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19.12.2019
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Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie
Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko
Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie
19.12.2019
19.12.2019
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Antiarrhythmika
19.12.2019
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Erregungsbildung und Erregungsleitung am Herzen
Aktionspotenziale aus verschiedenen Herzbereichen und Beziehung zum EKG
Vorhof Kammer
Freissmuth – Pharmakologie und Toxikologie
Erregungsleitungssystem
• = spezialisierte Herzmuskelzellen mit Fähigkeit zur spontanen Depolarisation
• Ausgang der rhythmischen Erregung im Sinusknoten (im rechten Vorhof)
• Ausbreitung über die Vorhöfe zum AV-Knoten, dort Verzögerung der Weiterleitung => optimale Kammerfüllung
• Ausbreitung über die Kammern via His-Bündel, Kammerschenkel und Purkinje-Fasern
• Dauer der Erregung ca. 140 ms, Dauer des Aktionspotenzials 200-300 ms=> Schutz des Herzens vor vorzeitiger Erregung
19.12.2019
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Herzrhythmusstörungen
Supraventrikuläre Tachykardien • HF > 100/min• Ursprung oberhalb der Ventrikel in Vorhöfen oder AV-Knoten• z.B. Sinustachykardie
www.wikipedia.de
• z.B. Vorhofflimmern
www.wikipedia.de
19.12.2019
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Herzrhythmusstörungen
Supraventrikuläre Bradykardien• HF < 60/min• Ursprung oberhalb der Ventrikel in Vorhöfen oder AV-Knoten• z.B. Sinusbradykardie
Ventrikuläre Arrhythmien• Ursprung in den Ventrikeln• z.B. ventrikuläre Extrasystolen
www.wikipedia.de
www.wikipedia.de
19.12.2019
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Ätiologie von Herzrhythmusstörungen
• Myokardiale Ursachen KHK und Herzinfarkt Myokarditis (= Entzündung des Herzmuskels) Kardiomyopathien (= Erkrankungen mit Schädigung des Herzmuskels)
• Hämodynamische Ursachen Volumenbelastung des Herzens, z.B. bei Vitien (= Herz-Fehlbildungen) Druckbelastung des Herzens, z.B. arterielle oder pulmonale Hypertonie
• Extrakardiale Ursachen Psychovegetative Faktoren Elektrolytstörungen (z.B. Hypokaliämie) Hyperthyreose Hypoxie Alkohol, Coffein, Drogen, Toxine Medikamente, z.B. trizyklische Antidepressiva, Antiarrrhythmika etc.
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Symptome von Herzrhythmusstörungen
• Subjektive Beschwerden leichte und/oder gelegentliche HRS werden oft nicht wahrgenommen Herzstolpern (Palpitationen) Herzrasen Aussetzen des Herzens bei Extrasystolie
• Objektive Beschwerden durch Verminderung des Herzzeitvolumens zerebral: Benommenheit, Schwindel, Synkopen, Verwirrtheitszustände etc. kardial: Angina pectoris, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz etc. generalisiert: kardiogener Schock, plötzlicher Herztod
• Objektive Beschwerden durch arterielle Embolie (v.a. bei Vorhofflimmern) Schlaganfall etc.
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Antiarrhythmika Klassische Einteilung nach Vaughan Williams (1970)
• Klasse I = Na+-Kanal-Blocker• Klasse II = Betablocker• Klasse III = K+-Kanal-Blocker• Klasse IV = Ca2+-Kanal-Blocker
einige heute verwendete Antiarrhythmika wirken über
mehrere Angriffspunkte bzw.
andere Mechanismen!
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Erregungsbildung und Erregungsleitung am Herzen
Beteiligte Ionenkanäle
Freissmuth – Pharmakologie und Toxikologie
Phasen
(Fläche nach unten = Einwärtsstrom, nach oben = Auswärtsstrom)
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Antiarrhythmika (Auswahl) Kl. Wirkstoff Kanalblockade Rezeptorblockade pro-
arrhyth-mogen
Na+ Na+ Na+ K+ Ca2+ α β1 M2
schnell mittel langs.
IA Chinidin ++ + + + ++
IA Ajmalin ++ + ++
IB Lidocain ++ +
IB Phenytoin ++ +
IC Propafenon ++ + +++
IC Flecainid ++ + +++
III Amiodaron + ++ + + + ++
III Dronedaron + ++ + + + ++
III/II Sotalol ++ ++ ++
III/I Vernakalant ++ ++ +
IV Verapamil + ++ 0
IV Diltiazem ++ 0
II β-Blocker ++ 0
Ivabradin Blocker des If-Kanals (= HCN2/HCN4) (+)
Adenosin Agonist an Adenosin A1-Rezeptoren 0
Digitalis Blocker der Na+/K+-ATPase (+)
Atropin ++ (+)
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Na+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse I)
• Blockade von spannungsabhängigen Na+-Kanälen (NaV1.5 u.a.)=> Na+-Einstrom ↓, Erregbarkeit ↓, Ausbreitungsgeschwindigkeit ↓ im Arbeitsmyokard
Freissmuth – Pharmakologie und Toxikologie
Phasen
19.12.2019
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Na+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse I)
• Bindung an den Na+-Kanal bevorzugt im geöffneten oder inaktivierten Zustand
• je nach Wirkstoff unterschiedliche Zeitkonstanten der Dissoziation vom Na+-Kanal
Klasse IB (z.B. Lidocain): ca. 0,3 Sekunden
=> antiarrhythmischer Effekt nur bei hoher Herzfrequenz
Klasse IA/IC (z.B. Ajmalin, Propafenon, Flecainid): mehrere Sekunden
=> auch reguläre Aktionspotenziale werden beeinflusst
=> stark proarrhythmogen
• je nach Wirkstoff zusätzliche Effekte, z.B. Blockade von K+-Kanälen, β-Rezeptoren
z.B. Lidocain, Ajmalin, Propafenon, Flecainid
LidocainAjmalin
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Na+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse I)
IND • Akuttherapie lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmien
(v.a. Lidocain und Ajmalin, i.v. Applikation)
• kurzfristige (!) antiarrhythmische Therapie bei komplexen supraventrikulären
und ventrikulären Arrhythmien
(v.a. Propafenon und Flecainid, p.o. Applikation)
• Vorhofflimmern (v.a. Flecainid, p.o. Applikation)
UAW • proarrhythmogen
• negativ inotrop
• weitere substanzspezifische UAWs
z.B. Lidocain, Ajmalin, Propafenon, Flecainid
LidocainAjmalin
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K+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse III) • Blockade von repolarisierenden K+-Kanälen (v.a. IKr)
=> K+-Ausstrom ↓, Aktionspotenzialdauer (Phase 2+3) ↑, Refraktärzeit ↑• je nach Wirkstoff zusätzliche Effekte, z.B. Blockade von Na+-, Ca2+-Kanälen, α-, β-
Rezeptoren
Freissmuth – Pharmakologie und Toxikologie
Phasen
19.12.2019
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K+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse III)
• variable orale Bioverfügbarkeit (25-80 %)• sehr lipophil, Anreicherung in Geweben => HWZ 15-40 Tage
Amiodaron
IND • Pharmakon der 1. Wahl zur akuten Therapie verschiedener Arrhythmieformen, gute Wirksamkeit
UAW • nur schwach proarrhythmogen• ZNS-Symptome, z.B. Tremor, Parästhesien• Einlagerung ins Lungenparenchym => Lungenfibrose• Einlagerung in die Kornea => Sehvermögen ↓• Einlagerung in die Haut => Hautverfärbungen
Altmeyer P - Online Enzyklopädie der Dermatologie, Venerologie, Allergologie und Umweltmedizin
regelmäßige Kontrollen bei
Dauertherapie!
• Blockade von repolarisierenden K+-Kanälen (v.a. IKr) • zusätzliche Blockade von Ca2+-Kanälen, β-Rezeptoren u.a.
• iodhaltig => Schilddrüsenfunktionsstörungen
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K+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse III)
• weniger lipophil als Amiodaron, keine Anreicherung im Gewebe, HWZ 1 Tag
Dronedaron
IND • klinisch stabile Patienten mit Vorhofflimmern
UAW • proarrhythmogen, Long QT-Syndrom
• Leberschädigungen
• erhöhte Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz
=> rückläufige Verordnungszahlen
• Markteinführung 2010
• iodfreies Amiodaron-Derivat
=> keine Schilddrüsenfunktionsstörungen
19.12.2019
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K+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse III)
Sotalol
IND • lebensbedrohende tachykarde ventrikuläre Arrhythmien
• behandlungsbedürftige tachykarde supraventrikuläre Arrhythmien
UAW • proarrhythmogen, Long QT-Syndrom
• erhöhte Mortalität bei Patienten mit geschädigtem Ventrikel
=> Verordnungen sind stark rückläufig
• Racemat: (+)-Enantiomer hemmt K+-Kanäle (v.a. IKr)
(-)-Enantiomer hemmt v.a. β-Adrenozeptoren
=> kombiniertes Klasse II/III-Antiarrhythmikum
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Verordnungen von Antiarrhythmika
Schwabe – Arzneiverordnungs-Report 2019
19.12.2019
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K+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse III)
Vernakalant
IND • Konversion eines kürzlich aufgetretenen Vorhofflimmerns in den
Sinusrhythmus
UAW • relativ gut verträglich
• Störung des Geschmacksempfindens (Dysgeusie)
• Niesen
• Parästhesien
• Markteinführung 2010
• Blockade von K+-Kanälen (v.a. IKur) und Na+-Kanälen
=> kombiniertes Klasse I/III-Antiarrhythmikum
• bevorzugte Wirkung auf die Vorhöfe, da IKur v.a. im Vorhof lokalisiert ist
• Applikation i.v.
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Ivabradin
• Blocker des If-Kanals (HCN2/4) im Bereich des Sinus- und AV-Knotens=> spontane diastolische Depolarisation ↓=> isolierte negativ chronotrope Wirkung
=> Sauerstoffverbrauch des Myokards ↓, Koronarperfusion in Diastole ↑
Freissmuth – Pharmakologie und Toxikologie
Phasen
19.12.2019
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Ivabradin
• chronische Herzinsuffizienz Stadium II-IVIND
• Bradykardie
• ventrikuläre Extrasystolen, AV-Block
• Sehstörungen (If-Kanal in Retina) mit verstärkter Helligkeit in einem Bereich des Gesichtsfeldes = Phosphene
• Obstipation, Diarrhoe
UAW
INT • AV-Block bei Kombination mit negativ chronotropen Pharmaka, z.B. Verapamil, Diltiazem
Mortalitätssenkung in klinischen Studien
• symptomatische Therapie der Angina pectoriskeine Mortalitätssenkung in klinischen Studien
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Adenosin
Yang R et al., Circ Res 2012
Gi Gs
P2X-, P2Y- und Adenosin-Rezeptoren
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Adenosin
• Agonist u.a. an Gi-Protein-gekoppelten A1-Adenosin-Rezeptoren im Bereich des Sinus- und AV-Knotens
Freissmuth – Pharmakologie und Toxikologie
Phasen
=> negativ chronotrop und negativ dromotrop=> cAMP ↓ => Stimulation von Kir3.1/3.4 Kanälen
19.12.2019
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Adenosin
• i.v. Applikation
• sehr kurze HWZ (< 10 s) aufgrund Aufnahme und Abbau in Blut- und
Endothelzellen
• Notfalltherapie akuter supraventrikulärer TachykardienIND
• transiente Asystolie• Dyspnoe, Bronchospasmen (A1-Adenosin-Rezeptoren im Bronchialepithel)• Übelkeit• Schwindel
UAW
• Agonist u.a. an Gi-Protein-gekoppelten A1-Adenosin-
Rezeptoren im Bereich des Sinus- und AV-Knotens
=> negativ chronotrop und negativ dromotrop
=> cAMP ↓ => Stimulation von Kir3.1/3.4 Kanälen
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Therapie von Arrhythmien im Wandel der Zeit
• viele Antiarrhythmika (v.a. Klasse I + III) können selbst proarrhythmogen sein
• einige Antiarrhythmika können bei bestimmten Patienten die Mortalität erhöhen
• zunehmende Verbesserung elektrischer Verfahren, z.B. Herzschrittmacher oder Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD)
=> Bedeutung der Antiarrhythmika ist rückläufig
Hansky and Stellbrink, Kardiologe 2016
19.12.2019
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Therapie von Arrhythmien im Wandel der Zeit
• viele Antiarrhythmika (v.a. Klasse I + III) können selbst proarrhythmogen sein
• einige Antiarrhythmika können bei bestimmten Patienten die Mortalität erhöhen
• zunehmende Verbesserung elektrischer Verfahren, z.B. Herzschrittmacher oder Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD)
=> Bedeutung der Antiarrhythmika ist rückläufig
Hansky and Stellbrink, Kardiologe 2016Gregory Marcus / www.wikipedia.de