Institute of Medical Immunology

Differentialdiagnose der Fatigue

PD Dr. med. Patricia Grabowski

Institut für Medizinische Immunologie,

Föhrerstr. 15, CVK, Charité, Berlin

Immundefekt-Ambulanz für Erwachsene

Mittelallee 11

MVZ Onkologie HavelhöheKladower Damm 21

14089 Berlin

Immundefekt Ambulanz

für Erwachsene

• seit 1985 Diagnostik-Ambulanz

• 2010 „§116“ KV-Zulassung

• 4 Ärzte (FÄ Häm&Onk, Infekt&Pulmologie, Rheumatologie)

2018

▪ ca. 400 PID Patienten in Betreuung

▪ ca. 1200 Patienten Erstvorstellung▪ ca. 900 Pat. Leitsymptom Infekte

▪ ca 300 Patienten Leitsymptom Fatigue – Sprechstunde CFS

Immundefekt Ambulanz Charité

Inhalt

• DD chronische Fatigue

• CFS

• Klinik

• Diagnostik

• Pathomechanismen

• Therapie

• Tumor-assoz. Fatigue

Chronische Fatigue - ein häufiges Problem …..

..... bislang nicht gut verstanden .....

....... oft schwer zu behandeln ......

....... viele Ärzte fühlen sich nicht kompetent.

Fatigue …...

..... Müdigkeit (Schlafmangel)

.... Erschöpfung (nach Anstrengung)

..... Fatigue: krankhafte „Erschöpfung“

Tumor-FatigueDepression/

Angststörung/

Burn-out

Organ-

Erkrankungen

MedikamenteEndokrine

Ursachen

Chron. Fatigue

Syndrom

Mangel

Vitamine/

Spurenelemente

Autoimmun-

Erkrankungen

Chron. Infektionen

… mit vielen Ursachen …

Immundefekte

Neurodegeneration/

altered

connectivity

Autonomes NS

Dysfunktion

Immunologische

Fatigue

... und Pathomechanismen

Neuroendokrine

Fatigue

TCA cycle

glycolysis

Amino acids

lactate Muskuläre Fatigue

Metabolische

Fatigue

Infektion: Fieber und Fatigue

„sickness behaviour“

Hypothalamus

Fieber

Interleukin-1

Fatigue

Biologisch sinnvoll:➢ Energie für Immunfunktion und Temperaturerhöhung statt für körperliche Aktivität ➢ Rückzug von der Herde, damit Ansteckung vermieden wird

Vagus

Auslöser meist akuter Infekt .... oft in anstrengender Lebensphase

Hauptsymptome

• schwere Fatigue

• ausgeprägte neurologische Symptome

• kognitive Störungen

• Reizempfindlichkeit

• Schlafstörungen

• Störung des autonomen Nervensystems

(orthostatische Intoleranz, Reizdarm, Akkomodation, Temperatur)

• Muskel- und Gelenkschmerzen

• Immunsymptome „grippiges Gefühl“• Infektanfälligkeit

Langanhaltende Zunahme der Beschwerden

nach Belastung (PEM)

Prävalenz ca 0,3%, ca. 30% Besserung, 80 - 90% chronisch

Was ist CFS ?

9

CFS – die letzte große unerforschte Erkrankung

CFS – eine häufige Krankheit

• Hohe Dunkelziffer

• Prävalenz ca 0,3%

• 2/3 Frauen

• Erkrankungsgipfel 15 - 40 Jahre

• chronisch, nur 10 - 30% Besserung

• die meisten Erkrankten nicht mehr arbeitsfähig

• ICD G93.3 (CFS oder Myalgische Enzephalitis)

Auslöser bei 2/3 akuter Infekt, unterschiedliche Erreger (EBV, CV, u.w.)oft in einer vulnerablen Phase (Stress, Trauma)

• schwere Fatigue und viel mehr:

• Schmerzen (Muskeln, Gelenke, Kopf, Hals)

• Neurosymptome• kognitive Störungen „brain fog“• autonome Dysfunktion(orthostatische Intoleranz, POTS, Reizdarm, Akkomodation, Temperatur)

• Immunsymptome •„grippiges Gefühl“ • Infektanfälligkeit

•viele Organfunktionsstörungen

•langanhaltende Zunahme der Beschwerden nach Belastung (PEM)

CFS – SymptomeCFS – Klinik

Postinfektiöses CFS

– eine komplexe Erkrankung

Tachykardie

Tachypnoe

Reizdarm

Fibromyalgie

Kognitive Störungen

Reizempfindlichkeit

Schlafstörungen

Grippale Symptome

Anamnese

Kanadische Kriterien

Infektanamnese

Begleiterkrankungen

Ausschlusserkrankungen

Labor

• Infektionsdiagnostik nach Anamnese

• IgG/MBL bei Infekten

• Autoantikörper (ANA, TPO)

• CrP nicht erhöht

• Ferritin, Vit D, LDH, CK

CFS – Diagnostik

Weitere Diagnostik

• (Posturale) Tachykardie/Kipptisch

• Handkraft

• Fragebögen

Chalder Fatigue Scale, SF36, COMPASS31

▪ Repeat 10x

− 3s with max power

− 5s break

▪ 2nd assessment after 60 min

CFS: körperliche Fatigue

Pathomechanismus von CFS?

CFS – pathomechanism?Risikofaktoren

Immunsystem

• Autoimmungene

• Immundefekte

Auslösende Faktoren

Aggravierende Faktoren

Sympathikusaktivierung

• Stress

• Depression

• ß2R Varianten

• HWS-Trauma

Infektion Operation

Unfall

Impfungen (GWS, HPV?)

schleichender Beginn

Körperliche Aktivität

Stress

Immunaktivierung

Bindegewebe – Gefäße?

• EDS

• Gelenk Hypermobilität

1

6

➢ EBV – Infektiöse Mononukleose: 7% nach 1 Jahr

➢ Grippe: Risiko 2-fach erhöht

➢ Ross-River-Virus 11% nach 6 Monaten

➢ Denguefieber: 8,5% nach 6 Monaten#

➢ CoV-1 SARS: 27% nach 41 Monaten*

CFS – Auslöser Virusinfektionen

❖ Katz BZ 2013

❖ Magnus P 2015

❖ Hickie I, 2006

❖ Stanaway JD 2016

❖ Lam MH 2009

* Mittelwert

#postinfektiöse chronische Fatigue

1

7

✓ meist durch Infektion ausgelöst

✓ genetische Risikofaktoren

✓ Autoantikörper

✓ Wirksamkeit immunmodulatorischer Therapien

CFS – eine Autoimmunerkrankung?!

❖ Chu L 2019

❖ Wang T 2017

❖ Sotzny F 2018

❖ Fluge O 2015

Dysregulation Autonomes NS

Immundysregulation

Dysregulation Energiestoffwechsel

Sotzny et al Autoimmunity Reviews 2018

Was ist CFS?

- ein komplexer Pathomechanismus -

• Rituximab

Wirksamkeit in 2 Studien, RCT negativ

• Hochdosis IgG

Wirksamkeit in 2 von 4 Studien

aktuelle Studie Charité: Besserung bei 6 von 12 Patienten

• Immunadsorption

Wirksamkeit in erster Pilotstudie

CFS-Therapiestudien zur Immunmodulation

Immunadsorption mit GLOBAFFIN®

2

1

Prinzip:

•Trennung des Plasmas durch Zentrifugation

•Seperation des IgG durch IgG-bindende Säule

„Pacing“ =

Belastungsgrenzen

nicht überschreiten,

Vermeiden von PEM

(post-exertionelle

Malaise)

Aktivitätstagebuch

Stresskontrolle

„Coping“mind-body Therapien

VT, ggfs, AD

Immunkontrolle

• Antibiotika

• Valaciclovir

• Allergien

Symptomatisch

• Schlaf

• Schmerzen

• Reizdarm

• Fatigue, Konzentration u.a.

Supplemente

• Vitamin D, B12, Folsäure,

Eisen, Ribose

• Magnesium

• Vitamin B1, B6, Coenzym

Q10, Liponsäure

KontrolleEnergie-

management Symptome Supplemente

CFS-Therapie

Akt

ivit

ät

Zeit

Guter Tag – „Booming“ Schlechte Tage – „Busting“ oft nach guten Tagen als zeitverzögerte postexertionelle Malaise

Akt

ivit

ät

Zeit

Vermeiden von booming und busting durch Orientierung an der zuvor bestimmten durchschnittlichen Aktivitätsspanne

Akt

ivit

ät

Zeit

4 Wochen 12 Wochen 20 Wochen

CFS-Zusammenfassung

CFS – Therapie: Energiemanagment

*Bested A: An evidence-based approach to diagnosis and treatment of CFS, 2016

Pacing

Oka T et al. Development of a recumbent isometric yoga program for patients

with severe chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: A pilot study to

assess feasibility and efficacy. 2017

CFS-Therapie: Liegend Yoga

CFS „Infektgetriggerte immunologische Erkrankung“

• schwere Fatigue

• Schmerzen (Muskeln, Kopf, Hals)

• Neurosymptome

• Immunsymptome „grippiges Gefühl“

• Langanhaltende Zunahme der Beschwerden

nach Belastung (PEM)

• Therapiesäulen:

oEnergiemanagement

oKontrolle von Stress und Infekten

oSymptombehandlung

Therapiestudien mit Immunmodulation, Mestinon

Zusammenfassung

• Information über Erkrankung

• Anerkennung

• Hilfe bei Bewältigungsstrategien

• Symtpombehandlung

• Soziale Sicherung

Hauptbeschwerden aus Sicht der Patienten

– extreme Fatigue

– Schmerzen

– kognitive Beeinträchtigung

– Schlafstörungen

– Angst, depressive Reaktion

CFS-Zusammenfassung

CFS – Therapie

Aus Sicht der Patienten

CFS-Zusammenfassung

CFS – Konzept zur Rehabilitation

- Information über die Erkrankung

- Erlernen von Aktivitätsmangement (Pacing)

- Erlernen von Entspannungstechniken

- Symptomatische Behandlung (z.B. Schmerztherapie,

Physiotherapie, Therapie von Schlafstörungen, Kreislaufsupport,

Mobilitätshilfen, antiallergische Therapie)

- Hilfe beim Management sekundärer sozialer und emotionaler

Probleme

- Ernährungsberatung bei Reizdarm, Nahrungsmittelintoleranzen

Tumorfatigue ist heutzutage in der Onkologie das

wichtigste unbehandelte und unterschätzte Symptom

Fatigue bei Krebserkrankungen

o Eine der häufigsten Nebenwirkungen der Tumortherapie

o ca. 70-80% aller Tumorpatienten, die Chemo- oder

Strahlentherapie bekommen

(Mesa 2006, Rao 2004, Richardson1995)

Akute Tumorfatigue

Chronische Tumorfatigue

➢12 Monate ca. 30%

o unabhängiger Risiko-Faktor für relapse-free und overall survival

[Groenvold et al. 2007, Abraham et al. 2015]

“ Tumorfatigue ist heutzutage in der Onkologie das wichtigste

unbehandelte Symptom”

Tumorfatigue

• Mind. 6 der folgenden 11 Symptome:

1. Deutliche Müdigkeit, Energieverlust oder inadäquat gesteigertes Ruhebedürfnis mit Beeinträchtigung des Lebens

2. Gefühl der allgemeinen Schwäche oder Gliederschwere

3. Konzentrationsstörungen

4. Störungen des Kurzzeitgedächtnisses

5. Gestörtes Schlafmuster (Schlaflosigkeit oder übermäßiges Schlafbedürfnis)

6. Erleben des Schlafs als wenig erholsam

7. Mangel an Motivation oder Interesse, den normalen Altersaktivitäten nachzugehen

8. Gefühl, sich zu jeder Aktivität zwingen zu müssen

9. Schwierigkeiten bei der Bewältigung des Alltags

10. Nach körperlicher Anstrengung mehrere Stunden andauerndes Unwohlsein

11. Ausgeprägte emotionale Reaktion auf die empfundene Erschöpfung (z. B. Niedergeschlagenheit, Frustration, Reizbarkeit)

Tumorfatigue

Proposed ICD-10 criteria by: Cella D, et al. J Clin Oncol 2001

Chronische Tumorfatigue – Pathomechanismus?

Hypothese:

Tumorerkrankung und/oder Therapie

führt zu Dysregulation von:

Hypothalamus-Hypophysen-

Nebennierenrinden-Achse

Immunsystem

Flaches

Cortisol

Tagesprofil

?

Bower JE, Nat Rev Clin Oncol. 2014

Risikofaktoren

• Schlafstörungen

• Depression

• Stress

• Körperliche Inaktivität

• Immungenetik

Bower, 2005. Psycho-

neuroendocrinology

Tumor-assoziierte Fatigue

Differentialdiagnosen

Tumor-Fatigue Sprechstunde an der Charité-

Beratungsangebot

Patienten

oAufklärung

oIndividuelle

Therapieoptionen

Ärzte

oKooperationen

oInfomaterial

oFortbildungen

medikamentös mind-body Sport Selbst-

Management(FIBS)

Psycho-Onkologie

Evaluation der Eignung von Fragebögen und Activity Trackern (n=20) zur Verlaufsbeurteilung

Akkupunktur

Medikamentöse Interventionen bei Fatigue:

Medikament Wirkung Dosierung Zulassung Verfügbarkeit NICHT BEI

Ginseng

Barton DL JNCI 2013;

Kim HG PLoS One

2013

Gegen Fatigue

Immunmodulierend

2 g (2 x 2 Kps)

tgl

Zugelassen,

nicht erstattungs-

pflichtig

Brustkrebs-Patienten

(mögliche Östrogenähnliche

Wirkung)

Diabetes

(senkt Insulinspiegel)

Guarana

de Oliviera Campos Mp.

J Altern Complement

Med 2011

„aufputschend“,

konzentrationsfördernd

50 mg bis zu 3

x tgl.

Nicht zugelassen

Vitamin D 1000 IE tgl. Nicht verschreibungs-

pflichtig

Niereninsuffizienz

(Überdosierung:

Nierensteine)

Methylphenidat

Minton O, J Pain

Symptom Manage 2011

Konzentrationsfördernd, gegen

Fatigue

10-30 mg tgl.

auch retardiert

möglich

Verschreibungs-

pflichtig, BTM

Erst nach

neuropsycho-

logischer

Untersuchung

Mehrere Kontraindikationen

Modafinil

Jean-Pierre P Cancer

2010

Psychostimulanz 200-400 mg

tgl. verteilt

Verschreibungs-pflichtig In Apotheken

erhältlich

Mehrere Kontraindikationen

36

mind-body

Mind-Body Interventionen

Aufbau aktiver gesundheitsfördernder Strategien des Patienten

Ziel: Selbstfürsorge stärken

Achtsamkeitsbasierte Verfahren: Yoga, Qigong

37

Akkupunktur

Bio Psycho

Gesund

heit

Sozial

Engel "The need for a new

medical model" Science

196:129–136, 1977

Bio-Psycho-Soziales Krankheitsmodell

der Tumorfatigue

Psychosoziale UnterstützungGoedendorp MM, et al. Cochrane Database Syst. Rev. 2009

>> Nicht Fokus auf die Erkrankung,

sondern auf den betroffenen Menschen

Evidenz-basierte Therapie

40

Selbst-

Management(FIBS)

Psycho-Onkologie

CBF

Grundlage des Programms ist das evaluierte Schulungsmanual

„Fatigue individuell bewältigen (FIBS) von Dr. phil. Ulrike de Vries,

Dr. phil. Karl Reif, Prof. Dr. Franz Petermann und Prof. Dr. Stefan

Görres, erschienen im Huber Verlag 2011

.

Julienne E. Bower, Michael R. Irwin

Mind–body therapies and control of inflammatory

biology: A descriptive review. Brain, Behavior, and

Immunity, 2016

Mindfulness meditation for younger

breast cancer survivors: A

randomized controlled trialJulienne E. Bower, Cancer 2015

Tumorfatigue: Einfluss von mind-body Therapien auf Inflammation

Einfluss auf:

-Glucocorticoid Antwort (GR)

-Interferon Antwort (IRF)

-Zytokine (nfkb)

Lavoy E et al. Exercise Immunol Rev, 2016

Tumorfatigue: Einfluss von Sport

Exercise, inflammation, and fatigue in cancer survivors

Einfluss auf:

-Glucocorticoid Antwort (GR)

-Zytokine

43

44

Körperlich

e

Aktivität

Horneber, M; Fischer, I; Dimeo, F; Rüffer, J U; Weis, J

Cancer-Related Fatigue: Epidemiology, Pathogenesis,

Diagnosis, and Treatment Dtsch Arztebl Int 2012;

•Individuellen Neigungen folgen

•Tägliche Einheiten zur Ausdauer

(Gehen, Schwimmen, Joggen)

•2x/ Woche leichtes Krafttraining

• je 30-45 min

Ziel: Durchbrechen Teufelskreis

Bewegungsmangel, Verlust Muskelmasse

Kondition, rascher Erschöpfung

45

Tumorassoziierte Fatigue

Zusammenfassung

https://cfc.charite.de

Team

4

7

Charité Fatigue Centrum Med. Immunologie, CharitéSandra Bauer

Madlen Löbel

Helma Freitag

Franziska Sotzny

Jelka Hartwig

Sebastian Kämpf

Claudia Zelck

Sophie Steiner

Sophia Monert

Marvin Szklarski

Claudia Kedor

Patricia Grabowski

Leif Hanitsch

Kirsten Wittke

Yüksel Vural

Michaela Antelmann

Silvia Thiel

Harald Heidecke

MVZ Onkologie Havelhöhe

4

8

MVZ Onkologie Havelhöhe & GKH Havelhöhe

4

9

… Danke für die Aufmerksamkeit ! Fragen & Diskussion ?!