t.

WIGGERS U. GREEN haben bei narkotisierten Hunden den Ramus descendens der linken Coronararterie vorfibergehend abgeklemmt. AnschlieSend wurde der Ramus descendens anterior unter einem Druck nahe oder fiber dem arteriellen Druck durchstr6mt und die EinfluBgesehwindigkeit gemessen. Wenn wi~hrend einer erneuten Abklemmung Theobromin-Natriunmcetat, Theophyllin- Mono/~thanolamin, Theophyllin-Natriumacetat oder Natriumnitrit i.v. injiziert

274 GERHARD LANGE:

wurden, war die Einfluggeschwindigkeit 1--3 rain nach der Injektion der eoronarerweiternden Substanzen nieht oder nur wenig grSBer als in den Kontrollversuehen.

I m I n f a r k t sind die Gef/£ge infolge der H ypox ie wohl ma x ima l er- wei te r t (vgl. BRETSCHNmDE~ 1961). I h r e Durehb lu tung h/~ngt davon ab, wieviel B lu t aus den Naehba rgeb i e t en f~r sie zur Verf i igung s teht . E rwe i t e rung der Gef~B6 im Naehbargeb ie t und wom6glieh der Anas to- mosen oder Erh6hung des Perfus ionsdrueks oder beides erm6gliehen einen st/~rkeren B lu t s t rom zum In fa rk t .

2. Beein/lussung der Durchblutung des Herzin/arkts durch Gi/te, welche die Coronarge/ig[3e erweitern

Die Subs tanzen der Gruppen A und B ern iedr ig ten den coronaren W i d e r s t a n d meis t s t£rker als den to ta len per ipheren Wide r s t and . Desha lb war es m6glich, bei fas t allen Stoffen dieser Gruppen Dosen zu finden, welche die Durchb lu tung des infarz ier ten und nieht infarz ier ten Herz- muskels s te iger ten, bevor der B lu td ruck zu s t a rk ern iedr ig t wurde. Die sti~rksten Wi rkungen auf die Durehb lu tung des In fa rk t s und des n ich t infarz ier ten Herzmuske ls b a t t e n jedoch die in der Therap ie ve rwende ten eoronarerwei te rnden Gifte: Theophyl l in , Aminophyl l in , Papaver in , Glycer in t r in i t r a t , Lacarnol®, Amplivix®, Persant in® und Segontin® (Gruppe A). I n den Gruppen B und C wurden nur mi t Tolazol in und Hepa r in ebenso s ta rke Wi rkungen auf die Durchb lu tung des Herz- muskels erziel t wie mi t den Subs tanzen der Gruppe A.

In den Dosen, in denen die eoronarerweiternden Substanzen der Gruppe A die Durehblutung des Herzmuskels vermehrten, erniedrigten sie auBerdem meist den Index fiir den Sauerstoffbedarf der h~modynamen Herzaktivit~t oder sie erh5hten diesen Index nur gering und wesentlich weniger als die Durchblutung des Herz- muskels. Das bedeutet, dab diese Gifte wahrseheinlich auch am infarzierten Herzen einen giinstigen EinfluB auf die Sauerstoffversorgung des Myokards hatten, wie es fiir viele von ihnen in Versuchen an Hunden ohne Herzinfarkt nachgewiesen wurde (BRAASCH U. Mitarb. 1961a [Segontin®]; BRETSCHNEIDER U. Mitarb. 1959 [Papa- verin, Persantin®]; FOLTZ U. Mitarb. [Glycerintrinitrat]; FRANK U. Mitarb. [Hy- droxyathyltheophyllin, Lacarnol®]; TH. HOCKERTS U. Mitarb. [Persantin®] ; HONm u. Mitarb. [Glycerintrinitrat]; KOC~SIEK U. Mitarb. [Segontin®]; LOCHNER U. Mitarb. 1956b, 1960 [Papaverin, Aminophyllin, Persantin®]; SCHLEPPER U. Mit- arb. 1961 [Papaverin, Aminophyllin, Glycerintrinitrat, Persantin®]; WEST u. Mit- arb. 1962a [Persantin®]). Unter den Substanzen der Gruppen B und C hatten nur Reserpin und Heparin etwa so gfinstige Wirkungen auf die Durchblutung des Herzmuskels und den Index fiir den Sauerstoffbedarf der h~imodynamen Herz- aktivitat wie die coronarerweiternden Substanzen der Gruppe A.

DaB der B lu t s t rom zum I n f a r k t durch coronarerwci te rnde Sub- s tanzen verbesser t werden kann , zeigten bere i ts die Un te r suehungen yon LEmHNINGER U. Mitarb . {1959, 1961). Diese Au to ren un t e rbanden bei na rko t i s i e r t en H u n d e n die Ar te r i a coronar ia e ireumflexa und fanden eine Verbesserung des ar ter ie l len Riickflusses (retrograde-f low-Methode) durch Glycer in t r in i t r a t , P e n t a e r y t h r i t t e t r a n i t r a t und Amyln i t r i t . I n


violen Untersuchungen bei experimentellem I-Ierzinfarkt wurdo jedoch nur aus Anderungen des EKGs, der Mortalit/~t, dor Gr6Bo oder Farbo des Infarkts odor dor Str6mung in Nachbarartorien auf eino Vermehrung tier Durehblutung dos Herzinfarktes dutch coronarorweiternde Sub- sSanzen geschlosson (ADDAa~IX U. Mitarb. ; BAYLEY U. Mitarb. ; F o w l e r u. Mitarb. ; L A v ~ r u. Mitarb. ; L~ R o t u. Mitarb. ; ~ u. Mitarb. ; MC]~ACHERlq u. Mitarb. ; MOKOTOFF U. Mitarb. ; SCHMIDT ; F. M. SMITH 1921; SZAB6 U. Mitarb.).

])urch die Anwendung des calorhnetrischen Prinzips yon GIBBS wurde erstmals die /ortlau/ende Messung der durch coronarorweiternde Gffte bewirkten ~nderungen der Durchblutung im In/arktbezirk ermSglicht (L~_~G~ 1959; K~sE , L~_*cGv. u. R~SAG; L~Gv. 1961). BETZ u. Mitarb. verwendeton das gleiche calorimotrische Prinzip zur Messung der Duroh- blutung des experimentellen Herzinfarkts bei Katzen. Sie unterbanden den Ramus descendens der linken Coronarartorie. Persan~in® bewirkto manchmal keine ~nderung oder Abnahme, am h/iufigsten jedoch Zu- nahmo der Durchblutung des I-Iorzinfarkts, was wir schon friiher bei Versuchen mit Hundon beobachtet hat ten (KrEsv., LANQE U. R~SAG).

Dal~ die Durchblutung des Herzinfarkts nicht immer durch coronarerweiternde Substanzen verbessert wird, geht nicht nur aus den Be- funden yon BV.TZ u. Mitarb. und unseron eigenen Un$orsuchungen her~ror, sondern auch aus den Arbeiten yon GOLD U. Mitarb. und yon KA~TUS u. GREGG. GOLD U. Mitarb. unterbanden bei Ka~zen die Arb. coronaria circumflexa und fanden keine Beeinflussung des EKGs durch Amino- phyllin. Sie verwendeten allordings sehr groBe Doson (25 nag Amino- phyllin/kg), die den Blutdruck der Versuchstiero wahrscheinlich stark erniedrigten. KATTUS U. GREOO haben den arteriellen RiickfluB (re~ro- grade-flow-Methode) nach Untorbindung der Art. coronaria oircumflexa narkotisiorter Hunde gemessen. Durch intracoronare Injektion yon I-Iistamin odor Glycerintrinitrat wurdo der Rfickflul3 nicht beeinfluBb. In diesen Vorsuchen hatto dot mittlore Blutdruck bzw. dor Porfusions- druck jedoch nur eino H6he yon 39--83 mm Hg.

Als Ursacho f/ir das Ausbleiben der Verbessorung der Blutzufuhr zum Herzinfarkt durch coronarerwoiterndo Substanzen kommen haupt- s/ichlich in Frage:

a) Die Reaktionsf/~higkoit der Coronargef/~Be war izffolge Hypoxie, Schock odor atherosklorotischer Vor/inderungen eingeschr/~nkt.

b) Die Infarkte waren zu groB. Bei groBon Infarkten sind Zahl und Querschnitte der vorgebildot+en Anastomosen relativ kleiner als bei kleinen Infarkten (vgl. PI~INZMET)LL U. Mitarb. 1942).

c) Das Druckgef/illo zwischen don Gef/il~en ira Infarktbezirk und den Gef/il~en im umgebenden Herzmuskel war zu goring (A~REr u. Mitarb. ;

276 GERIIiRD LANGE :

ECKSTEn~ 1957 ; G ~ G G u. Mitarb. 1938, 1939; ME]~SMi~ 1959 ; WIOG~RS 1936, 1950, 1952).

Wir haben nur ~ste des Ramus descendens der linken Coronar- arterie unterbunden. Es entstanden also kleinere Infarkte als bei Unter- bindung des Ramus descendens anterior oder der Art. coronaria circumflexa nahe dem Ursprung dieser GefaBe. Es bestanden weder athero- sklerotischo Veranderungen der Gefal~e noch Schockzustand oder all- gemeine Hypoxie. Ob die Durchblutung des minderdurchbluteten Ge- webes beeinflul~t wurde, hing nut ab yon der Wirkung der Gffto auf die CoronargefaBe und ihrem gleichzeitigen Einflul~ auf extravasculire ])eterminanten der Coronardurchblutung und auf das Druckgefalle yon den Gefai~en in der Umgebung des Infarkts zu den Gefal~en im minderdurchbluteten Bezirk.

In unseren Versuchen verbesserten coronarerweiternde Substanzen die Durchblutung des Infarkts ebenso wie die des nicht infarzierten Herz- muskels, solange der Bintdruck nicht zu stark gesenkt wurde. Bei Er- niedrigung des mittleren Blutdrucks unter 70--60 m m Hg wurde die Durchblutung in beiden Bezirken meist nicht vermehrt, hiufig sogar vermindert. Die Durchblutung dos Infarkts nahm dabei meist frfiher und starker ab als die des nicht infarzierten tterzmuskels. Bei Anwendung coronarerweiternder Gffte ist deshalb Vorsicht goboten. Die Abhangigkeit der Wirkung coronarerweitornder Substanzen yon der H5he des Blut- drucks hat te aul~erdem zur Folge, dad Infusionen der yon uns verwendeten coronarerweiternden Gffte die Durchblutung des Herzmuskels starker vermehrten als Injektionen, die den Blutdruck zu schnell und zu stark senkten. Auf die wJchtige Bedeutung der tI6he des Blutdrucks ffir die Wirkung coronarorweiternder Substanzen haben kfirzlich auch SC~]~L]~R U. Mitarb. und Koc~sI]~K u. Mitarb. hingewiesen.

KOCHSIEK U. lV[itarb, verengten bei narkotisierten Hunden die Art. coronaria circumflexa. ])osen yon Segontin®, die vor der Einengung den Ausflul~ aus dem Coronarsinus vermehrten, verminderten ihn nach der Einengung, wenn der Blut- druck durch die Injektion yon Segontin® zu stark erniedrigt wurde.

Die Abhingigkeit der Durchblutung des t terzmuskels yon dor H6he des Blutdrucks ist wahrscheinlich auch eine der Ursachen daffir, dab die coronarerweiternden Substanzen nach der Bildung des Infarkts die Durchblutung des Herzmuskels weniger vermehrten als bei gosunden Herzen, da der Blutdruck bereits dutch den Infark t erniedrigg war. In vielen Versuchon war aber nach dem Infark t wohl auch die MSglich- keit zur ])ilatation der Coronargefal~e eingeschrankt, well der coronare Widerstand schon bei der Bildung des Infarkts erniedrigt wurde.

I)ali die Verminderung der coronarerweiternden Wirkung nach der Bildung des Infarkts auch durch Anderungen der Wasserstoffionenkonzentragion im Blug oder Gewebe bedingt war, ist wenig wahrscheinlich. Nach Herzinfarkg kann zwar die Wasserstoffionenkonzentration im Blut des Coronarsinus erhSht sein (1%. M. MOO~E

Beeinflussung der Durchblutung des Herzinfark~s 277

u. G~P.E~BER(~). Die Reaktionen von Noradrenalin und Hypertensin, die besonders empfindlich gegen ErhShung der Wasserstoffionenkonzentration des Blurs sind (DARBY U. Mitarb. 1960; Guz~A~ u. Mi$arb. 1959; HOVLE u. Mitarb.; MEES~XZCN U. Mitarb. 1961; NAS~ u. HEATH), wurden jedoch durch den Infarkt kaum ver- /indert.

3. Beein]lussung der Durchblutung des Herzin/arkts dutch Gi]te, welche den Blutdruck erh6heu

Die Substanzen der Gruppe D verbesserten in Dosen, die den Blut- druek steigerten, die Durehblutung des Infarkts wie die des zfieht infarzierten Herzmuskels, wenn sie den eoronaren Widerstand in der Um- gebung des Infarkts erniedrigten oder relativ weniger erhShten als den mitt leren Blutdruek. Die Durehblutung des Herzmuskels wurde dureh 5-Hydroxyt ryptamin auch in Dosen vermehrt, die den Blutdruck nicht steigerten, dureh Noradrenalin, Adrenalin, Pentetrazol und kleine Dosen yon Hypertensin ]edoeh nur, wenn der Blutdruek erhSht wurde.

Noradrenalin vermehrte auch in den Versuchen yon KATTUS U. GR~O~ den arteriellen Riickflu$ nach Unterbindung der Art. coronaria eireum- flexa narkotisierter Hunde und in den Versuehen yon BETZ U. Mitarb. die Durchblutung des Herzinfarkts narkotisierter Katzen. SZAB6 u. Mit- arb. unterbanden einen Ast des Ramus deseendens anterior der linken Coronararterie und beobachteten nach Injektion von Noradrenalin stets Vermehrung des Blutstroms in] Ramus descendens. SAYE~¢ u. Mit- arb. (1952, 1960) best immten polarographisch die intramyokardiale Sauerstoffspannung in Herzinfarkten narkotisierter Hunde. Injektionen yon Noradrenalin erhShten die Sauerstoffspannung im Infarktbezirk. Aueh dieser Befund sprieht daf/ir, dab die Durehblutung des Iterz- bffarkts dureh Noradrenalin vermehrt wird. Bei der Anwendung yon Noradrenalin muB jedoch berfieksiehtigt werden, dal3 aui3er der Durch- blutung des Herzmuskels aueh dessen Sauerstoffbedarf erhSht wird. Das gilt aueh fiir die Anwendung yon Hypertensin. Dieses verengte aul3erdem in grol3en Dosen die Coronargefiil]e so stark, dal3 die Durchblutung des Herzmuskels trotz der ErhShung des Blutdrucks nieht zu- oder sogar abnahm.

Zusammenfassung 1. Bei narkotisierten Hunden wurden dureh die Unterbindung yon

J~sten des Ramus descendens anterior der linken Coronararterie an der Herzspitze Infarkte gebildet. Die Durchblutung des Infarkts und des nieht infarzierten Herzmuskels wurde mit einer calorimetrischen Methode nach dem Prinzip yon GIBBS, das Herzzeitvolumen mit einer lsotopen- verdfinnungsmethode naeh dem Prinzip yon STEW~T u. ~-~AMILTON

gemessen. Bei der Bildung der Infarkte nahm die Durchblutung im Infarktbezirk im Mittel urn 640/0 ab.

278 GERHARD LiNG:E :

2. In~raven6se Injektionen odor Infusionen aller untersuchten Gifte beeinfluBten die Durehblutung des Herzinfarkts qualitativ und an- n/~hernd auch quantitativ wie die des nich~ infarzierten Herz- muskels.

3. Infusionen yon Theophyllin, AminophyUin, Papaverin, Glycerin- trin/trat, Lacarnol®, Amplivix®, Persantin®, Segontin®, Tolazolin und t{eparin vermehrten die Durchblutung des Herzinfarkts und dos nicht infarzierten tterzmuskels im Mittel um 30--500/0. Durch alle anderen untersuchten gef~l]erweiternden Gifte wurde die Durchblutung in beidon Bezirken wenigor stark vermehrt. Das Herzzeitvolumen wurde auBer dutch Theophyllin, Aminophyllin und Tolazolin moist auch durch Amplivix® lind Segontin® vergrSBert. Wenn durch die Vermehrung des tterzzeitvolumens cllo Herzleistung erhSht wurde, nahm diese jedoch wesentlich woniger zu als die Durchblutung des Herzmuskels.

l~ach der Bildung des tterzinfarkts vermehr~on die gef~Berweitern- den Gifte die Durchblutung des Herzmuskels weniger stark als bei gesunden Herzen. Infusionen erhShten die Durchblutung dos Herz- infarkts und des nicht infarzierten Iterzmuskels st/irker als Injektionen, die den Blutdruck meist zu schnell und zu stark senkten. In Dosen, die den mittleren Blutdruck unter 70--60 mm Hg erniedrigten, bewirkten die gef~l]erweiternden Gffto meist keine Vermehrung, hiufig sogar Vet. minderung der Durchblutung des Herzinfarkts und des nicht infarzierten Herzmuskels.

4. Gifte, die den Blutdruck steigerten, vermehrten die Durch- blutung des Infarkts wie die des nicht infarzierten tterzmuskels, wenn sie den coronaren Widerstand in der Umgebung des Infarkts erniedrig~en odor relativ weniger erhShten als den Blutdruck. 5-I-Iydroxytryptamin und Pentetrazol erniedrigten den coronaron Widerstand. Adrenalin und l~oradrenalin erniedrigten den coronaren Widerstand odor erhShten ihn so wenig, da~] trotzdem die Durchblutung des Herzmuskels ver- gr6Bert wurde. Adrenalin, l~oradrenalin und Pen~etrazol vermehrten aber das Herzzeitvolumen und die tterzleistung ebenso stark oder st/irker als di~ Durchblutung des Herzmuskels. ttypertensin erh6hte den coronaren Widerstand nicht so stark wie tIypophysin und bewirkte in kleinen Dosen geringe Vermehrung der Durchblutung des Herzmuskels. Durch groBo Dosen yon Hypertensin wurde der coronare Widerstand jedoch so stark erh6ht, dal] die Durchblutung des tterzmuskels trotz der Steigerung des Blutdrucks nieht zu- oder sogar abnahm. Hypophysin verminderte in fast allen Versuchen die Durchblutung des infarzier~en und des nicht infarzierten Herzmuskels. Wenn die Durchblutung des Herzmuskels durch eines dieser beiden Gffte vermindert wurde, nahm gleichzeitig das Herzzeitvolumen ab.


5. g -S t rophanth in verminder te in Dosen yon 0,004--0,03 mg/kg meist die Durchb lu tung des infarzier ten u n d nicht infarzier ten Herz-

muskels und das Herzzei tvolumen.

Die Untersuchungen wurden mit Unterstfitzung der Deutschen Forschungs- gemeinschaft durchgefiihrt.

Herrn Dr. •LAUS RESAG, Fraulein BRIGITTE HOFHEINZ und Fraulein CItRISTINA GAHR~IANN danke ich fiir ihre gewissenhafte Mitarbeit.

Literatur

ADDARII, F., u. J . FREUNDLICH: t~ber den Einflul~ gef/~i~erweiternder Mittel beim experimentellen Coronararterienverschluf~ und die Gefiil~wirkung des Methylen- blaus. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. 185, 525 (1937).

ALLEN, J. B., and J. R. LAADT : The effect of the level of the ligature on mortality following ligation of the circumflex coronary artery in the dog. Amer. Heart J. 89, 273 (1950).

ANREP, G. V., and H. H;~USLER: The coronary circulation. I. The effect of changes of the blood-pressure and of the output of the heart. J. Physiol. (Lond.) 65, 357 (1928).

~kSCItOFF, J. : Grundversuche zur Temperaturregulation. Uber vergleiehende MeB- werte zur Beurteilung der W~rmeabgabe an Wasser. Pfltigers Arch. ges. Physiol. 247, 469 (1944).

--, u. R. WEVER: Messungen zum W~rmetransport im lebenden Gewebe. Pfliigers Arch. ges. Physiol. 268, 10 (1958/59).

-- -- Die Anisotropie der Haut fiir den Warmetransport. Pfliigers Arch. ges. Physiol. 269, 130 (1959a).

-- -- Warmeaustausch mit Hilfe des Kreislaufs. Dtsch. med. Wschr. 84, 1509 (1959b).

BARNES, A. R., and F. C. MANN: Electrocardiographic changes following ligation of the coronary arteries of the dog. Amer. Heart J. 7, 477 (1931).

BAEOLDI, G., O. I~¢[ANTERO and G. SCOMAZZONI: The collaterals of the coronary arteries in normal and pathologic hearts. Circular. Res. 4, 223 (1956).

BAYLEr, R.H., J. S. LA DUE and n . J . YORK: Further observations on the ischemia-injury pattern produced in the dog by temporary occlusion of a coronary artery. Incomplete T diversion patterns, theophylline T reversion, and theophylline conversion of the negative T pattern. Amer. Heart J. 27,657 (1944).

]~ETZ, U., D. :BRAASC~! u. H. HENSEL: Messung der Myokarddurchblutung mit der Warmeleitsonde bei Einwirkung yon 2,6-Bis(diathanolamino)-4,8-dipiperidino- pyrimido-(5,6-d)pyrimidin (Persantin). Verb. dtsch. Ges. Kreisl.-Forsch. 27, 321 (1961).

B~NG, R. J. : ~ber den Stoffwechsel des intakten Herzens. Verb. dtsch. Ges. Kreisl.- Forsch. 27, 145 (1961).

- - A. CASTELLANOS, E. GRADEL, CH. LUPTON and A. SIE(~EL: Exper imental myocardial infarction: circulatory, biochemical and pathologic changes. Amer. J. med. Sci. 282, 533 (1956).

BLAre, E. : Anatomy of the ventricular coronary arteries in the dog. Circulat. Res. 9, 333 (1961).

BLVMGART, H. L. : Anatomy and functional importance of intercoronary arterial anastomoses. Circulation 20, 812 (1959).

- - l~I. J. SC~LESINGER and D. DAws : Studies on the relation of the clinical mani- festations of angina pectoris, coronary thrombosis, and myocardial infarction. Amer. Heart J. 19, 1 (1940). l~aunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak., Bd. 246 20

280 GERHARD LANGE :

BLUMOABT, H., and P. M. ZOLL: Pathologic physiology of angina pecteris and acute myocardial infarction. Circulation 22, 301 (1960).

BRAASCH, V~., 11. D. FLECK: Die Beeinflussung yon Coronardurchblutung uud Sauerstoffversorgung des Herzmuskels durch N-[3'-Phenyl-propyl-(2')]-l,l-diphenyl-propyl-(3)-amin. Arzneimittel-Forsch. 11, 336 (1961a).

- - B. v. ISSEKUTZ jr. u. J. SEXIER: Auswirkungen experimentelier Coronar- drosselungen auf das Herz und die Kreislaufperipherie. Klin. Wschr. $9, 120 (1961b).

BRETSCHNEIDER, H. J. : Neue Pharmaka zur Behandlung der Coronarinsuffizienz. Dtseh. reed. Wsehr. 86, 1649 (1961).

-- A. FRANK, U. BERNARD, K. KOCHSIEK U. F. SCHELER: Die Wirkung eines Pyrimidopyrimidin-Derivats auf die Sauerstoffversorgung des Herzmuskels. Arzneimittel-rorsch. 9, 49 (1959).

BtiTT~ER, R. : ~ber den Einflul3 der Blutzirkulation auf die W~rmeverfrachtung in der Haut. Strahleutherapie 58, 333 (1936).

BURCHELL, H. B. : Adjustments in coronary circulation after experimental coronary occlusion. Arch. intern, ivied. 6~, 240 (1940).

CAMP, W. J. R. : The :pharmacology of cardiazol. J. Pharmacol. exp. Ther. 88, 81 (1928). C~RLIER, R.: Coronary vasodilators. Oxford, London, New York, Paris: Per-

gamon Press 1961. DARBY, T.D., E. E. ALDI~GEI~, 1~. H. GADSDE~ and W. B. TH~OWDER: Effects

of metabolic acidosis on ventricular isometric systolic tension and the response to epinephrine and levarterenol. Circulat. Res. 8, 1242 (1960).

-- J. H. SPROVSE and R. P. WALTON : Effects of sympathetic block on the myocardial response elicited by several drugs which produce transient hypotension. J. Pharmacol. exp. Ther. 116, 14 (1956).

DELANOIS, A. L., and C. VANDEI~IBERGHEN: Influences of noradrenaline on cardiac output and metabolism of anaesthetized dogs. Arch. int. Pharmacodyn. 9 9 ,

435 (1954). DE VERA, L. ]~., H. GOLD and E. CORDAY: Simultaneous comparison of antegrade

and collateral coronary blood flows. Circulat. Res. 6, 26 (1958). DONALD, D. E., and H. E. EssEx: The canine septal coronary artery. Amer. J.

Physiol. 176, 143 (1954). ECKENHOFF, J . E . , J . H. HAFKENSCRIEL and C.M. LANDMESSER: The coronary

circulation in the dog. Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947). ECKSTEII~, R. W. : Coronary interarterial anastomoses in young pigs and mongrel

dogs. Circular. Res. 2, 460 (1954). -- Effect of exercise and coronary artery narrowing on coronary collateral cir-

culation. Circular. Res. 5, 230 (1957). -- G. SMITH, M. ELEFF and J. DEMMII~G: The effect of arterialization of the coro-

nary sinus in dogs on mortality following acute coronary occlusion. Circulation 6, 16 (1952).

FEINBE~G, H., A. GEROLA and L. N. KATZ: Effect of hypoxia on cardiac oxygen consumption and coronary flow. Amer. J. Physiol. 195, 593 (1958a).

-- -- -- Effect of changes in blood C02 level on coronary flow and myocardial O2 consumption. Amer. J. Physiol. 199, 349 (1960).

--, and L. N. KATZ: Effect of catecholamines, 1-epinephrine and 1-norepinephriue, on coronary flow and oxygen metabolism of the myocardium. Amer. J. Physiol. 198, 151 (1958b).

FOLTZ, E.L., A. RuBI~, W. A. STEIGER and P. C. GAzEs: The effects of intravenous aminophylline upon the coronary blood-oxygen exchange. Circulation 2, 215 (1950).


FOWLER, W . M., H . M. HUREVITZ and F. M. SMITH: Effect of theophylline ethylenediamine on experimentally induced cardiac infarction in the dog. Arch. intern. Med. 56, 1242 (1935).

FRANK, A., H. J. BRETSCHI~-EIDER, E. KANzow u. U. BERNARD: Experimentelle Untersuchungen fiber die Coronardurchblutung und Herzenergetik unter Herz- glycosiden und Purinderivaten. Verb. dtsch. Ges. inn. Med. 62, 701 (1956).

FRIMMER, M., G. LANGE U. K. RESAG: Eine Isotopenverdfinnungsmethode zur gleichzeitigen Messung yon Herzzeitvolumen und CoronardurchflulL Naunyn- Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. 241, 356 (1961 a).

- - -- -- UnverSffentlichte Versuche. Tfibingen 1961b. GEROLA, A., H. FEINBERG and L. N. KATZ: Oxygen cost of cardiac hemodynamic

activity. Physiologist 1, 31 (1957). -- -- -- Role of catecholamines on energetics of the heart and its blood supply.

Amer. J. Physiol. 196, 394 (1959). GIESE, W. : Die Anastomosen im Coronarkreislauf bei Coronarslderose. Dtsch. med.

Wschr. 82, 602 (1957). --, u. H. ]~Ii)LLER-MoHNSSEN: Kollateralkreisl~ufe im Coronarsystem bei Coronar-

sklerose. Bad Oeynhausener Gespr~che II, S. 159. Berlin, GSttingen, Heidelberg: Springer 1958.

GILBERT, 1~. C., and L. A. NALEFSKI: The effect of heparin and dicumarol in in- creasing the coronary flow. J. Lab. clin. Med. 84, 797 (1949).

GOLD, H., J. TRAVELL and W. MODELL: The effect of theophyfline with ethylenediamine (aminophylline) on the course of cardiac infarction following experimental coronary occlusion. Amer. Heart J. 14, 284 (1937).

GOLLWITZER-MEIER, K.: Die Energetik des S~ugetierherzens. Klin. Wschr. 18, 225 (19399).

- , u. CH~, KROETZ: Sauerstoffverbrauch und Kranzgef~iBdurchblutung des innervierten SSugetierherzens unter Adrenalinwirkung. Pflfigers Arch. ges. Physiol. 241, 248 (1939b).

GRAF, K., u. S. ROSELL: Untersuchungen zur fortlaufenden Durchblutungs- registrierung mit W~rmeleitsonden. Acta physiol, scand. 42, 51 (1958).

GRAYSON, J. : ln~ernal calorimetry in the determination of thermal conductivity and blood flow. J. Physiol. (Load.) 118, 54 (1952).

GREEN, H.D., and R. WEGRIA: Effects of asphyxia, anoxia and myocardial ischemia on the cbr:)nary blood flow. Amer. J. Physiol. 185, 271 (1941/42).

GREOG, D.E., and F. R. MAVTZ: Dynamics of collateral circulation following chronic occlusion of coronary arteries. Amer. J. Physiol. 123, 84 (1938).

-- J. J. THORNTON and F. R. MAUTZ : The magnitude, adequacy and source of the collateral blood flow and pressure in chronically occluded coronary arteries. Amer. J. Physiol. 127, 161 (1939).

GROSS, L., and B. CALEF: Electrocardiographic changes in the dog following sudden occlusion of the left anterior descending coronary branch under various experimental conditions. Amer. Heart J. 14, 677 (1937).

- - G . SCHAUER and BI. ]V[ENDLOWITZ: Hemodynamic studies in experimental coronary occlusion. V. Changes in arterial blood pressure. Amer. Heart J. 16, 278 (1938).

GUZMA~, S.V., A. C. DELEON jr., J. W. WEST and S. BELLET: Cardiac effects of isoproterenol, norepinephrine, and epinephrine in complete A-V heart block during experimental acidosis and hyperkalemia. Circular. Res. 7, 666 (1959).

- - E. SWENSO~ and M. JO~ES: Intercoronary reflex. Circular. Res. 10, 739 (1962). HAMBURGER, W.W., W. S. PRIEST and R. B. BETTMAN: Experimental coronary

embolism. Amer. J. reed. Sci. 171, 168(1926). 20*

282 GERHARD LASOE :

HARI~IS, B.R., and R. HussEY: The electrocardiographic changes following coronary artery ligation in dogs. Amer. Heart J. 1O, 724 (1936).

HAURY, V. G., and C. M. GRu~EI~: The action of pentamethylenctetrazol (metrazol) on the circulatory system. J. Pharmacol. exp. Ther. 65, 227 (1939).

HENSEL, H., J. I~UEF u. K. GOLENHOFEN: Fortlaufende Registrierung der Muskel- durchblutung am Menschen mit einer Calorimetersonde. Pflfigers Arch. ges. Physiol. 259, 267 (1954).

HOCKERTS, R., u. G. M/JLKE: Tierexperimentelle Untersuchungen zur Wirkung des Anticoagulans Tromexan auf die Coronardurchblutung und den Sauerstoff- verbrauch des Hcrzens. Cardiologia (Basel) 26, 34 (1955).

HOCKERTS, TI~., u. G. BOGELMANN: Untersuehungen fiber die Wirkung yon 2,6- Bis(di/itholamino)-4,8-dipiperidino (5,4-d) pyrimidin auf Herz und Kreislauf. Arzneimittel-Forsch. 9, 47 (1959).

HONIG, C. It., S. M. TElCNEY and P. V. GABEL: The mechanism of cardiovascular action of nitroglycerine. An example of inte~ated response during the unsteady state. Amer. J. Med. 29, 910 (1961).

HOULE, D.B., M.H. WELL, E.B. BROW~¢ and G.S. CAMPBELL: Influence of respiratory acidosis on ECG and presser responses to epinephrine, norepinephrine and metaraminol. Prec. See. exp. Biol. (N. Y.) 9~, 561 (1957).

JAMES, T.N., and G. E. BuI~CH: Naturally occuring arterial anastomoses in the human heart. Circulation 18, 737 (1958).

JettisoN, A. S., S. It. SCrrEII~BERa, lZ. A. GEalSCH and H. C. SALTZSTEI~: Effects of cortisone on the size of experimentally produced myocardial infarcts. Cir- culation 7,224 (1953).

JOHNSTON, :F. ])., J. G. W. HILL and F. N. WILSON: The form of the electrocardiogram in experimental myocardial infarction. II. The early effects produced by ligation of the anterior descending branch of the left coronary artery. Amer. Heart J. 10, 889 (1934/35).

KAI~N, R. H. : Frage nach der Wirkung des Verschlusses der Coronararterien des Herzens. Pfliigers Arch. ges. Physiol. 168, 506 (1916).

KATTUS, A. A., and D. E. GlZEECt: Some determinants of coronary collateral blood flow in the open-chest dog. Circulat. Res. T, 628 (1959).

KIESE, M., u. G. LANOE: Calorimetrische Messung der Durchblutung des Herz- muskels. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. ,°31, 149 (1957).

- - -- u. K. RESAG: Die Wirkung yon 2,6-Bis(di~thanolamino)-4,8-dipiperidino- pyrimido (5,4-d) pyrimidin auf die Durchblutung des experimentellen Herz- infarkts und des gesunden Herzmuskels. Z. ges. exp. ivied. 182, 426 (1960).

KOC~ISlEK, K., H. g. BRETSeHNEIDEIt U. F. SOI-IELEE: Vergleichende experimentelle Untersuchungen fiber die coronargef~L$crweiternde Wirkung yon Phenyl-propyl- diphenyl-propylamin. Arzneimittel-Forsch. 10, 576 (1960).

LAADT, J. It., and J. B. ALLEN: The effect of quinidine on ventricular fibrillation induced by coronary ligation. Amer. Heart J. 89, 279 (1950).

LANGE, G.: Messung der Durchblutung im Herzinfarkt. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. 236, 225 (1959).

-- The effect of some vasoactive drugs on the blood flow in experimentally produced myocardial infarction and on the cardiac output of the infarcted heart. Biochem. Pharmacol. 8, 136 (1961).

LAUBRY, C., P. SOULIk et P. LAUBR¥: Action de la thdophylline-dthyl6ne-diamine sur la circulation coronarienne. Arch. Mal. Cceur 80, 265 (1937).

LAURIE, W., and J. D. WOODS: Anastomoses of the coronary circulation. Lancet 1958 II, 812.


LEIOItNINOER, D.S. , R. RUECEa and C. S. BECK: Effect of glyeeryl trinitrate (nitroglycerin) on arterial blood supply to ischemie myoeardium. Amer, J . Cardiol. 8, 638 (1959).

- - -- - - Effect of pentaeryChrol tetranitrate, amyl nitrite and alcohol on arterial blood supply to ischemic myoeardium. Amer. J . Cardiol. 7, 533 (1961).

LE Roy, G. V., G. K. FENrr and N. C. GILBERT: The influence of xanthine drugs and atropine on the mortality rate after experimental occlusion of a coronary artery. Amer. Heart J . 23, 637 (1942).

LEVr, M. N., and S. H. BRIND : Influence of 1-norepinephrine upon cardiac output in anesthetized dogs. Circular. Res. 5, 85 (1957).

-- , and A. L. FRA~KEL: Vasomotor responses to acute coronary occlusion in the dog. Amer. J . Physiol. 172, 427 (1953).

- - E. S. IMt'ERIAL and H. ZI~SKE: Collateral blood flow to the myoeardium as determined by the clearance of rubidium s6 chloride. Circulat. Res. 9, 1035 (1961).

LI~ZELL, J. L.." Internal calorimetry in the measurement of blood flow with heated thermocouples. J . Physiol. (Lond.) 121, 390 (1953).

LOCHNER, W., I-I. •ERCKER U. E. SCH(IR/~EYER: Die Wirkung yon Adrenalin, Nor- Adrenalin, Acetylcholin und Vagusreizung auf die Sauerstoffsiittigung des Blutes im Sinus coronarius, untersueht mit fortlaufender photometriseher Methode. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. 227, 360 (1956a).

- - -- - - Die Wirkung vasoaktiver Pharmaka auf die Sauerstoffs~ttigung des Coronarsinusblutes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. 227, 373 (1956b).

- - , u. M. NASS~RI: Die Wirkung eines Pyrimido-Pyrimidin-Derivats auf den Stoff- wechsel und die Sauerstoffversorgung des Herzens. Arzneimittel-Forsch. 10, 636 (1960).

LovE, W., and G. E. BVRCr~: Influence of the rate of coronary plasma flow on the extraction of Rb s6 from coronary blood. Circular. Res. 7, 24 (1959).

/YI~L~I~, I., u. C. J. ROT~B~ROER: I3ber die Wirkung yon Euphyllin beim experimentellen Coronarverschlul~. Helv. med. Acta 2, 687 (1936).

M~LLORr, G.K. , P. D. Wr~rTE and J . S~_r~CEDo-SALGAR: The speed of healing of myocardial infarction. Amer. Heart J . 18, 647 (1939).

MAXNI~r(~, G. W., C. G, MOEACHERN and G. E. HXLL: Reflex coronary artery spasm following sudden occlusion of other coronary branches. Arch. intern. Med. 64, 661 (1939).

M~VTZ, F . R . , and D. E. GREOG: Dynamics of collateral circulation following chronic occlusion of coronary arteries. Proc. Soe. exp. Biol. (N. Y.) 36, 797 (1937).

McEACHERN, C. G. ; F. H. SMITrl and G. W. MANNING : The effect of intravenous in- jection of papaverine HCL upon the mortality resulting from sudden occlusion of coronary arteries in dogs. Amer. Heart J. 21, 25 (1941).

McLEAN, L. D., 1 ). H. HEDE~rSTROM and R. R. RAYrrER: Tissue blood flow to the heart. Influence of coronary occlusion and surgical measures. Circular. Res. 10, 45 (1962).

MEESMA~r, W. : Herzdynamik und Coronardurchblutung bei akutem Coronar- verschlul3. Bad Oeynhausener Gespr~iche II , S. 120. Berlin, GSttingen, Heidel- berg: Springer 1958.

-- Untersuchungen zur Funktion der interarteriellen Coronaranastomosen beim Herzinfarkt. Z. Kreisl.-Forsch. 48, 193 (1959).

- - W. BRAASC~ U. D. H~RBERO: Wirkung des Noradrenalins und Hypertensins auf die Herzdynamik und das EKG und deren Abhiingigkeit yore PH des Blutes. Verh. dtsch. Ges. Kreisl.-Forsch. 27, 309 (1961).

284 GERHARD LANGE :

ME]~SM~--~N, W., u. J. SC~ER: ~Jber das Versagen des Herzens bei iiberkritischer Coronardrosselung. Pfliigers Arch. ges. Physiol. 261, 41 (1955a).

- - -- Coronardurehblutung und Herzversagen in Abhiingigkeit vom Versorgungs- gebiet der Coronarien. Pfliigers Arch. ges. Physiol. 261, 48 (1955b).

MENDLOWITZ, M., G. SCHAUER and L. GROSS: Hemodynamic studies in experimental coronary occlusion. III. Denervated heart experiments, Amer. Heart J. 14, 21 (1937).

MILCH, E., W. T. ZIMD~EL, R. W. EGAN, T. W. HSIA and A. A. ANDERSON: Ex- perimental prevention of sudden death from acute coronary artery occlusion in the dog. Amer. Heart J. 50, 483 (1955).

MOKOTOFF, l~., and L. N. KATZ: The effect of theophyllin with ethylenediamine (aminophyllins) and of papavcrine hydrochloride on experimental myocardial infarction in the dog. Amer. Heart J. 30, 215 (1945).

MONROE, R. G., and G. N. FRENCH: Left ventricular pressure-volume relationship and myocardial oxygen consumption in the isolated heart. Circular. l~es. 9, 362 (1961).

MOORE, R. A. : The coronary arteries of the dog. Amer. Heart J. 5, 743 (1929/30). MOORE, R.M., and M. M. GREE~BE~G: Acid production in the functioning heart

under conditions of ischemia and of congestion. Amer. J. Physiol. US, 217 (1937 ). ~T~ttu~, L. H., H. E. HIol~F and B. KISOH: The significance of displacement of the

RS-T segment. Amer. J. Physiol. 181, 693 (1940/41). ~TASH, C. W., and C. HF-~TH: Vascular responses to catecholamines during respira-

tory changes in pH- Amer. J. Physiol. 200, 755 (1960). NYDICK, U., P. RUEGSEGGER, C. BOUVIER, R.V. HUTTER, R. ABARQUEZ, E.E.

CLIFFTON and J. S. LA DUE: Salvage of heart muscle by fibrinolytic therapy after experimental coronary occlusion. Amer. Heart J. 61, 93 (1961).

0PDYKE, I). F., aDd E. E. SELKURT: A study of alleged intercoronary reflexes following coronary occlusion. Amcr. Heart J. 36, 73 (1948).

ORIAS, 0. : The dynamic changes in the ventricles following ligation of the ramus descendens anterior. Amer. J. Physiol. 100, 629 (1932).

PAGE, I. H. : Serotonin (5-Hydroxytryptamine); the last four years. Physiol. Rev. 88, 277 (1958).

PAGE, R. G., E. L. ~OLTZ, W. F. SHELDON and H. WENDEL: Effect of ouabain on the coronary circulation and other circulatory functions in intact anesthetized dogs. J. Pharmacol. exp. Ther. 101, 112 (1951).

PARADE, G.W.: Experimentelle Untersuchungen zur Frage der Coronarunter- bindung. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. 163, 243 (1931).

PIANETTO, M. ]~. : The coronary arteries of the dog. Amer. Heart J. 18, 403 (1939). PITT, B. : Interarterial coronary anastomoses. Occurrence in normal hearts and in

certain pathologic conditions. Circulation 20, 816 (1959). PORTER, W. T. : On the results of ligation of the coronary arteries. J. Physiol.

(Lend.) 15, 121 (1894). - - Furtherresearehesontheclosureoftheeoronaryarteries.J.exp.Med.l,46 (1896). PREZIOSI, P., A. B~Nc~, G. R. DE VLEESCHHOITWER and A. F. DE SOB[AEPDRIJVER:

On the pulmonary and cardiovascular effects of warfarin sodium. Arch. int. Pharmacodyn. 128, 227 (1959).

PRINZMETAL, M., H. C. BERGMAN, H. E. KRUGER, L. L. SCHWARTZ, B. S1MKIN and S. S. SOBI~: Studies on coronary circulation. III. Collateral circulation of beating human and dog hearts with coronary occlusion. Amer. Heart J. 35, 689 (1948).

-- S. KAYLA~TD, C. MARGOLES and L. J. TRA(}ERMAN: A quantitative method for determining collateral coronary circulation. J. Mt Sinai Hosp. 8, 933 (1942).


- - B. S~M~N, H. C. BERGMAN and H. E. KRUGER: Studies on the coronary circulation. II. The collateral circulation of the normal human heart by coronary perfusion with radioactive erythrocytes and glass spheres. Amer. Heart J. 83, 420 (1947).

REYNOLDS, A.K., and L. O. RANDALL: Morphine and allied drugs, p. 201. Uni- versity of Toronto Press 1957.

REYNOLDS, E. W., jr., C. R. VAN DER ARK and F. D. JOHNSTON: Effect of acute myocardial infarction on electrical recovery and transmural temperature gra- dient in left ventricular wall of dogs. Circular. Res. 8, 730 (1960).

8ARNOFF, 8. J., E. BRAUNWALD, G. H. WELCH jr., R. B. CASE, W. N. 8TAINSBY and R . MACRUZ: Hemodynamic determinants of oxygen consumption of the heart with special reference to the tension-time-index. Amer. J. Physiol. 192, 148 (1958).

8AYEN, J. J., A. H. KATCHER, W. F. SHELDON and C. M. GILBERT jr.: The effect of levarterenol on polarographie myocardial oxygen, the epicardial electrocardiogram and contraction in nonischemic dog hearts and experimental acute regional ischemia. Circular. Res. 8, 109 (1960).

- - (~-. PEIRCE, A.H. KATCHER and W.F. SHELDON: Correlation of intramyo- cardial electrocardiograms with polarographic oxygen and contractility in the nonischemic and regionally ischemie left ventricle. Circulat. Res. 9, 1268 (1961).

- - W. F. SHELDON, P.T. KUO, H.F . ZINSSER, O. HORWITZ and A. F. 8U~EN: Favorable effects of 1-norepinephrine on experimental localized ischemia of the myocardium. J. clin. Invest. 81, 658 (1952).

- - -- G. PEIRCE and P. T. Kuo: Motion picture studies of ventricular muscle dynamics in experimental localized ischemia, correlated with myocardial oxygen tension and electrocardiograms. J. clin. Invest. 83, 962 (1954).

Polarographic oxygen, the epicardial electrocardiogram and muscle contraction in experimental acute regional ischemia of the left ventricle. Cir- cular. Res. 6, 779 (1958).

- - -- O. HORVITZ, P. T. KuO, G. PEIRCE, H. F. ZINSSER and J. MEAD jr. : Studies of coronary disease in the experimental animal. II. Polarographic determina- tions of local oxygen availability in the dog's left ventricle during coronary occlusion and pure oxygen breathing. J. clin. Invest. 80, 932 (1951).

8CHAUER, G., L. GROSS and L. BLUM : Hemodynamic studies in experimental coronary occlusion. IV. Stellate ganglionectomic experiments. Amer. Heart J. 14, 669 (1937).

8CHELER, F., H.J . BRETSCHNEIDER U. K. KocHSIEK: Experimentelle Unter- suehungen fiber die Bedeutung der h~modynamischen Ausgangslage fiir die Indikation coronarerweiternder oder peripher konstringierender Pharmaka. Verb. dtsch. Ges. Kreisl.-Forsch. 26, 254 (1960).

8CHIMERT, G. : Experimentelle Untersuchungen fiber die Kreislaufver~nderungen bei Myokardinfarkt und ihre Bedeutung fiir die Therapie. Naunyn-Schmiede- berg's Arch. exp. Path. Pharmak. 204, 473 (1947).

--Reflektorisehe Kreislaufver~nderungen beim 8auerstoffmangel des Herz- muskels. Verb. dtseh. Ges. Kreisl.-Forsch. 22, 126 (1956).

-- H. BL~I~IER U. W. SCH1MMLER: Untersuchungen fiber das Verhalten der Kreis- laufdynamik bei experimentellem CoronarverschluB; ein Beitrag zur klinischen Bedeutung des Bezold-garisch-Effects. Z. Kreisl.-Forsch. 41, 337 (1952).

8CItLEPPER, M., U. E. WITZLEB: Einfliisse yon neurohumoralen t!rbertr~gersub- stanzen auf die Coronardurchblutung. Arzneimittel-Forsch. 10, 215 (1960).

-- -- DasVerhaltenvonSauerstoffangebot und-verbrauch desWarmbliiterherzens unter der Wirkung eoronaraktiver Substanzen. Z. Kreisl.-Forseh. 50, 42 (1961).

8CHMIDT, L. : Die Behandlung des experimentellen Herzinfarkts mit Theophyllin. Arzneimittel-Forsch. 8, 27 (1953).

286 GERHARD LANGE: Beeinflnssung der Durchblutung des Herzinfarkts

SH~A, TH. M., R. M. WATSON, S. F. PIOTROWS•I, G. I)ERMKSIAN and R. B. CASE: Anaerobic myocardial metabolism. Amer. J . Physiol. 208, 463 (1962).

SIEGEL, A., and R. J . BING: Plasma enzyme activity in myocardial infarction in dog and man. Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.) 91, 604 (1956).

SMIT~, F. M. : The ligation of coronary arteries with electrocardiographic study. Arch. intern. Med. 22, 8 (1918).

-- The action of the nitrites on the coronary circulation. Arch. intern. Med. 28, 836 (1921).

SMITH, G., J. DEMMING, M. ELEFF and R. W. ECKSTEIN: Further studies on the effect of arteriovenous fistulas and elevations of sinus pressure on mortality rates following acute coronary occlusions. Circular. 6, 262 (1952).

SPALTEHOLZ, W.: Handatlas und Lehrbuch der Anatomic des Mensehen. 15. Auf- lage, bearbeitet yon R. SPANN'ER. Ziirich u. Stut tgart : S. Hirzel 1954.

SZAB6, G., S. MAG~eAR n. F. SOLTI: Pharmakologische Beeinflussung der Coronarien- durchblutung nach akutem experimentellem Verschlu~. Z. Kreisl.-Forsch. 47, 971 (1958).

TENNANT, R., ~D. M. GRAYZEL, F. A. SUTHERLAND and S. W. STRINGER: Studies on experimental coronary occlusion. Amer. Heart J . 12, 168 (1936).

VASTERSAEGER, ~¢[. M., P . P . VAN DER STRAETEN, J . FRIART, G. CANDAELE, A. G~YS et R. M. BERNARD : Les anastomoses intercoronariennes telles qu'elles apparaissent a la coronarographie post mortem. Acta cardiol. (Brux.) 12, 365 (1957).

WANG, HSUEH-HWA, C. H. FRANK, D.M.K.ANTES and R. WEGRIA: An experimental study on intereoronary reflexes. Circular. Res. 5, 91 (1957).

WEGRIA, R., C. H. FRANK, G. R. MISRAHY, HSUEH-HWA WANG, R. MILLER and R. B. CASE: Immediate hemodynamic effects of acute coronary artery occlusion. Amer. J . Physiol. 177, 123 (1954).

WEST, J . W., S. BELLET, U. C. MANZOLI and O. F. Mi)LLER: Effects of Persantin (RA 8), a new coronary vasodilator, on coronary blood flow and cardiac dynamics in the dog. Circular. Res. 10, 35 (1962a).

-- T. KOBAYASm and F. S. AND]']RSON : Effects of selective coronary embolization on coronary blood flow and coronary sinus venous blood oxygen saturation in dogs. Circular. Res. 10, 722 (1962b).

- - H. MERCKER, H. E. LESSNERand E. METZGER: Effect of continuous intravenous infusion of epinephrine and nor-epinephrine on coronary sinus blood oxygen saturation. Fed. Proc. 13, 163 (1954).

WmGERS, C. J . : The inadequacy of the normal collateral coronary circulation and the dynamic factors concerned in its development during slow coronary occlusion. Amer. Heart J. 11,641 (1936).

-- The problem of functional coronary collaterals. Exp. Med. Surg. 8, 402 (1950). -- The functional importance of coronary collaterals. Circulation 5, 609 (1952). - - , and H . D . GREEN: The ineffectiveness of drugs upon collateral flow after

experimental coronary occlusion in dogs. Amer. Heart J. 11, 527 (1936). WOOD, F. C., and C. C. WOLFERTH: Experimental coronary occlusion. Inadequacy

of the three conventional leeds for recording characteristic action current changes in certain sections of the myocardium; an electrocardiographic study. Arch. intern. Med. 51, 771 (1933).

ZOLL, P.M., S. WESSLER and M. J . SCHLESING~]R: Interarterial coronary anastomoses in the human heart with particular reference to anemia and relative cardiac anoxia. Circulation 4, 797 (1951).

Privatdozent Dr. GERHARD LAI~TGE, Pharmakologisches Insti tut der Universit£t, 8 Miinchen 15, NuBbaumstr. 26--28

Documents

Messung der Durchblutung des experimentellen Herzinfarkts und Beeinflussung der Durchblutung des infarzierten und nicht infarzierten Herzmuskels durch einige Gifte