Neues aus der DiabetologieQualitätszirkel Castrop-Rauxel

3.3.2011

Michael BirgelDiabeteszentrum Dortmund

Individuationshintergrunddes Referenten

Dr. Michael BirgelInternist, Diabetologe DDGOberarzt des DIABETESZENTRUMS Klinikum DortmundAssistenzarzt am Deutschen Diabetes Zentrum Düssel-dorf, EVK DüsseldorfAls Internist: St. Franziskus-Hospital KölnSeit 08/08: in DortmundSchwerer Stand: als Rheinländer in Westfalen

Individuationshintergrund

Therapie mit oralen Antidiabetika-Stellenwert der oralen Antidiabetika

Inkretine / GLP1-Analoga

Neue orale Antidiabetika:

-SGLT2-Inhibitoren

IDF Diabetes Atlas, 4th edition

Prävalenzschätzungen des Diabetes (20-79 Jahre), 2010

IDF Diabetes Atlas, 4th edition

Prävalenzschätzungen des Diabetes (20-79 Jahre), 2030

Diabetes in Deutschland

Leitlin

ien d

er DD

G: T

herap

ie d

es Typ

-2-Diab

etes

Evidenzbasierte Leitlinien der Deutschen Diabetologischen Gesellschaft: Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, Stand Oktober 2008

Ziel der Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus

Was ist gesichert?

- Vermeidung von hyperglykämiebedingten Beschwerden: Exsikkose, Juckreiz, Schwindel, Wundheilungsstörungen, Immunsuppression

- Vermeidung diabetesbezogener Folgeerkrankungen

- Insbesondere Vermeidung von kardiovaskulärer Erkrankungen

- Vermeidung von Nebenwirkungen durch die Therapie:

- Gewichtszunahme

- Hypoglykämien

- Polypharmazie

Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses bei einem Typ 2 Diabetes mellitus

Was ist gesichert?

The Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet (2010) 375: 2215-2222

Metformin + Sulfonylharnstoff

Insulinbasiertes Regime

Currie et al, Lancet (2010) 375: 481-489)

Mortalität in Abhängigkeit zum HbA1c

Kardiovaskuläre Mortalität in einer dänischen Population (1998-2003)

Schramm et al., Circulation 2008; 117; 1945-1954

Kardiovaskuläre Morbidität in einer dänischen Population (1998-2003)

Schramm et al., Circulation 2008; 117; 1945-1954

ACCORD, ADVANCE, VADTACCORD, ADVANCE, VADT

ACCORD ADVANCE VADT

Anzahl 10251 11140 1791

Mittleres Alter (J) 62 66 60

Diabetesdauer (J) 10 8 11,5

KHK-Anamnese (%) 35 32 40

Mittlerer HbA1c (%) 8,1 7,2 9,4

BMI (kg/m2) 32 28 31

Insulintherapie zu Beginn

35 1,5 52

Ziel-HbA1c < 6,0 vs. 7-8 < 6,5 < 6,0

Erreichter HbA1c (%) 6,4 vs. 7,5 6,3 vs. 7,0 6,9 vs. 8,4

ACCORD, ADVANCE, VADTACCORD, ADVANCE, VADT

ACCORD ADVANCE VADT

Insulintherapie am Studienende

77 vs 55 40 vs 24 89 vs 74

TZD am Studienende 91 vs 58 17 vs 11 53 vs 42

Statintherapie am Studienende

88 46 vs 48 85 vs 83

Gewichtsverlauf

-Intensiviert

-Standard

+3,5

+0,4

-0,1

-1,0

+7,8

+3,4

Schwere Hypoglykämien

-Intensiviert

-Standard

16,2

5,1

2,7

1,5

21,2

9,9

HR für Primären Outcome 0,90 (0,78-1,04) 0,94 (0,83-1,06) 0,88 (0,74-1,42)

HR für Mortalität 1,22 (1,01-1,46) 0,93 (0,83-1,06) 1,07 (0,81-1,42)

Intensivierte Einstellung oder konventionelle Therapie?

Was ist gesichert?

S. Martin, DMW (2010) 135: 11299-1301

Orale Antidiabetika

Was ist gesichert?

Die “alten” oralen Antidiabetika und ihre Wirkungsweise

Biguanide (z.B. Metformin) Glitazone (z.B. Rosiglitazon)

Glitazone (z.B. Rosiglitazon)

Biguanide (z.B. Metformin) Darm

verzögert intestinale Kohlehydratresorption

Sulfonylharnstoffe (z.B. Glimepirid)Glinide (z.B. Repaglinid, Nateglinid)

Pankreatische β-Zellen steigern Insulinsekretion

LeberVerringerte Glukoseproduktion

α-Glukosidasehemmer(z.B. Acarbose)

Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372

Muskel- und FettgewebeErhöhte Glukoseaufnahme

Therapieansätze

Welche medikamentöse Optionen gibt es (noch)?

Alpha-Glukosidase-Hemmer (Acarbose – Glucobay ®) Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid – Euglukon N ®,

Glimepirid – Amaryl ®) Glinide (Repaglinid – NovoNorm®, Nateglinid - Starlix ®) Biguanide (Metformin – Glukophage ®) Thiazolidindione (Pioglitazon – Actos ®, Rosiglitazon –

Avandia ®) DPP IV-Hemmer GLP1-Agonisten (Exenatide, Liraglutide, Exenatide-LAR)

Biguanide - Metformin

Hemmung der hepatischen Glukoneogenese und Verbesserung der Glukoseutilisation im Muskel und Fettgewebe

Cave: v.a. bei Niereninsuffizienz erhöhte Gefahr der Laktatazidose Relative Kontraindikation: stenosierende Gefäßerkrankungen und

Erkrankungen, die mit einer vermehrten Hypoxie / Hypotonie einhergehen.

Cave: vor Kontrastmittelgabe ca. 48 Stunden Pausierung der Therapie. Vor Operationen Stop der Therapie NW: Diarrhoen, bei chronischer Einnahme Vitamin B-Mangel,

Folsäuremangel

Metformin Konventionell P-Wert

Diabetesbezogene Endpunkte

29,8 43,3 0,0023

Diabetesbezogene Todesfälle

7,5 12,7 0,017

Gesamtsterblichkeit 13,5 20,6 0,011

Myokardinfarkte 11,0 18,0 0,01

Apoplex 3,3 5,5 0,13

Mikrovaskuläre Ereignisse 6,7 9,2 0,19

UKPDS - 10 Jahresanalyse Metformin

Laktatazidose unter MetforminLaktatazidose unter Metformin

Auftreten von Laktatazidosen unter dem Biguanid Phenformin (Marktrücknahme Ende der 70er Jahre).

Laut Empfehlungen soll Metformin ca. 48 Stunden vor einer Operation abgesetzt werden.

Kontraindikationen für das Metformin sind zusätzliche Erkrankungen, die für eine Laktatazidose (Gewebeminderperfusion) prädisponieren:

Niereninsuffizienz Schwere Herzinsuffizienz pAVK Respiratorische Insuffizienz

Laktatazidose unter MetforminLaktatazidose unter Metformin

Im klinischen Alltag werden die Kontraindikationen wenig berücksichtigt: 54 - 73% der Patienten in zwei Studien hatten mindestens eine Kontraindikation (Holstein `97, Sulkin `92) gegen die Einnahme des Metformins.

Das errechnete Risiko für das Erleben einer Laktatazidose beträgt 10:100.000 Patienten mit einem Diabetes mellitus (ohne Behandlung mit Metformin).

Bei den mit Metformin behandelten Patienten liegt das Risiko bei 2-9 : 100.000.

Laktatazidose unter MetforminLaktatazidose unter Metformin

Salpeter et al. 2003; Arch Intern Med 163: 2694-2602

J Card. Fail 2010; 16:200-206

Mortalität bei schwerer Herzinsuffizienz- LV-Funktion 25%- NYHA-Stadium III-IV in 87% der Fälle

Metformin und Krebsrisiko

Erhöhtes Risiko beim Diabetes eine Karzinomerkrankung zu erleben

RR

Colorektales Karzinom 1,23

Pankreas-Karzinom 1,70

HCC 2,5

Endometrium-Ca 2,1

Mammakarzinom 1,2

NHL 1,35

Prostatakarzinom 0,84

Metformin und Krebsrisiko

Zodiac 16: Metformin senkt die Karzinommortalität

Landmann et al, Diabetes Care 2010; 33:322-326

Metformin und Krebsrisiko

Krebsrisiko in Abhängigkeit zur Diabetestherapie

Currie et al, Diabetologia 2009; 52:1766-1777

Biguanide - MetforminVorteile Nachteile

- Reduktion makrovaskulärer Komplikationen

- Pathophysiologisch orientierte Therapie

- Gewichtsabnahme- Nicht β-zytotrop- Positive Endpunktdaten (für

adipöse Patienten)- Weitere Komponenten des

metabolischen Syndroms werden günstig beeinflußt (Lipidparameter, CRP, PAI 1, Thrombozytenhyperaktivität)

- Reduktion von Karzinomauftreten?

- Viele Kontraindikationen (häufige Nichtbeachtung)

- Gastrointestinale Nebenwirkungen

- Erhöhtes Risiko für Laktatazdiosen bei Nichtbeachtung der KI (dies ist meiner Ansicht nach im Fluss)

Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Acarbose - Glucobay

Alphaglukosidase-Hemmer Vermindert die schnelle Aufnahme der Glukose aus dem

Darm und verhindert den schnellen Blutzuckeranstieg Nebenwirkung: Flatulenz! Verbesserung der glykämischen Kontrolle (HbA1c: -0.8%),

keine Effekte auf Lipide, Körpergewicht. Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte unklar

Cochrane Database Sys Rev 2005, Apr 18

Sulfonylharnstoffe

Sekretolytika Erhöhung der Insulinausschüttung am Pankreasorgan durch eine

Blockierung von Kaliumkanälen über spezifische Sulfonylharnstoffrezeptoren (SUR).

Nachweis von Rezeptoren auch am Herzen Blockierung der ATP-sensitiven Kaliumkanäle. Über eine Aktivierung

dieser Kanäle wird aber die Ischämie getriggerte Präkonditionierung vermittelt.

Cave: Niereninsuffizienz Schnelleres Sekundärversagen unter Sulfonylharnstoffen

beobachtet im Vergleich zu Glitazonen und Metformin

Sulfonylharnstoffe

Cleveland et al., Circulation 1997; 96: 29-32

Tsoulaki et al; BMJ 2009; 339: 4731

Tsoulaki et al; BMJ 2009; 339: 4731

Rao et al, Diabetes Care (2008) 31:1672-1678

Mortalität bei der Kombinationstherapie mit SH

Rao et al, Diabetes Care (2008) 31:1672-1678

Kombinationstherapie Metformin und SH: Kombinierter Endpunkt Hospitalisation und

Mortalität

Nüchten-BZ = Nüchternblutzucker; ADOPT=A Diabetes Outcome Progression Trial

Kahn SE et al. NEJM 2006;355:2427-2443

ADOPT: Zunehmendes Monotherapieversagen im Verlauf der Zeit

Kaplan-Meier-Schätzwerte der kumulativen Inzidenz des Monotherapieversagens (Nüchtern-BZ>180 mg/dl) nach 5 Jahren

Ku

mu

lati

ve In

zid

enz

des

M

on

oth

erap

ieve

rsag

ens

(%)

Hazard ratio (95% CI)Rosiglitazon vs. Metformin, 0,68 (0,55-0,85); p<0,001Rosiglitazon vs. Glyburid, 0,37 (0,30--,45); p<0,001

Jahre

Glyburid

Metformin

Rosiglitazon

Sulfonylharnstoffe

Vorteile Nachteile

- Für Glibenclamid positive Endpunktdaten für mikrovaskuläre Komplikationen (vor allem Retinopathie)

- Umfangreiche Erfahrung bei der Langzeitanwendung

- Hypoglykämiegefahr!!!- Gewichtszunahme- Wirkung lässt schneller nach als

die von Metformin oder Rosiglitazon (ADOPT)

- Unklare Situation bei der Kombination mit Metformin

- Nachweis von SU-Rezeptoren auf dem Herzen

- Deutliche Akkumulation des Medikamentes bei Niereninsuffizienz

Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

GlinideVerbesserung der ersten Phase der Insulinsekretion

Die erste Phase wird durch die rasche Änderung der Glukosekonzentration hervorgerufen (ratenabhängig),

die zweite Phase hängt von der Höhe der Glucosekonzentration ab (konzentrationsabhängig).

Glinide

Vorteile Nachteile

- Ausgeprägte Wirkung auf postprandiale Blutglukose

- Hypoglykämiegefahr- Gewichtszunahme- Fehlende Endpunktdaten- Sicherheit in Kombination mit

Metformin oder Glitazon ungeklärt.

Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Thiazolidindione• Antidiabetikum, nur als Kombinationstherapie zugelassen• Spezifischer Ligand des PPARgamma (Rezeptor im Bereich von

Fettgewebe, Muskulatur und Leber)• Wirkt als Insulinsensitizer an den wichtigen Targetorganen des

Insulins• Erstes TZD (Troglitazon) wegen Leberversagen vom Markt

genommen• In 5% Ödembildung• Kontraindikationen: Leberfunktionsstörung, Herzinsuffizienz ab

NYHA-Stadium 1• Pioglitazon (Proactive-Studie): senkt das makrovaskuläre Risiko

(sekundärer Endpunkt)• Rosiglitazon (Record-Studie): stand im Verdacht einer erhöhten

kardiovaskulären Mortalität. Dies wurde nicht bestätigt.• GBA: Thiazolidindione sind nicht mehr erstattungsfähig!

Thiazolidindione - GlitazoneVorteile Nachteile

- Pathophysiologisch orientierte Therapie

- Keine Hypoglykämie unter Monotherapie

- Risikoredukiton des sek. Endpunktes in der Proactive-Studie

- Günstige Beeinflussung neuer kardiovaskulärer Surrogatparameter.

- Weitere Risikofaktoren werden beeinflußt (Lipidparameter, Blutdruck )

- Verbesserung der Mikroalbuminurie

- Gewichtszunahme- Unsicherheit bezüglich des

kardiovaskulären Risikos bei Rosiglitazon

- Ödembildung- Herzinsuffizienz- Erhöhte Frakturrate distaler

oberer oder unterer Extremitäten bei weiblichen Patienten

Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

• Zur Zeit existiert nur für Metformin bei übergewichtigen Typ 2-Diabetikern eine Therapieempfehlung (Evidenzgrad 1) zur Vermeidung von diabetesbezogenen Endpunkten.

• Eine Reduktion des HbA1c und damit eine Verbesserung der glykämischen Einstellung führt sehr wahrscheinlich zu einer Verbesserung der diabetesbezogenen Endpunkte.

Take home

• Sie werden konsiliarisch zu einer 56-jährigen neurochirurgischen Patientin geholt. Diese habe seit Jahren einen Diabetes mellitus, der mit Metformin 850 mg 1-0-1 behandelt wird. Die Kollegen haben das Metformin präoperativ und vor den entsprechenden bildgebenden Verfahren abgesetzt. Morgen wird die Patientin in die Rehabilitation verlegt.

• Die Blutzuckerwerte liegen postinterventionell zwischen 80 und 240 mg/dl, die Nüchternblutzuckerwerte sind eher gut. Der HbA1c-Wert liegt bei 8,2%.

• Es besteht eine arterielle Hypertonie. Leber- und Nierenwerte sind normwertig.

• Konsil: Bitte um Therapieoptimierung.

Fallbeispiel 1:

• Die Blutzuckereinstellung ist mit einem HbA1c-Wert von 8,2% ungenügend: gibt es Faktoren, die dies mitbegünstigen?

• Eine Insulineinstellung innerhalb eines Tages ist nicht möglich.• Eine Erweiterung der medikamentösen Therapie ist denkbar:

– Acarbose (deutliche Nebenwirkungen)– Sulfonylharnstoffe (in Kombination mit Metformin gibt es Hinweise auf eine

erhöhte Mortalität)– DPPIV-Hemmer

Fallbeispiel 1:

• Die Blutzuckereinstellung ist mit einem HbA1c-Wert von 8,2% ungenügend: gibt es Faktoren, die dies mitbegünstigen?

• Eine Insulineinstellung innerhalb eines Tages ist nicht möglich.• Eine Erweiterung der medikamentösen Therapie ist notwendig

und denkbar:– Acarbose (deutliche Nebenwirkungen)– Sulfonylharnstoffe (in Kombination mit Metformin gibt es Hinweise auf

eine erhöhte Mortalität)– DPPIV-Hemmer

Fallbeispiel 1:

Therapiebeginn mit Sitagliptin 100 mg 1-0-0 oder

Therapiebeginn mit Vildagliptin 50 mg 1-0-1

Gerne auch Kombinationspräparat mit Metformin für die bessere Therapieadherence.

Neue Antidiabetika

Was ist gesichert?

Neue AntidiabetikaTyp 2 Diabetes mellitus

Duales Prinzip

Insulinresistenz BetazelldysfunktionAlphazelldysfunktion

Defekte Inselzellfunktion

Zeit (min)

IR-I

nsu

lin (

mU

/l)

nm

ol/l

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

80

60

40

20

0

18060 1200

Verringerter Inkretineffekt bei Patienten mit Typ-2-DiabetesKontrollprobanden

(n=8)Patienten mit Typ-2-Diabetes

(n=14)

Zeit (min)

IR-I

nsu

lin (

mU

/l)

nm

ol/l

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

80

60

40

20

0

18060 120 0

Orale Glukosegabe i.v. Glukoseinfusion

Normaler Inkretineffekt Verringerter Inkretineffekt

IR = immunreaktivNauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366

Inselzelldysfunktion führt zu veränderter Dynamik von Insulin und Glukagon bei Typ-2-Diabetes

*Insulin gemessen bei 5 Patienten.Müller WA et al. N Engl J Med 1970;283:109–115Copyright © 1970 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten.

Glukose (mg/dl)

Insulin*(μU/ml)

aus Betazellen

Glukagon (pg/ml)

aus Alphazellen

Zeit (Minuten)

Typ-2-Diabetes (n=12)Normale Patienten (n=11)

–60 0 60 120 180 240

360

330300270240110

80

140130120110100

90

1209060300

Mahlzeit

↑Insulin und ↓Glukagon reduzierenhepatische Glukose- produktion

glukoseabhängig Insulin aus Betazellen

(GLP-1 und GIP)

Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483

Hyperglykämie

DPP-4-Inhibitoren verbessern die Blutzuckereinstellung durch Steigerung der Inkretinspiegel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Glukagon aus Alphazellen

(GLP-1)glukoseabhängi

g

Freisetzung von

Inkretinen aus dem

Darm

Pankreas

α-cellsβ-cells

Insulinerhöht periphere Glukose-aufnahme

Nahrungs-

aufnahme

GI-Trakt

Inaktive Inkretine

Verbesserte physiologische

Blutzuckersteuerung

DPP-4 Enzym

DPP-4- Inhibitor

X

DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4

Neue Antidiabetika

Was ist gesichert?

DPP4-Hemmer:

-Sitagliptin: Januvia ® (Janumet ®), Xelevia ® (Velmetia ®) (Merck, BerlinChemie)

-Vildagliptin: Galvus ® (Eucreas ®) (Novartis)

-Saxagliptin: Onglyza® (Bristol-Myers-Squibb / Astra-Zeneca)

-Alogliptin: noch nicht auf dem Markt (Takeda)

GLP1-Analoga:

-Exenatide: Byetta ® (Lilly)

-Liraglutide: Victoza® (NovoNorddisk)

-Exenatide LAR

-Taspoglutide (Roche): wird nicht auf den Markt lanciert aufgrund von schweren Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen)

Gewichtsverlauf bei oralen Antidiabetika

Gewichtsverlauf bei GLP1-Analoga

Vorteile bei der Behandlung mit Sitagliptin

• Sitagliptin ist für die Monotherapie zugelassen.• Einsatz bei Kontraindikationen für Metformin

• Sitagliptin ist für die Kombination mit Insulin zugelassen.

• Einsparung von Insulinmengen

• Reduktion der Gewichtszunahme

• Ggfs. günstiger Einfluß auf den Appetit

GLP1-Effekt auf Pankreaszellen in vitro

Falleli et al. Endocrinology 2003; 144:5149-5158.

Pankreaszellen verlieren in vitro signifikant geringer durch die Inkubation mit GLP 1 ihre 3D Struktur.

DPPIV-Hemmer

Vorteile Nachteile

- Theoretisch zu allen Therapieprinzipien mit zusätzlichem Effekt einsetzbar.

- Gewichtsneutral- Hypoglykämiegefahr in

Kombination mit Sulfonylharnstoffen

- Günstiges Nebenwirkungsprofil- In präklinischen Studien: positive

Effekte auf Betazellfunktion und -masse

- Keine Endpunktstudien- Noch keine Langzeiterfahrungen- Möglicher Link zu Pankreatitiden

(FDA Warnung)- Wirkung der ubiquitären DPPIV-

Hemmung (Rolle?)

Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

• Sie behandeln seit Jahren einen 58-jährigen Manager (schwieriger Patiententyp). Die Einstellung des Diabetes mellitus Typ 2 ist über eine intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) gegeben. Bei Übergewicht erhält der Patient zusätzlich Metformin. Theoretisch ist er mit der Materie der Diabetestherapie wunderbar vertraut. Praktisch geht gar nichts:– Der Blutzucker wird so gut wie nie gemessen. Er wüsste, wieviel Insulin er zu den

Mahlzeiten spritzen muss.– Insulin wird sporadisch gespritzt. Häufig durch die Kleidung in den Oberarm.– Letzten Monat habe er bei einer Autofahrt eine Hypoglykämie erlebt, der Auffahrunfall sei

glücklicherweise nur ein Blechschaden gewesen. Der Polizei habe er nichts von seinem Diabetes mellitus erzählt.

– Nahrung wird unregelmässig zu sich genommen.– Unter dem Insulin habe er 10 kg an Gewicht zugenommen. Seine Frau beklagt sich schon.– Der HbA1c-Wert liegt bei 9,2%. Die Insulindosis beträgt pro Tag 48 iE.

Fallbeispiel 2:

• Das klingt nach einem schwierigen Fall!• Der Patient hat eine „Compliancestörung“.• Sie schicken den Patienten zum Psychologen bzw. zum Psychosomatiker

(Akzeptanzstörung).• Der Patient erhält eine erneute Schulung.• Sie verändern das Behandlungskonzept.:

– Z.B. GLP1-Analoga:• Patient erhält größtmögliche Freiheit bei guter Blutzuckerregulation.• Patient hat die Chance, Gewicht zu reduzieren.• Blutzuckermessungen müssen nicht mehr so akribisch durchgeführt werden.• Hypoglykämiegefahr ist deutlich reduziert.

Fallbeispiel 2:

Therapiebeginn mit Byetta 5 µg 1-0-1 s.c. vor den Mahlzeiten oder

Therapiebeginn mit Victoza 0,6 µg s.c. 1-0-0

Beibehaltung der Metformintherapie

Engmaschige Kontrolle, um eine Dekompensation frühzeitig zu bemerken

Das Gila Monster produziert ein GLP-ähnliches Hormon

Prozentsatz der Patienten mit Antikörpern

Victoza®1 0

20

40

60

80

100

Exenatid + Metformin2

43%

8,6%

Studiendauer: Victoza®: 26 Wochen; Exenatid: 30 Wochen.1Fachinformation Victoza®

2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp

Val

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Arg

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp

Val

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Glu

Asp

His Gly Thr Thr SerPheGlu Gly Asp

Leu

Ser

LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg

Phe

Leu

Ile Glu Trp Leu ProLys Gly Gly ProSer Ser Gly SerAla Pro Pro

Humanes GLP-1

Liraglutid

Exenatid

97%Aminosäure- Homologie zu humanem GLP-1

53%Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1

C-16 Fettsäure

Pro

zent

(%)

Sowohl Liraglutide als auch Exenatide vermindern das Körpergewicht (Patienten mit Metformintherapie)

0 4 26

-5

-3

-2

-1

08 12 16 20

-4

Zeit seit der Randomisierung (Wochen)

Verä

nderu

ng d

es

Körp

erg

ew

ich

ts (

kg)

NS

1x tgl. 1,8 mg Victoza® 2x tgl. 10 µg Exenatid

Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, Zychma M, Blonde L: Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group,

multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374:39–47

Ergebnisse:Ergebnisse:• Einmal wöchentlich Exenatide:

– Mittlere HbA1c-Reduktion ist stärker (-0,33)– Mehr Patienten erreichen einen HbA1c-Wert < 7%

(77% vs. 61%)– Mehr Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c-Wert >

9% erreichen einen HbA1c-Wert < 7% (65% vs. 35%)– Ähnlicher Gewichtsverlust von 3,7 kg nach 30

Wochen– Deutlich erhöhte Antikörperspiegel gegen Exenatide– Geringere Erniedrigung der postprandialen Werte als

bei der zweimal täglichen Gabe von Exenatide– Verringerung der Magenentleerungsstörung

Drucker et al.: Exenatide once weekly…

Drucker et al. Lancet 2008; 372:1240-1250.

Drucker et al.: Exenatide once weekly…

Drucker et al. Lancet 2008; 372:1240-1250.

Bunck et al., Diabetes Care 2009; 32: 762-768

Clampversuch: Exenatide vs. Insulin Glargin

Exenatide Glargin

Hyperglykämischer Clamp

GLP1-Mimetika

GLP1-Mimetika

GLP1-Mimetika

Dosierung:

Exenatide: beginnend mit 2 x 5 µg s.c., dann Steigerung auf 2 x 10 µg s.c.

Liraglutide: beginnend mit 0,6 µg s.c., Steigerung bis maximal 1,8 µg / die.

Exenatide LAR (1 x wöchentlich): noch nicht auf dem Markt

GLP1-Mimetika

Vorteile Nachteile- Glukosekontrolle ohne

Hypoglykämie-Risiko (bei Meiden der Kombination mit Sulfonylharnstoffen)

- Gewichtsabnahme- Blutdrucksenkung- In präklinischen Studien Effekte

auf Betazellfunktion und –masse

- Gastrointestinale Nebenwirkungen

- Unzureichende Erfahrung bei der Langzeitanwendung

- Antikörperbildung- Mögliche Interaktion mit

anderen Arzneimitteln aufgrund einer verzögerten Magenentleerung

- Berichte über vermehrt Pankreatitiden bei Exenatide und Liraglutide

- Im Tiermodell vermehrt Schilddrüsenkarzinome unter Liraglutide

Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

• Mit den DPPIV-Hemmern und den GLP-Analoga gibt es neue Ansätze zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2.

• Gute Langzeitstudien mit harten Endpunkten (Verhinderung von kardiovaskulären Ereignissen oder Tod) gibt es zur Zeit noch nicht.

• Die Nebenwirkungen, v.a. gastrointestinal, sind vor allem zu Beginn der Therapie deutlich und bedürfen einer besonderen Aufklärung.

• Das Thema Pankreatitis (Exenatide und Liraglutide) und medulläre Schilddrüsencarcinome (Liraglutide) bedürfen weiterer Beachtung.

• Es gibt gute Hinweise, dass die Medikamente einen Effekt auf die Betazellprotektion haben und damit auch pathophysiologisch sinnvoll sind.

Take home

Noch neuere Antidiabetika

Was ist gesichert?

SGLT2-Inhibitoren

Was ist gesichert?

S1 Segment des proximalen Nierentubulus

SGLT2-Inhibitoren

Was ist gesichert?

• Die Niere spielt eine große Rolle in der Glukosehomöostase, sie macht ungefähr 20% der Glukoneogenese aus. Es werden ca. 180 g Glukose in der Niere jeden Tag filtriert und reabsorbiert.

• Sodium dependent glucose Transporter sind zu über 90% für die Gluckoserückresorption aus dem Urin verantwortlich. Diese Transporter finden sich im S1 und S2-Segment (proximaler Tubulus).

SGLT2-Inhibitoren

Was ist gesichert?

Es gibt eine genetische Störung des SGLT2

Familiäre renale Glukosurie:•führt zu einer signifikanten Glukosurie (bis zu 134 g/die)•Keinen erhöhten Krankheitswert: insbesondere keine vermehrten Harnwegsinfekte, kein Diabetes, kein Nierenversagen•Asymptomatische Patienten•Berichtete Polyurie•Elektrolytverschiebungen werden berichtet.

SGLT2-Inhibitoren

Was ist gesichert?

• In Typ 2 Diabetiker werden sowohl der SGLT2 und das GLUT2 hochreguliert.

• Inhibitoren sind in Entwicklung. Es kommt durch eine Inhibierung des Transporters zu einer erhöhten Glukosurie (ca. 80 g/die), beim Diabetiker kommt es zu einer Verbesserung des Blutzuckerstoffwechsels.

SGLT2-Inhibitoren

Was ist gesichert?

Vorteile:GewichtssenkungKaum HypoglykämiegefahrMögliche Senkung des BlutdruckesInsulinunabhängiger Effekt

Mögliche Nebenwirkungen sind:PolyurieElektrolytverschiebungenBakterielle Infektionen, v.a. HarnwegsinfektePilzinfektionen

SGLT2-Inhibitoren:24 Wochen-Ergebnisse

Was ist gesichert?

Bailey et al., Lancet 2010; 375: 2223-2233

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit und

schöne Restkarnevalstage

SGLT2-Inhibitoren:24 Wochen-Ergebnisse

Was ist gesichert?

Bailey et al., Lancet 2010; 375: 2223-2233

SGLT2-Inhibitoren:Nebenwirkungen

Was ist gesichert?

Bailey et al., Lancet 2010; 375: 2223-2233

Plazebo Dapagliflozin 2,5 mg

Dapagliflozin 5 mg

Dapagliflozin 10 mg

Hypoglykämie 4 (3%) 3 (2%) 5 (4%) 5 (4%)

Harnwegsinfekte 11 (8%) 6 (4%) 10 (7%) 11 (8%)

Infektionen des Genitaltrakts

7 (5%) 11 (8%) 18 (13%) 12 (9%)

Hypotension / Synkope

1(< 1%) 0 2 (1%) 0