Pharmakokinetik = "Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon anstellt..." WIRK- ORT Biotrans- formation Ausscheidung Elimination Speicherung/ Bindung

Pharmakokinetik = "Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon anstellt ..."

WIRK-ORT

Biotrans-formation

Ausscheidung

Elimination

Speicherung/Bindung

Verteilung

Resorption

Invasion

Schematische Darstellung pharmakokinetischer Zusammenhänge

RezeptorGewebe

Leber Niere

P

Plasma

PRESORPTION

M

METABOLISIERUNG

Pgeb frei

VERTEILUNG

P M

AUSSCHEIDUNG

Arzneiform

geb

frei

MPM

PFREISETZUNG

Pfrei geb

ELIMINATION

P = PharmakonM = Metabolitgeb = gebunden

Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik

L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform

A Absorption = Resorption des Arzneistoffs

D Distribution = Verteilung im Organismus

M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme

E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus

BIOVERFÜGBARKEIT

Kinetische Phase

CLEARANCE

VERTEILUNGSVOLUMEN

Kinetischer Parameter

A Absorption = Resorption des Arzneistoffs

Phospholipid-schicht(Lipiddoppelschicht)(lipid bilayer)

Phosphatrest

Lipidanteil

Umwelt

Interstitium

Haut, Schleimhaut

Blutplasma

Interstitium

Kapillarwand

Kapillarwand

Zellwasser

Zellwand

Organellen(Kern, Mitochondrien)

Membranen der Organellen

Barrieren der Invasion

Zellmembran

Cytoskelett Cytoplasma

interstitieller Raum

ProteinProtein

Zuckerreste

Kanalprotein

Lipiddoppelschicht

Cholesterin

Passage durch Membranen

passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Voraussetzung: Membrangängigkeit

Fettlöslichkeit (Lipophilie)

Cytoplasma


Kanalprotein

Lipiddoppelschicht

lipophileTeilchen

hydrophileTeilchen

Bestimmung des Verteilungskoeffizienten (VK)

Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten*

Decamethonium < 0,002Tubocurarin 0,008Strophanthin 0,01Quartäres Promethazinium 0,01Digitoxin-Glucuronid 0,08Morphin 5Acetylsalicylsäure 17Phenobarbital 30Clonidin 60Atropin 63Digitoxin 70Penicillin V 110Promethazin 180Halothan 200Propicillin 450Estradiol 490Thiopental 1200Promazin > 30 000Chlorpromazin > 100 000TCDD, PCBs, Hexachlorbenzol > 1 000 000

*Häufig mit Puffer bei pH 7,4 bestimmt !


passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Voraussetzung: Membrangängigkeit

Fettlöslichkeit (Lipophilie) Grad der Ionisierung

Cytoplasma


Kanalprotein

Lipiddoppelschicht

lipophileTeilchen

hydrophileTeilchen

Mucosazelle des MagenspH 7

MagenlumenpH 3

Anreicherung der Salicylsäure in der Magenwand"nichtionische Diffusion = nonionic diffusion"

pKa = 3 bei pH 7 zu 99,99% ionisiert bei pH 3 zu 50% ionisiert

in ionisierter Form passiert dieSalicylsäure nicht die Magenwand

Mucosazelle des MagenspH 7

MagenlumenpH 3

Anreicherung der Salicylsäure in der Magenwand

pKa = 3 bei pH 7 zu 99,99% ionisiert bei pH 3 zu 50% ionisiert

Fünftausendfache Anreicherung in der Magenwand

0 4 8 12 160

2

4

6

Zeit (h)

Met

ham

ph

etam

in-A

uss

chei

du

ng

(m

g)

Abhängigkeit der Ausscheidung von Metamphetaminvom pH-Wert des Urins (forcierte Diurese)

saurer UrinpH 4,9-5,3

alkalischer UrinpH 7,8-8,2

Bei den meisten Vergiftungen ist die Hämodialyse/Hämofiltration sicherer und effektiver !

Ansäuern mit Ammoniumchlorid,

Alkalisieren mit Natriumbikarbonat

Autoradiografische Untersuchung zur Verteilung des Alkaloids Myosmin

Schnittebene 4

Blutstandard

6 min nach i.v. Applikation von 14C-Myosmin

15 min

4 h

60 min

Passage durch Membranen passive Diffusion

treibende Kraft: Konzentrationsgradient Voraussetzung: Membrangängigkeit

Fettlöslichkeit (Lipophilie) Grad der Ionisierung Molekülgröße

Cytoplasma


Kanalprotein

Lipiddoppelschicht

lipophileTeilchen

hydrophileTeilchen

Epithelzellen des Dünndarms haben z.B.Poren mit ca. 0,3 – 0,4 nm mittlererWeite transzelluläre Permeation durch "Kanalproteine"

Größere hydrophile Substanzen können nur noch durch Lücken zwischen den Zellen passieren parazelluläre Permeation

Porengrößen für parazelluläre Permeation:

groß Nierenglomeruli (bis 20 kD), Leber (> 70 kD... Albumin !)mittel Placenta (Placentarschranke keine Barriere für die meisten Pharmaka)klein Blut-Hirn-Schranke... 0,2 nm... Endothel besonders dicht, gilt auch für die Hoden-Blut-Schranke

MM molekularer Permeation Radius (nm)

Harnstoff 60 0,2 transzellulärErythritol 122 0,3 transzellulärMannit 182 0,4 parazellulärLaktose 342 0,5 parazellulär

Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke

Prodrug:Aufnahme über Aminosäuretransporter

CH2

CH

NH2

COOHOH

CH2

CH

NH2

COOHOH

OH

CH2

CH2

NH2

OH

OH

Tyrosin

L-Dopa

Dopamin


passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Vorraussetzung: Membrangängigkeit

Fettlöslichkeit Grad der Ionisierung Molekülgröße

erleichterte Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion

z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS

Cytoplasma

interstitiellerRaum

hydrophile Teilchen

Transportprotein(Carrier)





z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und

ins ZNS

Cytoplasma

interstitiellerRaum

Natrium-Kalium-Pumpe

K+

Bindungs-stellen

Na+

Bindungs-stellen

aktiver Transport gegen einen Konzentrationsgradienten energieabhängig: Verbrauch von ATP

verschiedene Transporter für organische Anionen und Kationen ABC-Transporter (ATP-binding-cassette) 1976 entdeckt als Ursache der multi-drug-resistance (MDR) gegenüber Zytostatika Vorkommen auch in gesunden Zellen, vor allem in Leber, Niere,

Darm, Endothel der Hirnkapillaren (Blut-Hirn-Schranke) Viele Subtypen mit unterschiedlicher Substratspezifität, z.B.

MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp; P170)MRP2 (multidrug resistance-associated

protein)





z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS

aktiver Transport gegen einen Konzentrationsgradienten energieabhängig: Verbrauch von ATP

Phagocytose/Pinocytose Aufnahme von großen Partikeln oder Flüssig- keitströpfchen durch Membraneinschluß

Cytoplasma


Zellmembran

Applikationsort Applikationsart Arzneiformen

1. Applikation auf Haut und Schleimhäute

auf die Haut epikutan Lösungen,

Suspensionen, Emulsionen

auf SchleimhäuteMund- und Zungenschleimhaut bukkal, lingual, Tabletten, Pastillen, Dragées, Gurgelwasser

sublingual

Magen- und Darmschleimhaut enteral = (per)oral Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen,Suspensionen, Emulsionen

Rektumschleimhaut rektal Suppositorien, Rektalkapseln, SalbenNasenschleimhaut nasal Tropfen, Salben, Gele, SpraysBronchial- und Alveolarepithel pulmonal, Aerosole, Inhalate

per inhalationem

Konjunktiva konjunktival Augentropfen, Augensalben, AugenwässerSchleimhäute der Genitalorgane intravaginal Vaginalkugeln, Salben, Styli

und ableitende Harnwege intraurethral

2. Applikation in das Körperinnere, parenteral

unter Umgehung der Resorptionin das Herz intrakardial Injektionslösungin eine Arterie intraarteriell Injektionslösungin eine Vene intravenös Injektionslösung, Infusionslösungin den Lumbalsack intralumbal Injektionslösungin den Liquorraum intrathekal Injektionslösung

unter Einschaltung eines Resorptionsprozessesin die Haut intrakutan Injektionslösungunter die Haut subkutan Injektionslösung, Implantatein den Muskel intramuskulär Injektionslösungin die Bauchhöhle intraperitoneal Injektionslösung, Infusionslösung

intravenös schnelle Verdünnung durch zuströmendes Blut

intraarteriell hohe evt. endothel-schädigende Konzentrationengelangen in die Endstrombahnen

Parenterale Applikation

intramuskulär/subkutan schnelle Resorption aus wässrigen Lösungen Verzögerung z.B. durch schlecht wasserlösliche

Komplexe (Insulin-Protamin) oder öligeLösung (z.B. Sexualhormone)

Resorption über die Atemwege

Abhängig von physikal. Eigenschaften

Dämpfe, Gase und Partikel < 1 µm gelangen bis in die Alveolen

Atemtyp (flache/tiefe Atmung) Atemfrequenz Durchblutungsgeschwindigkeit Löslichkeit im Blut

Aufnahme in Nasenschleimhaut Bronchien/Bronchiolen Alveolen Nasenhöhle

Nasopharynx

Larynx undStimmbänder

Trachea

Arteriole

Venole

Alveolen

Hauptbronchus

Bronchiolen

PleuraMediastinumDiaphragma

Kapillaren

Durchblutung

KapillareAlveole

VentilationCGas

CB

lut

CGas

CBlut

= Löslichkeitskoeffizient

Partikel von 2-5 µm gelangen in den Bronchialraum Partikel > 5 µm setzen sich im

Nasenrachenraum ab

Wirkstoffgehalt in Augentropfen und Vergleich zu anderen Zubereitungen von Pharmaka

Atropin 5 - 10 mg in 1 ml 0,5 mg in 1 Tablette 0,5 - 2 mg/ml[0,5 - 1 mg]

Clonidin 1,25 - 5 mg in 1 ml 0,075 - 3 mg in 1 Tablette 0,1 mg/ml[0,125 - 0,5 mg]

Pindolol 5 - 10 mg in 1 ml 2,5 - 15 mg in 1 Tablette 0,2 mg/ml[0,5 - 1 mg]

Timolol 1 - 5 mg in 1 ml 10 mg in 1 Tablette[0,1 - 0,5 mg]

Pilocarpin 5- 40 mg in 1 ml[0,5 - 4 mg]

Menge in 1-2 Tropfen

Nase gute Resorption, z.B. Nicotin, Kokain (Schnupfer)

Inhaltsstoffe von Nasentropfen können bei Säuglingen systemische Wirkungen auslösen

neue Applikationsformen für Peptidhormone und Insulin

Wirkstoff Zubereitung und Wirkstoffgehalt

Augentropfen Tabletten

Ampullen

Resorption über den Gastrointestinaltrakt

Mundhöhle und Speiseröhre geringe Verweilzeit: kaum Resorption Ausnahmen: z. B. Nitroglycerin, Nikotin (in basischer Applikationsform) Magen niedriger pH (1-3)

geringe Resorption basischer Giftegute Resorption schwacher organischer

Säurenabhängig vom Füllungszustand

Präsystemischer Metabolismus / Drug Transporter Zelltypen in der Schleimhaut

Beeinflussung durch andere Stoffe andere Pharmaka Nahrungsaufnahme

Pharynx

Ösophagus

Speichel-drüsen

Leber Magen

Milz

PankreasGallenblase

Dickdarm

Rektum

Dünndarm

Blinddarm

Ösophagus 10 sec

Magen 1 - 3 h

Dickdarm 25 - 30 h

Rektum 30 - 120 h

Dünndarm 7 - 9 h

Abhängig von Substanzeigenschaften

Wasserlöslichkeit/Lipophilie (Verteilungskoeffizient) Molekülgröße Säure-/Basen-Charakter (pKa)

Galenik Zerfall der Arzneiform Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit Galenische Hilfsstoffe

Anatomie, Physiologie Oberfläche des Magen-Darm-Trakts Durchblutung des Magen-Darm-Trakts pH-Verhältnisse im Lumen des Magen-Darm-Trakts Verweilzeit: Magenentleerung/Darmpassage

Beeinflussung der Magenentleerung

Verlangsamt durch Beschleunigt durch

Fettreiche Kost Große FlüssigkeitsmengenFeste Nahrung Liegen auf der rechten SeiteSehr warme Nahrung DuodenalulcusÜbergewichtLiegen auf der linken SeiteMigräneHerzinfarktWehenTrauma, Schmerzen

Beispiele für Pharmaka:

Muscarinrezeptor-Antagonisten Parasympathomimetikatricyclische Antidepressiva MetoclopramidOpiate BromopridAluminiumhydroxid

Einfluss einer durch das Opioid Pethidin verlangsamten Magenentleerung auf die Resorption des Schmerzmittels Paracetamol

Kontrolle

75

25

0

50

0 50 100 150Zeit nach Einnahme von Paracetamol (min)

Par

ace

tam

ol

(mg

/L P

lasm

a)

Nach Pethidin (150 mg i.m.)

75

25

0

50

0

5

10

15

0

5

10

15

Mag

enen

tleerun

g (%

)

Einfluss einer durch Migräne verlangsamten Magenentleerung auf die Resorption des Schmerzmittels Acetylsalicylsäure (900 mg oral)

0 30 600

0,2

0,4

0,8

0,6

1,0

1,2

bei Migräneattacke stark verzögerte Resorption !

Zeit nach Einnahme von Acetylsalicylsäure (min)

Sal

icyl

säu

re (

mg

/L P

lasm

a)

beschwerdefrei

bei Migräneattacke

Beschleunigung der Magenentleerung durch Gabe von 10 mg Metoclopramid:

beschwerdefrei

Resorption über den Gastrointestinaltrakt Dünndarm (Duodenum, Jejunum, Ileum)

Hauptort der Resorption; pH 5-8 große Oberfläche und lange Verweilzeit Spezialisierte Zellen im oberen Drittel des Villus: metabolisch aktiv, nicht mehr teilungsfähig Resorption lipophiler Stoffe gefördert durch Micellen aus Gallensäuren, Fettsäuren und Cholesterin Aufnahme über Pfortaderblut in die Leber, über die Lymphe in die obere Hohlvene

Dünndarm

Mucosa

Sub-mucosa

Mikrovilli

Becherzelle

Kapillar-netzwerk

Blut-gefäße

Villus(Darm-zotte)

Kerckring-sche Falten

Einfluss einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit des stark lipophilen Retinoids Etretinat (nicht mehr im Handel)

bis zu 10-fach erhöhteBioverfügbarkeit !

Resorption über den Gastrointestinaltrakt Dünndarm (Duodenum, Jejunum, Ileum)

Hauptort der Resorption; pH 5-8 große Oberfläche und lange Verweilzeit Spezialisierte Zellen im oberen Drittel des Villus: metabolisch aktiv, nicht mehr teilungsfähig Resorption lipophiler Stoffe gefördert durch Micellen aus Gallensäuren, Fettsäuren und Cholesterin Aufnahme über Pfortaderblut in die Leber, über die Lymphe in die obere Hohlvene

Dickdarm wichtige Rolle der Mikroorganismen:

Resorption von Stoffen nach bakteriellem Umsatz z.B. Spaltung von Glucuroniden und Sulfatestern

Dünndarm

Mucosa

Sub-mucosa

Mikrovilli

Becherzelle

Kapillar-netzwerk

Blut-gefäße

Villus(Darm-zotte)

Kerckring-sche Falten

Rektum unsichere Resorption wegen

geringer Fläche Abhängigkeit vom Füllungszustand Vorzeitige Entleerung

sinnvolle Alternative evt. bei oraler Unverträglichkeit um first-pass von Leber (teilweise) und Dünndarm (vollständig) zu umgehen

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Pharmakokinetik = "Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon anstellt..." WIRK- ORT Biotrans- formation Ausscheidung Elimination Speicherung/ Bindung