J. BraunJ. Sieper

Neue und alte Therapieoptionenbei ankylosierender Spondylitis –gibt es eine Indikation für Sulfasalazin?

Z Rheumatol 61:151–158 (2002)© Steinkopff Verlag 2002

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KOMMENTAR

Prof. Dr. J. Braun ()) · Prof. Dr. J. SieperRheumazentrum RuhrgebietLandgrafenstr. 1544625 Herneund Rheumatologie, UKBFFU Berlin

Die ankylosierende Spondylitis(AS) ist eine häufige chronischentzündlich rheumatische Erkran-kung (1), die mit einer ähnlichgroßen Krankheitslast einhergehtwie die rheumatoide Arthritis(RA, 2) und die mit erheblichensozioökonomischen Kosten ver-bunden ist (3, 4). Im Gegensatzzur RA gibt es nur eine sehr be-grenzte Zahl von Therapiestudienfür die AS. Medikamentöse Basisder täglichen rheumatologischenPraxis ist die Behandlung mitnicht-steroidalen Antiphlogistika(5, 6) sowie intraartikulären Korti-kosteroiden (7, 8). Als essentiellernicht-medikamentöser Therapie-baustein gilt regelmäßige Kran-kengymnastik – vor allem in weni-ger aktiven Krankheitsphasen. Ob-wohl in Deutschland kein Basis-therapeutikum für die AS zugelas-sen ist, werden 20% der Patientenmit Sulfasalazin bzw. Methotrexatbehandelt (3). Dies ist in USAnoch stärker ausgeprägt (9), ob-wohl die Evidenz für eine Wirk-samkeit von MTX bei der AS sehrbegrenzt ist (10–13).

Die AS beginnt in der Mitte des3. Lebensjahrzehnts und betrifft et-was mehr Männer als Frauen. Dasklinische Erscheinungsbild undder Verlauf sind variabel, prognos-tische Parameter sind noch nichtgut definiert (13–16). Dies ist u. a.Thema des Schwerpunkts ,Spondy-larthropathien‘ (SpA) des Kom-petenznetzwerks Rheumatologie(17). Validierte Outcome-Parame-ter existieren erst seit kurzemund Kriterien für ,Response‘ und,Remission‘ werden gerade ebenpubliziert (18, 19). Die von A. Calinvorgeschlagenen Parameter fürKrankheitsaktivität (BASDAI, 20),Funktion (BASFI, 21), klinischeUntersuchung (Metrologie, BAS-MI, 22) und das globale Patienten-urteil werden zunehmend einge-setzt.

Zunehmende Bedeutung habenauch Untersuchungen der Lebens-qualität bei AS-Patienten, weil ei-nige dieser Parameter die Krank-heitslast anzeigen können (9,23–25). Hierbei spielt auch dieKrankheits-assoziierte Müdigkeiteine wichtige Rolle (26).

Radiologische Outcome-Krite-rien (BASRI, 27 und SASSS, 28)sind für 6-Monatsstudien bei derAS ungeeignet (29) und werdendeshalb hier nicht weiter dis-kutiert. Vielversprechend und zurZeit bei uns in Erprobung sind Ver-laufsuntersuchungen mit spinalenKernspintomographien (MRT; 30,

31), die kurzfristigere Verlaufskon-trollen erlauben dürften (Abb. 1).

Die Geschichte der Therapieder AS und anderer Spondyloar-thritiden mit Sulfasalazin ist lang.Sulfasalazin ist das für die Indika-tion ,ankylosierende Spondylitis‘mit Abstand am häufigsten, in-tensivsten und insgesamt bestenuntersuchte Medikament. Nachoraler Verabreichung wird Sulfa-salazin im Darm durch bakterielleEnzyme in zwei wesentliche Me-taboliten gespalten: 5-Aminosali-cylsäure, ein Salicylsäurederivat,und Sulfapyridin, ein Sulfonamid-derivat. 5-Aminosalicylsäure wirdfast unverändert im Stuhl aus-geschieden und wirkt am ehestenlokal. Sulfapyridin wird absor-biert und wirkt möglicherweisesystemisch.

Die erste klinische Arbeit zurWirksamkeit von SSZ bei AS er-schien 1986, weitere folgten(32–34), darunter auch die bishereinzige in einer frühen Phase derErkrankung mit einer vergleichs-weise hohen Rate von Patientenmit kurzer Krankheitsdauer undmit peripherer Gelenkbeteiligung(33). In einer Metaanalyse der ers-ten 5 Studien kam Bosi-Ferraz1990 zu einem insgesamt positivenErgebnis (35). In dieser Arbeitkonnte für die wichtigsten Parame-ter Morgensteifigkeit und Schmerzeine zusätzliche Besserung durchSulfasalazin von 30% berechnet

werden (95% Konfidenzintervalle:–52,7 bis –8,7% bzw. –44,3 bis–9,1%).

In einer späteren großen euro-päischen Studie, in der dann erst-mals SpA-Patienten auf derGrundlage der ESSG-Kriterien(36), und nicht der AS-Kriterien(37) eingeschlossen wurden, fan-den Dougados und Kollegen keinebedeutende Wirkung auf das Ach-senskelett (38). Das letzte Wortschien schon 1998 nach einer weit-gehend negativen Studie von Clegggesprochen (39), in die Patientenmit langer Krankheitsdauer einge-schlossen wurden. W. Schmidt undMitarbeiter legen jetzt eine weitereArbeit (40) mit ähnlichem Designund Ergebnis vor.

Wie sind die unterschiedlichenErgebnisse der einzelnen Studienzu erklären und ist die vonSchmidt et al. gezogene Schluss-folgerung gerechtfertigt? Der we-sentliche Unterschied dieser Ar-beit zu anderen Studien ist dieverwendete fixe Dosis von 3 g/die;dies wurde in anderen Studiennur bei primären Therapiever-sagern erreicht. Dieses Regime

führte, nicht ganz unerwartet, zu47% Abbrüchen in der Verum-gruppe.

Darüber hinaus ist es abergrundsätzlich zunächst wichtig,bei den Studien zur AS die Ein-schlusskriterien zu betrachten.Hier ist häufig festzustellen, dassoft bei SpA-Studien keine Min-dest-Krankheitsaktivtät, sondernnur die Diagnose (s. u.), gefordertwird. Dies hat wesentlichen Ein-fluss auf das Studienergebnis, daein größerer Anteil Patienten mitgeringer Aktivität ein signifikan-tes Studienergebnis verhindernkann. Deshalb war es in den letz-ten Studien zur Wirksamkeit vonInfliximab bei AS (41) essentiell,eine Mindestaktivität (BASDAI>4) als Einschlusskriterium zuimplementieren. In der vorliegen-den Studie wurden lediglichSchmerzen von 25 mm VAS undeine Dauer der Morgensteifigkeitvon 20 Minuten gefordert (wiekamen diese Cut-offs zustande?).Es ist möglich, dass, wenn mannur eine Analyse der aktiven Pa-tienten vorgenommen hätte, einsignifikant positives Ergebnis zu-

gunsten von Sulfasalazin heraus-gekommen wäre.

Dann ist es erforderlich, dieMess- und Outcome-Parametereiner Studie zu analysieren sowiedie Zeitpunkte zu beachten, wannund wie oft sie erhoben wurden.Dies ist nicht zuletzt auch wegender Natur subjektiver Indices vonBedeutung. Wenn in der Analyseder hier diskutierten Arbeit nurder Zeitpunkt 0 und nach 6 Mo-naten unterschieden wird, bleibtunklar, was zwischendurch war.Die Bedeutung dieser Art derAnalyse wurde eindrucksvoll inder Dougados-Studie (36) de-monstriert.

Das Spektrum der in Studienbehandelten AS-Patienten ist meistheterogen, da die internationalverwendeten Kriterien (37, 38)ein weites Spektrum von SpA-Pa-tienten abdecken. Die Einführungder ESSG-Kriterien (37) hat dasSpektrum SpA deutlich erweitert,nachdem schon die letzte NewYork Modifikation der AS-Krite-rien (38) den Einschluss von mehrfrühen Fällen ermöglicht hatte.Dem Vorteil der Einführung desTerminus ,undifferenzierte SpA‘(uSpA) (42) stehen Nachteile ge-genüber, die auch in der Douga-dos-Studie (36) deutlich wurden:letztlich mussten die einzelnenSubgruppen doch wieder getrenntdargestellt werden, da klinischund prognostisch erhebliche Un-terschiede bestehen: die AS stelltja ein mögliches Outcome vonReA, PsA, ACED und uSpA dar.Auch innerhalb der auf der Grund-lage der New York-Kriterien diag-nostizierten AS-Patienten gibt esUnterschiede, da die Gruppe derPatienten, die entzündlichenRückenschmerz (ERS) und Verän-derungen der Sakroiliakalgelenke(SIG) >Stadium II beidseits hat,hinsichtlich des Ausmaßes derWirbelsäulenbeteiligung heterogenist. Auf der einen Seite gibt es Pa-tienten, die nur erhebliche radio-logische SIG-Veränderungen undERS haben, auf der anderen Seite

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Abb. 1 Magnetresonanztomographie (MRT) der Wirbelsäule eines 36-Jährigen HLA B27-positiven Patien-ten mit Spondylitis ankylosans, Krankheitsdauer 9 Jahre, T1 gewichtet, vor (linkes Bild) und nach (rechtesBild) Kontrastmittelgabe (Gadolinium-DTPA): eindeutige Spondylitis posterior und anterior in mehrerenWirbelkörpern (helle Anreicherungen im rechten Bild)

solche, die eine erhebliche Wirbel-säulenversteifung mit, aber auchohne Syndesmophyten haben.Weitere Beispiele für die Heteroge-nität sind die An- oder Abwesen-heit von peripherer Arthritis undanteriorer Uveitis (AU). Die Bei-spiele machen deutlich, dass manden Patienten mit bestimmtenOutcome-Parametern unter Um-ständen gar nicht bei SpA gerechtwird. Für die AU und die periphe-re Arthritis kann die Wirksamkeitvon SSZ (43, 44; s.u.), ähnlichwie für die RA und andere SpA(45–47) als nachgewiesen gelten.Bei den mit den SpA assoziiertenchronisch entzündlichen Darm-erkrankungen (CED) hat vor allemdas 5-ASA einen festen Platz (48,49; s. u.).

In der hier vorgelegten Arbeitwurden problematische Mess-größen als Haupt-Outcome-Para-meter verwendet: ein nicht evalu-ierter Schmerzindex, der Finger-Bodenabstand und das CRP, wel-ches bekanntermaßen nicht odernur mäßig mit der Krankheits-aktivität korreliert (50). Ein ande-rer leider nicht-evaluierter Para-meter ist ein selbst entwickelterFunktionsfragebogen.

Darüber hinaus waren die indie hier diskutierte Studie einge-schlossenen Patienten selektiert:sie hatten zum größten Teil kaumgeschwollene Gelenke und bereitseine niedrige Funktionskapazität.Nichtsdestoweniger ist als Ergeb-nis festzuhalten, dass sowohl dieMorgensteifigkeit als auch das Pa-tienten- und Arzturteil in derStudie unter SSZ besser wurden.

Ungewöhnlich ist es auch, ei-gene Daten im Kontext mit einersog. Meta-Analyse darzustellen.Eine Meta-Analyse ist ein quanti-tativer systemischer Review, indem statistische Methoden ver-wendet werden, um die Ergebnis-se von zwei oder mehr Studienzu kombinieren. Dazu ist es not-wendig, eine gezielte klinischeFragestellung anzugehen, eineSuchstrategie für solche Studien

festzulegen, die dann anhand be-stimmter vordefinierter Kriterienauf ihre Vergleichbarkeit hingeprüft und ausgewählt werden.Dabei muss auch die Validität derPrimärartikel geprüft werden. Zuall diesen methodischen Schrittenwerden in der Arbeit keine Anga-ben gemacht und das Poolen er-folgte durch simple Addition dervorliegenden Daten ausgerichtetauf die eigenen Ergebnisse. Letzt-endlich handelt es sich bei dersog. Meta-Analyse in dem Artikelvon Schmidt et al. nur um einezusammenfassende Darstellungder prospektiven, doppelblinden,randomisierten Studien zum Ein-satz von SSZ bei AS, die zur Dis-kussion der eigenen Daten dienenkann. Hierfür sollte der BegriffMeta-Analyse nicht verwendetwerden. Die Kombination eigenerDaten mit einer wirklichen Meta-Analyse könnte eine unabhängigeBewertung der eigenen Daten ver-hindern, es sei denn das Ergebnisder Meta-Analyse wäre die Basisder eigenen Fragestellung.

Nichtsdestoweniger ist dieHauptaussage der Studie, dasswenig aktive AS-Patienten mitvorwiegender Wirbelsäulenbetei-ligung und langer Krankheitsdau-er meist nicht von einer SSZ-Be-handlung profitieren, mit derEinschränkung richtig, dass es of-fenbar doch auch in dieser Grup-pe Patienten gibt, deren Morgen-steifigkeit deutlich abnimmt undderen Gesamtbewertung positivausfällt. Diese deutlichen Hinwei-se aus mehreren Studien kannman zu einem Zeitpunkt, wo es

wenig Alternativen gibt, nichtwegdiskutieren. Richtig ist auchdie Feststellung der Autoren, dassfür die ,Frühphase‘ der AS, d.h.die ersten 10 Jahre, z.Z. noch kei-ne Aussagen möglich sind. Hin-sichtlich dieser Indikation undfrüher uSpA haben wir eine multi-zentrische Studie initiiert, die zurZeit in Deutschland, Österreich,Ungarn und der Tschechei durch-geführt wird. Mit diesen Datenwird sich diese offene Frage wahr-scheinlich beantworten lassen.

Da SSZ für einige Indikationenzur Behandlung von SpA (Tab. 1)also nach wie vor durchaus inFrage kommt, erscheint es überdie Diskussion der vorliegendenStudie hinaus angebracht, einigegrundsätzliche, mit der Behand-lung von SSZ in Zusammenhangstehende aktuelle Fragen anzu-sprechen und auf neuere Literaturzu den Themen zu verweisen.

1. Wie stark ist die Evidenzfür eine Wirksamkeitbei peripherer Arthritisbei den SpA?

Clegg und Coautoren führtenkürzlich eine Reanalyse ihrer be-reits publizierten Daten (43) mitder Frage durch, ob es einen Un-terschied zwischen dem Anspre-chen auf periphere artikuläre undspinale Manifestationen von SpAunter 2 g/die SSZ gibt. Die Patien-ten wurden als Responder einge-stuft, wenn sie eine Verbesserungin den vier Outcomeparameternerreichten: globales Patienten-und Arzturteil, Morgensteifigkeitund Rückenschmerzen bei Patien-

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Tab. 1 Indikationen für eine Behandlung der Spondyloarthritiden mit Sulfasalazin

n Ankylosierende Spondylitis– periphere Arthritis– anteriore Uveitis (Prophylaxe)– frühe Formen mit spinaler Manifestation (?)– aktive Formen mit spinaler Manifestation (?)

n Psoriasisarthritisn Chronische reaktive Arthritis (Reitersyndrom)n Arthritis bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungenn Undifferenzierte Spondyloarthritis (?)

ten mit vorwiegend axialer Symp-tomatik sowie Gelenkschmerz,-schwellung und -empfindlich-keitscores bei Patienten mit vor-wiegender Gelenksymptomatik.Von insgesamt 619 Patienten(264 AS, 221 PsA, und 134 ReA)hatten 187 Patienten vor allemaxiale und 432 Patienten periphereGelenkmanifestationen. Die Pa-tienten mit axialer Symptomatiksprachen zu 40,2% auf SSZ undzu 43,3% auf Placebo an (p=0,67),während die Patienten mit peri-pherer Gelenkbeteiligung zu 59,0%auf SSZ und zu 42,7% auf Placeboansprachen (p=0,0007). Die Datenzeigen, dass axiale und periphereManifestationen bei SpA-Patientenin eher fortgeschrittenen Krank-heitsstadien unterschiedlich aufSSZ ansprechen. Die Autorenschlussfolgern, dass die Behand-lung von SpA-Patienten mit persis-tierender aktiver peripherer Ar-thritis mit SSZ effektiv, sicherund gut verträglich ist.

2. Gibt es Anhaltspunktefür eine Wirksamkeitvon Sulfasalazinbei anteriorer Uveitis?

Kürzlich wurde der Effekt vonSulfasalazin auf die Präventionvon Rezidiven und die Schwerevon anteriorer Uveitis assoziiertmit AS untersucht (44): 22 Patien-ten mit anteriorer Uveitis bei ASwurden mit SSZ oder Plazebo be-handelt und über drei Jahre nach-beobachtet. Ein statistisch signifi-kanter Unterschied hinsichtlichder Anzahl von Uveitisrezidivenwurde beobachtet (p=0,016). DieBlut-Kammerwasserpermeabilitätwar signifikant höher währendder akuten Attacken (p=0,019).Die Anzahl von Patienten mitschweren persistierenden Syne-chien am Ende der Studie warhöher in der Gruppe, die keinSSZ bekommen hatte. Dies bestä-tigt die frühen Daten der Douga-dos-Studie (38), in der weniger (1vs. 6) Patienten unter SSZ einAU-Rezidiv erlitten hatten.

3. Welches ist der wirksameBestandteil in Sulfasalazin?

Die Frage, welches der beidenHauptbestandteile von Sulfasala-zin, 5-Aminosalicylsäure (ASA)oder Sulfapyridin (SP), die wirk-same Substanz bei den SpA ist,konnte bisher noch nicht endgültiggeklärt werden. Bei den CED sindähnlich wie bei den SpA vor allemKolon und Ileum involviert. Für dieBehandlung von CED wird das SSZseit Beginn der 40er Jahre genutzt.Etwa 40 Jahre später wurde derSSZ-Bestandteil 5-Aminosalizyl-säure (5-ASA), der im Kolon durchStickstoff-reduzierende Enzymeabgespalten wird, als die im Darmvorwiegend aktive Substanz identi-fiziert und seit dieser Zeit bei denCED vorwiegend eingesetzt (48,49). Es gibt inzwischen verschiede-ne 5-ASA-haltige Medikamente,bei denen 5-ASA im Dick- undDünndarm in einer pH-abhängi-gen Weise freigesetzt wird. DieSteuerung der systemischen Kon-zentration ist von der hepatischenAcetylierungskapazität durch dieN-acetyltransferase bestimmt. Die5-ASA-Konzentration im Darmlu-men scheint für den therapeuti-schen Effekt wichtig zu sein: höhe-re Konzentrationen sind effektiver(51). Rektale Zubereitungen kön-nen im distalen Kolon bei geringe-ren Nebenwirkungen besser wir-ken. SSZ, Olsalazin, Asacol, Claver-sal und Pentasa werden an unter-schiedlichen Stellen des Darmsfreigesetzt. So führen Asacol undClaversal zu einer sehr proximalen5-ASA-Freisetzung schon im ter-minalen Ileum und zu geringerenrektalen 5-ASA-Konzentrationen.Die Pentasa-Freisetzung beginntschon im Magen. Mesalazin wirktvor allem lokal nach Absorptiondurch die Mukosa von Ileum undColon. Drei Viertel der CU-Patien-ten verbessern sich endoskopischoder symptomatisch unter lang-sam freigesetztem Mesalazin in ei-ner Dosis von 2,4–4,8 g/Tag. DieWirksamkeit bei M. Crohn ist we-

niger klar. Das 5-ASA-Dimer Olsa-lazin (Dipentum) wird wegen sei-ner Azobindung vorwiegend imKolon freigesetzt. Ob die 5-ASA-Präparate letztlich evidence-basedwirksamer sind als SSZ wird be-zweifelt (52). Eine Langzeittherapievon CU-Patienten mit SSZ scheintvor colorektalen Karzinomen (53)zu schützen.

Nachdem sich 1994 in einer Pi-lotstudie Hinweise auf eine Wirk-samkeit von Olsalazin bei AS (54)ergeben hatten, wurde 1996 in ei-ner kontrollierten englischen Stu-die (55) Patienten mit aktiver ASmit SSZ, ASA oder SP behandelt.Der nächtliche Rückenschmerzund die Wirbelsäulenschmerzeninsgesamt nahmen signifikantwährend der SSZ-Behandlung ab.Patienten und Ärzte berichtetenüber deutliche Besserung unterSSZ oder SP, signifikant häufigerals unter ASA. Die Autoren schlie-ßen aus den Daten, dass SP die ak-tive Substanz zu sein scheint, dieKombination aber am bestenwirkt. In zwei neueren offenenStudien (56, 57) mit dem ebenfallserfolgreich zur Behandlung vonCED eingesetzten Mesalazin mitstarker 5-ASA-Komponentescheint sich dies aber nicht zu be-stätigen: im Rahmen einer offenenkanadischen Studie (56) wurden30 SpA-Patienten 16 Wochen mitMesalazin 1500 mg-4000 mg/Tag(Dosissteigerung nach 8 Wochenmöglich) behandelt; 29 Patientenbeendeten die Studie. Klinischund statistisch wurde über signifi-kante Besserung in den wesentli-chen Parametern berichtet: Mor-gensteifigkeit, nächtliches Erwa-chen, Schmerzen, Funktion, Ge-lenk- und Enthesitis-Scores, globa-les Patienten- und Arzturteil, BSGund CRP. In einer holländischenArbeit (57) wurde bei 20 SpA-Pa-tienten von SSZ auf 5-ASA (Penta-sa) gewechselt und darüber hinaus19 Patienten mit aktiver SpA direktmit 5-ASA behandelt. In der erstenGruppe sprachen nach dem globa-len Arzturteil 17 Patienten (85%)

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auf die Therapie an, während sichin der zweiten Gruppe nur dieBSG signifikant veränderte.

Damit ist die Frage, welcherBestandteil von SSZ der aktive ist,wieder offen. Die härtesten Datensind aber u.E. nach wie vor dierandomisiert erhobenen engli-schen Daten von 1996. Bei derUntersuchung der differentiellenWirkungen von SSZ, ASA und SPauf Komponenten der Angiogene-se wie der Chemotaxis und Pro-liferation von Endothelzellen (EC)und der Chemokin- und Adhäsi-onsmolekülexpression von ECwurden inhibitorische Einflüssevon SSZ und SP auf diese Fak-toren inkl. Expression von sI-CAM-1, IL-8, und MCP-1 nach-gewiesen (58).

4. Führt eine Behandlungmit Sulfasalazin gehäuftzu einem Medikamenten-induzierten systemischenLupus (SLE) und gibt esdafür Risikofaktoren?

Auch die Frage ob Sulfasalazin ge-häuft zu einem Medikamenten-in-duzierten systemischen Lupus(SLE) führt, ist offenbar ebenfallsnoch nicht endgültig zu klären.In einer englischen Studie mit200 Patienten fanden sich keineHinweise auf eine Häufung vonSLE oder SLE-ähnlichen Sympto-men (59). In einer Studie mit 11Patienten (5 rheumatoide Arthritis(RA), 1 Psoriasisarthritis (PsoA), 2juvenile chronische Arthritis (JCA)und 3 mit Colitis ulcerosa (UC)),die unter einer Sulfasalazin-Be-handlung einen SLE bzw. SLE-ähn-liche Symptome entwickelten, wur-den antinukleäre Antikörper(ANA), anti-doppelsträngige DNA-Antikörper (anti-dsDNA), anti-Histon-Antikörper (anti-Histone),Acetylatorstatus des EnzymsN-acetyltransferase 2 (NAT2) undeine HLA-Bestimmung durch-geführt. Alle 11 Patienten warenanti-DNA positiv bei Krankheits-beginn und waren langsame Acety-

latoren. HLA A1 wurde bei 4/10, B8bei 5/10, HLA DR 3(17) bei 5 Pa-tienten nachgewiesen, währenddas HLA DQA1* 0501 Allel bei 7/10und HLA DQB1 0201* bei 6/10 Pa-tienten gefunden wurde. Persistie-rende Verläufe eines SLE mit Nie-renbeteiligung wurden bei Patien-ten mit langer Behandlungszeitund hohen kumulativen Dosenvon Sulfasalazin (>1000 g) gefun-den (60). Beim Sulfasalazin-indu-zierten SLE scheinen Patientenmit langsamen Acetylator-Genotypund HLA Haplotypen, die mit idio-pathischen SLE assoziiert sind,prädiktive Bedeutung zu haben.Die Autoren heben die Bedeutungdes kontinuierlichen Monitoringbei langfristiger Sulfasalazin-Me-dikation hervor.

Interessant ist die ungeklärteParallele zwischen SSZ und Infli-ximab, die beide bei einem Teilder Patienten Autoimmunphäno-mene induzieren können.

5. Wie häufig sindAgranulozytosenunter Sulfasalazin?

Agranulozytosen sind lebens-bedrohliche medizinische Situatio-nen, die meist durch Medikamenteausgelöst werden. Inzidenzen undRisikofaktoren der Medikamenten-induzierten Agranulocytose sindwegen der relativen Seltenheitkaum bekannt. Eine Referenzko-horte aus dem Erfassungsgebietdes ,Pharmaco Morbidity RecordLinkage System (PHARMO RLS)‘in den Niederlanden (61), beste-hend aus einer Population von220000–484 000 Personen zwi-schen 1987–1990, bestehend aus al-len stationären Aufnahmen wegenAgranulozytose oder verwandtenDiagnosen (n=923). Davon konn-ten Informationen von 753 gefun-den werden, von denen 678 als aus-reichend für die Analyse betrachtetwurden. Davon wurden 108 alswahrscheinliche oder möglicheAgranulozytose klassifiziert: 15 Pa-tienten hatten Methimazol; 2 Car-

bimazol; 9 Sulfasalazin; 8 Sulfa-methoxazol-Trimethoprim; 4 Clo-mipramin und 2 Dipyron plusAnalgetikum bekommen. Darauswurde das relative Risiko für Agra-nulozytose berechnet: 114,8 (fürdie Thyroidinhibitoren zusam-men) (95% Konfidenzintervall[CI], 60,5–218,6), 74,6 (95% CI,36,3–167,8), 25,1 (95% CI,11,2–55,0), 20,0 (95% CI, 6,1–57,6),und 26,4 (95% CI, 4,4–11,1). DasRR für Sulfasalazin ist also nichtganz zu vernachlässigen, die Kom-plikation Agranulozytose ist abersehr selten und nur bei Nicht-beachtung der Sicherheitshinweise(Laborkontrollen) gefährlich.

6. Wie hoch ist das teratogeneRisiko von Sulfasalazin?

Kürzlich wurden erstmals humaneDaten zum teratogenen Risiko vonSulfasalazin publiziert (62). DaSSZ mit dem Folsäuremetabolis-mus interferiert, sind Probleme inder Schwangerschaft vorstellbar.In einer Studie der Ungarischen,Case Control Surveillance of Con-genital abnormalities‘ wurden Da-ten von 1980–1996 verwendet; ba-sierend auf 22865 Neugeborenenoder Foeten mit kongenitalen Ab-normalitäten, und 38151 Babiesohne Auffälligkeiten als Kontrolle.Während in der Fall-Gruppe 17Schwangere (0,07%) mit Sulfasala-zin behandelt worden waren, trafdies auf 26 (0,07%) in der Kon-trollgruppe zu. Das adjustierte re-lative Risiko für kongenitale Miss-bildungen war damit 1,2 (95%Konfidenzintervall: 0,6–2,1). Da-mit bestand kein Anhalt für einerhöhtes teratogenes Risiko durchSulfasalazin.

7. Gibt es neue tierexperimentelleDaten?

In einer randomisierten Studie(63) wurden HLA-B27-transgenemännliche Ratten, die im Altervon 17 Wochen klinische Zeicheneiner Kolitis (Diarrhöen) ent-wickeln, mit Aminoguanidin

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(AG), NG-nitro-L-Argininmethyl-ester (L-NAME) oder SSZ(130 mg/kg/Tag) im Trinkwasserbehandelt. Nach 3 Wochen fandsich eine gestiegene mukosalePermeabilität von Ileum und Ko-lon unter AG und SZ. Die quanti-tative histologische Analyse zeig-te, dass AG und L-NAME, nichtaber SZ, den Anstieg von Muko-sadicke und Kryptentiefe aufhal-ten konnte. Die Behandlung derDarmentzündung dieser Tiere mitStickstoffoxyd (NO) Synthetase-Inhibitoren oder SZ basiert alsooffenbar auf mindestens zwei ver-schiedenen Mechanismen.

SSZ inhibiert den wichtigenTranskriptionsfaktor NFKB (nu-clear factor kappa B) und indu-ziert Apoptose in T-Lymphozyten(64). Die Suppression der NF-kap-paB-Aktivität ist durch direkte In-hibition der IkappaB-Kinasen al-pha und beta vermittelt (65). Die

Inhibition der Leukozytenakku-mulation durch einen Adenosin-abhängigen Mechanismus, dervon der Inhibition der Prostaglan-dinsynthese und von NFkappaBp105 unabhängig ist, wird durchSalicylate und SSZ, nicht aberdurch Glukokortikoide, vermittelt(66). Ob die Beobachtung, dassSSZ-Th-1-Immunantworten durchSupprimierung der In terleukin-12Produktion von Makrophagenhemmt (67), ist möglicherweisefür die Wirksamkeit von SSZ beiden SpA angesichts der hierbeieher TH2-bestimmten Immunant-wort weniger bedeutsam, könnteaber u.U. die eingeschränkteWirksamkeit erklären.

Zusammenfassend gibt es eini-ge klinische und experimentelleAnhaltspunkte für die Wirksam-keit von SSZ und anderen Medika-menten bei den SpA (68) – in ers-ter Linie bei extraspinalen Mani-

festationen. Wenig aktive AS-Pa-tienten ohne periphere Gelenkbe-teiligung mit langer Krankheits-dauer profitieren wenig von derBehandlung, eine Subgruppescheint aber eine günstige Beein-flussung der Morgensteifigkeit zuverspüren, die sich auch subjektivim Patientenurteil niederschlägt.Es gibt begrenzte Hinweise, dasssich auch spinale Symptome vonPatienten mit kürzerer Krankheits-dauer unter Sulfasalazin bessern.Für eine fundierte Einschätzunghierzu müssen aber die kommen-den Studienergebnisse abgewartetwerden. Darüber hinaus bleibt zusehen, ob und in welchem Ausmaßdie möglichen neuen Therapie-optionen mit Infliximab (69), Eta-nercept (z.Z. studiert), Thalido-mid (70), Bisphosphonaten (71,72) oder das neu zugelassene Ra-diumchlorid (73) dem SSZ denRang ablaufen können.

156 Zeitschrift für Rheumatologie, Band 61, Heft 2 (2002)© Steinkopff Verlag 2002

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