Kompetenznetzn KML-Mitgliederversammlung2015 S. 1

n IVML-Controllingbericht S. 2

n KML-VideoberichteausLugano S. 4

n KML-FortbildungenCLLundMM S. 4

n NeueSubstanzenbeimMM S. 5

Studien & Studiengruppenn AktuelleStudienkonzepte derDCLLSG S. 7

n NeuaktivierteStudien S.10

Neues aus der Industrie S.10

Hilfe & Unterstützungn PsychoonkologischeAngebote S.12

Impressum S.12

1999-2009 gefördert vom

VORSTAND:Prof.Dr.M.HallekKÖLN(Vorsitzender),Prof.Dr.W.HiddemannMÜNCHEN,Prof.Dr.A.RosenwaldWÜRZBURG,Prof.Dr.M.PfreundschuhHOMBURG/SAAR,Prof.Dr.S.SchmitzKÖLN,Prof.Dr.A.EngertKÖLN,Prof.Dr.H.EinseleWÜRZBURG,Prof.Dr.H.Th.EichMÜNSTER,Prof.Dr.R.U.TrappeBREMEN

newsletter 27Inhalt

Termine

Grußwort

LiebeLeserinnenundLeser,

dieBehandlungvonmalignenLymphomenbefindetsichderzeitineinemfastrevolutionärenUmbruch.DurchneueEinblickeindieBio-logiedieserErkrankungenistesmöglichgeworden,ÄnderungenindenSignalübertragungswegenzuidentifizieren,diedasWachstumvonbösartigenLymphomzellenwesentlichbeeinflussen.ParallelzudiesenErkenntnissenhatdiepharmazeutischeIndustriezahlreicheneueMedikamenteentwickelt, die indiesegestörtenSignalüber-tragungswege eingreifen und das Wachstum von Lymphomzellen

hemmenkönnen.DiemeistendieserMedikamentewerdeninTablettenformverabreichtundbietendamiteineDarreichungsform,dieeineguteWirksamkeitmiteinerausgezeichnetenVerträglichkeitundbequemenMedikamenteneinnahmeverbindet. InnerhalbderdeutschenStudiengruppendesKompetenznetzesMaligneLymphomewerdendieseSubstanzenderzeitinklinischenStudiengeprüftundweiterentwickelt.DiedeutschenStudiengruppensindmitdiesenAnsätzeninderklinischenForschungweltweitführendundkönnendazubeitragen,dieBehandlungsaussichtenfürdieunsanvertrautenPatientenweiterzuverbessern.DeraktuelleNewsletterenthälteinetabellarischeÜbersichtüberdieneuaktiviertenStudienderunter-schiedlichenStudiengruppen.EinspezifischerBeitragdesNewslettersgehtdabeiimEinzelnenaufneueSubstanzeninderBehandlungdesmultiplenMyelomsein.

TrotzdieserbedeutendenFortschrittestellteineLymphomerkrankungfürvielePatientennachwievoreinenerheblichenEinschnittindieLebensplanungdarundkannfürsieundihreAn-gehörigenzueinererheblichenKrise führen.Nebender reinenfachlichenBekämpfungderKrankheitistesdahererforderlich,PatientenundAngehörigeauchpsychoonkologischzuun-terstützen.DeraktuelleNewsletterenthältdaheraucheinenBeitragüberdiebedarfsgerechtepsychoonkologischeVersorgung.

AngesichtsdervielenbahnbrechendenEntwicklungeninderLymphomtherapieistesnotwen-dig,dasssichdieverschiedenenEbenenderPatientenversorgungengmiteinandervernetzen,um einen möglichst guten Übergang zwischen ambulanter und stationärer Versorgung zugewährleisten,aberauchumdenBedürfnissenderPatientenundihrerAngehörigenadäquatzuentsprechen.DiesemZielhabensichalleamKompetenznetzMaligneLymphomebeteilig-tenStudiengruppenverpflichtetundmöchtendazubeitragen,dassdieexzellenteVersorgungunsererPatientenaufinternationalemNiveauinunseremLandeweitergewährleistetist.

IchwünscheIhnenvieleAnregungenbeimLesendieserAusgabedesKML-NewslettersundeinenschönenSommer2015.

Ihr

Prof.Dr.med.WolfgangHiddemann

B. Fath. Auf der diesjährigen Jahreshaupt-versammlung am 19.05.2015, die erstmaligin den neuen Räumlichkeiten der KML-Ge-schäftsstelle stattfand, standen neben dem

Bericht über die Aktivitäten der Geschäfts-stelle formaleBeschlüsseunddieWahldesVorstandeswieauchdesWissenschaftlichenBeiratsimMittelpunkt.

12./13.September2015_DORTMUND NHL-SymposiumfürPatienten

18.September2015_KÖLN StudientreffenderGHSG

25./26.September2015_LINDAU 28.ArbeitstreffenderDCLLSG

26.September2015_MÜNCHEN Krebs-Informationstagdeslebensmute.V.

09.-13.Oktober2015_BASEL JahrestagungderDGHO,ÖGHO,SSGHO

mitKML-Symposiumam13.Oktober

23./24.Oktober2015_HEIDELBERG MyelomtageHeidelbergmitGMMG-

StudientreffenundPatiententag

21.November2015_KÖLN 8.KölnerHämatologie-KursTeilIII

20./21.November2015_STARNBERG 8.MyelomworkshopStarnbergerSee

05.-08.Dezember2015_ORLANDO(USA) 57thASHAnnualMeeting&Exposition

Weitere Informationen unter: www.lymphome.de

Juli 2015

KML-newsletter1

KML-Mitgliederversammlung – aktuelle Informationen

Kompetenznetz

2 KML-newsletter

AktuellhatdasKMLmit15Studiengruppen/Verbändensowie42Einzelmitgliedern,PersonengesamtheitenundInstitutioneninsge-samt57ordentlicheMitglieder.Neuhinzugekommen ist imver-gangenenJahrdasEuropäischeKonsortiumfürdenMorbusWal-denström.UnterstütztwirddasKMLdurch73Fördermitglieder,dieimletztenJahreineGesamtfördersummevon4.435€einbrachten.AußerdemgingenGeldspendeninHöhevon5.248€ein.FürdieseFördermittelundSpendenistdasKMLbesondersdankbar,dasiebeiderRealisierungvielersatzungsgemäßerZielehelfen.

Die Mitgliederversammlung verabschiedete einen Vorschlag zurvereinfachten Aufnahme von ordentlichen Einzelmitgliedern. DerAufnahmeantragsolldasInteressedesAntragstellersanderArbeitdesKMLdarlegenunddurchEmpfehlungenvonzweianderenor-dentlichenMitgliedernunterstütztwerden.WissenschaftlicheErfol-geundeinePublikationslistewerdennichtmehrgefordert.EbensonahmdieMitgliederversammlungeinenVorschlagzurÄnderungderBeitragsordnungeinstimmigan.DamitsollenauchUnternehmendieMöglichkeitbekommen,miteinemjährlichenFörderbeitragvonmin-destens2.500€dieFördermitgliedschaftzuerlangen.

FürdieWahlindenVereinsvorstandstelltensichalleVorstands-mitgliederderletztenWahlperiodeerneutzurVerfügung.BeiderDSHNHL rotiert der Sitz imKML-Vorstand traditionsgemäß zwi-schen den Vorsitzenden dieser Studiengruppe. Daher übertrugNorbertSchmitzseineKandidaturanMichaelPfreundschuh.DieMitgliederversammlunghatdenKML-VorstandmitgroßerMehr-heitbestätigt:Diesersiehtnunwiefolgtaus:Prof.Dr.MichaelHal-lek(Vorsitzender),Prof.Dr.WolfgangHiddemann(stellvertreten-

derVorsitzender), Prof.Dr.AndreasRosenwald (stellvertretenderVorsitzender),Prof.Dr.MichaelPfreundschuh(Schriftführer),Prof.Dr. Stephan Schmitz (Kassenwart), Prof. Dr. Hans Theodor Eich(Beisitzer),Prof.Dr.HermannEinsele(Beisitzer),Prof.Dr.AndreasEngert(Beisitzer),Prof.Dr.RalfUlrichTrappe(Beisitzer).

AuchdieMehrzahlderBeiratsmitgliederwolltesichweiterinderVereinsarbeitberatendengagieren.AufVorschlagdesVorstandeswurdederBeirateinstimmiginfolgenderZusammensetzungberu-fen:Dr.JohannesBruns(DKG),Prof.Dr.MartinDreyling,Dr.KlausFinzler (Roche), Prof. Dr. Axel Heyll (MDK), Dr. Ulrike Holtkamp(DKH),Prof.Dr.MichaelHummel,Prof.Dr.NorbertSchmitz,Prof.Dr. Lorenz Trümper. Als Vertreter der Referenzpathologen wurdezusätzlichProf.Dr.Martin-LeoHansmannvonderMitgliederver-sammlungindenBeiratberufen.

DasProtokoll derMitgliederversammlung sowiediePräsentatio-nen „Berichte aus der KML-Geschäftsstelle“ sind für ordentlicheMitgliedersowiefürFördermitgliederiminternenBereichderKML-Websiteabrufbar.

Weitere Informationen:Dr.BirgitFathKML-Geschäftsführung0221478-96003• 0221478-96001i birgit.fath@uk-koeln.dewww.lymphome.de

N. Schreiber. Mit dem im Juli erschienenen Controlling-Bericht2013/2014 informiert die Geschäftsstelle des KompetenznetzesMaligne Lymphome e.V. zum dritten Mal über die aktuelle Ent-wicklungderIntegriertenVersorgungvonPatientenmitmalignenLymphomen(IVML).DargestelltwerdeninsbesonderediePatien-teneinschlusszahlen sowie die Entwicklung der zentrumsspezifi-schenDaten.

Insgesamt804PatientenwurdenseitProjektbeginnbiseinschließ-lichDezember2014fürdieIVMLgemeldet.WährendindenJah-ren2009-2011nurwenigePatientenindieIVMLeingeschlossenwurden,hatsichderPatienteneinschlussdanachwesentlicherhöht–miteinemSpitzenwertvon187Patientenin2012–undistseit-demrelativstabilgeblieben.DieerhöhtePatientenzahlderletztendrei Jahre imVergleich zudenVorjahrenzeigtdasPotentialdesProjektes.

Mit rund 71 Prozent ist die Mehrheit der gemeldeten PatientenaneinemHodgkinLymphomerkrankt.90ProzentdieserHodgkin-Patienten werden innerhalb von Studienprotokollen der GHSGbehandelt, nur 10 Prozent werden analog Studienprotokoll odernacheinem individuellenTherapiekonzeptnachRücksprachemitderStudiengruppebehandelt.ÜberdieDSHNHLwurden rund15Prozent der Patienten für die IVML gemeldet. Im Gegensatz zurHodgkin-Studiengruppewurdenhierlediglichknappüber50Pro-zentinnerhalbvonStudienprotokollenbehandelt,beieinemGroß-teilfindeteine individuelleAbsprachezwischendembehandeln-

IVML: Aktuelle Entwicklungen in der Integrierten Versorgung von Patienten mit malignen Lymphomen (IVML)

denArztundderStudiengruppestatt.Gut6ProzentderPatientenwerdennachdenVorgabenderStudiengruppefürniedrigmaligneLymphome(GLSG)undknapp5ProzentnachdenKonzeptenderCLL-Studiengruppebehandelt.ObwohldieHD18-StudieseitEndeJuli2014nichtmehrrekrutiert(rund30ProzentallerIVML-Pati-entenwurdeninnerhalbderHD18-Studiebehandelt),istdiePati-entenzahlstabilgeblieben.

Patienten-Einschluss – pro Jahr (2008-2014)

KML-newsletter3

DieamVertragteilnehmendenKrankenkassenbeschränkensichweiterhin auf die sechs Ersatzkassen Techniker Krankenkasse,Barmer GEK, DAK Gesundheit, KKH Kaufmännische Kranken-kasse,HEKHanseatischeKrankenkasseundhkksowiedieAOKRheinland/Hamburg.DadieAOKBayerndenVertragder Inte-grierten Versorgung von Patienten mit malignen Lymphomenbei jedemeingebrachtenLymphompatientengegensichgeltenlässt,nehmenauchbereitseinigePatientendieserKrankenkasseander IVML teil. ZweiweitereAOKLandesverbändeundaucheinigeBKKnlassendenVertraginEinzelfällengegensichgelten.

IVML Patienten je Krankenkasse

Anzahl Patienten/Zentren- pro Zentrumsart

MehralsdieHälfteder207IVML-Behandlungszentrensindhä-matologisch-onkologische Schwerpunktpraxen. Daraufhin fol-genanteilsmäßigKliniken,UniklinikenundMVZ.VerteiltsinddieBehandlungszentren relativ gleichmäßig im Bundesgebiet, diemeistenBehandlungszentrenverteilensichaufdiePostleitzahl-gebiete2,3,4und8.

UmeineAnalysedererhobenenklinischenDatendurchführenzukönnen,sindwesentlichmehrPatienteninmöglichstvielenLymphomentitätenerforderlich.AlleIVML-Behandlungszentrensindsomitaufgefordert,weiterhinmöglichstvielePatientenfürdie IVMLzumelden.AlleerforderlichenUnterlagenundaktu-ellen InformationenkönnenaufderKML-Websiteunterwww.lymphome.de/ivml abgerufen werden. Dort findet sich aucheine aktualisierte Liste aller an der IVML teilnehmenden Stu-

dien.Denn2014sinddemKCOnkologiebeimMDKNordrheinweitere Lymphom-Studien für die Integrierte Versorgung zurBegutachtungvorgelegtworden.Vondeninsgesamtneunvor-gelegtenStudienprotokollenwurden2015fünfpositivbewertetundstehenabsofortfürdieMeldungvonIVML-PatientenzurVerfügung:

• PTLD2-Protokoll(DPTLDSG)

• ECWM-1-Protokoll(EuropäischesKons- ortiumMorbusWaldenström)

• CLL12-Protokoll(DCLLSG)

• ReBeL/HOVON110FL-Protokoll(GLSG)

• GERMAIN-Protokoll(OSHO)

ZudemwurdedemMDKvonderDSHNHLeineaktualisierteVer-sionderOPTIMAL>60Studievorgelegt,diedasProtokollumeinePET/CT-Untersuchung als obligatorische Eingangsuntersuchungvor Therapiebeginn erweitert. Dadurch soll ermittelt werden, obeineVeränderungderTherapiebewirktwerdenwürde,wennsichaufgrundderPET/CT-UntersuchungdieZuordnung zumAnn-Ar-bor-Stadium verändert hätte und welchen Einfluss diese Unter-suchungsmethode auf die Prognose des Patienten hat. Vom KCOnkologiewirddieseProtokollerweiterungumeineobligatorischeinitialePET/CT-Untersuchungausdrücklichunterstützt,dasiederIntentiondesG-BA,weitereDatenzurNutzenbewertungderPET-DiagnostikbeiLymphompatientenzugenerieren,entspricht.EineKostenübernahmederGesetzlichenKrankenversicherungfürdiesePET-UntersuchungwirddeshalbvomMDKempfohlen.

Weitere Informationen:

NatalieSchreiberKML|VersorgungsmanagementKompetenznetzMaligneLymphomee.V.(KML)Geschäftsstelle|UniklinikKölnD-50924Köln0221478-96008•0221478-96001inatalie.schreiber@uk-koeln.dewww.lymphome.de

4 KML-newsletter

KML-Videoberichte von der 13th ICML in Lugano

KML-Fortbildungsreihe „CLL“ und „Multiples Myelom“ startet!

"The making of ..." - Prof. Dr. Michael Hallek bei der Aufnahme des Gruß-wortes in Lugano (Foto: S. Hellmich)

S. Hellmich.DieinternationaleKonferenzzumalignenLymphomeninLuganoistdasweltweitwichtigsteForumvonÄrztenundWis-senschaftlern,umsichüberdieGrundlagenundklinischenAspektelymphoiderNeoplasien auszutauschen.Mehr als 3.500 ExpertenausderganzenWeltbesuchtendieseKonferenzvom17.-20.Juni2015.ErstmalsundinKooperationmitdenVeranstalternberich-tetedasKompetenznetzMaligneLymphomee.V.(KML)mitkurzenVideovorträgen von diesem Treffen. Renommierte Vertreter derKML-StudiengruppenundführenderonkologischerKlinikenfasstendieHighlights ihres jeweiligenFachgebieteszusammenundprä-

sentierendiesein5-15minütigenBerichten.Dieseunddiedazuge-hörigenVortragsfolienkönnenvonKML-Websitewww.lymphome.de/13-ICMLaufgerufenwerden:

•Grußwort|MichaelHallek

•HodgkinLymphom|AndreasEngert

• IndolenteLymphome|WolfgangHiddemann

•AggressiveLymphome|MichaelPfreundschuh

•CLL|ClemensWendtner

•ZNS-Lymphome|GeraldIllerhaus

AngesichtsdesrasantenWissensfortschritts,dergegenwärtigimBereichderLymphomezuverzeichnen ist,willdasKMLmitdenVideoberichten einen sinnvollen Beitrag zum horizontalen undvertikalen Wissenstransfer leisten. Kurze, prägnante Zusammen-fassungenunddasgewähltemedialeFormatermöglichenes,einegroßeGruppevonMedizinernunmittelbaranzusprechenundzeit-nahaufaktuelleFortschritteindiesemFachgebietaufmerksamzumachen.DiesesInformationsprojektwirdvondenFirmenJanssen-CilagGmbH,RochePharmaAGundTakedaPharmaVertriebGmbH&Co.KG.finanziellunterstützt.DieFirmenhattenkeinenEinflussaufdieInhalteundArtderDarstellung.

Weitere Informationen:

SilkeHellmich,ThomasNöllgenKML|Information &Kommunikation0221478-96005,-96007• 0221478-96001isilke.hellmich@uk-koeln.deithomas.noellgen@uk-koeln.dewww.lymphome.de/13-ICML

Th. Nöllgen.DasKompetenznetzMaligneLymphomee.V.wirdindennächsten18MonatenseineerfolgreicheFortbildungsinitiati-vezudenThemen„MultiplesMyelom“und„ChronischeLympha-tische Leukämie“ fortsetzen. Um möglichst viele Ärztinnen undÄrztemitdenneuestenEntwicklungeninderLymphomdiagnostikund -therapie vertraut zu machen, können Krankenhäuser einenKML-Experten als Referenten buchen. Dieser berichtet dann vorOrtüberdieaktuellenTherapieentwicklungenseinesSpezialgebie-tes. Die Koordination und Terminabsprache wird durch das KMLgeleistet.DerVortragunddieKoordinationistfürdieKrankenhäu-serkostenlos.DiesemüssennurdenRahmenfürdieseVeranstal-tungorganisieren,z.B.ÄrztederRegioneinladenundBeantragungvonFortbildungspunkten.Die Finanzierungder Fortbildungsreihe„MultiplesMyelom“wirddurchdieFirmaJanssen-CilagGmbHun-terstützt.DieRochePharmaAGunddieJanssen-CilagGmbHför-derndieDurchführungderFortbildungsreihe„ChronischeLympha-tischeLeukämie“.DieunterstützendenUnternehmenhabenkeinenEinflussaufdieInhaltederVorträge.

Krankenhäuser, die Interesse an einer KML-Fortbildung im eige-nenHaushaben,könnensichabsofortandieKML-Geschäftsstellewenden.DortwirddanninengerAbsprachemitdenKrankenhäu-sern die Terminabsprache mit den jeweiligen Referenten koordi-niert.AnsprechpartnerinimKMLfürdieseBuchungenistAngelikaStadelmann,Tel.0221478-96000,E-Mail:angelika.stadelmann@uk-koeln.de.

Weitere Informationen:

ThomasNöllgenKML|Projektassistenzithomas.noellgen@uk-koeln.de0221478-96007• 0221478-96001

KML-newsletter5

Neue Substanzen in der Myelomtherapie

H. Goldschmidt, M.-S. Raab, S. Knop, H. Einsele. Nachdemüber30JahredieklassischeChemo-undStrahlentherapiedieeinzigenModalitätenderTherapiedesMultiplenMyeloms(MM)waren,ha-bendieHochdosistherapiegefolgtvonderautologenBlutstamm-zelltransplantation sowie der Einsatz von immunmodulierendenSubstanzen(IMiDs)unddesProteasominhibitors(PI)BortezomibdieTherapieoptionendesMM(sieheAbb.1)inDeutschlandent-scheidenderweitert.

Abb. 1: Diagram adapted von Ludwig, H. ASH 2008

Insbesondere die Kombination von neuen Substanzen mit derHochdosistherapie hat zu besseren Remissionsqualitäten und zueiner signifikantenVerbesserungdesGesamtüberlebens (OS)ge-führt, sodassdieseTherapieentscheidungbereits initial fürodergegendieseTherapiegetroffenwerdensollte(sieheAbb.2).

Abb. 2 : Diagram adapted von Ludwig, H. ASH 2008

IndiesemArtikelwerdenTherapieoptionendargestellt,diefürdieweitereVerbesserungderMyelombehandlungdengrößtenErfolgversprechen.Der Fokus liegthierbei aufMedikamenten zur In-hibition vonUbiquitin-Proteasom-Pathways,Histon-Deacetyla-se-Inhibitoren,Therapienmit IMiDs,monoklonalenAntikörpern,Immun-Checkpoint-InhibitorensowieCART-Zellen.WeitereOp-tionensindMedikamente,diedieMikroumgebungderTumorzel-lenbeeinflussen sowie zielgerichtetemolekulare Therapien.DieFortschritteimVerständnisderBiologiedesMultiplenMyelomserlauben Behandlungen mit neuen Medikamenten und derenKombinationenmitkurativemPotential.

Die Beeinflussung des Ubiquitin-Proteasom-Systems durch neue Substanzen

Bortezomib,derersteklinischangewandteProteasominhibitorbeimMM,hemmtdieAktivitätderProteasomen,jenerProteinkomplexe,dieineinerZellefürdenAbbauvonfehlerhaftenProteinenzustän-digsind.EineHemmungdiesergeregeltenProteinzerstörungbringtdieProteineinnerhalbderZelleausdemGleichgewichtundwirkt

sichnegativaufdieSignalübertragungswe-geaus,dienotwendigsind,umdieTumor-zellen zu erhalten. Zusätzlich werden derZellzyklus und die DNA-Reparaturmecha-nismeninhibiertunddieApoptoseverstärkt.MitBortezomibkanndasMMinallenStadi-enbehandeltwerden,dieTherapieeffizienzwird durch die Kombination mit Glukokor-tikoiden, Zytostatika oder IMiDs verstärkt.DurchdiesubkutaneApplikation(=SpritzeunterdieHaut)konntediePolyneuropathi-erate imVergleichzur InfusionindieVenesowohlbeineudiagnostiziertenalsauchbeirezidiviertenPatientensignifikantreduziertwerden.DieNotwendigkeitderparenteralenApplikation(=AnwendungunterUmgehung

desDarms),dieNebenwirkungen, insbesonderediePolyneuropa-thie, und das Auftreten von Resistenzen haben zur EntwicklungvonProteasomeninhibitorenderzweitenGenerationgeführt.

Carfilzomib, ein irreversibler PI, wurde in den USA zur TherapiedesrezidiviertenMMzugelassen,soferndiesesrefraktäraufBor-tezomibistundmiteinemIMiDbehandeltwerdenmuss.DieThe-rapiemitCarfilzomibkanninDeutschlandbeidenKrankenkassenbeantragtwerdenundbeieinempositivenVotumkanndasMe-dikamentimportiertwerden.BeirezidiviertenBortezomib-naivenPatientenwurdedurchdieKombinationstherapieausCarfilzomibplus niedrigdosiertem Dexamethason eine Gesamtansprechrate(ORR)von52,2%erzielt.DieseAnsprechratewarhöheralsdiesbeiBortezomib-behandeltenPatientenzuerwartengewesenwäre(APEX-trial).InderprospektivrandomisiertenENDEAVOR-Studie,dieBortezomib-vorbehandeltePatientenmitCarfilzomib/Dexame-thasonversusBortezomib/Dexamethasonbehandelte,warendasAnsprechenunddasPFSdurchCarfilzomibsignifikantverbessert.In der jüngst publiziertenASPIRE-Studiewurde dieKombinationCarfilzomib/Lenalidomid/Dexamethason (KRd) versus Lenalido-mid/Dexamethason (Rd) ebenfalls bei der rezidivierten Myelo-merkrankunggeprüft.DasPFSwurdedurchdieDreierkombinationvon 17,6 auf 26,3 Monate verlängert. Interessanterweise warendieGesamtnebenwirkungsratenvergleichbar,mitAusnahmenwieHypertonie,DyspnoeundtiefeBeinvenenthrombosen,dieimKRd-Armvermehrtberichtetwurden.BeineudiagnostiziertenPatientenkann durch die Therapie mit KRd eine Gesamtansprechrate vonüber 95 % erreicht werden und das erwartete progressionsfreieÜberlebennach2Jahrenliegtbei92%beieinemmedianenFol-low-upvon13Monaten.DieseMedikamentenkombinationistauchinderLage,molekulareRemissionenherbeizuführen.

Ixazomib ist ein reversibler oral-applizierbarer Proteasomhem-mer. Ixazomibwirdgutvertragen.Es trittnureinegeringeRateanperipherenNeuropathienauf.IneinerPhase-I/II-StudiewardieKombination von Ixazomibplus Lenalidomid/Dexamethason sehr

6 KML-newsletter

erfolgreichunderreichteeineGesamtansprechratevon90%.DieErhaltungstherapiemitIxazomibnachkonventionellerundHoch-dosistherapie wird in prospektiv randomisierten Studien unter-sucht.EinweitereroralverfügbarerProteasomeninhibitoristOpro-zomib,welcherbeiBortezomib-refraktärenPatientenwirksamist.

Histon-Deacetylase-Inhibitoren

DerGrundfürdieAnwendungvonHiston-Deacetylase-HemmernbeimMultiplenMyelom ist ihre FunktionbeiderUnterbrechungdesProteinabbaus indenAggresomen,das sind jeneStrukturen,indenenfehlerhafteProteinefürdenAbbaugesammeltwerden.Die Kombination von Proteasomeninhibitoren und Deacetylase-Hemmernkönnensimultandenproteasom-undaggresombeding-tenEiweißabbauhemmen. InPhase-II-StudienwurdendieKom-binationen Bortezomib/Vorinostat und Bortezomib/Panobinostatgeprüft. Die Resistenz auf den Protasomeninhibitor BortezomibkonntebeieinemsignifikantenTeilderindenStudienbehandeltenPatientenüberwundenwerden.InrandomisiertenPhase-III-Studi-enwurdedurchdieKombinationBortezomib/DexamethasonplusHiston-Deacetylase-Hemmer im Vergleich zur Kombination Bor-tezomib/DexamethasoneinPFS-Gewinnerzielt.InsbesonderedieKombination von Bortezomib/Dexamethason/Panobinostat führ-tezueiner4-monatigenVerlängerungdesPFS.DatenzurfinalenBeurteilungdesOSsindnochverfrüht.BasierendaufdenResul-taten der Zulassungsstudie hat Panobinostat eine positive FDA-ZulassungfürPatientenzurDrittlinientherapie,welchebereitsmitBortezomibundIMiDsbehandeltwurden,erhalten.Ricolinostatistein weiterer spezifischer, oral verfügbarer, Deacetylase-Hemmer,PhaseI/II-Studiensindaktiviert.

Immunmodulierende Substanzen (IMiDs)

ThalidomidwurdeindieTherapiedesMMaufGrundderbekann-tenanti-angiogenenWirkungen(=VerhinderungderBildungvonBlutgefäßeninTumorzellen)eingeführt.Untersuchungenkonntenzeigen,dassüberwiegenddieImmunmodulation(=Beeinflussungdes Immunsystems) des Thalidomids und der noch potenterenIMiD-DerivateLenalidomidundPomalidomidfürdieWirksamkeitbeimMMverantwortlichist.InDeutschlandsindThalidomidundLenalidomidbei refraktärer Erkrankung zugelassen. PomalidomidkannfürdieTherapiebeidoppelrefraktärerErkrankung(Lenalido-mid + Bortezomib) eingesetzt werden. Die Langzeittherapie mitIMiDs,insbesonderemitLenalidomid,gewinntzunehmendanBe-deutung.BeisowohlfürdieTransplantationgeeignetenPatientensowieauchbeinichtgeeignetenPatientenwirddurcheineLang-zeittherapiemitLenalidomiddasereignisfreieLeben(PFS)signifi-kantverlängert.NacheinerHochdosistherapiemitnachfolgenderBlutstammzelltransplantationzeigendieErhaltungstherapiestudi-enmitLenalidomidübereinstimmendeinenpositivenEffektfürdasPFS. In zweiStudien konntedurchdie Therapiemit LenalidomidaucheinGewinnfürdasGesamtüberleben(=OS)nachgewiesenwerden. Auf Grund der Ergebnisse der großen FIRST-Studie hatLenalidomiddieZulassungzurPrimärtherapiedurchdieamerika-nische und europäische Zulassungsbehörden für die Behandlungneu diagnostizierter nicht-transplantierbarer Patienten erhal-ten.Durch die Therapiemit Lenalidomid/Dexamethasonbis zumProgresskonnte imGegensatzzurfixen72-WochenBehandlungmit Lenalidomid/Dexamethason oder Melphalan/Prednison/Tha-lidomid das PFS hochsignifikant verlängert werden. Das OS derLangzeittherapie mit Lenalidomid/Dexamethason gegenüber ei-nerStandardtherapiemitMelphalan/Prednison/Thalidomidwurdeebenfallssignifikantverbessert.Gegenwärtigwerdeninsbesondere

BiomarkerfürdasAnsprechenderIMiDsuntersucht.DieUbiquitin-LigaseCereblonkonntealsZielstrukturvonThalidomidaufgezeigtwerden. IMiDs sind die Basis von vielen Kombinationstherapien.InsbesonderedieAktivitätvontherapeutischenmonoklonalenAn-tikörpernwirddurchdieIMiDspotenziert.

Monoklonale Antikörper

EinenÜberblicküberdieAntigene,welcheaufdenStromazellendesKnochenmarksundalsBotenstoffeimNetzwerkdesMultiplenMyeloms aktiv sind, gibtAbb. 4. Pharmakologisch amweitestenentwickelt ist der voll-humanisierte Antikörper Elotuzumab, dergegendasZellenoberflächen-ProteinSLAMF7gerichtetist.DiesesAntigenistaufMyelom-undPlasmazellenhochexprimiert.DieEr-gebnisseeinerPhase-II-StudiemitElotuzumabplusLenalidomid/Dexamethason bei Patienten mit rezidivierten und refraktäremMMzeigteneineGesamtansprechrate(ORR)von92%undeinPFSvon32,5Monaten.Phase-III-StudienderKombinationElotuzumabplusLenalidomid/Dexamethasonbeineu-diagnostiziertenPatien-tenoderbeiPatientenimRezidivwurdenaktiviert.DieErgebnissederEloquent2-Studie,inderPatientenim1.-3.RezidivderMye-lomerkrankungbehandeltwurden,zeigteeinensignifikantenundkonsistentenGewinnanprogressionsfreierZeit.

Verschiedene weitere Antikörper befinden sich in der klinischenEntwicklung,einweiteresgeeignetesAntigenfürAntikörperbeimMM istdasCD38-transmembraneProtein.Amweitestenvoran-geschritten ist hierbei Daratumumab, welches bei einer Myelo-merkrankung als Einzelsubstanz aktiv ist. Die ersten vorläufigenErgebnisse zeigen sehr optimistische Daten für die Therapie mitDaratumumaballeinoder inKombinationmitLenalidomid/Dexa-methason bei der refraktären und rezidivierten Myelomerkran-kung. Weitere Antikörper in klinischer Entwicklung, die gegendasCD38-Antigengerichtet sind, sindSAR650984undMor202.DT062, welcher gegen Syndecan1 (CD138) fokussiert ist, ist mitdem potenten Toxin DM4 gekoppelt. In einer Phase-I/II-StudiezeigtdieKombinationvonLenalidomid/DexamethasonmitDT062eineGesamtansprechratevon78%.WeitereAntikörperbefindensichinderklinischenPrüfung.

Immun-Checkpoint Blockade, CAR T-Zellen, Vakzination und Beeinflussung des Mikromilieus

Beim MM wurde die Bedeutung der Tumorimmunität durch dieErgebnissederallogenenTransplantationaufgezeigtundbedingtdurchdenGraft-versus-Myelom-EffektwurdenmolekulareLang-zeitremissionen nach allogener Transplantation nachgewiesen.JüngstwurdenauchmonoklonaleAntikörperbeschrieben,welchedieInteraktiondes„programmedcelldeath1(PD-1)“aufT-oderNK-ZellenundseinenLiganden„programmeddeathligand1(PD-L1)“aufTumorzellenodertumorunterstützendenZellenhemmten.DurcheineTherapiemitdiesensogenanntenImmun-Checkpoint-Hemmern(=TumorzellensendenSignaleaus,diedasImmunsys-tem bremsen; Checkpoint-Hemmer blockieren diese Signale undaktivierendieImmunabwehr)konntensowohlbeisolidenalsauchbeihämatologischenErkrankungenRemissioneninduziertwerden.

ErsteErgebnisseübereineerfolgreicheBehandlungdesMMmitCD19 CAR T-Zellen nach einer Hochdosistherapie wurden 2014berichtet.AufdemEHA2015konntedieGruppeausPhiladelphiaübermehrerePatientenberichten, dienach einerHochdosisthe-rapie gefolgt von einer autologen BlutstammzelltransplantationerfolgreichmitCD19CART-Zellenbehandeltwurden.ZukünftigeStudienwerdenTherapienmitCheckpoint-InhibitoreninKombina-

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tionmitmonoklonalenAntikörpern, Vakzinationund/oder IMiDsprüfen.

EineweitereOptionistdieVakzination(=Impfung),durchdiedasImmunsystemdesPatientenaktiviertwird,Tumorzellenals"fremd"zuerkennenundderenZerstörungauszulösen.Hierfürsindklini-scheStudienaktiviert.DurchdieTherapiemitneuenSubstanzenmitundohneStammzelltransplantationgelingtes,dieTumormas-seessentiellzureduzierenunddasImmunsystemwiederzurege-nerieren,sodassVakzinationsehrerfolgversprechenderscheint.

WeitereMedikamentebeeinflussendieMikroumgebungdesKno-chenmarks. Hier sind insbesondere CXCL12- und CXCR4-Inhi-bitorenzunennen.Plerixafor, ein InhibitorderCXCL12LigandenCXCR4,bekanntalsWirkstoffzurMobilisationvongesundenKno-chenmarkstammzellen, wurde als Anti-Myelomtherapie geprüft.Erste ermutigende Daten zur CXCL12-Inhibition durch NOX-A12wurdenkürzlichpräsentiert.

Zielgerichtete Therapien beim MM

BasierendaufpräklinischenStudienkonntenMoleküleidentifiziertwerden, welche die Signalübertragung beeinflussen und sich alspotentiellemolekulareTargetszurTherapiedesMultiplenMyelomseignen.HierbeihandeltessichinsbesondereumdieAurora-KinaseA-undB-Inhibitoren, PIM447, dasKinesin-Spindel-ProteineundNukleo-Transport-Proteine.DerKinesin-Spindel-InhibitorFilanesib(ARRY-520)bedingtdieApoptosebeimMMundwirdinPhaseI/II-Studienevaluiert. Prüfungen vonKombinationenaus FilanesibmitBortezomib/DexamethasonsowieCarfilzomib/Dexamethasonsindaktiviert.

Genomische Analysen zur Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen

Das MM ist durch komplexe genomische Alterationen (= Verän-derungendesErbgutes)charakterisiert.Eineeinzigeprädominan-te Zielmutation konnte nicht identifiziert werden. Die MehrzahlderMutationenbeimMMsindbereitsbeiderGammopathieun-bestimmter Signifikanz und beim Smoldering Multiple Myeloma

nachweisbar. Klinische Erfahrungen sind zur BRAF-Mutation be-schrieben.DieseMutationtrittbei4%derPatientenmitMMauf.VemurafenibhateinAnsprechenbeiPatientenmitderBRAF-Muta-tioninduzierenkönnen.GegenwärtigeUntersuchungenzeigen,dassdieZahlderMutationenbeimrefraktärenMMsignifikantzunimmt.

Zusammenfassung

Die neuen Substanzen zur Therapie des MM und der Mikroum-gebung der Knochen haben mit und ohne Blutstammzelltrans-plantationdasGesamtüberlebenderPatientenverdreifacht.Esistzuerwarten,dassdietranslationaleForschungneuenFortschrittbedingen wird. Genomische, epigenomische und proteomischeProfilierungsstudiensindaktiviertundwerdendasVerständnisderMyelompathogenese verbessern sowie neue molekulare Targetsidentifizieren.DieaktiveundpassiveImmuntherapiedesMMwirdanBedeutunggewinnen.BasierendaufderverbessertenVerträg-lichkeit werden Therapieoptionen zunehmend beim Hochrisiko-smoldering-Myelomaevaluiert.

Weitere Informationen:

Prof.Dr.HartmutGoldschmidtPDDr.Marc-SteffenRaabMedizinischeKlinikVUniversitätsklinikumHeidelbergundNationalesCentrumfürTumorerkrankungen(NCT)undDKFZHeidelbergImNeuenheimerFeld41069120Heidelberg

Prof.Dr.HermannEinselePDDr.StefanKnopMedizinischeKlinikundPoliklinikIIUniversitätsklinikumWürzburgOberdürrbacherstrasse6-897070Würzburg

Proteasom-HemmerDiese Substanzen hemmen die Aktivität der Proteasomen, jener Proteinkomplexe, die in einer Zelle für den Abbau von fehlerhaften Proteinen zuständig sind. Eine Hemmung dieser geregelten Proteinzerstörung bringt die Proteine innerhalb der Zelle aus dem Gleichgewicht und wirkt sich negativ auf die Signalübertragungswege aus, die notwendig sind, um die Tumorzellen zu erhalten.

Wirkstoffe SpezifischerWirkmechanismus Zulassung

Bortezomib reversibleHemmungdes26S-Proteasoms

Carfilzomib irreversibleHemmungdes20S-Proteasom

Ixazomib ReversibleHemmungdes20S-Proteasom

Oprozomib IrreversibleHemmungdes20s-Proteasoms

Tabelle Wirkstoffe

8 KML-newsletter

Histon-Deacetylase-Hemmer (HDACs)Diese Substanzen unterbrechen den enzymatischen Proteinabbau in den Aggresomen, jenen Strukturen, in denen innerhalb einer Zelle fehlerhafte Proteine für den Abbau gesammelt werden. HDACs sind eine Gruppe von 18 verschiedenen Enzymen. Werden diese gehemmt, kommt es zu einer Akkumulation von acetylierten Histonen. Dadurch wird die Überproduktion von Myelomzellen verlangsamt bzw. der Zelltod (Apoptose) dieser Zellen bewirkt.

Wirkstoffe Wirkmechanismus Zulassung

Vorinostat Nicht-selektiveHemmungvonHiston-Deacetylase(HDAC)

Panobinostat Nicht-selektiveHemmungvonHiston-Deacetylase(HDAC)

Ricolinostat SelektiveHemmungderHDAC-6

Monoklonale Antikörper

Wirkstoffe Wirkmechanismus Zulassung

Elotuzumab

Daratumumab

SAR650984

Mor202

DT062

ImmunCheckpointBlockade,CAR-T-Zellen,VakzinationundBeeinflussungdesMicormilieus

Immunmodulierende Substanzen (IMiDs)irkstoffe, die das Immunsystem verändern, so dass dieses die Tumorzellen bekämpft; darüber hinaus wirken einige dieser Substanzen auch auf die Tumorzellen oder behindern deren Austausch mit dem sie umgebenden Gewebe (= Stroma)

Wirkstoffe Wirkmechanismus Zulassung

Thalidomidanti-angiogeneWirkung:hemmtWachstumsfaktorenwieVEFG;dadurchkommteszueinerVerhinderungderBildungvonBlutgefäßeninTumorzellen

Lenalidomid

HemmungderProliferationbestimmterhämatopoetischerTumorzellen,HemmungderProduktionentzündungsfördernder(proinflammatorischer)Zytokine,insbesondereTNF-∝undInterleukin-6undInterleukin-12,Antiangiogenese(VerhinderungoderMinderungderGefäßneubildung),StimulationvonT-ZellenundnatürlichenKillerzellen(NK-Zellen)undinderFolgeVerbesserungderdurchdieseZellenvermittelteImmunitätgegenTumorzellen,ErhöhungdernatürlichenKiller-T-Zellen(NKT-Zellen)SteigerungderBlutbildung(Erythropoese)

Pomalidomid

VerstärktdieProliferationaktivierterT-Zellen,erhöhtdieProduktionvonfüreineeffektiveImmunantwortrelevantenZytokinen(Interferon-ɤ,Interleukin-2),reduziertdemMyelomförderlicheImmunfaktorenwieInterleukin-6,verstärktdieNK-Zell-vermittelteApoptosevonTumorzellen,verbessertdieRekrutierungvonMonozyten,Gedächtnis-T-ZellenunddendritischenZellen

KML-newsletter9

A. Fink. DieChemoimmuntherapieistderzeitdieStandardbehandlungderCLL,sowohlfürdiefittenPatienten,dieFCRoderBRerhalten,alsauchfürdiePatientenmitBegleiterkrankungen(=Komorbiditäten),diemitChlorambucil plusObinutuzumaboder ggf. anderenCD20-Antikörpernbehandeltwerden.DadurchkönnenimVergleichzural-leinigenChemotherapielanganhaltendeRemissionenerreichtwerden.

Mit der Entwicklung zahlreicher neuer Substanzen, wie z.B. BTK-oder Bcl2-Inhibitoren, stellt sich die Frage, wie diese am besteneingesetztwerdenkönnen,umimVergleichzudenjetzigenStan-dardssowohleineVerbesserungderEffektivitätalsaucheineVer-ringerung der Toxizität zu erreichen. Im Prinzip ergeben sich dreiMöglichkeiten:Zunächst könntemandreioder vierdereffektivs-tenSubstanzenkombinieren,umineineraufca.sechsMonatebe-grenztenTherapiediebestmöglicheRemissionzuerzielen.Sokönn-temanz.B.dieKombinationvonFCR+BTK-InhibitoroderFCR+Bcl2-InhibitorgegenüberdemderzeitigenStandardFCRtesten.DieErgebnissediesesVergleicheslägensichererstinmehrerenJahrenvor, außerdem würde eine solch intensive Therapie wohl nur vonden besonders fitten und jüngeren CLL-Patienten vertragen wer-den.DiezweiteMöglichkeitbestündedarin,dieneuenSubstanzenzunächstalsMonotherapieeinzusetzen,bisdasbestmöglicheThe-rapieergebnis erzielt ist und beim Versagen der Therapie ggf. aufandere Substanzen, wiederum als Monotherapie, zurückzugreifen.MöglicherweisekönntediesbeinichtsofittenPatienteneineOptionsein,allerdingskanndieEntwicklungvonleukämischenSubklonendieTherapiemöglichkeiteneinschränken.ZudemsindProblemebeider Compliance des Patienten bei langandauernden Therapien zubefürchten.DiedritteMöglichkeit,unddieswirdvonderDCLLSGineinerSerievonPhase-II-Protokollenaktuellgetestet,bestehtineiner sequentiellenKombinationderSubstanzen,der sogenanntenTriple-T-Therapie(=Tailored,Targeted,TotalMRD-Eradication).Die-seistaufdieindividuelleTumorlastzugeschnittenundhatdasZiel,dieMRD-NegativitätbeigleichzeitigerVerringerungderToxizitätzuerreichen.DieTherapiebestehtausdreiTeilen:Debulking,InduktionundErhaltung.

DasDebulkingmit1-2ZyklenBendamustinwirdvariabeleingesetzt,umdieTumorlastbeiPatientenmitentwederhohenLymphozyten-zahlen imperiphenBlut oder großen Lymphknoten zu verringern.DamitkönnenallemithoherTumorlastverbundenenNebenwirkun-genwieZytokin-Release-ReaktionenundTumorlysesyndrommini-miertwerden.BeigeringerTumorlastoderRefraktäritätaufBeda-mustinkanndasDebulkingentfallen.

DieInduktionbestehtaus6ZyklenmitInfusioneneinesCD20-An-tikörpers,indenDCLLSG-KonzeptenwirdhierObinutuzumabbzw.Ofatumumabeingesetzt,abZyklus2mitzusätzlichtäglichenora-lenGabeneinesBTK/Bcl2-Inhibitors.DurchdiealleinigeGabedesAntikörpersim1.ZykluswerdendieperipherenLymphozytenzahlenbereits ausreichend gesenkt, umdie beiMonotherapiemit einemBTK/Bcl2-InhibitorauftretendenNebenwirkungenwieLymphozyto-se (= Erhöhungder Lymphozytenzahl imBlut) oder Tumorlyse (=potentiell lebensbedrohlicheStoffwechselentgleisungbei schnellerZerstörungeinergrößerenAnzahlvonTumorzellen)entscheidendzuminimieren.DieKombinationdesAntikörpersmitdemInhibitorwird6Monatelanggegeben,damitsolleinsehrgutesklinischesAnspre-chenerreichtwerden.

Sequentielles Triple-T-Konzept:

nach: Hallek, Hematology Am Soc Educational Program ASH 2013

DieMaintenance(=Erhaltung)wirdbiszueinerGesamtdauervonhöchstens24MonateninAbhängigkeitdeserreichtenMRD-Niveausgegeben. Patienten, die nach der Induktion bereits MRD-negativsind,erhalten lediglichnochdreiMonate langeineMonotherapiemiteinemBTK/BCL2-Inhibitor.BeiPatienten,dieerstimVerlaufderErhaltungeineMRD-Negativitäterreichen,wirddieMonotherapieweitere dreiMonate fortgeführt. Alle anderen Patienten beendendieErhaltungnach24Monaten.DieDCLLSGhatvierStudienmitdiesemKonzept auf denWeggebracht, die sich imWesentlichendurchdieverwendetenWirkstoffeunterscheiden:

Die CLL2BIG-Studie (Debulking mit Bendamustin, Antikörper Obi-nutuzumab,BTK-InhibitorIbrutininb)istseitJanuar2015aktivundwirdimJulivoraussichtlichdiebenötigten62Patientenrekrutierthaben.

DieCLL2BAG-Studie(DebulkingmitBendamustin,AntikörperObi-nutuzumab, BCL2-Inhibitor Venetoclax) hat im Mai 2015 mit derRekrutierungbegonnen, im Juni 2015warenbereits 12 Patienteneingeschlossen.

DieCLL2BCG-Studie(DebulkingmitBendamustin,AntikörperObi-nutuzumab,PI3K-InhibitorIdelalisib)hatimMai2015mitderRekru-tierungbegonnen,imJuni2015warenbereits8Patientenrekrutiert.

DieCLL2BIO-Studie(DebulkingmitBendamustin,AntikörperOfatu-mumab,BTK-InhibitorIbrutininb)wirdderzeitaufdenWeggebrachtundwirdim2.Quartal2015beidenBehördenundderEthikkom-missioneingereichtwerden.

DasGesamtstudienkonzeptderDCLLSGumfasstnebendiesenPha-se-2-StudiendreiweiteregroßePhase-3-Studiensowohlfürnicht-therapiebedürftigePatienteninfrühenStadien(CLL12),fürerstmalszubehandelnde,komorbidePatienten,fürdieeineintensiveImmun-chemotherapienichtinFragekommt(CLL14)sowieeineErhaltungs-studiefürHochrisikopatientennachErstlinientherapie(CLLM1).DasKonzeptfürdieNachfolgestudiederCLL10-Studie(CLL13)wirdnochwissenschaftlich diskutiert. In der Rezidivsituation wird innerhalbderCLLR3-StudiederWertdesneuenCD20-AntikörpersObinutu-zumabmitrandomisiertFCoderBgetestet.Bislangwurdenbereits11Patienteneingeschlossen.

Das DCLLSG-Register wird in überwältigendem Engagement vonden teilnehmenden Zentren unterstützt. Bereits 1.850 Patientenkonnten bis Juni 2015 eingeschlossen werden. Das Register wirdimmerspannenderwerdendeDateneinschließlichdeszytogeneti-

Aktuelle Studienkonzepte der DCLLSG

Studiengruppen

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Neues aus der Industrie Industrie

KÜRZLICH AKTIVIERTE STUDIEN

Studie Gruppe Status IVML Voraussetzungen Studienkonzept

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

CLL14 DCLLSG aktiv neinStad.BinetCodertherapiebedürftigeStad.AundB,relevanteKomorbidität

Primärtherapie;Bendamustin(abhängigvonTumorlast),danachGA101+ABT199,danachErhaltungstherapiemitABT199versusErhaltungstherapieausGA101+Chlorambucil

CLL2BIG DCLLSG aktiv vorgelegt allePatientenmitCLLPrimär-&Rezidivtherapie;optionalesDebulkingmitbiszu2xBendamustin,danach6xAntikörper+Ibrutinib,danachErhaltungstherapieAntikörper+Ibrutinib

CLL2BCG DCLLSG aktiv vorgelegt allePatientenmitCLLPrimär-&Rezidivtherapie;optionalesDebulkingmitbiszu2xBendamustin,danach6xGA101+Idelalisib,danachErhaltungstherapiemitGA101+Idelalisib

CLL2BAG DCLLSG aktiv vorgelegt allePatientenmitCLLPrimär-&Rezidivtherapie;optionalesDebulkingmitbiszu2xBendamustin,danach6xGA101+ABT199,danachErhaltungstherapiemitGA101+ABT199

Multiples Myelom (MM)

HD6 GMMG aktiv vorgelegt 18-70J.Primärtherapie;KombinationvonBortezomib+LenalidomidmitmonoklonalemAntikörper(Hochdosiskonzept)

Mantelzell Lymphom (MCL)

MCLelderlyR2

MCLnet aktiv vorgelegtnichtvorbehandelt,≥65J.oder60-65J.,fürHD-Therapienichtgeeignet

Primärtherapie;8xR-CHOPvs.6xR-CHOP/R-HAD;beiCR/PR:Rituximab-Erhaltungvs.Rituximab-/Lenalidomid-Erhaltung(PhaseIII)

Morbus Waldenström (MW)

ECWM-R1 ECWM aktiv vorgelegt MorbusWaldenströmRezidivtherapie;WirksamkeitdesBTK-InhibitorsIbrutinibinKombinationmitRituximab

Studie vergleicht Carfilzomib mit Bortezomib beim Multiplen Myelom

Die Phase-3-Studie ENDEAVOR untersucht, ob die KombinationvonCarfilzomibundniedrigdosiertemDexamethasonbeiPatien-tenmiteinemrezidiviertenMultiplenMyelomderentsprechendenKombinationmitBortezomibüberlegenist.DieErgebnissederers-tenZwischenanalysewerdenbeimASCO-Kongress2015vorgestellt(DimopoulosMAetal.,ASCO2015,Abstr.#8509).PrimärerEnd-punktwardasprogressionsfreieÜberleben.929Patienten,dieeinbisdreivorhergehendeTherapieregimeerhaltenhatten,wurden1:1randomisiertunderhieltenCarfilzomib(56mg/m²miteinerStart-dosierungvon20mg/m²)bzw.Bortezomib(1,3mg/m2)jeweilsinKombination mit 20 mg Dexamethason bis zum nächsten Krank-heitsprogress.Bortezomibwurdes.c.oderi.v.angewendet.DieStu-

diewurdean235Zentrenweltweitdurchgeführt.WeitereInforma-tionenzudieserStudiesindzugänglichunterwww.clinicaltrials.gov(NCT01568866).Carfilzomib,einProteasominhibitorder2.Genera-tion,wurdeimJuli2012vonderFDAfürPatientenzugelassen,diezuvormindestenszweiTherapienerhaltenhaben,darunterBortezo-mibundeineimmunmodulatorischeSubstanz(IMiD),undbeidenenwährendderletztenBehandlungbzw.innerhalbvon60TagennachderenAbschlusseineProgressioneingetretenwar.EinZulassungs-antragistbeiderEMAeingereicht.

Weitere Informationen:AmgenGmbH089149090-0www.amgen.de

schenRisikoprofilszumgesamtenKrankheitsverlaufderCLLliefernkönnen,wiez.B.zumGesamtüberleben,zuSpättoxizitätenunddeneingesetztenErstlinien-undSalvagetherapien.

AlleInformationenzudenDCLLSG-StudienkönnenimKML-Studi-enregisterunterwww.lymphome.deodervonderDCLLSG-Websitewww.dcllsg.deabgerufenwerden.Weitere Informationen:

Dr.med.Anna-MariaFinkDeutscheCLLStudiengruppe(DCLLSG)0221478-88198ianna-maria.fink@uk-koeln.de

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Studie belegt klinische Wirksamkeit von Rituximab SC beim DLBCL

RituximabSC(=subkutaneApplikation)istfürdieBehandlungvonPatientenmitdiffusgroßzelligemB-ZellLymphom(DLBCL)und follikulärem Non-Hodgkin Lymphom zugelassen. Die MA-BEASE-StudieerhebterstmalsauchbeimDLBCLWirksamkeits-datenfürRituximabSCundwurdeaufdemEHA2015alsoralePräsentationdiskutiert (LugtenburgP et.al., EHA2015Vienna,#S483,). 576Patientenmitnicht-vorbehandeltemDLBCLwur-den für diesen validierten Wirksamkeitsvergleich im Verhältnis2:1randomisiertunderhieltenjeweilsachtGabenRituximabSC(Fixdosis1.400mg)oderRituximabi.v.(375mg/m²)kombiniertmitCHOP.GesamtansprechrateundKomplettremissionsratewa-ren vergleichbar (82%bzw.52% fürRituximabSC sowie83%bzw.51%fürRituximabi.v.).DasVerträglichkeitsprofilwarebenfallsvergleichbar.Damit istnunsowohl fürdas follikuläreLymphom(SABRINA-Studie;DaviesA,et.al.,EHA2015Vienna,#P687) als auch für das DLBCL (MABEASE-Studie) neben derpharmakokinetischenNicht-Unterlegenheit(DaviesA,etal.Lan-cetOncol.2014Mar;15(3):343-52;SalarAet.al.,JCO2014,May15)vonRituximabSCauchdieklinischeWirksamkeitdurchvali-de,prospektivrandomisierteStudienbelegt.

Weitere Informationen:RochePharmaAG0762414-3715www.roche.de

Zulassung von Lenalidomid für die Erstlinientherapie

Lenalidomid ist seit Februar 2015 für die Behandlung von er-wachsenen Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom(MM), die nicht transplantierbar sind, zugelassen. Die Zulas-sungbasiertaufdenDatenderbeidenPhase-III-StudienMM-020 (FIRST;Benboubker L et al.,NEJM2014;371:906–17)undMM-015 (Palumbo A et al., NEJM 2012;366:1759–69). In derFIRST-Studie mit 1.623 Patienten erhielten diese randomisiertentwederLenalidomidmitniedrigdosiertemDexamethason(Rd)bis zum Progress oder dieses Regime (Rd18) bzw. Melphalan,Prednison, Thalidomid (MPT) jeweils über 72 Wochen. In derMM-015-Studie erhielten die Patienten Melphalan, Prednison,Lenalidomid gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapiebis zum Progress (MPR-R) oder MPR oder MP jeweils über 9Zyklen.BeideStudienzeigeneinenVorteilderTherapiemitLe-nalidomidbiszumProgress imVergleichzueinemvordefinier-tenZeitraum.DieseführtealsRd-oderMPR-R-Regimezueinersignifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.Darüber hinaus zeigte sich in der MM-020-Studie ein positi-verTrendimGesamtüberleben.RdbietetPatientenmitneudi-agnostiziertemmultiplemMyelomalsneueTherapieoptioneinMelphalan-freies,oralesRegimemithoherEffektivitätbeibe-kanntemSicherheitsprofil.

Weitere Informationen:CelgeneGmbH089451519-010www.celgene.de

Metaanalyse zeigt längeres Überleben mit Brentu-ximab Vedotin (BV)

Patienten mit einem rezidivierten/refraktären Hodgkin-Lym-phom(r/rHL)erreichtenmitdemAntikörper-Wirkstoff-Konju-gat Brentuximab Vedotin (BV) ein medianes Gesamtüberleben(mOS) von40,5Monaten (Gopal etal.Blood2013;122:4382).Besonders günstig zeigte sich die Prognose bei einer Kom-plettremission: Nach medianen 53,3 Monaten waren 47 %der Patienten weiterhin progressionsfrei (Gopal et al. Blood2015;19;125:1236-43). In diesem Jahr wurde beim EHA-Kon-gress eine Metaanalyse präsentiert, die BV anderen Therapienbeimr/rHLgegenüberstellt(EHA2015:Bonthapallyetal.,Ab-str. #3520). Die systematische Literaturanalyse identifizierte40Studienmit2.518Patientenundanderen TherapienalsBV(Chemotherapie:n=8;allogeneSCT:n=21;andere:n=11).Vo-raussetzungwareinPatientenanteilvon≥50%miteinemRe-zidivnach≥1autologenStammzelltransplantation (SCT).DasgeschätztemOSbetruginden40Studien26,4Monate(95%CI:23,5;28,5)imVergleichzu40,5Monaten(95%CI:30,8;NA)unter BV (p<0,0001). Direkte Vergleichsstudien fehlen bisher.DieGegenüberstellunginderMetaanalyseliefertHinweise,dassBVbeiPatientenmiteinemr/rHLeinlängeresGesamtüberlebenbietetalsandereTherapien.

Weitere Informationen:TakedaPharmaVertriebGmbH&Co.KGwww.takeda.de

CLL-10 Studie: Fitte ältere Patienten profitieren von BR

Bei der ASH-Tagung 2014 wurden die Endergebnisse der CLL-10Phase-III-Studievorgestellt (EichhorstBetal.,ASHAnnualMeeting Abstracts, Blood 2014 Dec 5;124(21):19). Fitte Pati-enten mit behandlungsbedürftiger CLL hatten randomisiertentweder sechs Zyklen FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid,Rituximab) oder BR (Bendamustin, Rituximab) erhalten. Nacheiner medianen Beobachtungszeit von 35,9 Monaten war dieGesamtansprechrate in beidenArmengleich,wobei unter FCRmehr kompletteRemissionenerzieltwurdenundmehrPatien-tenMRD-negativwaren.DieSubgruppederPatientenunter65Jahren profitierte bezüglich des progressionsfreien Überlebens(PFS)amstärkstenvonFCR.BeiPatientenüber65JahrengabeskeinesignifikantenUnterschiedezwischendenBehandlungsar-men.NachdreiJahrenwarauchdasGesamtüberlebennichtsi-gnifikantverschiedenunterBR(92,2%)undFCR(90,6%).FCRführtesignifikanthäufigerzuschwerwiegenderhämatologischerToxizität (Neutropenien, schwere Infektionen, auch verzögert).DietherapieassoziierteMortalitätbetrugunterFCR3,9%undunter BR 2,1 %. In den aktuellen DGHO-Leitlinien gilt BR alsTherapieoptionfürfitte,älterePatienten.

Weitere Informationen:MundipharmaGmbH06431701-0www.mundipharma.de

12 KML-newsletter

Dr.BirgitFathKML|Geschäftsführung0221478-96003ibirgit.fath@uk-koeln.de

SilkeHellmichKML|Information&Kommunikation0221478-96005isilke.hellmich@uk-koeln.de

NatalieSchreiberKML|Versorgungsmanagement0221478-96008inatalie.schreiber@uk-koeln.de

AngelikaStadelmannKML|Fortbildung&Sekretariat0221478-96000iangelika.stadelmann@uk-koeln.de

HelenaBauer,KristinaBensberg-Bäumer,ChristophBiernackiKML|Studiendokumentation&Monitoring0221478-96000ilymphome@uk-koeln.de

ThomasNöllgenKML|Projektassistenz0221478-96000ilymphome@uk-koeln.de

Herausgeber & CopyrightKompetenznetzMaligneLymphomee.V.(KML)Vorsitzender:Prof.Dr.med.MichaelHallekUniversitätsklinikumKöln(AöR)D-50924Köln0221478-96000|•0221478-96001i lymphome@uk-koeln.de www.lymphome.de

Redaktion & LektoratSilkeHellmich(SH)Köln,NatalieSchreiber(NaS)Köln,Dr.BirgitFath(BF)Köln,ThomasNöllgen(TN)Köln

DieVerantwortungdernamentlichgekenn-zeich-neterBeiträgeliegtbeidenAutoren.DieBeiträgeausderIndustriesindFirmendarstel-lungenundstellenkeineTherapieempfehlungendesKMLdar.DerDruckdesNewsletterswurdedurchmehre-reFirmenunterstützt.DieFirmenhabenkeinenEinflussaufdenInhalt.

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Psychoonkologische Angebote werden zunehmend zum Quali-tätsstandard in der Onkologie

M. Kusch. Nachdem2007indemevidenzbasiertenBericht„CancerCarefortheWholePatient: Meeting Psychosocial Health Needs“ der amerikanischen Akademie der Wis-senschaftengefordertwurde,denpsychosozialenBereichvollständigindieKrebsthera-pieeinzubeziehen,habensichpsychoonkologischeOrganisationenverschiedenerLänderzusammengeschlossen und den „IPOS International Standard of Quality Cancer Care“formuliert.Dieserbesagt,dasseinequalitativangemesseneKrebstherapiedieemotionaleBelastungvonKrebspatientenroutinemäßigerfassenunddenpsychosozialenBereichindieRoutineversorgungintegrierenmüsse. InDeutschlandwirddieBedeutungdespsy-chosozialenBereichsfürdieKrebstherapieim„NationalenKrebsplan“derBundesregie-rung aufgegriffen (Handlungsfeld 2, Ziel 9). Gefordert wird, dass alle KrebspatientenbeiBedarfeineangemessenepsychoonkologischeVersorgungerhaltenkönnen.Umdieszu erreichen, soll die Früherkennung des psychosozialen Unterstützungsbedarfs sowiebehandlungsbedürftigerpsychischerStörungenbeiKrebspatientenundihrenAngehöri-genverbessertunddienotwendigepsychoonkologischeVersorgungimstationärenundambulantenBereichsichergestelltwerden.

2014wurdediesesZieldurchdieVeröffentlichungdererstenevidenzbasiertenLeitliniezurPsychoonkologiekonkretisiert:DieS3-Leitlinie„PsychoonkologischeDiagnostik,Be-ratungundBehandlungvonerwachsenenKrebspatienten“stelltdiemedizinischeEvidenzunddenKonsensderwissenschaftlicheFachgesellschaftenzuallenAspektenderpsy-choonkologischenVersorgungstrukturenund-prozessesowiezurQualitätssicherungdar.Dadie inden LeitlinienenthaltenenEmpfehlungenvoraussichtlich indenkommendenJahrenindieListederQualitätsindikatorenfürdieZertifizierungvonKrebszentrenauf-genommenwerden,bauenonkologischeEinrichtungeninganzDeutschlandzunehmendihrepsychoonkologischenDiensteausundentwickelnstandardisierteBehandlungspfade.Damitschreibensiefest,aufwelchenWegeneinKrebspatienteinseinemBedarfentspre-chendespsychoonkologischesAngebotfindetundimstationärenundambulantenVer-sorgungssektorpsychoonkologischbetreutwird.InstrumentezurBedarfserkennungsindzumBeispielderHornheiderFragebogenoderdie„HospitalAnxietyandDepressionSca-le“(HADS).ErsteErfahrungenmitdemEinsatzdesHADSzeigen,dassrund50ProzentderersterkranktenKrebspatientenpsychischhochbelastetsindundeinerpsychoonkolo-gisch-psychotherapeutischenUntersuchungbedürfen.EntsprechendeAngebotewerdenvonKlinikenoftinFormeinergestuftenVersorgungangeboten:

•StufeI:psychoonkologischeBasisversorgungdurchdasonkologischeBehandlungsteamfüralleKrebspatienten

•StufeII:psychosozialeVersorgungdurchspeziellgeschultesFachpersonalfürKrebspa-tientenmitkonkretenpsychosozialenProblemenundBelastungen

•Stufe III: psychoonkologisch-psychotherapeutische Beratung und Behandlung fürKrebspatientenmitklinischrelevantenpsychischenBelastungenoderStörungen.

Eine weitergehende, den ambulant-stationären Bereich übergreifende Versorgung solldurchdieKooperationderstationärtätigenPsychoonkologenmitdenKollegenauspsycho-sozialenKrebsberatungsstellenrealisiertwerden.Krebspatienten,dieaktuelleinenpsycho-sozialenUnterstützungsbedarfhabenundderenBehandlungszentrumnochnichtüberin-tegrierteBehandlungspfadeverfügt,solltenihrenbehandelndenArztnachentsprechendenAngebotenfragen.EbensohelfenauchdieKrebsberatungsstellenvorOrtweiter.

Weitere Informationen:PDDr.phil.MichaelKuschLeiterPsychoonkologischeVersorgungsforschungimVereinLebensWertanderUniklinikKöln0221478-87410•0221478-87414imichael.kusch@uk-koeln.de