MS Therapie: Qual der Wahl?!

Prof. Dr. med. Mathias Mäurer

Caritas Krankenhaus Bad Mergentheim

CI S1 RRMS1

- Dimethyl fumarate

- Glatiramer acetate

- I nterferon-b 1a im

- I nterferon-b 1a sc

- I nterferon-b 1b sc

- PEG- I FN-b 1a sc

- Teriflunomide

(- Azathioprine)2

(- I VI g) 3

SPMS1

Mil

d/

mo

de

rat

dis

ea

se

co

urs

e

(Hig

hly

-) a

cti

ve

co

urs

e

Re

lap

se

th

era

py

- Mitoxantrone

(Cyclophosphamide)

- Experimental

strategies

- I VMP

- Plasma exchange

1st choice

2nd choice

2nd coice 3rd coice

- I nterferon-b 1a sc

- I nterferon-b 1b sc

- Mitoxantrone

(- Cyclophosphamide)4

- Mitoxantrone

(- Cyclophosphamide)4

with superimposed relaspes

without superimposed relapses

- Glatiramer acetate

- I nterferon-b 1a im

- I nterferon-b 1a sc

- I nterferon-b 1b sc Im

mu

no

mo

dif

yin

g

the

rap

y

- Alemtuzumab

- Fingolimod

- Natalizumab

1st coice

Deutsche Gesellschaft für Neurologie, 2014

Therapieoptionen bei Erstdiagnose: milde bis moderate Manifestation

Tabletten gegen MS eine wichtige Alternative

für die Basistherapie

Teriflunomide (Aubagio®)

Dimethylfumarat/BG12 (Tecfidera®)

Dimethylfumarat (Tecfidera®)

In Deutschland zur Therapie der

Psoriasis zugelassen seit 1994

Mehr als 100.000 Patientenjahre

Erfahrung

Moharregh-Khiabani D et al. Curr Neuropharmacol. 2009;7:60-64.

CONFIRM (Primärer Endpunkt)

Gold R et al. N Engl J Med 2012; 367:1098-1107

Fox R et al. N Engl J Med. 2012; 367:1087-97

DEFINE (Sekundärer Endpunkt)

p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0128

Reduktion

vs. Placebo

Reduktion

vs. Placebo

Reduktion

vs. Placebo

44% 51%

29%

DEFINE und CONFIRM: Jährliche Schubrate über 2 Jahre

53%

p < 0,0001

Reduktion

vs. Placebo

48%

p < 0,0001

Reduktion

vs. Placebo

….und die Nebenwirkungen?

BG-12 zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil

Keine schwerwiegenden Ereignisse

Keine Häufung von Infektionen und schweren Infektionen

In BG-12-Armen häufiger als unter Placebo

Flush und andere kutane Symptome

gastrointestinale Symptome

erhöhte Leberwerte (ALT, AST)

Lymphopenie

Mikroalbuminurie/Proteinurie

BIIB-GER-30640

Mean ALCs decreased by ~30% during the first year of treatment, then plateaued, remaining above LLN (0.91 x 109/L) throughout the observation period

Mean ALCs in patients with ALCs <500/mm3 persisting ≥6 months showed a faster decline vs other patients`. Among patients treated for ≥6 months (n=2098), 2.5% experienced ALCs <0.5 x 109/L persisting ≥ 6 months. For these patients, generally ALCs remained< 0.5 x 109/L with continued therapy

ALC Profiles with Continuing DMF Treatment

Fox RJ et al Presented at ECTRIMS;07-10 October 2015, Barcelona P606

Practical considerations: Laboratory tests

• A complete blood count should be performed before starting treatment with dimethyl fumarate and every 3 months during treatment.

• Additionally, before initiating therapy a baseline MRI should be available (within 3 months) as a reference.

• Assessments of renal and hepatic function are recommended prior to treatment initiation, after 3 and 6 months of treatment, every 6 to 12 months thereafter and as clinically indicated.

Dimethyl

FumarateBL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Therapy (months)

= Renal function = complete blood count and/or hepatic function = MRI

Tecfidera® SPC

Teriflunomid (Aubagio®)

Gute Erfahrungen bei der

rheumatoiden Arthritis

hemmt die Pyrimidinsynthese in

Leukozyten

0,0

0,1

0,5

0,4

0,3

0,2

0,0

0,1

0,5

0,4

0,3

0,2

TEMSO und TOWER: Jährliche Schubraten

10 RRR: relative Risikoreduktion.1. O'Connor et al. N Engl J Med 2011;365(14):1293–303. 2. Kappos L et al., Mult Scler 2012;18(Suppl 4),50,

http://www.posters2view.com/ectrims2012/view.php?nu=88

TEMSO-Studie1 TOWER-Studie2

RRR:

31,5 % p=0,0005

0,369 n=358

0,539

n=363

Jäh

rlich

e S

ch

ub

rate

n

Placebo Teriflunomid

14 mg

RRR: 36,3 % p=0,0001

0,319 n=370

0,501

n=388

Jäh

rlich

e S

ch

ub

rate

n

Placebo Teriflunomid

14 mg

Jäh

rlich

e S

ch

ub

rate

TENERE: Adjustierte jährliche Schubrate

Vermersch P et al. ACTRIMS 2012, Mult Scler 2012;18:(S3)S5-S23,p9 ; http://cmsc.omnibooksonline.com/2012/index.html

0,259 0

0,1

0,5

0,4

0,3

0,2

IFNβ-1a Teriflunomid 14 mg

p=0,59

0,216

Die jährliche Schubrate in der Teriflunomid 14 mg-Gruppe war mit der jährliche Schubrate in der IFNβ-

1a-Gruppe vergleichbar; zwischen den beiden gab es keine signifikanten Unterschiede.

TENERE: Behandlungszufriedenheit

TSQM: Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication Vermersch P et al. ACTRIMS 2012, Mult Scler 2012;18:(S3)S5-S23,p9 ; http://cmsc.omnibooksonline.com/2012/index.html

Behandlungszufriedenheit laut TSQM nach 48 Wochen

Allgemeine

Zufriedenheit

0

120

100

60

20

80

40

Mittle

rer

TS

QM

-S

co

re n

ach 4

8 W

oche

n

Wirksamkeit Nebenwirkungen Einfachheit

p=0,02 p=0,28

p<0,001

p<0,001

61

68,8

59,3 63,1

71,4

93,2

61,9

89,9

sc IFNb-1a Teriflunomid 14 mg

12

Kontrollen vor und während der AUBAGIO® Therapie

AUBAGIO® Fachinformation, Stand August 2013

Werden die Injektionstherapie verschwinden?

Hu X et al. J Clin Pharmacol 2011

• Pegylierung Kovalente Bindung eines inerten Polymers

(Polyethylenglykol) an IFN beta-1a

> Verlängerung der halbwertszeit

> Höhere IFN-Exposition (Cmax, AUC168h)

• Reduzierte Applikationshäufigkeit > Alle 2 oder 4 Wochen s.c.!!!

Peginterferon (Plegridy®)

ADVANCE: Phase-III-Studie

Studiendesign

Jahr 1

PEG-IFN beta-1a 125 μg s.c. (Q4W)

PEG-IFN beta-1a 125 μg s.c. (Q2W)

Jahr 2

Dosistitration

63 μg → 94 μg → 125 μg

über 4 Wochen

Nachbeobach-

tung zur

Evaluierung der

Sicherheit*

Randomisierung

1.516 Patienten

ca. 500 pro Arm,

1:1:1

Placebo PEG-IFN beta-1a 125 μg s.c. (Q4W)

PEG-IFN beta-1a 125 μg s.c. (Q2W)

1 Jahr: Überlegenheit (Wirksamkeit)

versus Placebo

Dosistitration für Placebopatienten

2 Jahre: Sicherheit/

Verträglichkeit

MRT

< 30 Tage und > 5 Tage

vor der ersten

Anwendung

Woche 24 Woche 48 Woche 96

*12-wöchige Phase zur Sicherheitsnachbeobachtung für die Patienten, die nicht in die Erweiterungsstudie (ATTAIN) aufgenommen werden.

Q2W = Gabe alle 2 Wochen, Q4W = Gabe alle 4 Wochen.

Calabresi PA et al. Lancet Neurol 2014;13:657-65 .

Primärer Endpunkt:

Jährliche Schubrate (ARR) nach 1 Jahr

‡Auf Basis negativer nominaler Regression; angepasst nach Baseline-EDSS (< 4 vs. ≥ 4), Schubrate bei Baseline, Alter (< 40 vs. ≥ 40)

KI = Konfidenzintervall; EDSS = Expanded Disability Status Scale (Erweiterte Skala zum Behinderungsgrad); Q 2W = alle 2 Wochen; Q 4W = alle 4 Wochen

Peginterferon

beta-1a Q 2W

(n = 512)

Peginterferon

beta-1a Q 4W

(n = 500)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Placebo

(n = 500)

27,5 % Reduktion

vs. Placebo

p = 0,0114

35,6 % Reduktion

vs. Placebo

p = 0,0007

Ad

justi

ert

e A

RR

‡ (95

% K

I)

0,397

0,288 0,256

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

Calabresi PA et al. Lancet Neurol 2014;13:657-65.

Anzahl Gd+-Läsionen nach 1 Jahr

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

Placebo

(n = 476)

Peginterferon

beta-1a Q 2W

(n = 457)

Peginterferon

beta-1a Q 4W

(n = 462)

36 % Reduktion

vs. Placebo

p = 0,0738

86 % Reduktion

vs. Placebo

p < 0,0001 Mit

tle

re A

nzah

l vo

n G

d+

-

Läs

ion

en

‡ (± S

E)

1,4

0,9

0,2

‡Nur auf Basis der mittleren Anzahl von Läsionen und des p-Wertes basierend auf multipler logistischer Regression, angepasst um die Anzahl von

Gd+-Läsionen bei Baseline. Gd+ = Gadolinium-anreichernd; Q 4W = alle vier Wochen; Q 2W = alle zwei Wochen; SE = Standardfehler

1,6

1,4

1,2

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Calabresi PA et al. Lancet Neurol 2014;13:657-65.

Patienten mit Behinderungsprogression,

nach 24 Wochen bestätigt (1 Jahr)

Studiendauer (Wochen) Anzahl der

Risikopatienten

Placebo → Peg

Q2W

* Placebo → Peg: Patienten erhielt bis Woche 48 Placebo, danach Randomisierung in Peginterferon beta-1a Q2W.

**p-Wert und Hazard Ratio auf Basis eines proportionalen Hazard-Modells nach Cox, adjustiert: nach Baseline-EDSS und Alter (< 40 vs. ≥ 40). ***Behinderungsprogression definiert als: Anstieg des

EDSS um ≥ 1,0 Punkt gegenüber einem Ausgangswert von ≥ 1,0 bzw. Anstieg um ≥ 1,5 Punkte gegenüber einem Ausgangswert von 0; der Anstieg muss über ≥ 24 Wochen aufrechterhalten bleiben.

Newsome SD et al. Consortium of Multiple Sclerosis Centers; 2014 Annual Meeting , Dallas.

Reduktion vs Placebo

nach 1 Jahr:

Q2W: 54% (p=0,0069)

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

12 24 36 48

Pa

tie

nte

n m

it

Behin

deru

ngspro

gre

ssio

n

Baseline

500

512

483

480

460

455

444

438

424

428

p-Wert**

Q2W vs Placebo → Peg= 0,0137

Hazard ratio (95% CI)

Q2W vs Placebo → Peg = 0.59 (0.38, 0.90)

Prozentuale Reduktion

Q2W vs Placebo → Peg= 41%

Placebo → Peg* (n=500)

Peginterferon beta-1a 125 µg Q2W (n=512)

54%

Nach welchen Kriterien entscheide ich ?

Handhabung

Kontraindikationen

Nebenwirkungen

Therapiekontrollen

Kinderwunsch

Gibt es Regeln, welches dieser Therapeutika für welchen Patienten am besten geeignet ist ?

NEIN

Individuelle Entscheidung

Vorteile Nachteile

Interferone/Copaxone • Lange Erfahrung

• Keine schwerwiegenden

Langzeitnebenwirkungen

• Injiziert

Teriflunomid • Oral

• Nur 1x tägl.

• Sehr lange Halbwertszeit

(Auswaschprozedur)

Dimethylfumarat • Oral

• ? Etwas besser wirksam als

Basistherapie ?

• Sehr kurze Halbwertszeit,

2x tägl.

„Therapiebeginn so früh wie möglich....“

Natürlicher Krankheitsverlauf

Späte Therapie

Frühtherapie

Früh-

therapie

‘Window of

opportunity’

Krankheitsverlauf über die Zeit

Be

hin

de

rung (

ED

SS

)

Beginn der Erkrankung

Später Therapiebeginn

BIIB

-GE

R-0

413

BENEFIT

2 Jahre

50% Risiko-

reduktion

IFNβ-1b s.c.

Adj. HR = 0,50

P = 0,000075

PRECISE

3 Jahre

55% Risiko-

reduktion

45% Risiko-

reduktion

Adj. HR = 0,45

P = 0,0003

Adj. HR = 0,55

P < 0,0005

CHAMPS

2 Jahre

GA s.c.

52% Risiko-

reduktion

REFLEX

2 Jahre

IFNβ-1a s.c.

Adj. HR = 0,48

P < 0,001

IFNb-1a i.m.

Konventionelle Basistherapie – Wirkung bei „CIS“

1 x/Woche jeden 2. Tag 3 x/Woche jeden Tag

unterschiedliche Studienergebnisse, deswegen nicht direkt miteinander

vergleichbar

BIIB

-GE

R-0

413

Anzahl der Patienten

TOPIC: Primärer Endpunkt

CDMS: klinisch definitive Multiple Sklerose; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; Teri: Teriflunomid

Miller et al, Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 18–73, http://msj.sagepub.com/content/19/11_suppl/18.full.pdf+html 0

Teriflunomid 14 mg reduzierte signifikant das Risiko einer Konversion

zu CDMS

Wochen

Placebo 197 164 138 114 97 88 77 68 64 48

Teri 14 mg 214 191 159 141 124 106 103 96 89 68

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

Placebo Teriflunomid 14 mg

0

10

40

20

24

42,6% Reduktion

30

Ko

nve

rsio

ns

rate

(%

)

HR 0,574; 95% KI: 0,379-0,869),

p=0,0087

Studiendauer (Wochen)

7,3%

Anteil der Patienten mit

Progression nach 2 Jahren

23,3%

Placebo (n = 223) DMF 240 mg 2x/d (n = 221)

71%

Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI):

DMF 2x/Tag: 0,29 (0,16 – 0,53); 71% Risikoreduktion; p < 0,0001*

Gemeinsame Analyse von DEFINE und CONFIRM:

Behinderungsprogression (12 Wochen) bei Patienten mit MS-

Neudiagnose

„Behandlungsbeginn so früh wie

möglich“

Ziele der MS Therapie

Freiheit von klinisch relevanter & messbarer Krankheitsaktivität

Stabilisierung der MS

Erhaltung der Lebensqualität

Erhalt der Arbeitsfähigkeit

kein Beeinträchtigung durch

die Therapie

Einfache Anwendung

der Therapie

Familienplanung möglich

Frühe Optimierung der Therapie bei Progress

Window of Opportunity für die frühe Optimierung

MS: Multiple Sklerose

Tintore M. Int MS J 2007, 14:5-17.

Natürlicher Verlauf

Verzögerte Therapie

Frühe Therapie

Therapie

bei Diagnose

Beginn der MS

Kli

nis

ch

e B

eh

ind

eru

ng

Time

“Window of

opportunity”

Frühtherapie

Therapie

bei Progress

“Window of

opportunity”

Optimierung

Modifiziert nach Tintore M. 2007

Unmittelbares, frühes und nachhaltiges Handeln

OPTIMIERUNG DER THERAPIE

Therapieoptionen bei (hoch)aktivem Verlauf

Fazit

Die MS Therapie muss individuell entsprechend

der Krankheitsaktivität, Vortherapien und

potentieller Nebenwirkungen erfolgen

Es muss eine konstante Vigilanz bezüglich

Nebenwirkungen und vorhandener

Krankheitsaktivität bestehen

Die Therapie sollte entsprechend angepasst

werden, um das Therapieziel „Freiheit von

Krankheitsaktivität“ zu erreichen

Vielen Dank!