Neue und geplante Therapien in der Diabetesbehandlung

Daniela WerningChristian Weßling

Eva WillmesMarkus WirgesStefan Zahov

Inhalative Insuline

Exubera®

• Erstes inhalatives Insulin

• In Deutschland zugelassen seit 15. Mai 2006 für Patienten mit Typ I und Typ II Diabetes ab dem 18. Lebensjahr

• Kinder und Jugendliche: Studienlage nicht ausreichend (?)

Exubera ®

• Wirkeintritt innerhalb von 10 bis 20 Minuten

• Maximale Wirkung nach 2 Stunden

• Schneller Wirkeintritt wie bei Insulin-Lispro jedoch länger andauernde Wirkung

• Kontrolle der Blutglucosewerte und HbA1c Wert vergleichbar mit injezierbaren Insulinen

• 10 mal größere Dosis nötig bei inhalativer Anwendung

Grund für hohe Dosierung

• Nach oraler Inhalation:• ca. 30% der Gesamtdosis in

Blisterpackung oder Inhalationsgerät• 20% werden im Mund-Rachenraum

deponiert• 10% in den oberen Luftwegen• 40% der Gesamtdosis erreichen die

unteren Luftwege • nicht mehr als 10% den Blutkreislauf.

Vorteile

• Kein Spritzen des Insulins nötig

• Dadurch guter Einstieg in die Substitutionstherapie � verbesserte Akzeptanz

• (Hemmschwelle mit Therapie anzufangen aufgrund des Spritzens; Durch Spritzen erscheint Erkrankung schlimmer)

Nebenwirkungen

• Inhalationstypisch

• Husten, Kurzatmigkeit, Reizungen der Rachenschleimhaut und Mundtrockenheit

�Lungenfunktionstest (spirometrisch) vor Beginn der Behandlung sowie alle 6 bis 12 Monate nach Beginn

• Hypoglykämien (ebenso häufig wie bei Injektions-Therapie)

Nachteile des inhalativen Insulins

• Nicht von jedem Patienten anwendbar• (nur ab 18 und bis 75; nicht für Schwangere

zugelassen) • Raucher müssen 6 Monate vor Beginn der

Therapie das Rauchen einstellen• Raucherlunge würde Insulin verstärkt

aufnehmen (Gefahr der Hypoglykämie) • Nicht geeignet bei Asthma oder COPD• (akute Bronchitis ist nicht kontraindiziert) • Kosten ca. 5 mal so hoch wie bei konventioneller

Behandlung

Nachteile der Inhalation

• Korrekte Inhalation muss analog dem Spritzen erlernt werden

• Großvolumiger Inhalationsapparat nicht unbedingt praktisch für Patienten

Fazit

• Keine Revolution in Wirksamkeit oder Qualität der Behandlung

• Langzeiteinstellung nicht besser als mit Injektionen (ursprünglich erhofft)

• Vorteil für Patienten mit Spritzangst• Keine durch Spritzen verursachte Komplikationen

(verstopfte Nadel, nicht geschütteltes Insulin…) • Injektion eines Langwirkenden Insulins bleibt Teil der

Therapie und „Pieksen“ für die BZ-Messung (dennoch Gesamtzahl an Injektionen durch Exubera gesenkt)

Fazit

• Da Langzeiteffekte der Therapie nicht ausreichend bekannt (Verschlechterte Lungenfunktion und Antikörperbildung)

• Und außerdem Wirksamkeit nicht verbessert wurde � keine Empfehlung durch den Gemeinsamen Bundessauschuss und die Deutsche Diabetes Gesellschaft

Nadelfreie Blutzuckermessung

• Neues Verfahren in der Staatsuniversität von Mississippi in Entwicklung

• Gemessen wird der Acetongehalt in der Atemluft des Diabetikers

• Neues Verfahren misst auch kleinste Mengen mithilfe eines Laserstrahls

Inkretine

• Hormone: GLP-1 und GIP

• glucoseabhängige Insulinsekretion

• Hemmung der Glucagonsekretion

• Verzögerung der Magenentleerung

• Verringerung von Appetit und Körpergewicht

→ therapeutisch nicht nutzbar, da HWZ zu niedrig

Inkretin-Mimetika

• Substanzen, die die Wirkung von Inkretinen (Darmhormone) nachahmen

• kommen natürlich vor und werden synthetisch hergestellt

• resistent gegen DPP-4

Exenatide

• Heloderma suspectum

• „Gilamonster“

• im Speichel:

Peptidhormon Exendin-4

• Exenatide bindet an die

gleichen Rezeptoren wie GLP-1

Exenatide

• GLP-1

• Exenatide

GluGly PheThr ThrSerAspValSerSerAla TyrLeuGluGlyGlnAlaAla ArgPheIle TrpAla LeuValLysGlyGluLys Amid

Ort der proteolytischen Inakltivierung (DPPOrt der proteolytischen Inakltivierung (DPP--4)4)

3025201510 3536

GluGly PheThr ThrSerAspLeuSerLysGlyHis GlnMetGluGluGluAlaVal GlyProPheIle TrpGlu LeuLysAsnGlyLeuArg ProSerSerSer GlyAlaProPro Amid

Exenatide

• Anwendung in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoffderivaten oder beiden, wenn die Therapie mit oralen Antidiabetika allein nicht ausreicht

• Wirksamkeit auch in Langzeitstudie mit konventioneller Mischinsulin-Therapie belegt

HbA1c

Per Protokoll-Kohorte, MW (SEM); Der Unterschied im HbA1c am Ende war -0.15%, -0.32 to 0.01%; p=.074

(exenatide - insulin [95% KI, p-Wert])

Wochen

Hb

A1c(%

)

Exenatide

Mischinsulin

0 12 16 28 40 52

0.0

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

Zeitverlauf des Körpergewichtes

ITT-Kohorte, MW (SEM)

* p<.001, Exenatide vs Mischinsulin nach Basis-Zeitpunkt

Wochen

Ve

rän

de

run

g d

es

Kö

rpe

rgew

ich

tes

(kg

)

+ 2.9 kg

- 2.5 kg

5.4 kg

**

0 2 4 8 12 16 28 40 52

-3

-2

-1

0

1

2

3Exenatide

Mischinsulin

**

* * * *

Exenatide - Byetta®

• 5 und 10µg Injektionslösung, Fertigpen

• 2x tgl. s.c.→ vor den Hauptmahlzeiten

• in USA seit 2005 zugelassen (FDA), in Europa Zulassung seit November 2006 (EMEA)

Exenatide - Byetta®

• Vorteile:– HbA1c –Senkung – Gewichtsreduktion– keine Hypoglykämiegefahr– Dosis unabhängig vom Gewicht

• Nachteile:– kostenintensiv– 2x spritzen notwendig– leicht bis moderate GIT-Störungen

Exenatide - LAR

• derzeitige Testung zur „Langzeitform“ von Exenatide

• LAR = long acting release

• Applikation nur 1x pro Woche

• HbA1c – Senkung sogar stärker als bei Byetta®

2 Strategien – 1 Effekt

• DPP4-Inhibitoren:– Hemmung des Abbaus von GLP-1 durch DPP IV:

• Verlängerte HWZ von GLP-1

• Endogenes GLP-1 wird „wirksamer“

– Orale Applikation, 90%ige Enzymhemmung

– Nur bei Hyperglykämie stimuliert DPP4-Inhibitor Insulinsekretion

– Indikation: Typ 2 Diabetes

Januvia®: Sitagliptin

Galvus ®: Vildagliptin

Wirkung von DPP-4 Inhibitoren IDPPDPP--4 4

Inhibition Inhibition (Vildagliptin)(Vildagliptin)

ÅÅhrhréén et al. 2004; n et al. 2004; J Clin Endocrinol Metab 89: J Clin Endocrinol Metab 89: 20782078--20842084

Wirkung von DPP-4 Inhibitoren II

Glipizide (n=584)

Sitagliptin 100 mg (n=588)

p<0.001

Hypoglykämie

32%

4.9%

0

10

20

30

40

50

Woche 52In

zid

en

z (

%)

∆ zwischen den Gruppen = –2.5 kg

(p<0.001)

Veränderungen des Körpergewichts

86

88

90

92

94

0 12 24 38 52

Kö

rperg

ew

ich

t (k

g)

Sitagliptin 100 mg qd (n=382)

Glipizide (n=411)

Zeit (Wochen)

Angriffspunkt der DPP-4

Vorteile von GLP-1 als neues therapeutisches Agens

� Potenial zur Normalisierung der Glucose / des HbA1c

� Glucoseabhängiger Effekt, stark reduzierte Hypoglykämien

� Multimodaler Wirkansatz (z.b. Glukagonostatische Wirkung)

� Moderater Gewichtsverlust möglich

� Keine schwerwiegende Nebenwirkungen / große therap. Breite

� Inselzellregeneration: Effekt auf die Progression des Typ 2 Diabetes?

Eine Pille, zwei Wirkungen.

Tesaglitazar

Fig. 3Effect of tesaglitazar on fasting serum triglycerides, serum HDL-cholesterol and serum total cholesterol (ITT population). Placebo-corrected changes from baseline with 95% CIs. White bars, tesaglitazar 0.10 mg; striped bars, tesaglitazar 0.25 mg; grey bars, tesaglitazar 0.50 mg; dotted bars, tesaglitazar 1.00 mg *p<0.05; **p<0.0001;

Pharmakotherapie des Diabetikers – kritisch hinterfragt

Insulinanaloga

• Insulinanaloga mitogenes Risiko?

• keine klinischen Endpunktstudien

• Abbruch der Entwicklung eines Analogons, wegen Mamma-Tumoren bei Ratten

Nutzen – Risiko – Abwägung

Glitazone

• PPARγ-Agonisten(z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon)

• Problem:– Muster der Genaktivierung bzw.

Gensuppression variiert stark– die meisten biologischen Effekte der

Zielproteine sind unbekannt

Überraschungen sind wahrscheinlich

Glitazone

• Klasseneffekt?

• Rosiglitazon:

erhöhtes kardiovaskuläres Risiko

• Pioglitazon:

kein kardiovaskuläres Risiko festgestellt

Langzeitsicherheit – ungeklärt

Glukosidase-Hemmer

• Keine „sauberen“ Doppelblindstudien –wegen der bekannten UW nicht möglich

• Keine Studien zur Lebensqualität

• Compliance ist geringer als bei allen anderen Antidiabetika

Wirksamkeit überschätzt?

Sulfonylharnstoffe und Metformin

• Sulfonylharnstoffe � kardiovaskuläres Risiko (Repaglinid) nicht auszuschließen

• Metformin � reduzierte ATP-Bildung

ungünstige Endpunktdaten durch Kombinationstherapie bei ischämischen Situation am Herzen

Vitamine

• „Vitaminzufuhr schadet ja nicht!“– nicht richtig � Apoptosehemmung

• Günstige Wirkung von Vitamin C oder E –durch keine Studie nachgewiesen

• Experten raten Diabetikern ab

„Gefordert sind Substanzen, die das oxidative Gleichgewicht wieder herstellen,

nicht einfach solche, die Radikale wegfangen“

Proteinkinase-C-β-Inhibitor Ruboxistaurin

• Signifikante Senkung des Risikos für einen Sehverlust bei Patienten mit diabetischer Retinopathie

• Ergebnis einer Analyse der gepoolten Daten von zwei randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien

• Zulassung wurde in den USA und in Europa im Frühjahr 2006 beantragt

Diabetische Retinopathie

• Die Aktivierung der Proteinkinase-C-β scheint in der Entstehung mikrovaskulärer Veränderungen eine wichtige Rolle zu spielen

• Familie der Proteinkinasen C (Serin/Threonin-Kinasen), die über die Phosphorylierung verschiedener intraz. Proteine Signaltransduktionen beeinflussen

Proteinkinase-C-β-Aktivierung

• NO-Sekretion ↓ und Endothelin-1-Sekretion ↑=> Durchblutung ↓

• VEGF-Sekretion ↑ (Vaskular Endothelial Growth Factor) und Expression der Na-K-ATPase ↓=> Permeabilität der Gefäße ↑

• Vermehrte Sekretion von TGF-β=> Verdickung der Basalmembran

• Gesteigerte Expression von PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1) => Beeinträchtigung der Fibrinolyse

Diabetes mellitus unter Kortikoidtherapie

• Erheblicher Einfluss auf den Glucosestoffwechsel• Morbus Cushing (endogener Hypercortisolismus)

– gestörte Glucosetoleranz in 93% der Fälle– manifester Diabetes mellitus bei 25% der

Patienten • Bei einer Dosis > 12,5 mg Prednisolonäquivalent

entwickeln mehr als 50% der Patienten einen pathologischen oralen Glucosetoleranztest

Risikofaktoren

• Positive Familienanamnese für das metabolische Syndrom / Typ 2 Diabetes

• Vorangegangener Gestationsdiabetes• Höheres Lebensalter• Adipositas• Leber- und Pankreaserkrankungen

Pathogenese

• Gesteigerte Insulinproduktion• Erhöhte Gluconeogenese in der Leber• Gesteigerte Glucose-Werte • Periphere Insulinresistenz

– Hemmung der Translokation von GLUT 4– Reduzierter Blutfluss– Anstieg der freien Fettsäuren

Therapie

• Erfolgt wie die Therapie von Typ-2-Diabetes• Interaktionen beachten• Es ist zu empfehlen, dass die behandelden Ärzte

die gleichzeitige Therapie von Diabetes mellitus und die Anwendung von Glukokortikoiden absprechen

Interview von “Diabetes►News”mit Prof. Dr. med. Peter Sawicki

Thema: Antihypertensiva-Therapie bei Diabetes-Patienten

IQWIG-Bericht

• Diuretika sind den anderen Medikamenten bezüglich der Belegkraft überlegen

• “Wenn es nicht Gründe gibt, einen Patienten mit Diabetes anders zu behandeln, wäre es gut, wenn die Behandlung ein Thiazid-Diuretikum oder Chlorthalidon mit einfließt”

Therapie der 1. Wahl

• Ein Thiazid-Diuretikum, Chlortalidon, bei normaler Nierenfunktion in Kombination mit Triamteren oder Amilorid, um den Kaliumabfall zu vermeiden– Lange genug warten um zu sehen, ob die

Präparate gut wirken

Diabetes-Schulungen

• “Das ist das beste für die Compliance”

• “Wir haben sogar eine Studie gemacht bei Diabetes-Patienten, dass solche Schulungen das Leben verlängern”

• Aufwand: 4 x 1 Stunde

“Ob man bei Diabetikern andere Zielwertebraucht als bei Nicht-Diabetikern, das ist für

mich so nicht geklärt”

“Wir haben gute Medikamente und dass weniger als 10% der Menschen mit

Bluthochdruck und Diabetes gut eingestelltsind, ist eine Katastrophe!”

“So wie man bei jedem Patienten eine Krankenkasse hat, bei jedem einen Namen

und ein Geburtsdatum, muss bei jedem Patienten dem Artz bekannt sein, wie hoch

der Blutdruck ist”

“So wie man bei jedem Patienten eine Krankenkasse hat, bei jedem einen Namen

und ein Geburtsdatum, muss bei jedem Patienten dem Artz bekannt sein, wie hoch

der Blutdruck ist”

“Nur 8% der Menschen mit Bluthochdruck sind diagnostiziert und werden regelmäßig kontrolliert”

Blutzuckererhöhende Wirkung der Diuretika?

• Ja, bei 5% der Patienten um 5 mg/dL• Entscheidender Faktor für die Beurteilung: es soll

eine HbA1c-Erhöhung um 0,4% vorliegen• In diesem Falle ist keine HbA1c-Erhöhung zu

beobachten• d.h. Erhöhung nicht relevant

“Wenn Sie bei einem Patienten feststellen, dass der Blutzucker ansteigt, dann kann man das Präparat absetzen.

Ein Schlaganfall oder ein Herzinfarkt ist nicht unbedingt reversibel”

Danke für die Aufmerksamkeit!