Hydrophober EffektDOI: 10.1002/ange.201310958

Neues zum hydrophoben Effekt – Studien mit supra-molekularen Komplexen zeigen hochenergetischesWasser als nichtkovalente BindungstriebkraftFrank Biedermann,* Werner M. Nau* und Hans-Jçrg Schneider*

AngewandteChemie

Stichwçrter:Cyclophane · Cyclodextrine ·Cucurbiturile · Hydrophobie ·Supramolekulare Chemie

.AngewandteAufs�tze F. Biedermann et al.

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1. Einleitung

Der hydrophobe Effekt ist unter allen nichtkovalentenintermolekularen Wechselwirkungen die am meisten disku-tierte,[1] gleichzeitig aber auch die am wenigsten verstandene.Konventionell wird er durch die Bildung einer großen Kavit�tum zwei lipophile Partikel nach deren Aggregation erkl�rt,wobei die Freisetzung von vormals Partikel solvatisierendenzu mobileren Wassermolek�len eine entropische Aggregati-onstriebkraft erzeugt (Frank-Evans-Modell).[2] Eine konkur-rierende Sichtweise beschreibt den Effekt durch die Zunah-me von koh�siven Wechselwirkungen zwischen freigesetztenWassermolek�len, wodurch eine enthalpische Triebkraft zuerwarten w�re.[3] Studien mit Cyclodextrinen und Cyclopha-nen (Schema 1, siehe auch Abschnitte 5.1 und 5.2) habengezeigt, dass entgegen der konventionellen Erkl�rung (en-tropische Triebkraft durch freigesetzte Wassermolek�le)enthalpische Beitr�ge dominieren kçnnen[3a,4] und dass hy-drophobe Lçsungsmittelparameter am besten geeignet sind,den Einfluss des Mediums auf die Komplexstabilit�ten zubeschreiben.[5] Dieser enthalpische, so genannte „nichtklas-sische“ hydrophobe Effekt[6] korreliert mit der Oberfl�chen-spannung von Wasser, welche die Wasserstoffbr�ckenst�rkez. B. durch die Sinanoglu-Gleichung (1a) mit der Differenzder lçsungsmittelzug�nglichen Oberfl�che (DA) der Partikelvor und nach der Aggregation verkn�pft.[7] F�r Proteinkom-plexe werden hydrophobe Bindungsenergien oft durch eine�hnliche Gleichung (1b) abgesch�tzt, wobei anstelle von g

eine empirisch bestimmte Konstante tritt, die stark variiert,von 200 bis 500 J (mol��2)�1.[1d]

DGhp ¼ konst:g DA DGhp ¼ konst:DA ð1a;bÞ

Untersuchungen mit supramolekularen Komplexenzeigen, dass etablierte Konzepte f�r diese fundamentalenWechselwirkungen eine neue Betrachtung erfordern. Schonfr�h wurde die Freisetzung von Wassermolek�len aus Cy-clodextrinkavit�ten im Verlauf der Komplexierung einesGastes als wichtiger Faktor vorgeschlagen, da die freigesetz-ten Wassermolek�le im Volumenmedium mehr Wasserstoff-br�cken untereinander bilden kçnnen.[8] Neue Studien f�r die

Die traditionelle Beschreibung des hydrophoben Effekts, die aufentropischen Gesichtspunkten oder auf der Berechnung von lçsungs-mittelzug�nglichen Oberfl�chen basiert, wird insbesondere durch neueErgebnisse zu supramolekularen Wirt-Gast-Komplexen infrage ge-stellt. Dadurch kçnnen nun hydrophobe von dispersiven Wechsel-wirkungen separiert werden, wobei letztere vornehmlich in w�ssrigenSystemen von Bedeutung sind. Selbst die sehr hydrophoben Alkanewerden allerdings nur dann stark gebunden, wenn die Kavit�t desWirtes mit Wassermolek�len gef�llt ist, die nur eine kleine Zahl vonWasserstoffbr�cken bilden kçnnen. Im Unterschied dazu bildenWassermolek�le in der kondensierten Phase im Durchschnitt vier H-Br�cken, wie Rçntgenstreuungsexperimente und neuere Rechnungenbelegen. Daten f�r Komplexe von Cyclodextrinen, Cyclophanen undCucurbiturilen zeigen, dass die Verdr�ngung des „High-Energy“-Ka-vit�tswassers durch Komplexierung des Gastes eine bedeutende ent-halpische Bindungstriebkraft ist, wobei Komplexierungsenthalpienvon bis zu �100 kJmol�1 erreicht werden. Wasserboxsimulationenuntermauern diesen enthalpischen Wasserverdr�ngungseffekt, wobeidieser f�r Cucurbiturile bis auf 10 % Abweichung mit dem experi-mentellen Enthalpiewert �bereinstimmt. Kavit�ten synthetischer Re-zeptoren, besonders solche ohne nach innen ausgerichtete, H-Br�ckenbildende funktionelle Gruppen, sind dabei eher pr�destiniert, einenHigh-Energy-Wassereffekt hervorzurufen, als diejenigen von Protei-nen und Nukleins�uren.

Aus dem Inhalt

1. Einleitung 3

2. Theoretische Aspekte 4

3. Beschreibung der hydrophobenBeitr�ge und allgemeineDesignprinzipien f�r hochaffineRezeptoren und molekulareWirte 5

4. Assoziation an flachemolekulare Oberfl�chen –Fehlen eines starkenhydrophoben Effekts 6

5. Repr�sentative konkave Wirtemit hydrophoben Beitr�gen zurKomplexierung 7

6. Studien mit Biopolymeren 13

7. Zusammenfassung und Ausblick 14

[*] Dr. F. BiedermannISIS – Institut de Science et d’Ing�nierie Supramol�culaires67083 Strasbourg (Frankreich)E-Mail: frankbiedermann@daad-alumni.de

Prof. Dr. W. M. NauSchool of Engineering and ScienceJacobs University Bremen28759 Bremen (Deutschland)E-Mail: w.nau@jacobs-university.de

Prof. Dr. H.-J. SchneiderFR Org. Chemie der Universit�t des Saarlandes66041 Saarbr�cken (Deutschland)E-Mail: ch12hs@rz.uni-sb.de

Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unterhttp://dx.doi.org/10.1002/ange.201310958 zu finden.

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Komplexierung von Cucurbiturilen und ungeladenen Ligan-den ergaben einen �berzeugenden experimentellen Beleg f�rdie Wichtigkeit solcher „High-Energy“-Kavit�tswassermole-k�le. Die extrem hohen Bindungskonstanten (Ka bis zu 7 �1017

m�1),[9] die sogar st�rker sind als f�r biologische Rezep-

toren, korrelieren mit der Zahl und energetischen Frustrationder durch Ligandbindung freigesetzten Kavit�tswassermole-k�le,[3c] wie durch kalorimetrische Messungen und Molek�l-

dynamiksimulationen gezeigt werden konnte. Dieser ther-modynamische Fingerabdruck der Cucurbituril-Komplexbil-dung ist konsistent mit dem nichtklassischen hydrophobenEffekt (Abschnitt 5.5).

2. Theoretische Aspekte

Computerbasierte Methoden haben die Existenz undWichtigkeit des Enthalpiegewinns durch High-Energy-Was-serfreisetzung best�tigt.[3b, 10] Die Zahl der H-Br�cken, dieWassermolek�le untereinander in der kondensierten Phasebilden, ist in diesem Zusammenhang von besonderer Rele-vanz. Neue Ab-initio-Molek�ldynamik(MD)-Rechnungenbez�glich der Energie und Symmetrie von lokalen Wechsel-wirkungen und deren Vergleich mit Rçntgenstreuungsdatenr�umen fr�here Unstimmigkeiten[11] aus dem Weg und lassendarauf schließen, dass Wasser aus vierfach koordinierten, in-einander verflochtenen Ringen besteht, wobei jedes Wasser-molek�l im Durchschnitt gleichzeitig an zwei Donor- undzwei Akzeptorwechselwirkungen in einer quasi-symmetri-schen, tetraedrischen Anordnung teilnimmt.[12]

Der Transfer von Wassermolek�len aus der kondensiertenPhase in Hohlr�ume oder zu Oberfl�chen ist im Allgemeinenexergonisch, wobei sowohl vorteilhafte als auch unvorteil-hafte entropische Beitr�ge bei der Bindung von Wassermo-lek�len in hydrophoben Kavit�ten oder Proteinbindungsta-schen vorliegen kçnnen.[13] Neuere MD-Simulationen und„Potential of Mean Force“(PMF)-Rechnungen ergaben, dassdie enthalpisch getriebene, hydrophobe Komplexierung vorallem durch die Kavit�tsdehydrierung beg�nstigt wird (DGW

bis zu �10.5 kJmol�1), was auf der Bildung von neuen H-Br�cken nach Freisetzung der Kavit�tswassermolek�le be-ruht.[3b, 10] Dabei ist die Entropie des Kavit�tswassers oftgrçßer als die des Volumenwassers, das durch Wasser-Wasser-Wechselwirkungen stark in seiner Mobilit�t beschr�nkt ist. Esgibt aber auch Ausnahmen, z.B. Wassermolek�le in derStreptavidin-Bindungstasche.[13c] Die energetische �ber-kompensation durch die Zunahme von enthalpisch vorteil-haften Wasser-Wasser-Wechselwirkungen nach Kavit�tswas-serverdr�ngung durch den Liganden f�hrt dann zu einem si-gnifikanten Nettogewinn in (Gibbsscher) freier Enthalpie.

Frank Biedermann studierte zun�chst an derUniversit�t Leipzig und schloss sein Studiumund seine Promotion an der University ofCambridge (Großbritannien) unter Anlei-tung von O. Scherman ab. 2012 wurde erPostdoktorand bei W. Nau an der JacobsUniversity Bremen, wo er supramolekulareAssays f�r die chirale Erkennung, den Mem-brantransport und Enzymreaktionen entwi-ckelte. Mittlerweile ist er Mitglied derGruppe von L. De Cola am Institut de Sci-ence et d’Ing�nierie Supramol�culaires(ISIS) in Strasbourg (Frankreich) und amKarlsruher Institut f�r Technologie (KIT).

Werner M. Nau erhielt 1991 seinen MScvon der St. Francis Xavier University(Kanada) und promovierte 1994 an der Uni-versit�t W�rzburg bei W. Adam in organi-scher Chemie. Nach einem Postdoktorat ander University of Ottawa (Kanada, 1994/1995) bei J. C. „Tito“ Scaiano in Photoche-mie habilitierte er sich bei J. Wirz an derUniversit�t Basel (Schweiz), wo er 2000 As-sistenzprofessor wurde. Seit 2002 ist er Che-mieprofessor an der Jacobs UniversityBremen. Er hatte Gastprofessuren an der St.Francis Xavier University, der University of

Wisconsin-Madison (USA), der University of Cambridge (Großbritannien)und dem Institute of Chemical Research of Catalonia (Spanien) inne.

Schema 1. Grundlegende Strukturen molekularer Wirte, die in diesemAufsatz diskutiert werden.

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3. Beschreibung der hydrophoben Beitr�ge und all-gemeine Designprinzipien f�r hochaffine Rezepto-ren und molekulare Wirte

Die optimale Freisetzung von High-Energy-Wasser ist einwichtiges Designkriterium, wenn die Wirt-Gast-Affinit�t inWasser unter Nutzung des hydrophoben Effekts maximiertwerden soll. Dabei sollten drei Gesichtspunkte Beachtungfinden. Erstens: Nur bestimmte dreidimensionale (3D-)Geometrien molekularer Wirte, z.B. konkave, tiefe Makro-cyclen (molekulare F�sser, Vasen, Pinzetten), verhindernoder limitieren die Bildung stabilisierender Wechselwirkun-gen zwischen Kavit�ts- und benachbarten Wassermolek�lendes Volumenmediums (Abbildung 1a). Cyclodextrine, einigeCyclophane, Cucurbiturile und Cryptophane sind repr�sen-tative Beispiele f�r diese speziellen Wirtgeometrien. Im Un-terschied hierzu ermçglichen flache, weit geçffnete Wirt-strukturen, z.B. Porphyrine und einfache Calixarene, demKavit�tswasser, H-Br�cken mit umliegenden Wassermole-k�len der kondensierten Phase einzugehen, wodurch die hy-drophoben Triebkr�fte signifikant vermindert werden.Zweitens: Es gibt f�r konkave Wirte eine kritische Spann-breite von Kavit�tsdurchmesser und -volumen, f�r die dermaximale hydrophobe Energiegewinn bei Gastkomplexie-rung erzielt werden kann (Abbildung 1b): Wirte mit sehrkleinem Durchmesser enthalten kein Kavit�tswasser, weil derentropische Gewinn bei F�llen des kleinen Hohlraums nichtden Energieverlust der Reduzierung der H-Br�cken zwischenden Lçsungsmittelwassermolek�len aufwiegen kann. DerenKavit�t bleibt daher leer oder „trocken“,[14] wie durch Com-putersimulationen f�r kleine Proteinbindungstaschen nach-gewiesen werden konnte.[13b] Die Aufnahme des Gastes insolche leeren Kavit�ten kann in diesen Spezialf�llen entro-pisch vorteilhaft sein, da so ein Vakuum vermieden wird(Abbildung 1b, links).

Bei grçßeren Wirtdurchmessern m�ssen sich einige Was-sermolek�le in der Kavit�t aufhalten, um ein grçßeresVakuum zu vermeiden. Diese wenigen Kavit�tswassermole-k�le kçnnen aber untereinander kein stabiles H-Br�cken-netzwerk bilden, sodass ihre energetische Frustration in einerKavit�t mittlerer Grçße substanziell ist (= High-Energy-Wasser). In diesen F�llen kann eine starke enthalpischeTriebkraft f�r die Bindung eines Gastes erwartet werden, weildie freigesetzten Wassermolek�le in der kondensierten Phase

ihre H-Br�ckenf�higkeiten voll ausschçpfen kçnnen (Abbil-dung 1b, mittig). Bei einer weiteren Vergrçßerung des Wirt-durchmessers steigt zwar die Zahl freisetzbarer Wassermo-lek�le weiter an, aber deren individuelle energetische Frus-tration sinkt gleichzeitig ab, weil nun mehr benachbarteWassermolek�le zur H-Br�ckenwechselwirkung zur Verf�-gung stehen (Abbildung 1b, rechts). Computersimulationenf�r Fullerene und Cucurbit[n]urile haben ergeben, dass sichab einem Kavit�tsdurchmesser von ca. 1 nm stabile H-Br�-ckennetzwerke zwischen den Kavit�tswassermolek�len bil-den,[1c,3c,14] sodass sich Wasser in großen Kavit�ten wie einNanotropfen von kondensiertem Wasser verh�lt (oder wie„molekulares Eis“, um die Bezeichnung f�r ein experimentellbeobachtetes Decamer von Wassermolek�len in einemselbstorganisierten supramolekularen K�fig aufzugreifen).[15]

Den physikalischen Zustand von High-Energy-Wasser inmittelgroßen Kavit�ten kann man im Unterschied dazu eherals �berkritisch beschreiben.[16]

Es bietet sich daher an, die Zahl der Kavit�tswassermo-lek�le unter gleichzeitiger Beibehaltung ihrer energetischenFrustration zu maximieren, um neuartige hochaffine Wirte zuerhalten. Eine vielversprechende Designstrategie ist dieVergrçßerung der Kavit�tshçhe anstelle des -durchmessersvon fass-, tassen- oder pinzettenfçrmigen molekularenWirten. Kohlenstoffnanorçhren haben langgestreckte Hohl-r�ume, die oft eine Kette von Wassermolek�len enthalten,welche nur durch wenige H-Br�cken gebunden sind (Abbil-dung 2a).[17] Die Freisetzung des Kavit�tswassers durchBinden von Liganden sollte daher einen wichtigen Anteil zurenergetischen Assoziationstriebkraft liefern, selbst dann,

Hans-Jçrg Schneider studierte in M�n-chen, Berlin und T�bingen, wo er 1967bei M. Hanack in organischer Chemiepromovierte. Nach zweij�hrigem Post-doktorat an der University of California,San Diego bei R. C. Fahey habilitierte ersich im Umfeld von W. H�ckel in T�bin-gen und wurde 1972 Professor an derUniversit�t des Saarlandes in Saarbr�-cken. Er befasste sich mit Stereochemie,Konformationsanalyse, Mechanismen or-ganischer Reaktionen, NMR-Spektrosko-pie und sp�ter auch mit supramolekula-

rer Chemie. In letzter Zeit erforscht seine Gruppe „intelligente“ Materialienauf Basis von selektiver Erkennung in chemomechanischen Polymeren.

Abbildung 1. Verschiedene Wirtgeometrien und die zugehçrigen ther-modynamischen Dehydrationseffekte nach Wirt-Gast-Komplexierung,die als klassische (DS>0) und nichtklassische (DH<0) hydrophobeEffekte klassifiziert werden kçnnen. a) Konkave verhindern besser alsflache/offene Wirte, dass ihr Kavit�tswasser mit umliegenden Wasser-molek�len H-Br�cken bilden kann. b) Es gibt einen optimalen Wirt-durchmesser, f�r den die Kavit�t durch eine maximale Zahl von ener-getisch frustrierten, weil schlecht H-Br�cken bildenden Wassermolek�-len besetzt ist. H-Br�cken in Inneren und in der N�he des Wirtes sinddurch gestrichelte Linien gekennzeichnet.

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wenn die direkten Wechselwirkungen zwischen Ligand undWand der Nanorçhre nur schwach sind. Diesem auch prak-tisch relevanten Aspekt, z. B. f�r die Anwendung von solchenNanomaterialien als Sensoren, Wirkstoffreservoirs oder zurWasseraufreinigung, wurde bisher zu wenig Aufmerksamkeitgeschenkt. Sph�rische Poren und Kavit�ten, z. B. in Fullere-nen,[14] sollten ebenso energetisch frustrierte Wassermolek�leaufweisen.[18]

Zus�tzlich zur 3D-Struktur des Wirtes und der Grçße derKavit�t ist die Art und Ausrichtung der funktionellen Grup-pen des Wirtes ein drittes, wichtiges Designkriterium.Selbstverst�ndlich sollte der Wirt nicht selbst die Kavit�ts-wassermolek�le stabilisieren, d.h., potenziell H-Br�ckenbildende funktionelle Gruppen (Donoren und Akzeptoren)sollten nicht ins Innere der Kavit�t gerichtet sein. Diese Be-dingung ist bei Cyclodextrinen und auch bei vielen Cyclo-phanen und Calixarenen nur unzureichend erf�llt. Letzterekçnnen unter anderem O-H···p-Wechselwirkungen eingehen.

Um dem Leser einen Leitfaden f�r diesen Aufsatz zugeben und um die Gegen�berstellung von popul�ren Wirtenbez�glich der zu erwartenden hydrophoben Beitr�ge zu er-mçglichen, haben wir die Zahl der Kavit�tswassermolek�leund deren H-Br�ckengrad mit MD-Simulationen untersucht(Tabelle 1, Schema 1). Die �bersichtsartigen MD-Simulatio-nen wurden an „fixierten“ Wirtstrukturen ausgef�hrt, jeweilsausgehend von experimentellen Kristallstrukturen oderdichtefunktionaltheoretisch (DFT-)optimierten Vakuum-strukturen. Diese Vereinfachung ist f�r formstabile Wirte wieCBn (CB = Cucurbituril) und molekulare Klammern ausrei-chend, f�r die flexibleren Cyclodextrine und Cyclophanekçnnen aber signifikante Unterschiede zu deren 3D-Strukturin Lçsung erwartet werden. Tats�chlich best�tigten MD-Si-mulationen, dass flexible Wirte in Lçsung teilweise kollabie-ren kçnnen, z. B. g-Cyclodextrin,[19] um die Menge an ener-getisch frustriertem Kavit�tswasser zu verringern. Dieserhydrophobe Kollaps von großen, flexiblen Wirten ist daherein weiteres Anzeichen f�r die energetisch unvorteilhafteF�llung von konkaven Wirtkavit�ten mit Wassermolek�len,zu der es nur deshalb kommt, weil ein Vakuum noch unvor-teilhafter w�re. Unsere MD-Simulationen mit fixiertenWirtgeometrien sch�tzen daher die Hçchstwerte f�r hydro-phobe Effekte ab (Tabelle 1); die tats�chlichen Werte f�r

flexible Wirte sind vermutlich deutlich geringer. Dabei habenwir die Zahl der Kavit�tswassermolek�le (N) in Tabelle 1 mitihrem Durchschnittsdefizit bez�glich ihrer H-Br�ckenf�hig-keiten, definiert als die Differenz zwischen der Zahl der H-Br�cken in der kondensierten Phase (m = 3.62) und derjeni-gen des Kavit�tswassers, multipliziert. Die so definierteGrçße Z = N (3.62�m) wird im Folgenden verwendet, um dieHigh-Energy-Wassereffekte f�r verschiedene Wirte verglei-chen zu kçnnen (Tabelle 1). Aus Konsistenzgr�nden wurdehier stets m = 3.62 und nicht m = 4 als maximale Koordinati-onszahl des Wassers in der kondensierten Phase verwendet,da dies in TIP5P-Simulationen der maximal beobachtete H-Br�ckenwert unter einer großz�giger Festlegung von Ab-stands- und H-O···H-Winkelgrenzwerten ist. Es sei ange-merkt, dass die berechneten Werte nicht nur von dieserFestlegung, sondern auch von der recht willk�rlichen Ein-teilung in Kavit�ts- und umliegende Wassermolek�len ab-h�ngt;[20] es wurde z.B. experimentell beobachtet, dass lipo-phile Teile von G�sten, die aus der Kavit�t herausragen, nochsignifikant die Affinit�t vergrçßern kçnnen.[21]

4. Assoziation an flache molekulare Oberfl�chen –Fehlen eines starken hydrophoben Effekts

Selbst die Assoziation von stark hydrophoben Alkanen anflache molekulare Rezeptoren ist in w�ssriger Lçsung nurschwach.[22] Zum Beispiel wurde experimentell nachgewiesen,dass die Wechselwirkung von Alkylgruppen mit wasserlçsli-chen Porphyrinen (Schema 2) trotz der großen Molek�l-oberfl�che des Rezeptors nur < 1 kJ mol�1 pro CH2-Gruppebetr�gt, wogegen hydrophilere, aber polarisierbarere Hete-roatome starke dispersive Wechselwirkungen mit dem Re-

Abbildung 2. a) Die Momentaufnahme einer MD-Simulation f�r einekurze (6,6-)Kohlenstoffnanorçhre zeigt eine eindimensionale, H-Br�-cken-verkn�pfte Kette von Wassermolek�len.[17c] Wiedergabe mit Ge-nehmigung aus Lit. [14b]. Copyright 2001 Macmillan Magazines Ltd.b) Clusterstrukturen von drei bis acht Wassermolek�len innerhalbsph�rischer Kavit�ten und von neun Wassermolek�len in einem C180-Fulleren.[14] Wiedergabe mit Genehmigung aus Lit. [14a]. Copyright2004, The National Academy of Sciences.

Tabelle 1: Ergebnisse der Wasserboxsimulationen f�r Kavit�tswasser inmolekularen Wirten.

System[a] N[b] m[c] Z[d]

fl�ssiges Wasser 3.62CB6 3.3 1.71 6.3CB7 7.9 2.52 8.7CB8 13.1 3.06 7.3Calix[4]aren 0.8 2.15 1.2Klammer 3.8 2.67 3.6Pinzette 0.7 1.00 1.8CP66 4.9 2.92 3.4BipyCP 3.2 2.73 2.9a-CD 3.6 2.86[e] 3.1b-CD[e] 4.4 2.96[e] 3.1Pillar[5]aren 0.5 1.24 1.2

[a] Siehe Schema 1. Die geometrischen Grenzen sind in Schema S1 inder Hintergrundinformationen zu finden. [b] Durchschnittliche Zahl derKavit�tswassermolek�le. [c] Durchschnittliche Zahl von H-Br�cken derKavit�tswassermolek�le (mit Grenzwerten des H-O-H-Winkels von 1308und des H-OH-Abstands von 3.5 �). Es sei angemerkt, dass sich dietats�chlich gezeigte Zahl der Wassermolek�le in den MD-Momentauf-nahmen in den Abbildungen 3–5, 7 und 9 von den tabellierten Durch-schnittswerten unterscheidet. [d] Relatives Maß des abgesch�tztenHigh-Energy-Wassereffekts; siehe Text. [e] H-Br�cken zwischen O1- undO4-Cyclodextrin-Sauerstoffatomen und Kavit�tswassermolek�lenwurden ber�cksichtigt.

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zeptor eingehen kçnnen.[22] Auchdie Bildung von Micellen ist nurdurch eine geringe freie Enthalpiegekennzeichnet, die sogar f�r lang-kettige Tenside, z. B. Hexadecyltri-methylammoniumbromid (CTAB)insgesamt nur ca. 17 kJmol�1 be-tr�gt und in �bereinstimmung mitdem „klassischen“ hydrophobenEffekt durch entropische Beitr�gedominiert ist. �hnliches wird auchf�r die Komplexierung von Tensi-den mit Calixarenen beobachtet.[23]

5. Repr�sentative konkave Wirte mit hydrophobenBeitr�gen zur Komplexierung

5.1. Cyclodextrinkomplexe

Die Analyse der verschiedenen Bindungsmechanismen inCyclodextrin(CD)-Komplexen[24] ist durch die Vielzahl vongleichzeitig auftretenden Wechselwirkungen (d.h. polarenWechselwirkungen mit polaren Liganden, dispersiven Wech-selwirkungen und dem hydrophoben Effekt) erschwert. Cy-clodextrine kçnnen ihre Liganden auch außerhalb der Kavit�tbinden, sodass selbst die Interpretation der Daten bez�glichInklusions- oder Exklusionskomplexen nicht immer eindeutigist.[1d] Neuere MD-Simulationen mit parameterabh�ngigenKraftfeldrechnungen erreichten DG-Werte, die erstaunlichnah an experimentell bestimmten Werten lagen, aber diezugehçrigen TDS- und DH-Werte waren f�r CD-Komplexeunrealistisch groß (bis zu 100 kJ mol�1).[25] Es sei angemerkt,dass der Beitrag der High-Energy-Kavit�tswassermolek�lezur CD-Komplexbildung bisher nicht in den Rechnungenber�cksichtigt wurde. Kalorimetrische Messungen zeigenmeist das Merkmal einer enthalpisch dominierten Komplex-bildung, nicht nur f�r polarisierbare G�ste, die starke di-spersive Bindungsenergien beitragen kçnnen, sondern auchf�r Alkanderivate.[24] Nur f�r die Kavit�ten der grçßeren CD-Homologen, die den Gast weniger passgenau binden, werdenauch substanzielle entropische Bindungsanteile beobach-tet.[26] Repr�sentative kalorimetrische Daten f�r CD-Kom-plexe, f�r die durch NMR-spektroskopische Messungen der

Einschluss des Gastes in die CD-Kavit�t best�tigt wurde, sindin Tabelle 2 aufgelistet.[8e] Diese Daten lassen sich durch dasVorliegen von High-Energy-Wassermolek�len in der Kavit�thydratisierter CD-Wirte interpretieren.[8e]

Im Unterschied zu fr�heren Vermutungen[24] binden io-nisierte Liganden nicht per se schw�cher als ihre nichtioni-sierte Ausgangsform. Dies konnte unter anderem f�r diePaare Nitrophenol/-phenolat und Iodphenol/-phenolat nach-gewiesen werden (Tabelle 2). Diese Beobachtung und derstarke Anstieg der Bindungsenthalpie f�r geladene Phenolatezeigen, dass hier andere Bindungsmechanismen als der klas-sische hydrophobe Effekt die CD-Komplexierung dominie-ren, z. B. dispersive Wechselwirkungen zwischen den Aryl-gruppen und den C-H-Bindungen der Cyclodextrine, vor

allem f�r das engere a-CD. Im Gegensatz dazu steht dasVerhalten von aliphatischen Adamantang�sten, welche dietypischen Anzeichen eines nichtklassischen hydrophobenEffekts zeigen: Die ionisierte Form des Liganden bindetschw�cher an b-CD als die nichtionisierte Grundform, aberdie enthalpische Komplexierungstriebkraft dominiert jeweils.

Unsere Wasserboxsimulationen zeigen f�r a-CD die Ge-genwart von N = 3.6 Kavit�tswassermolek�len, die nur einenH-Br�ckenwert von 2.9 aufweisen, was einem Z-Wert von 3.1entspricht. F�r b-CD wurden N = 4.4 mit 3.0 H-Br�cken,entsprechend Z = 3.1, erhalten (Abbildung 3a,b). Der High-Energy-Wasserbeitrag ist �hnlich dem der Cyclophane, abervergleichsweise klein gegen�ber dem der Cucurbiturile.Diese Analyse kann nur zur groben Absch�tzung der hy-drophoben Bindungsbeitr�ge dienen, denn es kann nicht er-wartet werden, dass die experimentell bestimmte Enthalpieoder freie Enthalpie direkt mit den Z-Werten korreliert, daz. B. spezifische H-Br�cken des Wassers mit Sauerstoffato-men des Wirtes und direkte Wirt-Gast-Wechselwirkungennicht (vollst�ndig) ber�cksichtigt wurden. Deren Relevanzkann man aber auch von den deutlich unterschiedlichen ex-perimentellen Entropiewerte ablesen (Tabelle 2).

Neutronenstreuungsexperimente mit kristallinem b-CD-Dodecahydrat zeigten durchschnittlich 6.1 ungeordnete Ka-vit�tswassermolek�le[27, 28] (Abbildung 3c), was mit den Re-sultaten von MD- und Monte-Carlo(MC)-Simulationen�bereinstimmte.[28,29] Gest�tzt auf die MD-Methode wurdedie Vermutung angestellt, dass sich die Zahl der Kavit�ts-wassermolek�le in etwa pro weitere Glucoseeinheit verdop-pelt und dass die Verweilzeit der eingeschlossenen Wasser-molek�le invers proportional zur Kavit�tsgrçße ist.[30] Fr�-

Schema 2. Porphyrinkomplexe zeigen in Wasser keine messbaren hy-drophoben, aber starke dispersive Bindungsenergieanteile (experimen-telle DG-Werte in kJ mol�1).[22]

Tabelle 2: Repr�sentative experimentelle thermodynamische Daten (in kJ mol�1) f�r die Bildung vonEinschlusskomplexen mit a-CD und b-CD.[8e]

a-CD b-CDDG DH �TDS DG DH �TDS

p-NO2C6H4OH �11.5 �23.0 11.5 �14.2 �10.2 �3.9p-NO2C6H4O

� �18.7 �42.8 24.1 �15.0 �16.1 1.1p-IC6H4OH �16.8 �26.3 9.5 �17.0 �16.1 �0.9p-IC6H4O

� �19.1 �36.5 17.4 �17.1 �12.7 �4.51-Adamantyl-COOH – – – �32.4 �42.1 9.71-Adamantyl-COO�[a] �11.6 �14.3 2.7 �24.5 �21.6 �2.9

[a] Kein vollst�ndiger Einschluss des Gastes gem�ß NMR-Experimenten und Molek�lmodellen.

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here Simulationen ergaben f�r a-CD nur 2–3 Kavit�tswas-sermolek�le und f�r g-CD mehr als f�r b-CD, n�mlich 8.8.[29]

Fast alle Kavit�tswassermolek�le in der b-CD-Kristallstruk-tur (Abbildung 3c) kçnnen nur weniger als die theoretischmçglichen vier H-Br�cken pro Wassermolek�l bilden, wobeieinige stabilisierende Wechselwirkungen mit dem CD-Ger�steingehen (W8 und W12 in Abbildung 3c).

5.2. Cyclophane

Die meisten wasserlçslichen Cyclophane haben eine li-pophile Kavit�t, aber oft auch polare H-Br�ckendonor- undH-Br�ckenakzeptorgruppen, sodass die energetische Frus-tration der High-Energy-Wassermolek�le wie bei den Cy-clodextrinen vermindert ist. Diederich et al. haben f�r dieCyclophane CP1 und CP2 (Schema 3) gezeigt, dass diesearomatischen Kohlenwasserstoffe sowohl in Wasser als auchin anderen Lçsungsmitteln wie Methanol durch ganz �ber-wiegend enthalpische Effekte binden.[3a, 31] Die maximaleAffinit�t wurde dabei in Wasser beobachtet (Tabelle 3), wasdurch die Lçsungsmittelkoh�sionskraft erkl�rt wurde, die�hnlich der zuvor diskutierten, entropisch beg�nstigten As-

soziation bei Freisetzung der Lçsungsmittelmolek�le zu-nimmt.

Die besser abgeschirmte Kavit�t des dreidimensionalentrimeren Wirtes CP2 verhindert die Bildung von H-Br�ckendes Kavit�tswassers mit umliegenden Wassermolek�len derkondensierten Phase effizienter als jene des zweidimensio-nalen Wirtes CP1, weshalb ein st�rkerer High-Energy-Wass-erfreisetzungseffekt f�r CP2 zu erwarten ist. In der Tat wirdPyren am st�rksten von CP2 gebunden, vor allem in Wasser(Tabelle 3) – die Stabilit�t des CP2-Pyren-Komplexes f�llt inweniger polaren Lçsungsmitteln stark ab, was auf eine starksinkende enthalpische Triebkraft, die nur unzureichend durcheine zunehmende Entropie ausgeglichen wird, zur�ckzuf�h-ren ist. Diese Beobachtungen untermauern die besondereSt�rke des hydrophoben Effekts in abgeschirmten Kavit�tenmit keinen/wenigen Kavit�tswasser-stabilisierenden funktio-nellen Gruppen. Die Lçsungsmittelabh�ngigkeit von CP2-Komplexen wurde auch durch Berechnungen der freienEnthalpie in Wasser und Chloroform durch die „doppelteAnnihilationstechnik“ untersucht (dabei wird der Gast Pyrensowohl im Lçsungsmittel als auch im Cyclophankomplexschrittweise entfernt).[32] Die Rechnungen ergaben DG-Werte, die zwar eine Grçßenordnung grçßer als die experi-mentell bestimmten Werte waren, zeigten aber zweifelsfrei,dass die Freisetzung von Kavit�tslçsungsmittelmolek�lendurch Komplexierung mit dem Gast Pyren die Ursache f�rdie starken Lçsungsmitteleffekte ist.

Abbildung 3. Momentaufnahmen aus MD-Simulationen f�r a) a-CDund b) b-CD mit 3 bzw. 5 Kavit�tswassermolek�len. H-Br�cken sindals gestrichelte Linien dargestellt. c) Neutronenstreuungsstruktur vonb-CD-Dodecahydrat.[27] Wiedergabe mit Genehmigung aus Lit. [27]. Co-pyright 1984 American Chemical Society.

Schema 3. Strukturen der wasserlçslichen Cyclophane CP1 und CP2(letzteres als Wirt-Gast-Komplex mit Pyren).[3a, 31a]

Tabelle 3: Thermodynamische Bindungsparameter (in kJ mol�1) f�r dieCyclophane CP1 und CP2.[3a, 31a]

Wirt Gast Lçsungsmittel DG DH �TDS

CP1 p-MeC6H4Me Wasser �22.3 �30.1 7.8p-MeOC6H4OMe Wasser �22.5 �41.8 19.3

MeOH �5.0 �15.5 10.5

CP2 Pyren Wasser (1% DMSO) �39.3 – –MeOH �26.7 �50.1 23.4CHCl3 �9.6 �13.0 3.4

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Die Cyclophane CP3 und CP4 (Abbildung 4) habengeometrisch �hnliche Kavit�ten, unterscheiden sich aberdurch die geladenen Stickstoffatome in CP3, die aufgrund vonKationen-p-Wechselwirkungen zu einer bevorzugten Bin-

dung von aromatischen G�sten durch CP3 f�hren.[33] In Ab-wesenheit dieser Kationen-p-Wechselwirkungen, d.h. f�rCP4, wurde hingegen die bevorzugte Komplexierung vonges�ttigten Verbindungen beobachtet. Fr�he Wasserboxsi-mulationen von CP3 (Abbildung 4b) zeigten die Gegenwartvon f�nf Kavit�tswassermolek�len, die wesentlich weniger H-Br�cken bilden konnten als im Volumenmedium.[33] Unsereneuen Simulationen (unter Annahme einer „fixierten“ Wirt-struktur) mit einem ungeladenen Cyclophanwirt, funktiona-lisiert mit NHSO2Me anstelle der NMe2

+-Gruppen (Hinter-grundinformationen, Schema S1 b), zeigten auch das Vor-handensein von High-Energy-Kavit�tswassermolek�len, 4.9an der Zahl. Diese sind durchschnittlich nur an 2.9 H-Br�ckenbeteiligt, im Vergleich zu 3.6 H-Br�cken in Wasser als Lç-sungsmittel. Der berechnete Z-Wert von 3.4 legt nahe, dassder High-Energy-Wassereffekt f�r dieses Cyclophan �hnlichdem von a- oder b-Cyclodextrin ist und deutlich st�rker alsjener f�r Calix[4]arene.

Das elektronenarme, vierfach positiv geladene CyclophanBipyCP[34] (siehe Schema 1) basiert auf Viologen und kom-plexiert vorzugsweise elektronenreiche G�ste aufgrund vonelektrostatischen Wechselwirkungen.[35] Es kann aber auchungeladene, nicht sonderlich elektronenreiche Verbindungenwie Indol (Ka = 7.100m�1) binden.[35a, 36] Die Wasserboxsimu-lationen ergaben 3.2 Kavit�tswassermolek�le f�r BipyCP mitdurchschnittlich 2.7 H-Br�cken,[36] was einem Z-Wert von 2.9entspricht. Dieser Z-Wert ist kleiner als der f�r Cucurbiturile,aber grçßer als der f�r Calixarene (siehe Abschnitt 4.3).

5.3. Calixarene, Resorcinarene und strukturverwandte Wirte

Der flache Kelch des Calix[4]arens ist wenig geeignet, umKavit�tswassermolek�le von umliegenden Lçsungsmittel-molek�len abzuschirmen (Abbildung 5a und Tabelle 1).

Daher ist es nicht verwunderlich, dass Wirt-Gast-Komplexemit lipophilen G�sten fast ausschließlich f�r Calixarenderi-vate im Festkçrper berichtet wurden, die kleine Gasmolek�lewie CH4, CO2, CF3Br, C2F6, CF4 usw.[37] durch dispersiveKr�fte binden. p-Sulfonatocalix[4]aren (CX4) ist der Proto-typ eines wasserlçslichen Calixarens. Seine Offenheit undFlexibilit�t ermçglicht es diesem Makrocyclus, �hnlich großeG�ste wie b-CD und CB7 zu binden. F�r ungeladene G�ste,d.h. in Abwesenheit von zus�tzlichen ionischen Wechselwir-kungen, wurden nur Affinit�ten bis maximal 103

m�1 beob-

achtet.[38] Noch kleinere Bindungskonstanten von unter100m�1 wurden f�r kleine, ungeladene Molek�le wie Alko-hole erhalten, selbst wenn die Werte f�r die konkurrierendeBindung anorganischer Kationen korrigiert wurden.[38,39]

Neueren Strukturdaten zufolge, sowohl im Kristall[40] alsauch in der Gasphase,[41] befindet sich nur ein einziges Was-sermolek�l in der schalenfçrmigen Kavit�t von CX4, dasdurch zwei O-H···p-Wechselwirkungen an die Arylringe vonCX4 gebunden ist. Diese beiden Bindungen tragen bis zu15 kJ mol�1 zur Komplexstabilit�t bei, was in etwa der H�lfteder gesamten Bindungsenergie des Wassermolek�ls ent-spricht (37 kJ mol�1);[40] der restliche Anteil kann dispersivenWechselwirkungen mit der elektronenreichen Kavit�t zuge-ordnet werden. Wegen der Bef�llung der Kavit�t mit nureinem Wassermolek�l wurde CX4 als „kleinste Tasse Wasser“bezeichnet.[41] Die oben genannten Strukturdaten sind inguter �bereinstimmung mit unseren MD-Simulationen undzeigen vor allem, dass die High-Energy-Wasserfreisetzungnur eine untergeordnete Bedeutung f�r die Komplexbildungvon G�sten mit offenen, kleinen Wirtkavit�ten hat (Abbil-dung 5a). Tats�chlich werden die Komplexbildungen von

Abbildung 4. a) Strukturen der Cyclophane CP3 und CP4 zusammenmit repr�sentativen G�sten und deren freien Bindungsenthalpien.[8d,e,33]

b) Momentaufnahme einer fr�hen TIP3P-Wasserboxsimulation f�rCP3.[8e] Wiedergabe mit Genehmigung aus Lit. [8e]. Copyright 1991Wiley-VCH.

Abbildung 5. a) TIP5P-Wasserboxsimulationen f�r Calix[4]aren. b) DasPhenyl-substituierte Azoalkan zeigt unterschiedliche Bindungspr�feren-zen mit b-CD und p-Sulfonatocalix[4]aren (CX4) aufgrund von High-Energy-Wasserfreisetzung (b-CD) bzw. C-H-p-Wechselwirkungen(CX4).[38]

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Calixarenen in w�ssriger Lçsung durch direkte Wirt-Gast-Wechselwirkungen dominiert. Ein aufschlussreiches Beispielist die starke Pr�ferenz von CX4, aliphatische Gruppen durchC-H···p-Wechselwirkungen anstelle von aromatischen Restendurch p-p-Wechselwirkung zu binden, wie Komplexierungs-studien mit dem Gast 1-Phenyl-2,3-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-en ergaben (Abbildung 5b).[38] ROESY-NMR-Experimentezeigten hierf�r die bevorzugte Inklusion der weniger hydro-phoben Azoalkan- anstelle der hydrophoberen Phenylgrup-pe, wobei der Phenylbr�ckenkopf (R = Ph) die Affinit�t ge-gen�ber der des unsubstituierten Gastes (R = H, 1000m�1)auf 350m�1 verringerte. Im Unterschied dazu stehen dieBindungsstudien mit b-CD, die nicht nur den erwartetenAnstieg der Affinit�t durch Einbringen des hydrophobenAnkers ergaben (von 1000 auf 3000m�1), sondern f�r die auchdie bevorzugte Inklusion der Phenylgruppe durch ROESY-NMR-Spektroskopie best�tigt werden konnte (Abbil-dung 5b).

Abbildung 6 zeigt Calixaren-basierte Kapseln: H-Br�-cken-verkn�pftes Caps1[42] sowie ionisch gebundenesCaps2.[43] Ionenpaar-vermittelte Kapseln wie Caps2 sindvielversprechende Alternativen zu einfachen Calixarenen inBezug auf die Nutzung des hydrophoben Effekts,[44] da ihreKavit�tswassermolek�le besser von umliegenden Lçsungs-mittelmolek�len abgeschirmt sind. Interessanterweiseschließen solche Kavit�ten auch Alkane in ungewçhnlichenKonformationen ein, sogar in w�ssriger Lçsung (Abbil-dung 6a).[42a,45] Resorcinarene wiederum, die strukturell eng

mit Calixarenen verwandt sind und die im Alkalischen was-serlçslich sind, haben eine noch flachere Kavit�t als Calix-arene und zeigen daher noch geringe hydrophobe Komple-xierungstriebkr�fte.[46]

5.4. Andere aromatische Makrocyclen

Der wasserlçsliche aromatische Wirt Octaacid (Octa)�hnelt Calixarenen and Resorcinarenen dahingehend, dassseine Kavit�tsinnenw�nde aus stark polarisierbaren, elektro-nenreichen aromatischen Komponenten bestehen(Schema 4).[47] F�r diesen Wirt wurden in einer theoretischen

Studie geordnete Kavit�tswassermolek�le gefunden, was en-tropisch unvorteilhaft ist.[47b] Experimentell wurde der Ein-fluss des hydrophoben Effektes f�r diesen Wirt durch Kom-plexierung von Adamantancarboxylat, einem Gast mit sehrhydrophobem Kern, im Beisein von verschiedenen Natri-umsalzen untersucht. Die zugehçrigen Anionen wurden nachder Hofmeister-Serie als stark kosmotrop (Fluorid, Sulfat)oder stark chaotrop (Iodid, Thiocyanat, Perchlorat) einge-teilt.[47a] Kosmotrope Anionen stabilisieren die Wasserstruk-tur, wodurch der hydrophobe Effekt verst�rkt wird, was imExperiment zu einer Stabilisierung des Octa-Komplexes mitdem hydrophoben Gast um �2 kJ mol�1 f�hrte. Die Gegen-wart von chaotropen Anionen hingegen, welche die Wasser-struktur zerstçren, verringert den hydrophoben Effekt,sodass eine starke Verringerung der Komplexaffinit�t beob-achtet werden konnte.[47a] Dies resultierte aus der starkenReduktion der Bindungsenthalpie um ca. 36 kJmol�1 nachZugabe der chaotropen Salze, was nur teilweise durch einenAnstieg der Bindungsentropie um ca. 32 kJmol�1 kompen-siert wurde.[47a] Diese durch chaotrope Salze hervorgerufene,drastische Ver�nderung der thermodynamischen Bindungs-parameter wurde nicht nur auf einen Hofmeister-Lçsungs-mitteleffekt zur�ckgef�hrt, sondern auch auf die direkteWechselwirkung von Octa mit Perchlorat (Ka = 95m�1). Der

Abbildung 6. a) Chemische Struktur von Kapsel Caps1 und 3D-Darstel-lung ihres Wirt-Gast-Komplexes mit gauche-gefaltetem Natriumdode-cylsulfat (SDS). Wiedergabe mit Genehmigung aus Lit. [42a]. Copyright2003 American Association for the Advancement of Science.[42a] b) Che-mische Struktur von Kapsel Caps2.[43]

Schema 4. a) Chemische Strukturen von Octaacid (Octa)[47] undb) Cryptophanen zur Edelgaskomplexierung.[50]

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erste direkte Beleg f�r die Komplexierung von Anionendurch hydrophobe Kavit�ten stammt �brigens aus dem Be-reich der Cyclodextrine, genauer: aus der Bindung von Per-chlorat durch a-CD (Ka = 29m�1),[48] obwohl erste qualitativeBeobachtungen f�r die Wechselwirkung vom chaotropenAnion Iodid mit a-CD sogar mehr als 50 Jahre zur�ckrei-chen.[49] Diese alten und neuen Studien sind im Bezug auf denhydrophoben Effekt von Interesse, da sie aufzeigen, dass dieFreisetzung von Kavit�tswasser genug Triebkraft nicht nurzur Bindung von ungeladenen, sondern sogar zu der von an-ionischen G�sten bereitstellen kann.

Pillararene sind k�rzlich ent-deckte makrocyclische Wirte(Schema 1).[51] Unsere Wasserboxsi-mulationen (Tabelle 1) f�r Pil-lar[5]aren ergaben, dass keine odernur wenige Wassermolek�le in seinerKavit�t auftreten, sodass der Ein-fluss von High-Energy-Wasserfrei-setzung als Triebkraft zur Komple-xierung von unpolaren G�sten eineuntergeordnete Rolle spielen sollte.

Das wasserlçsliche CryptophanCryp1 (Schema 4) bindet Xenonmit K = 33000m�1 (DG =

�25.3 kJmol�1; DH =�18 kJmol�1;�TDS =�7 kJ mol�1) erstaunlichstark[50] und wird dabei sogar nochvom Cryp2 �bertroffen, das sowohlXenon (42000m�1) als auch Radon,genauer das radioaktive 222Rn-Isotop(49 000m�1), in Wasser komple-xiert.[52] ITC-Experimente (ITC = isotherme Titrationskalo-rimetrie) ergaben, dass die Assoziation stark enthalpisch ge-trieben ist (DH =�15.0 kJ mol�1), wobei auch eine großeentropische Triebkraft (�TDS =�11.0 kJmol�1) besteht, wasunter anderem mit der Freisetzung von einem oder mehrerenKavit�tswassermolek�len und mit dispersiven Wechselwir-kungen, besonders f�r Radon, erkl�rt wurde. Der hohe Anteilan dispersiven Wechselwirkungen ist wohl auch der Grund,warum Xenon st�rker durch Cryptophane als durch CB5 (Ka

� 4000m�1)[53] und CB6 (Ka� 1300m�1) gebunden wird.[54]

5.5. Cucurbiturile

Die bisher eindeutigsten Hinweise auf die Wirkungsweisedes High-Energy-Wassers stammen aus neuen Studien mitCucurbiturilkomplexen, die zum ersten Mal eine Quantifi-zierung dieser hydrophoben Beitr�ge ermçglichten. Diefassfçrmige Kavit�t der Glycoluril-basierten CBn-Makro-cyclen ist hydrophob,[55] da keinerlei H-Br�ckendonoren oder-akzeptoren ins Innere zeigen.[20] Neuere MD-Simulationenbest�tigten fr�here Vermutungen, dass die Freisetzung vonKavit�tswasser einen gewichtigen Anteil zur Bildung vonCBn·Gast-Komplexen leistet:[3c,56] Die Wassermolek�le derKavit�t, besonders die der kleineren CBn-Homologen, bildeneine wesentlich geringere Zahl von H-Br�cken als die desVolumenmediums, d.h., sie sind energetisch frustriert.[3c] Die

strukturelle �bereinstimmung zwischen der berechnetenHydratation von CB6 und der experimentell beobachtetenHydratation (gem�ß Kristallstruktur)[57] eines isomeren Cu-curbit[6]urilderivats (iCB6), f�r die eine der Glycolurilein-heiten nach innen zeigt, ist offensichtlich (Abbildung 7).

Die Affinit�t der CBn-Wirte, vor allem die von CB7, f�rorganische G�ste im Wasser ist sehr groß (Ka bis zu 1017

m�1)[9]

und im Regelfall wesentlich hçher als die aller anderen be-kannten synthetischen Wirte f�r denselben Gast.[55] DieKomplexbildung wird im Allgemeinen durch eine starkeenthalpische Triebkraft beg�nstigt, wobei die kleinere en-

tropische Komponente sowohl vorteilhaft als auch unvor-teilhaft sein kann. Erstaunlich große DH-Werte von bis zu�90 kJmol�1 wurden f�r die Komplexbildung von CB7 mitFerrocenderivaten beobachtet, wobei diese quasi unabh�ngigvom Ladungszustand des Gastes waren (ungeladen, einfachpositiv oder zweifach positiv).[58] �hnliche Beobachtungenwurden f�r andere rigide sph�rische G�ste wie Adamantane(Ka bis zu 1014

m�1, DH bis zu �80 kJmol�1) und Bicyclo-

[2.2.2]octane (Ka bis zu 1015m�1, DH bis zu �60 kJmol�1)

gemacht.[59]

Die großen Affinit�tsunterschiede, die zwischen gelade-nen und ungeladen Gastanaloga gemessen wurden (K(mo-nokationisch)/K(ungeladen)� 103) sind nahezu vollst�ndigentropischer Natur,[58, 59] was ein typisches Kennzeichen f�rionische Wechselwirkungen ist. Die Komplexierung desGastes durch den Wirt f�hrt zur einer entropisch beg�nstigtenDesolvatation der geladenen Ammoniumgruppen am Gast,die anschließend in Kontakt mit den Carbonylgruppen-be-setzten CBn-Portalen treten.[60] Dieser zus�tzliche bindungs-verst�rkende Effekt wurde vor kurzem genutzt, um durchKomplexierung eines verl�ngerten Diamantanderivats dieRekordaffinit�t von 7 � 1017

m�1 zu erreichen.[9] Rechnungen

ergaben, dass die polaren Wechselwirkungen zwischen dengeladenen funktionellen Gruppen des Gastes und Wasser(vor Komplexbildung) und CB7 (nach Komplexbildung) von�hnlicher St�rke sind und daher den DH-Wert in der Summenicht beeinflussen.[59]

Abbildung 7. a) Kristallstruktur (NEBDII)[57] von invertiertem CB6 mit 3 Kavit�tswassermolek�len.b–d) Momentaufnahmen von MD-Simulationen f�r b) CB6, c) CB8 und d) einem CB8·Viologen-Komplex mit 4, 14 bzw. 6 Kavit�tswassermolek�len. Oben: Seitenansicht der Komplexe (die vorde-ren CBn-Atome wurden entfernt). Unten: Draufsicht der Komplexe.

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Kavit�tswassermolek�le in CB6 bilden weniger H-Br�-cken als in CB8, aber gleichzeitig kçnnen mehr Wassermo-lek�le aus der grçßeren CB8-Kavit�t freigesetzt werden, wieSimulationen zeigen (Tabelle 1 und Abbildung 7). Mit MD-Simulationen wurde vorhergesagt, dass der energetischeBeitrag durch vollst�ndige Kavit�tswasserfreisetzung beiLigandenbindung f�r den mittelgroßen Wirt CB7 am grçßtenist,[3c] was auch sehr gut mit dem Trend der Z-Werte �ber-einstimmt (siehe Abschnitt 3). Die experimentell bestimmteGastbindungsenthalpie ist tats�chlich f�r CB6 und CB8 imAllgemeinen viel weniger exotherm als f�r CB7, selbst f�r diejeweils st�rksten bekannten G�ste, z. B. DH =�48 kJ mol�1[61]

f�r CB6·1,4-Diaminohexan und DH =�61 kJmol�1 f�rCB8·1-Amino-3,5-dimethyladamantan (Schema 5).

G�ste, die zu klein sind, um alle Kavit�tswassermolek�lezu verdr�ngen, kçnnen nicht die gesamte hydrophobe Bin-dungstriebkraft zur Komplexbildung nutzen, vor allem weildie verbleibenden Kavit�tswassermolek�le sogar noch weni-ger H-Br�cken untereinander bilden kçnnen.[3c] Eine grç-ßenselektive Bindung von G�sten kommt bei CBn-Komple-xen oft vor.[20, 55] Ein besonders aufschlussreiches Beispiel istdie bin�re Komplexbildung von CB8 mit quart�ren Ammo-niumsalzen, f�r die mit dem k�rzeren Gastmolek�l

Me3N+C6H13 nur eine Bindungsenthalpie von �15 kJmol�1

gemessen wurde, f�r das l�ngere Gastmolek�l Me3N+C12H25

jedoch eine mehr als doppelt so große exotherme Triebkraftvon �39 kJ mol�1.[62] NMR-Experimente zeigten eine r�ck-w�rtsgefaltete Konformation des C12-Gastes in der auf dieseWeise gef�llten CB8-Kavit�t. Der C6-Gast ist hingegen zuklein, um die CB8-Kavit�t vollst�ndig zu f�llen,[62] sodasswahrscheinlich High-Energy-Kavit�tswassermolek�le indieser verbleiben.[36]

Der große Wirt CB8 beherbergt typischerweise gleich-zeitig zwei aromatische G�ste, entweder als homotern�re 2:1-oder als heterotern�re 1:1:1-Komplexe, um eine mçglichstweitgehende Kavit�tswasserfreisetzung zu gew�hrleisten(Abbildung 8).[36] Beispielsweise behindert der Einschluss desHilfsgastes Viologen (Paraquat) in CB8 die H-Br�ckenbil-dung zwischen den verbleibenden Kavit�tswassermolek�len(Abbildung 8a), sodass die darauffolgende Komplexierungeines zweiten aromatischen Gastes stark exotherm beg�nstigtist (DH bis zu �60 kJmol�1). Dieser Effekt hat seine maxi-male St�rke, wenn der zweite Gast groß genug ist, um alleKavit�tswassermolek�le zu verdr�ngen (z. B. f�r Derivate des

Naphthalins und Indols, allerdings nichtdes Benzols). Dies ist ein weiteres Bei-spiel f�r die grçßenselektive Gastkom-plexierung durch CB-Wirte.[36] Ladungs-transfer(CT)- oder p-p-Wechselwirkun-gen zwischen den aromatischen G�stensind hingegen von geringer energeti-scher Bedeutung.[63] Starke Lçsungsmit-tel- und Isotopeneffekte sind weitereexperimentelle Anhaltspunkte f�r dasVorkommen von High-Energy-Wasserin CB8-Systemen:[36] 1) Die Affinit�t f�rden zweiten aromatischen Gast ist in

Acetonitril um einen Faktor von mehr als 1000 geringer als inWasser,[64] in Analogie zu den Beobachtungen mit dem Cyc-lophan CP2 (Tabelle 3).[3a,31a] Wirte mit offenen oder kleinenKavit�ten sind im Unterschied hierzu viel weniger von einemsolchen Lçsungsmittelwechsel betroffen (Faktor 2–100).[65]

2) Die Komplexierung des Hilfsgastes an CB8 ist st�rker undexothermer in H2O als in D2O, w�hrend das Gegenteil f�r dendarauffolgenden Komplexierungsschritt des zweiten Gastesbeobachtet wurde.[36] Das Auftreten dieses Effekts kann alsIndiz f�r das Vorhandensein und die Freisetzung von Kavi-t�tswassermolek�len gewertet werden, weil Wasserstoffbr�-cken wegen der niedrigeren O-D-Nullpunktsschwingungs-energie zwischen D2O-Molek�len st�rker als zwischen H2O-Molek�len sind.[36, 66]

5.6. Acyclische konkave Wirte: Klammer- und Pinzettenmolek�le

Die Methanphosphonat-substituierten molekularen WirteKlammerP und PinzetteP (Abbildung 9) sind eindrucksvolleBeispiele daf�r, dass der nichtklassische hydrophobe Effekt

Schema 5. Ultrahochaffine G�ste f�r a) CB6, b) CB7 und c) CB8 und ihre Komplexierungs-enthalpien.[58, 61] DEpot(all) bezeichnet den berechneten Energiegewinn (gem�ß Wasserboxsimu-lation) durch Freisetzung des Kavit�tswassers.[3c]

Abbildung 8. a) Schrittweise Bildung von tern�ren 1:1:1-Komplexenvon CB8 in Wasser. Die Bindung des ersten Hilfsgastes erhçht dieenergetische Frustration der verbleibenden Kavit�tswassermolek�le,sodass deren Freisetzung bei der darauffolgenden Komplexierung desAnalyten energetisch vorteilhaft ist. b) Repr�sentative Hilfsg�ste sinddikationische Heteroarene, und typische Analyten sind Phenyl-, Naph-thyl- und Indolderivate wie die nat�rlichen Aminos�uren Phe, Tyr undTrp.[36, 77]

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auch die Komplexbildung in nicht vollst�ndig abgeschirmtenKavit�ten beg�nstigen kann.[67] KlammerP hat eine hoheAffinit�t f�r organische Kationen, z.B. f�r N-Methylnicotin-amid (NMNA) mit Ka = 9 � 104

m�1 in D2O und Ka = 2 �

104m�1 in MeOD (Abbildung 9 c).[67a] Polyglycerol-funktio-

nalisierte Klammermolek�le zeigen f�r kationische G�ste umungef�hr eine Grçßenordnung kleinere Affinit�ten als dieanionischen Klammern.[67e] Interessanterweise ist die Kom-plexbindungsst�rke in Wasser grçßer als die in Methanol,obwohl elektrostatische Wechselwirkungen zwischen derelektronenreichen Kavit�tsinnenwand der Klammermolek�-le und dem elektronenarmen Gast sowie auch die ionischeAnziehung zwischen den negativ geladenen Methanphos-phonatgruppen R und dem positiv geladenen NMNA-Gastim polareren Lçsungsmittel schw�cher sind. F�r den kleine-ren Wirt PinzetteP, der bevorzugt Alkylammoniumkationenbindet, wurden wesentlich geringere Lçsungsmitteleffektebeobachtet (Abbildung 9).[67c]

Wasserboxsimulationen zeigen f�r die Klammermolek�l-grundstruktur die Gegenwart von vier Kavit�tswassermole-k�len mit durchschnittlich 2.7 H-Br�cken pro Wassermolek�l(Abbildung 9a), wogegen die Pinzettenmolek�lgrundstruk-tur im Mittel kaum mit Kavit�tswasser gef�llt ist (N< 1), wiees auch f�r das �hnlich geformte Pillar[5]aren beobachtetwurde (Tabelle 1). Der Beitrag von High-Energy-Wasser zurWirt-Gast-Komplexstabilit�t sollte daher f�r das Klammer-molek�l von grçßerer Bedeutung als f�r das Pinzettenmole-k�l sein, wie zum einen die zugehçrigen Z-Werte von 3.6 bzw.1.8, zum anderen die Lçsungsmitteleffekte (Klammer:Ka(D2O)>Ka(MeOD); Pinzette Ka(D2O)�Ka(MeOD))verdeutlichen. Ein etwas breiterer PinzetteP-Verwandter, dereine Naphthalin- anstelle einer Phenylseitenwand hat (Ab-bildung S2 in den Hintergrundinformationen), neigt dagegen

stark zur Selbstaggregation (Kdim = 2 � 106m�1), aber nur in

Wasser und nicht in Methanol.[67a] Hierf�r ist wiederum dernichtklassische hydrophobe Effekt eine plausible Erkl�rung,was zus�tzlich durch die sehr exotherme Dimerisierungsent-halpie (DHdim =�87 kJmol�1, bestimmt �ber die Tempera-turabh�ngigkeit von Ka) untermauert wird.

K�rzlich eingef�hrte acyclische Cucurbiturilderivate[68]

haben eine �hnliche r�umliche Struktur wie das Pinzetten-molek�l. Auch f�r diese wurden sehr hohe Bindungsaffini-t�ten beobachtet, die im Allgemeinen nur 1–2 Grçßenord-nungen unter denen der strukturverwandten cyclischen CBn-Wirte liegen.

6. Studien mit Biopolymeren

Die Bedeutung von geordneten Wassermolek�len in denBindungstaschen von Proteinen ist durch viele Studien belegt,und ihre Freisetzung ist ein wichtiger Faktor bei der Bindungvon Liganden. Die Anwendung verschiedenster Simulati-onsmethoden ergab,[69] dass sowohl klassische entropischeEffekte als auch kompensierende enthalpische Effekte vor-kommen.[70] Die kristallographische Analyse mehrerer Ther-molysin-Inhibitor-Komplexe zeigte, dass die Ligandenstruk-tur entscheidend das H-Br�ckennetzwerk der verbleibendenKavit�tswassermolek�le beeinflussen kann (Abbildung 10 a).Stark unterschiedliche Enthalpie- und Entropieanteilewurden in kalorimetrischen Messungen der Ligandbin-dungsparameter dieser Komplexe gefunden, wobei die freieBindungsenthalpie wegen einer Enthalpie-Entropie-Kom-pensation nur wenig variierte. Die Untersuchung vonThrombinkomplexen ergab, dass die Ligandenaffinit�t mitzunehmender Hydrophobie der Substituenten zunimmt,wobei der gekoppelte entropische Beitrag als Hinweis auf dieFreisetzung von geordneten Kavit�tswassermolek�len ausder gut hydratisierten Proteinbindungstasche angesehenwerden kann.[70] In einigen Proteinen sind die Kavit�tsw�ndeapolar. Bei Tetrabrachion zum Beispiel ist die Kavit�t mit biszu neun Kavit�tswassermolek�len besetzt, die jeweils wenigerals vier H-Br�cken bilden kçnnen (Abbildung 10b).[71] Ka-lorimetrische Messungen und kristallographische Analysenvon a-Carboanhydrasekomplexen verdeutlichen, dass dieLigandenaffinit�t prim�r von der Zahl der aus der Protein-bindungstasche freigesetzten Wassermolek�le und nichtdirekt von der Struktur des Liganden abh�ngt.[72] AufgereihteKavit�tswassermolek�lketten wurden in Nanorçhren ausapolaren Peptiden gefunden.[73] Die Rolle von Wassermole-k�len in Proteinen kann in einigen F�llen auch die eines„hydrophilen Klebstoffs“ sein, der H-Br�cken zwischenPeptidketten oder zwischen Peptid und Ligand vermittelt.[74]

Eine verbr�ckende, affinit�tserhçhende Funktion von Was-sermolek�len wurde auch bei der Bindung von Liganden andie kleine Furche der DNA-Doppelhelix festgestellt.[75] Eswurde auch gezeigt, dass die Freisetzung von Wassermole-k�len die Bindung von Proteinkomplexen an DNA fçrdert.[76]

Der entscheidende Unterschied zwischen hydrophobenEffekten in Biopolymeren und synthetischen Rezeptoren ist,dass die Rezeptoren oft keine oder nur wenige ins Innerezeigende, mit Wasser wechselwirkende funktionelle Gruppen

Abbildung 9. TIP5P-Wasserboxsimulationen f�r die Grundstruktur vona) einem Klammermolek�l und b) einem Pinzettenmolek�l. Es sei an-gemerkt, dass die Wahrscheinlichkeit, ein Wassermolek�l in der Kavit�tdes Pinzettenmolek�ls anzufinden, gering ist (Tabelle 1). c) Experimen-telle Affinit�ten f�r die Methanphosphonat-substituierten Wirte Klam-merP und PinzetteP mit kationischen G�sten in D2O und MeOD.[67a,c]

Hydrophober EffektAngewandte

Chemie

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tragen und dass ihre Kavit�t groß genug ist, um eine mittel-große Zahl von Wassermolek�len beherbergen zu kçnnen.Daher ist der theoretisch erreichbare enthalpische Wasser-freisetzungseffekt bei Biopolymeren eher klein, kann aber f�rviele synthetische Wirt-Gast-Paare signifikant hçher sein,wenn nicht sogar dominieren.

7. Zusammenfassung und Ausblick

Die berechneten, enorm unterschiedlichen hydrophobenBeitr�ge der High-Energy-Kavit�tswasserfreisetzung kçnnenin Abbildung 11 mit typischen, experimentell bestimmtenWirt-Gast-Affinit�ten (lgKa) verglichen werden. F�r Letzterehaben wir uns wo immer mçglich auf Literaturdaten f�r un-geladene G�ste beschr�nkt. Trotz des sehr einfachen Ansat-zes kann man n�herungsweise feststellen, dass Wirte mit dengrçßten Z-Werten die st�rksten Wirt-Gast-Komplexe inWasser bilden. Abweichungen der Korrelation zwischen Zund lgKa kçnnen unter anderem von der Vernachl�ssigungvon (unvorteilhaften) entropischen Beitragen, direkten Wirt-Gast-Wechselwirkungen oder vom Einfluss verbr�ckenderWassermolek�le stammen. Dennoch kçnnen durch Wasser-boxsimulationen die anderweitig schwer erkl�rbaren, starkenSchwankungen in Wirt-Gast-Komplexaffinit�ten in w�ssrigerLçsung n�herungsweise erkl�rt werden. Dieses Verst�ndnis

ist f�r ein verbessertes Design von hochaffinen Wirten wert-voll.

Eingegangen am 18. Dezember 2013Online verçffentlicht am &&. && &&&&

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Abbildung 10. a) Wassernetzwerk in einem Thermolysin-Inhibitor-Kom-plex.[70a] Wiedergabe mit Genehmigung aus Lit. [70a]. Copyright 2013Wiley-VCH. b) Kavit�t von Tetrabrachion mit Wassermolek�len, erhal-ten durch TIP3P-MD-Wasserboxsimulationen.[71] Wiedergabe mit Ge-nehmigung aus Lit. [71]. Copyright 2007 American Chemical Society.

Abbildung 11. Erste, blaue Reihe: typische experimentelle lgKa-Werte inverschiedenen Komplexen von synthetischen Wirten mit ungeladenenG�sten, zum Teil nach Korrektur f�r ionische Wechselwirkungen, sieheTabelle S2 in den Hintergrundinformationen. Zweite, violette Reihe: hy-drophobe Kennzahl Z = N (3.62�m) f�r den High-Energy-Kavit�tswas-sereffekt der verschiedenen Wirte, erhalten als Produkt der Zahl N vonKavit�tswassermolek�len und des durchschnittlichen Defizits an H-Br�cken pro Kavit�tswassermolek�l (3.62�m); siehe Tabelle 1.

.AngewandteAufs�tze

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.AngewandteAufs�tze

F. Biedermann et al.

&&&& www.angewandte.de � 2014 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Angew. Chem. 2014, 126, 2 – 17� �

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Aufs�tze

Hydrophober Effekt

F. Biedermann,* W. M. Nau,*H.-J. Schneider* &&&&—&&&&

Neues zum hydrophoben Effekt – Studienmit supramolekularen Komplexen zeigenhochenergetisches Wasser alsnichtkovalente Bindungstriebkraft

Phobiebew�ltigung : Hydrophobe Effektewerden traditionell der Assoziationzweier lipophiler Molek�le zugeschrie-ben, die dann weniger Wassermolek�lef�r die Solvatisierung als zwei getrennteEinheiten bençtigen; dies f�hrt zu einemEntropie- oder Enthalpiegewinn. Studienmit supramolekularen Komplexen zeigen,dass ein anderer Mechanismus eine ent-scheidende Rolle spielen kann, bei demH-Br�cken-defiziente, hochenergetischeWassermolek�le in Kavit�ten ersetztwerden.

AngewandteChemie

&&&&Angew. Chem. 2014, 126, 2 – 17 � 2014 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.angewandte.de

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