DOI: 10.1002/ange.201406633

Neuartige Syntheseplanung dankC-H-Funktionalisierung –im Team effizienterHuw M. L. Davies* und Daniel Morton*

Auf vielen Gebieten der akademischenForschung ist Zusammenarbeit etwasziemlich Nat�rliches. Eine Disziplin al-lerdings, auf die dieses Muster nichtunbedingt zutrifft, ist die organischeSynthese. Das soll nicht bedeuten, dassOrganiker nicht zusammenarbeiten,aber die pr�parative organische Chemiewird vorrangig so gesehen, dass Fort-schritte in ihr die Forschung auf vielenanderen Gebieten unterst�tzen, undpr�parativ arbeitende Organiker sindh�ufig an interdisziplin�ren Projektenbeteiligt. Doch es ist schwierig, pr�pa-rativ arbeitende Organiker zu finden,die in ihrer eigenen Disziplin auf demWeg zu einem Ziel zusammenarbeiten.Daf�r gibt es viele mçgliche Erkl�run-gen, doch die vielleicht �berzeugendsteist, dass die Organik anders als vieleandere Bereiche, wenn sie am effek-tivsten ist, einfach zug�nglich ist. Siebraucht keine hochkomplexen Ger�teoder Ausstattungen, die nur f�r wenigeverf�gbar sind. Eine phantastische neueSynthesemethode ist im Idealfall �u-ßerst einfach und geht von leicht zu-g�nglichen Materialien aus. Was einForschungsprogramm in der organi-schen Synthese also wirklich kenn-zeichnet, sind die ihm zugrundeliegen-den Ideen. Darum ist es riskant, die ei-genen aufregendsten Forschungsideenund Einsichten mit anderen Organikernzu teilen, denn ein Organiker m�sstesich im Prinzip nicht sonderlich an-strengen, um einen offenen Ideenaus-

tausch mit anderen zu missbrauchen.Darum m�ssen pr�parativ arbeitendeOrganiker erst großes Vertrauen auf-bauen, bevor sie innerhalb ihrer Diszi-plin effektiv zusammenarbeiten kçnnen.

Großes Interesse besteht im Zentrumder modernen organischen Synthese ander C-H-Funktionalisierung. Die Ent-wicklung von Verfahren, um C-H-Bin-dungen selektiv und verhersagbar zumodifizieren, w�rde die Logik der or-ganischen Synthese grundlegend �n-dern; C-H-Bindungen w�rden zu denbeliebtesten Reaktionspartnern, und die„funktionellen Gruppen“ w�rden zu ei-nem reinen Strukturschmuck degra-diert. Nat�rlich l�sst sich ein solchesSzenario nur nach �berwindung vielerSchwierigkeiten erreichen. Gewiss ha-ben uns Reaktionen freier Radikalegelehrt, dass die selektive Funktionali-sierung der am wenigsten stabilen C-H-Bindung mçglich ist, doch die F�higkeit,die Produktselektivit�t bei Verbindun-gen, die funktionelle Gruppen undmehrere ungleichartige C-H-Bindungenenthalten, gezielt einzustellen ist dieHauptherausforderung auf diesem Ge-biet.

In den letzten Jahren gab es eine Reihesignifikanter Fortschritte bei der C-H-Funktionalisierung. Neue Reagentienund mehrere �bergangsmetallkatalysa-toren, die von der Metallorganiker-Ge-meinde beigesteuert wurden, haben dieMçglichkeit aufgezeigt, wirklich selek-tive C-H-Funktionalisierungen zu er-reichen. Viele der fr�hen Untersuchun-gen konzentrierten sich auf einfacheorganische Substrate. Doch f�r eineWeiterentwicklung des Gebiets war es

unabdingbar, sich der Herausforderungkomplexerer Molek�lger�ste zu stellen.Um diesen Sprung zu machen und dieReaktion von einem Novum in einenpraktischen Syntheseprozess zu �ber-f�hren, m�ssen zun�chst die Grundla-gen des Reaktionsmechanismus voll-st�ndig verstanden werden. Dazu sindaufwendige theoretische, mechanisti-sche und experimentelle Analysen un-umg�nglich, da diese Organometallsys-teme oft komplex sind und durch sehrfeine Faktoren gesteuert werden. NeueKatalysatoren, Reagentien und ein bes-seres Reaktions-Engineering sind dieVoraussetzung daf�r, dass die Methodikrobust, kosteng�nstig und nachhaltig ist.F�r C-H-Funktionalisierungen m�ssenVorhersageregeln entwickelt werden,mit denen die C-H-Bindungen in einemkomplexen Molek�lsystem definiertwerden kçnnen, die am wahrschein-lichsten reagieren; diese Erkenntnissem�ssen bei der Syntheseplanung (Re-trosynthese) ber�cksichtigt werden.Idealerweise sollten diese akademi-schen Erkundungen partnerschaftlichmit der Industrie passieren, um sicher-zustellen, dass die sich entwickelndenVerfahren schnell auf Synthesefragender „wirklichen Welt“ angewendet wer-den (siehe schematische �bersicht aufder n�chsten Seite).

Die Aufgaben, vor denen man steht,will man einen ganz neuen Denkansatzzum Aufbau organischer Verbindungenentwickeln, sind exponentiell grçßer alsdie bei der Entwicklung einer einzigenneuen Reaktion und �berfordern si-cherlich jeden Einzelforscher. Um dieC-H-Funktionalisierung zu einemHauptthema der Synthesechemie zu

[*] Prof. H. M. L. Davies, Dr. D. MortonDepartment of Chemistry, Emory University1515 Dickey Drive, Atlanta, GA 30322 (USA)E-Mail: hmdavie@emory.edu

daniel.morton@emory.edu

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10422 � 2014 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Angew. Chem. 2014, 126, 10422 – 10424

machen, ist ein vielseitiger Ansatz er-forderlich. Aus diesem Grund reagier-ten wir 2009 auf das Ansuchen der Na-tional Science Foundation, ein Phase-I-Zentrum f�r chemische Innovation zuschaffen. Das Gr�ndungsteam desCenter for Selective C�H Functionali-zation (CCHF; siehe http://www.nsf-cchf.com/) bestand aus einem Compu-terchemiker (Jamal Musaev) und f�nfSynthesechemikern nicht nur mit Er-fahrung im Entwerfen neuer Katalysa-toren und in Synthesemethoden zur C-H-Funktionalisierung, sondern auch miteinem Verst�ndnis f�r die Logik derSynthese komplexer Molek�le (SimonBlakey, Huw Davies, Justin Du Bois,Christina White und Jin-Quan Yu). Biszu diesem Zeitpunkt hatten wir noch niemiteinander gearbeitet, und obwohlunsere Forschungsprogramme komple-ment�r waren, h�tten uns viele als po-tenzielle Konkurrenten und nicht alsTeamarbeiter angesehen. Unser erstesTreffen war sehr aufregend: An einemTag stellten wir uns gegenseitig unsereaktuellen Forschungsprogramme vor,und an einem zweiten versuchten wirherauszufinden, welche unserer �bli-chen wissenschaftlichen Ber�hrungs-�ngste wir ablegen mussten, um einegemeinsame Basis zu finden, die letzt-lich die Grundlage f�r unser Zentrumwurde.

Die Finanzierung der Phase I galt f�rdrei Jahre und wurde als Pilotprojektbetrachtet, um die Gruppe auf die Be-werbung f�r ein viel grçßeres Phase-II-Zentrum vorzubereiten. F�r uns war diePhase I entscheidend, denn wir musstenerst Vertrauen aufbauen und herausfin-den, ob das Konzept, die eigene For-schung im Rahmen eines Teams zu ver-folgen, Vorteile hat. W�hrend dieserZeit mussten wir auch das Team �berden zentralen Kern der Methodenent-wickler hinaus erweitern. DiesesWachstum wurde sorgf�ltig geplant,wobei wir uns auf Leute konzentrierten,die nicht nur ausgezeichnete Wissen-schaftler waren, sondern von denen wirauch annahmen, dass sie die Teamdy-namik begr�ßen w�rden, die wir geradeentwickelten. In Tabelle 1 sind die Wis-senschaftler zusammengefasst, die demZentrum angehçren, sowie ihre jeweili-gen Fachgebiete und Arbeitsst�tten ge-nannt. Das Team konnte fr�h �ber

Larry Hamann eine sehr enge Partner-schaft mit Novartis Institutes for Bio-Medical Research aufbauen, wodurchdie Ergebnisse schnell im Hinblick aufihren Nutzen in der Wirkstoffsynthesegepr�ft werden konnten. W�hrend derersten Fçrderphase begann dieses Teamzusammenzuarbeiten und die Kontakteherzustellen, die als Berechtigung f�rein Phase-II-Zentrum notwendig waren;dieses wurde 2012 genehmigt.

Nun, wie schaffen es 23 Forschungs-gruppen, die sich auf 15 Universit�tenverteilen und von denen viele als direkteKonkurrenten angesehen werden kçn-

nen, im Team zusammenzuarbeiten?Effektive, offene und stimulierendeKommunikation ist essenziell. JedeWoche werden in einer Videokonferenztechnisch-wissenschaftliche und logisti-sche Themen besprochen. Als wir diePhase II genehmigt bekommmen hat-ten, organisierten wir ein zentrumweitesSymposium an der Emory University,um aus den Ideen, die wir auf Papierhatten, im direkten persçnlichen Ge-spr�ch echte Kooperationen zu machen.Das war ein entscheidendes Treffen,denn jeder in der Gruppe musste Ver-trauen fassen, um seine Konkurrenz-vorbehalte auszuschalten, damit ein

Tabelle 1: Dem Zentrum angehçrende Wissenschaftler mit ihren Fachgebieten und Arbeitsst�tten.

Mitglied Fachgebiet Arbeitsst�tte

John Berry Anorganik University of WisconsinDonna Blackmond Kinetik Scripps Research Institute, La JollaSimon Blakey Methodenentwicklung Emory UniversityAndy Borovik Anorganik University of California, IrvineHuw Davies Methodenentwicklung Emory UniversityJustin Du Bois Methodenentwicklung Stanford UniversityStefan France Methodenentwicklung Georgia Institute of TechnologyKen Houk Theorie University of California, Los AngelesChris Jones Chemieingenieurwesen Georgia Institute of TechnologyJared Lewis Bioanorganik University of ChicagoChristine Luscombe Materialwissenschaften University of WashingtonCora MacBeth Anorganik Emory UniversitySeth Marder Materialwissenschaften Georgia Institute of TechnologyJohn Montgomery Methodenentwicklung University of MichiganMo Movassaghi Totalsynthese Massachusetts Institute of TechnologyJamal Musaev Theorie Emory UniversityRichmond Sarpong Methodenentwicklung University of California, BerkeleyDavid Sherman Bioanorganik University of MichiganMatt Sigman Physikoorganik University of UtahEric Sorensen Totalsynthese Princeton UniversityBrian Stoltz Totalsynthese California Institute of TechnologyJin-Quan Yu Methodenentwicklung Scripps Research Institute, La JollaRichard Zare Mechanismusaufkl�rung Stanford University

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Ideenaustausch mçglich wurde. Das istein f�r Organiker so seltenes Verhalten,dass wir einen halben Tag �ber unsereErwartungen und das optimale Engage-ment diskutierten (erst Zusammenar-beitsmçglichkeiten ausfindig machen,Konkurrenz mit dem Zentrum und in-nerhalb des Zentrums vermeiden, nichtnur Zuhçrer sein etc.). Das Treffenschuf die ideale Umgebung f�r offenenwissenschaftlichen Austausch mit Ex-perten auf dem eigenen Gebiet, ohneKonkurrenz f�rchten zu m�ssen – etwas,das man nicht leicht findet. Wir habendas Zentrum in sechs Themenbereicheaufgeteilt, und jede Woche diskutierenwir technische Details zu einem ausge-w�hlten Thema. Auch wenn �blicher-weise nur etwa sechs Gruppen direktmit einem bestimmten Thema verbun-den sind, nehmen an diesen Treffen et-wa zwanzig Gruppen teil, weil wir diekontinuierliche Erkundung neuer Mçg-lichkeiten der Zusammenarbeit fçrdernwollen. Der Enthusiasmus von Profes-soren und Studenten war und ist sehrgroß, weil jeder den Eindruck hat, daseigene Forschungsprogramm w�rdedurch die Teamatmosph�re deutlichbereichert. Das ist eine der zentralenSt�rken des Netzwerks des Zentrums:Laufende Forschungsprojekte werdeneiner großen und breiten Zuhçrerschaftaus Kollegen und Studenten vorgestellt,und die dabei ausgelçsten Diskussionenund R�ckmeldungen sind sehr n�tzlich.

Eine gute Organisation und großesEngagement sind bei einem r�umlich soweit verstreuten Kollektiv f�r ein ef-fektives Arbeiten ebenfalls unabding-bar. Die Mitglieder haben ein außerge-wçhnliches Maß an Bekenntnis zu un-serem Netzwerk gezeigt, nicht nur ein-fach in Form ihres wissenschaftlichenEngagements, sondern auch durch ihre

Beteiligung an den integrierenden Ak-tivit�ten des Zentrums. Hier half ein ander Emory University angesiedeltesManagementteam aus einem wissen-schaftlichen (Huw Davies), einem ge-sch�ftsf�hrenden (Daniel Morton) undeinem Direktor f�r Bildung, Kommuni-kation und Diversit�t (Monya Ruffin).Ein Aufsichtskomitee sowie ein wissen-schaftliches und ein studentisches Rat-gebergremium helfen beim Steuern derZentrumsaktivit�ten.

Wie beeinflusst dieser Ansatz die For-schung? Seit seiner Gr�ndung hat dasZentrum mehr als 70 Arbeiten verçf-fentlicht, wobei bei mehr als der H�lftemehrere Arbeitsgruppenleiter Coauto-ren sind. Die Kombination von compu-tergest�tzter mit experimenteller For-schung hat uns nicht nur ein besseresVerst�ndnis der Chemie verschafft,sondern auch den Startschuss daf�r ge-geben, Vorhersagesysteme zur Steue-rung unserer Arbeit zu entwickeln. Be-sonders deutlich zeigen das die ersteCharakterisierung eines Dirhodium-carbenoids, die Analyse, das Verst�nd-nis und die Vorhersage der Ortsselekti-vit�t bei der C-H-Aminierung sowie dasModellieren und die Vorhersage vonTemplaten f�r eine entfernte C-H-Ak-tivierung. Die Zusammenarbeit vonMethodik- und Totalsynthese-Gruppenhat zur rationelleren Synthese komple-xer Zielverbindungen und zum Designrobusterer C-H-Funktionalisierungsme-thoden f�r den Ger�staufbau und sp�teC-H-Funktionalisierungen gef�hrt. DasZentrum bekam auch einige der Her-ausforderungen der „wirklichen Welt“,die an es herangetragen wurden, in denGriff: Es synthetisierte neuartige poly-mere Bausteine f�r den Elektronen-transport, die mit bisher bekanntenMethoden nicht zug�nglich sind, und

entwickelte Techniken, um den Sub-stratbereich auf pharmazeutisch besseranwendbare Systeme zu erweitern.

Wie beeinflusst dieser Ansatz die For-scher? Eine Forschergemeinschaft zupflegen hat f�r die Professoren und dieStudenten Vorteile weit �ber das hinausgebracht, was wir uns vorgestellt hatten.Der offene und freie Austausch vonIdeen und R�ckmeldungen schafft eineForschungsumgebung und eine Erfah-rung, wie sie in Einzelgruppen nichtmçglich sind. Wir hoffen, dass damitunsere Mitglieder auch k�nftig bessereVermittler und Teammitglieder seinwerden.

Zusammenarbeit endet nicht an derHaust�r. Das Zentrum arbeitet auch mitNichtmitgliedern zusammen, wobei anden – noch aktiven oder abgeschlosse-nen – Projekten mehr als zehn weitereForschungsgruppen aus den USA be-teiligt waren. Derzeit bauen wir Ver-bindungen zu Partnern in Asien undEuropa auf. Außerdem entwickeln wireinen neuen Mechanismus, der die Be-teiligung von Industriepartnern erleich-tern soll. Wir haben von einer �ußerstfruchtbaren Partnerschaft mit Novartisprofitiert, die uns dazu gebracht hat,unsere Art �ber Chemie nachzudenkenzu hinterfragen; parallel dazu, dass wirdiese Beziehung ausbauen, suchen wirnach Wegen, um mit anderen Zweigender chemischen Industrie zu Koopera-tionen zu kommen. Das letztliche Zielunserer wissenschaftlichen Arbeitenund Schulungsaktivit�ten ist es nichtnur, die C-H-Funktionalisierung zu ei-nem Hauptthema der Chemikerge-meinde zu machen, sondern auch, Che-miker auszubilden, die die Vorteile ei-nes Netzwerks von zusammenarbeiten-den Forschern nutzen kçnnen.

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