Trends in der Hämatologie/Onkologie: „Eine neue Ära beginnt“

Prof. Dr. med. Andreas MackensenMedizinische Klinik 5- Hämatologie & Internistische Onkologie

Trends in der Hämatologie/Onkologie: „Eine neue Ära beginnt“

Immunonkologie und zell-basierte Immuntherapien CAR T-Zellen bei Leukämien & Lymphomen Immun-Checkpoint Antikörper beim Lungenkarzinom

Multiple Kombinationstherapien in der Hämatologie/Onkologie am Beispiel des multiplen Myeloms

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Erworbene Charakteristika von Tumorzellen (hallmarks of cancer)

Hanahan and Weinberg, Cell, Vol. 100, 57–70, January 7, 2000

VEGF/VEGF-R Blocker

(z.B. Bevacizumab, Thalidomid)

ChemotherapieStrahlentherapie

Rezeptor- u. Kinase-Inhibitoren

(z.B. Imatinib, Cetuximab)

Weitere Charakteristika von Tumorzellen (hallmarks of cancer)

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Hanahan and Weinberg, Cell 144, March 4, 2011

Krebserkrankungen stellen für das Immunsystem eine Herausforderung dar

Krebszellen können der Immun-abwehr jedoch entkommen, indem sie sich tarnen oder das Immun-system hemmen

Ziel einer Krebsbehandlung ist es, das Immunsystem gezielt gegen Krebszellen „scharf“ zu stellen

Krebszellen sind veränderte, körpereigene Zellen

Das Immunsystem eines Gesunden ist in der Regel in der Lage, Krebszellen trotzdem als „fremd“ zu erkennen und zu vernichten

T-Zelle

Getarnte KrebszelleKrebszelle

T-Zelle

Therapeutische Ansätze zur Überwindung der Immuntoleranz gegenüber Tumoren

6from MV Maus et al., Blood 123: 2625-2635, 2014

Aktive Immuntherapie

Passive Immuntherapie

Immunstimulierende Hormone(Zytokine)

Krebsimpfung

PD-1

CTLA-4

Zell-basierte Immuntherapiemit CAR T-Zellen

Krebszelle

Checkpoint Antiköper(Lösen der Bremsen des Immunsystems)

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Was sind CAR T-Zellen?

Tumorspezifität durch RezeptorgentherapieCAR= chimäre Antigen-Rezeptoren

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T-Zelle

„Signaldomäne“

Antikörper

Antigen erkennende

Domäne

CAR

Antigen

TumorzelleCD28, CD137

CD3ζT-Zelle

Dr. Zelig EshharWeizmann Institute

CAR T-Cell Therapy: Underlying Principles

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Majors. EHA 2018. Abstr PS1156.Lim. Cell. 2017;168:724.Sadelain. Nat Rev Cancer. 2003;3:35. Brentjens. Nat Med. 2003;9:279.Park. ASH 2015. Abstr 682.

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CAR T-Zellen:Wie wirksam ist die Therapie?

ELIANA: Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with R/R B-ALL

11Maude. NEJM. 2018;378:439

International, open-label, single-arm phase II study (N = 92) Patients aged 3-21 yrs with relapsed or

refractory B-cell ALL Patients underwent lymphodepletion

with fludarabine + cyclophosphamide followed by single-dose tisagenlecleucel

At baseline: median number of prior therapies, 3; prior allogeneic SCT, 46%; median BM blast count at time of treatment, 74%

ORR at 3 mos: 81%

Outcome, % Mo 6 Mo 12OS 90 76

Event-free survival 73 50

Neelapu SS, et al. NEJM 2017 Dec 28;377(26):2531-2544

CD19 CAR T-Zell-Therapie beim hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphom

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CAR T-Zellen:Nebenwirkungen und Risiken

Nebenwirkung der CAR T-Zell-Therapie„Cytokine-Release Syndrom“ (CRS)

14Neelapu SS, et al. Nat Rev Clin Oncol 2018 Jan;15(1):47-62

Nebenwirkung der CAR T-Zell-Therapie:Neurotoxizität

15Neelapu SS, et al. Nat Rev Clin Oncol 2018 Jan;15(1):47-62

(Mini-mental status exam)

Beispiel: 34 Jahre alte Patientin mit B-Zell-Lymphom

Zytokin-Release und NeurotoxizitätTherapiemöglichkeiten

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Tocilizumab (IL-6 Rezeptorblockade)8 mg/kg (≥30 kg) i.v. (1 h), max. 800 mgWiederholungsdosis möglich (nach 12-24 h)Indiziert v.a. bei CRS (Grad °2-4) & CRS-assoziierter ZNS-Tox.Wirkung bei ZNS-Tox weniger gut belegt

Dexamethason0.2-0.5 mg/kg (max. 10 mg) alle 6 h1. Wahl bei Grad 3-4 ZNS-ToxizitätCAVE: Bei CRS allein oft nicht ausreichend wirksam,hemmt CAR T-Zell-Wirkung

Aktueller Zulassungsstatus

Tisagenlecleucel (Kymriah®): mit CD19+ refraktärer/ rezidivierter B-ALL bis zu einem Alter

von 25 Lebensjahren mit CD19+ rezidiviertem oder refraktärem DLBCL oder

transformiertem follikulärem Lymphom nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie und ohne (aktuelle) Option auf eine allogene Stammzelltransplantation

Axicabtagen-Ciloleucel (Yesacarta®) Rezidiviertes/refraktäres DLBCL Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom

(PMBCL), nach zwei oder mehr Linien systemischer Therapie.

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Was kosten die zugelassenen CAR T-Zellen

Tisagenlecleucel (Kymriah®): 275.000 € ohne MwSt NUB-Status 1

Axicabtagen-Ciloleucel (Yesacarta®) 324.000 € NUB-Status 1

Zusatzaufwand 15.000 € Leukapherese 0 €

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Trends in der Hämatologie/Onkologie: „Eine neue Ära beginnt“

Immunonkologie und zell-basierte Immuntherapien CAR T-Zellen bei Leukämien & Lymphomen Immun-Checkpoint Antikörper beim Lungenkarzinom

Multiple Kombinationstherapien in der Hämatologie/Onkologie am Beispiel des multiplen Myeloms

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Wirkungsmechanismus von Checkpoint-Inhibitoren

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NivolumabPembrolizumab

AtezolizumabAvelumab

modifiziert B. Melosky et al. Clin Oncol.34: 1676-88, 2016

Langzeit-Überleben von Pat. mit fortgeschrittenenKrebserkrankungen nach Immuntherapie

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Pooled results from doses of 1 mg/kg, 3 mg/kg, and 10 mg/kg nivolumab.1. Schadendorf D et al. J Clin Oncol. 2015;33(17):1889-1894. 2. Hodi FS et al. Oral presentation at AACR 2016. CT001. 3. Gettinger S et al. J Thorac Oncol. 2018;36(17):1675-1684. 4. McDermott DF et al. Oral presentation at ASCO 2016. 4507.

Immuncheckpoint-Inhibitoren – Zulassungen

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Überblick der aktuellen Therapiestandardsbeim nicht-kleinzelligen Lungen-Ca

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Zielgerichtete TherapieImmuntherapie ± Chemotherapie

Supportive Therapie

Stadium IV oderRezidiv

Stadium I Operation (Radiatio wenn inoperabel)

Stadium II Operation + adjuvante Chemotherapie

Definitive Radio-Chemotherapie ±konsolidiernde ImmuntherapieStadium III

PACIFIC-Studie: Gesamtüberleben mitDurvalumab nach 3 Jahren

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3-Yr OS Update Median OS, Mos(95% CI)

Durvalumab(n = 476)

NR (38.4-NR)

Placebo (n = 237)

29.1 (22.1-35.1)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Prob

abili

ty o

f OS

1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 4539 42 48 51 54Mos Since Randomization

Patients at Risk, nDurvalumab 476 464 431 415 385 364 343 319 298 289 274 263 205 132 73 33 7 0Placebo 237 220 199 179 171 156 143 133 123 116 107 99 79 49 25 13 5 1

57%66%

83%

75%

55%44%

00

HR: 0.69 (95% CI: 0.55-0.86)*Median f/u: 33.3 mos

Gray. ASCO 2019. Abstract 8526. Antonia. N Engl J Med. 2018;379:2342.

Algorithmus für die Primärtherapie des nicht-kleinzelligen Lungen-Ca

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Onkopedia NSCLC Leitlinien 10/2019

KEYNOTE-189: 1st line Pembrolizumab + Chemo vs Placebo + Chemo beim Nicht-Platte NSCLC

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Algorithmus für die Primärtherapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungen-Ca

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Onkopedia NSCLC Leitlinien 10/2019

Immunonkologie – Chancen und Limitationen

Meilenstein i. d. Krebsbehandlung signifikant höheres krankheitsfreies und Gesamt-Überleben in vielen

Tumorentitäten Langzeitüberleben (Heilung?) bei fortgeschrittener TU-Erkrankung möglich Häufig gut verträglich

Aber…. Maximal 20-40% (beim Melanom bis zu 50%) der Patienten profitieren

von Immunonkologika z.T. schwere Nebenwirkungen Hohe Kosten (30-40.000 € Jahrestherapiekosten)Perspektiven: Frühere Therapielinien (adjuvant/neoadjuvant) Kombinationen (Chemo, Bestrahlung, Ziel-gerichtete Therapien etc.) Biomarker

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Arzneimittelwirkstoffe mit den höchsten Umsatz-steigerungen bei BARMER-Vers. v. 2017-2018

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BARMER Arzneimittelreport 2019

Trends in der Hämatologie/Onkologie: „Eine neue Ära beginnt“

Immunonkologie und zell-basierte Immuntherapien CAR T-Zellen bei Leukämien & Lymphomen Immun-Checkpoint Antikörper beim Lungenkarzinom

Multiple Kombinationstherapien in der Hämatologie/Onkologie am Beispiel des multiplen Myeloms

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Erstlinientherapie des Multiplen Myeloms:Therapieprinzip Patienten < 65J.

Fortschritte in der der Therapie des multiplen Myeloms

Übe

rlebe

n (%

)

20 40 60 80 100 120 1400Monate

1971-19761977-19821983-19881989-19941994-20002001-2006

Gesamtüberleben nach Diagnosestellung

0

20

40

60

80

100

Kumar SK, et al. Blood. 2008;111:2516-2520

HD-Melphalan + auto PBSCT

Neue Substanzen(Revlimid, Bortezomib)

How to Make the Best Choice for Myeloma Therapy

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Other options: Kd, PomD, clinical trial (!)Continue with triplet combinations with ≥ 1 new agent at

each relapse

Arzneimittelwirkstoffe mit den höchsten Umsatz-steigerungen bei BARMER-Vers. v. 2017-2018

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BARMER Arzneimittelreport 2019

Neue Therapien

Ziele: Heilung vormals nicht heilbarer Erkrankungen Lebensverlängerung (chronische Erkrankung) Bessere Verträglichkeit, bessere LebensqualitätRisiken: Dauertherapien Kostenexplosion

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Danke !