Potentielle Antiöstrogene vom Typ des 1,2-Diphenyl-1-pyridyl-but-1-ens Teil 1: Synthese

12-Diphenyl-1 -pyridyl-buten-Derivate 223

Potentielle Antiostrogene vom Typ des 1,2=Diphenyl-l-pyridyl-but-l-ens Teil 1: Synthese

Walter Schwa&, Rolf W. Hamannb) und Helmut Schonenbergef)

"Sonderforschungsbereich 234, Institut fGr Pharmazie. LehrstuN Pharmazeutische Chemie 11. Universitiit Regensburg. 8400 Regensburg b)Fachrichtung 14.1 - Pharmazeutische Chemie, Universitilt des Saarlandes, 6600 Saarbrlicken

Eingegangen am 7. Februar 1990

Es wird Uber die Spthese potentieller Antihhogene vom Typ des i,2-Di- phenyl-1 -pyridyl-but-lens berichtet. Die Hastellung der SchlUsselverbin- dungen 1-(4-MethoxyphenyI)-l -(4- bzw. 3-pyridyl)-2-phenyl-bul-lcn (EIZ. lc bzw. WZ-2) erfolgte durch Kupplung des entspr. 4-Methoxyphenylpyri- dylketons mit hpiophenon mit T i C m als Reduktiommittel. Durch Et- herspaltung wunlen die phenole 1 und 2 und daraus durch Umsewng mit 2-Dimethylaminoethylchlorid die Tam-analogen Verbindungen Ib,o und 2b,o bzw. durch Acetylierung die Derivate la und 2a ehalten.

1,2-Dlphenyl-l-pyridyI-but~l-enes - Potential Antiestrogens Part 1: Synthesis

The synthesis of the potentially antiestrogenic 1.2diphenyl-l-pyridyl-but-l- enes is reported. Ihe key compounds 1-(4-methoxyphenyI)-1-(4- rev. 3-pyridyl)-2-phenyl-but-lene (l?&lc resp. EIZ-ZC) were prepared by coupling of the comsponding 4-methoxyphenylpyridylketone with ppiophenone using TC14/zn as the reducing agent. Ether cleavage yielded the phenols 1 and 2, which were either reacted with 2dimethylamino-ethylc~oride to give the Tam-analogues lb,o and 2b,o or transformed into the derivatives la and 2a by acetylalion

Das nichtsteroidale Antibsmgen Tamoxifen (Tam), das bei der Behand- lung des hormonabhiingigen Mammaarcinoms (MC) eingesetzt wird 'I, ist seit Iiingerem Gegenstand wirkungsmechanistischer Untersuchungen 231 und Ausgangspunkt bei der Entwicklung von Antibstrogenen mit verilnder- ten Wirkqualitilten, ZB. reduzierten (Ismgenen Nebenwirkungen und ge- steigerter MC-hemmender Potenz. Die antitistmgenen Eigenschaften des Tam sind nach illteren Untersuchungen W von einer 4-sMdigen 2-Dime- thylaminoethoxy-Gruppe im Ring C des 1 ,1.2-Triphenyl-but-l -en-(;rund- skeletts abhbgig (Schema 1).

So weisen das Tam-Derivat ICI 47949, in dem die basische Seitenkette entfemt ist, und das E-Isomere des Tam (ICI 47699) zwar bsmgene. ater keine anti6strogene Eigenschaften auf 4.6). Neuerdings konnte jedoch von urn gezeigt werden. daB auch Acetoxysubstituierte 1,1,2-Triphenyl-but-I- ene, die unter in vivo-Bedingungen m c h in ihre Hydroxy-Derivate Uberge- hen, in Abhiingigkeit von Subtituentenzahl und -stellung eine starke Hem- mung des homonabhiingigen MC bewirken. Die Untersuchungen wurden am postmenopausden menschlichen T-6 1 -MC (NMRI-nu/nu-Maus)" und am MXT-M3.2-MC (BDF1-Maus) durchgenulrt &"). Einige der neuen Verbindungen. rB. l.l-Bis(4-acetoxyphenyl)-2-phenyl-but-l-en (1). waren im MXT-MC-Versuch stark wirksam, ohne gleichzeitig eine signifikante Erh6hung der Uterusgewichte bei den Versuchstieren (Indiz fUr 6stmgene Nebenwirkungen) hervwzurufen '**"). Sie entspwhen in k e m Wirkprofil dem Antihtrogen Tam. Durch Ersatz der beiden Acetoxygruppen in I durch cytotoxische fl-cNor- bzw. p-Brompropionoxy- oder Acroyloxy-Re- ste wurden Verbindungen des Typs II erhalten. die SOWON die Wirkqualitii- ten von I als auch eine ausgeprtlgte Hemmwirkung an der hormonunabhiln- gigen (ER-negativen) menschlichen MDA-MB 23 1-Brustkrebszellinie auf- weisen 12). Die zuletzt genannte Eigenschaft ist von grokm therapeuti- schen Interesse, da die Resistenzentwicklung des MC von ER-negativen ZeNklonen ihren Ausgang nimmt ').

Die Auffindung van Z-l-[4-(2-Dimethylaminocthoxy)phenylJ-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyI-but- l-en (4-OH-Tam) als Hauptmetabolit das Tam ") warf die Frage auf, ob es sich bei dieser Verbindung um die eigentliche Wirkfonn handelt. eOH-Tam ist bezUglich seines E2-antagonistischen Ef- fektes 'W7) und seiner Wirkung an der homonabhiingigen MCF-7-Brust- krebszellinie 18) dem Tam deutlich Uberlegen. f.herraschendenveise war

TAM ( 2 - Isomer) \ TAM iE-Isomer) I C I 47699

O/\/N( N:

4 & & 0

Ho 4-OH-TAM I C I 17949 3-OH-TAM

m h \ / 0

R = F. CL, CH3.0CH3 I R$;, i OAC

IT RpR2 = OCOCHZCH;,Hol OCOCH= CH2

Schema 1

4-OH-Tam am DMBA-induzierten homonabhiingigen MC der Ratte deutlich schwgcher wirksam als Tam 19). Ah m6gliche Ursache wurde eine schnelle i]lberfUhrung von 4-OH-Tam in inaktive Phase 11-Metabolite dis- kutiert M). Auch Venuchsergebnisse mit Tam-Derivaten, die im Ring A in 4-Stellung F-, CI-, CH3- oder OCHs-substituiert sind und deshalb nicht oder nur verziigen in 4-OH-Tam transformien werden. sprechen dafiir, da6

Arch. Pharm. (Weinheim) 324.223-229 (1991) QVCH Verlagsgesellschaft mbH. D-6940 Weinheim. 1991 0365-6233/91/0404-021.3 5 3.50 + .2Sp

224 Schwm, Hartmann und Schiinenberger

RI Verb RA R3 Verb. R~

E l 4 PYridYl H 2 1 4 Pyrldyl H E - 2 3 Pyridyl H 2-2 3-Pyridyl H E-lo 4 P ~ r i d ~ l COCH3 2-10 4-Pyrldyl COCH3 E-2a 3 P ~ r i d ~ l COCH3 Z:2a 3-P~ridyl COCH3 E l 2 Ib,o* 4 P Y ~ I O Y I ( C H ~ ) ~ N ( C H J ) ~ Z lb LI-P~rldyl (CH2)2N(CH3)2

x (COOH)2

*lsanerenverhaltnis E:Z = 2:l Schema 2

die MC-hemmende Wirkung durch Tam selbst und nur in untergeordnetem Ma6 durch 4-OH-Tam hervorgerufen wird. Eine wesentliche Rolle im Wu- kungsvorgang des Tam scheint der langsamen Plasma-Clearance-Rate zu- zukommen. die ausreichende Tam-Spiegel gewiihrleistet 22).

Im Rahmen unserer Untersuchungen in der Klasse der 1,l ,2-Triphenyl-but-l-en-Antiostrogene sind wir der Frage nachgegangen, ob durch Ersatz des Phenyl-Restes A im Tam durch einen 4- oder 3-Pyridyl-Rest eine Wirkungsstei- gerung erreicht werden kann. Von beiden Verbindungen (E- lb,o und E-2b,o) nehmen wir an, dai3 der I-stiindige Pyri- dyl-Rest (analog zum 1 -stbdigen 4-Hydroxyphenyl-Rest im 4-OH-Tam) als H-Akzeptor-Gruppierung die Bindung an den ER verstiirkt 23324). In die Untersuchungen wurden die E-konfigurierten 1,2-Diphenyl- 1-(4- bzw. 3-pyridy1)but- 1-ene mit einer 4-stitndigen Hydroxy- bzw. Acetoxy-Grup- pe im Ring C E-1 und E-2, E-la und E-2a und die entspr. Z-konfigurierten Verbindungen Z-1, Z-la, Z-lb bzw. 2-2, Z - b , Z-2b einbezogen.

In Teil 1 dieser Arbeit beschreiben wir die Synthese der neuen Wirksubstanzen, in Teil2 ihre biologische Prtifung.

Zur Herstellung der Schliisselsubstanz E/Z-l-(bMethoxy- phenyl)-l-(4-pyridyl)-2-phenyl-but- 1-en (E/Z-lc) wurde in einer ersten Versuchsserie das von Dodds und Mitarb. 25) fur die Synthese von Stilbenen beschriebene Verfahren A (Schema 3) eingesetzt. Das Ausgangsprodukt 1-(4-Pyridyl)- 2-phenylethanon (le) wurde durch Umsetzung von CCya- nopyridin mit Benzylmagnesiumchlorid und Hydrolyse des Imins rnit halbkonzentrierter HCl in ausreichender Ausbeute erhalten 26). Als problematisch erwies sich die nachfolgende Alkylierung von l e rnit EtUEtONa, die trotz eingehender Variation der Versuchsbedingungen (2.B. Einsatz stiirkerer Basen wie MeONa und NaH, verlbgerte Reaktionszeiten) zu keiner wesentlichen Verbesserung der Ausbeute an 1-(4- Pyridyl)-2-phenyl-butan-l -on ( I d 15%) fiihrte. Das Keton Id wurde mit 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid in den entspr. tert. Alkohol uberfiihrt und aus diesem durch Deh- ydratisierung mit HOAc/H2S04 Em- l-(4Methoxyphenyl)- 1 -(4-pyridyl)-2-phenyl-but- 1 -en (E-lc/Z-lc = 1 : 1) erhalten. Da die auf l e bezogene Ausbeute fur die Schlusselsubstanz

I Etx"noEt 3

E-lr __

Nz$ ,@ aC=[ Et OCH3

z-1: ~

Schema 3 (Verfahren A)

E/Z-lc mit 8% zu niedrig fiir ein weiteres rationelles Vor- gehen bei der Synthese der geplanten Wirkstoffe E-1, E-la, E-lb, Z-1, Z-la und Z-lb war, wurde in einer zweiten Versuchsserie das von Mukaiyama und Mitarb. 28) beschne- bene Syntheseverfahren fiir Olefine eingesetzt.

Nach dieser Methode Mnnen Ketone rnit TiCI&n in sehr guten Ausbeu-

ten zu symmewischen Kupplungsprodukten. z.B. im Falle von Propiophe- non zu 3,4-Diphenyl-hex-3en umgesetzt werden. Das Verfahren wurde bezttglich der verwendeten ffbergangsmetallhalogenide und Reduktionsmittel von verschiedenen Autoren 32-34) modifiziert. Der Me- chanismus dieser Deoxygenierungsnzaktion, insbesondere die Struktur des Ubergangszustandes und die Wertigkeit der beteiligten Ti-Spezies, ist noch ungekliirt 3s).

Im vorliegenden Fall war es erforderlich, die Bedingun- gen f i r die reduktive Kupplung von Propiophenon (5) mit den isomeren 4-Methoxyphenyl-pyridylketonen If und 2f zu optimieren. Die Edukte If und 2f wurden durch Grig- nard-Reaktion von 4- bzw. 3-Cyanopyridin rnit 4Methoxy- phenylmagnesiumbromid gewonnen (Schema 4) 26! Die Verfahrensoptimierung wurde auf das Beispiel 1-(4-Me- thoxyphenyl)-l-(4-pyridyl)-2-phenyl-but- 1-en (lc) be- schriinkt. Verbindung l c fdlt bei dieser Reaktion als 1:l EGGemisch an. Neben E/Z-le werden die symmetrischen Kupplungsprodukte E/Z3,4-Diphenyl-hex-3-en und EE- 1,2-Diphenyl-l,2-bis-(4-pyridyl)ethen gebildet. Ihre Her- stellung als Referenzsubstanzen erfolgte ebenfalls durch Mukaiyuma-Kupplung von Propiophenon bzw. lf. Die Struktur dieser Verbindungen wurde durch 'H-NMR-Spek- troskopie gesichert.

Arch. Pharm. (Weinheim) 324.222-229 (1991)

1,2-Diphenyl- I-pyridyl-buten-Derivate

OCH3 E N ,

I BBr3

+

Schema 4 (Verfahren 8)

Tab. 1 zeigt den EinfluB der Reaktanten CMethoxyphe- nyl4pyridylketon (If), Propiophenon und Tic4 bei unter- schiedlichem Molverhitltnis.

Die Muhiyam-Kupplung wurde sowohl nach der Origi- nal-Vorschrifi 28) (Durchfiihrung 1: Sukzessive Zugabe von T i Q und Zn zum IfPropiophenon-Gemisch in Dioxan) als auch nach einer modifizierten Vorschrift (Durchfuhrung 2: Zutropfen der in Dioxan geltisten Ketone If und Propiophe- non zum Reduktionsmittel T i w n ) durchgefuhrt. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:

Die beste EIZ-lc-Ausbeute (43%) wird bei einem Mol- verhitltnis l : l :2 fiir lf/Propiophenon/I'iCb und Durchfiih- rung 2 erzielt (Tab. 1, Versuche I und 11). Sowohl durch

225

Erhohung als auch durch Erniedrigung der If-Menge verrin- gert sich der %-Anteil an EIZ-lc im Produktgemisch (Tab. 1, Versuche IV, V u. VI). Ein UnterschuB an Tic14 vermin- dert die EIZ-lc-Ausbeute drastisch (Tab. 1, Versuche 111 u. VII).

Die reduktive Kupplung von 4-Methoxyphenyl-4-pyridylketon (lf) ist offensichtlich erschwert. Nicht umgesetztes Edukt If konnte sowohl bei allen untersuchten unsymmetri- schen Kupplungen (Tab. 1) als auch bei der Synthese von E/Z 1 ,ZDiphenyl- 1,2-bis-(4-pyridyl)ethen nachgewiesen werden. Propiophenon wurde dagegen in diesen Experimen- ten vollsttindig zu E/Z-3,4-Diphenyl-hex-3-en umgesetzt. Durch langsarnes Zutropfen des reaktiveren Propiophenons zu TiCI&n/lf in siedendem Dioxan (Dauer 1 h) wird die Ausbeute an EIZ-lc weiter verbessen (Ausbeteute 46%. bezogen auf 10.

Die isomeren 1-(4-Methoxyphenyl)-l -pyridyl-2-phenyl- but-1-ene EIZ-lc und E/Z3c wurden mit BBr3 zu den Phe- nolen 1 und 2 umgesetzt. Hier erfolgte die Trennung der E/Z-Isomere durch fraktionierte Kristallisation. Im Falle von E-1 fuhrte diese Methode lediglich zu einer 8Oproz. Anreicherung des gewiinschten Isomers. E-1 wurde durch fraktionierte Kristallisation von E/Z-lc und Etherspaltung des isomerenreinen E-lc erhalten. Die Isomerenreinheit wurde mit DC- und HPLC-Untersuchungen bestatigt. Die isomeren Phenole 1 und 2 wurden mit AcetanhydridPyridin in ihre Acetate la und 2a ubergefuhrt. Bis auf E-2a, das durch fraktionierte Kristallisation aus dem Isomerenge- misch E/Z-2a gewonnen wurde, muBten die isomerenreinen Hydroxyverbindungen fur die Synthese der Acetate E-la, Z-la und Z-2a eingesetzt werden (Schema 5, Verfahren C).

Die Einfuhrung der basischen Seitenkette 30) erfolgte durch Umsetzung der EIZ-1- bzw. E/Z-ZIsomerengemi- sche mit 2-Dimethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid, Der Versuch einer Trennung der 1 : 1-Isomerengemische durch Chromatographie war nicht erfolgreich. Die Isolierung von Z-lb und Z-2b gelang durch fraktionierte Kristallisation. Da dieser Vorgang lediglich zu einer 65proz. Anreicherung der E-Isomere fuhrte, versuchten wir nach ijberfuhrung der

Tabelle 1: produkt-Verteilung der Mukaiyumu-Kupplung von 4-Methoxyphenyl-4-pyidylketon (14 und Propiophenon (P) zu E~Z-1-(4-MethoxyphenyI)- 1 -(4-pyridyl)-2-phenyl-but-len (F,/Z-le)*)

Versuch Molverhltnis Dmh- % AnteiP 1 ,2-Diphenyl- If, nicht umgesetzt If : P : Tic4 Nhrungl wz-lc 3,4-Diphenyl- 1,2-bi~-(4-p@dyl)-

hex-3-en ethen

I I1 111 IV V VI VII

_ _ _ ~ ~

1 : 1 : 2 1 : 1 : 2 1 : 1 : 1 2 : 1 : 3 4 : 1 : s 1 : 2 : 3 1 : 2 : 1.5

32 (33) 15 42 (43) 20

3 ( 2) 3 16 (29) 3 14 (22) 3 34 (43) 25

5 ( 4) 16

30 23 63 70 65 35 52

12 9

16 5

14 4 6

*) Jhnittlung von WZ-lc, 3,4-Diphenyl-hex-3en und E/Zl,2-Diphenyl-l,2-bis-(4-pyridyl)ethen durch HPX: Saule RP 18; CH~OH/HZO 70 - 95 % Gradientenprogramm; Eluens-DurchfluSgeschwindigkeit: 1.61.5 ml/min; h = 254 nm ' Durchfihng 1: Vorlag~ der Edukte in Dioxan: dann sulczessive Zugabe von Tic4 + Zn, 4 h Riickflukrhitzen. Durchfihng 2: Vorlage der siedenden TiCI&Zn-Reduktionsmischung; Zutropfen der Edukte in Dioxan; 4 h RUckfluSerhitzen.

Anteil am Gesamtgemisch in % In Klammem: prilp. Ausbeute in 46 bezogen auf If


226 Schwarz, Hartmann und Sch6nenberger

tenkette und bei dem Singulett der Dimethylamino-Gruppierung von E- und Z-lb und E- und 2-2b auf. Zusiitzlich sol1 darauf hingewiesen werden, d& die Z-Konfiguration des Antiastrogens Tamoxifen der E-Konfiguration der Pyridin-substituierten Tam-Derivate entspricht. Dabei beziehen sich die Bezichnungen E- bzw. Z-Form auf die Stellung des 3- bzw. 4-Pyridyl- rings (Prioiitiit 1 an C-1) zur Stellung des unsubstituierten Phenylrings B (Prioridt 1 an C-2) an der Doppelbindung in der Butenkette.

Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (SFB 234). dem Fonds der Chemischen Industrie und der Matthias-Lackas-Stif- tung fdr Krebsforschung gef6rdert. FUr die technische Mitarbeit danken wir Frau S . Dehen, Frau K . Frank, Frau L. Gottswinter, Frau B . Hofmann und H e m F . Wiesenmayer.

EIZ - l o

UZ- 1 b E i Z - 2 b -__ --

I

E/Z - ib ,o EL! -2bp

Schema 5 (Verfahren C)

freien Basen EIZ-lb und EIZ-2b (Em = 2:l) in ihre Oxalate 31) die gewiinschten E-Isomere als Sake durch fraktionierte Kristallisation abzutrennen. Da diese Manahme nur im Falle von E-2b,o nicht aber bei E-lb,o zum Erfolg fiihrte, muDte bei letzterem ein 2: 1-Isomerengemisch zur pharmakologischen Priifung eingesetzt werden.

Die sterische Zuordnung der E- und Z-Isornere erfolgte mittels 'H-NMR- Spektroskopie 7s29! Durch den swkeren Ringstrom-Abschirmeffekt auf Ring C sind dessen Signale - verglichen rnit denen von A - zu haherem Feld verschoben. Als Folge dieses Effekts tritt beispielsweise das Signal der Acetoxy-Gruppe von E-2a (Ring C) bei 6 = 2.17 auf. wiihrend die Acetoxy-Absorption bei Z-2a (Ring A) rnit 6 = 2.30 tieffeldverschoben ist (vgl. Abb. 1 und 2). Analoge Effekte treten ebenfalls fdr die Singuletts der Methoxygruppen bei den Verbindungen E- und Z-lc und E- und z - 2 ~ bei den beiden Tripletts der Methylenprotonen der Dimethylaminoethoxy-Sei-

Experimenteller Teil

Schmp.: BUchi 51&Schmp.-apparat (unkorr.). - 'H-NMR-Spektren: Va- rian EM 360A. - Elementaranalysen: Mikroanalyt. Labor, Universidt Re- gensburg. - HPLC: Altex 110 A Pumpe; Kontron Uvikon 720 LC Spektral- photometer, Saule: LiChrosorbRP 18 (10 pm),

Vedahren A: Darstellung von EIZ-1 -(4-Methoxyphenyl)-l-(4-pyridyl)- 2-phenyl-but-1-en (lc) a) 1 -(4-Pyridyl)-2-phenylethanon (le)

Zu einer siedenden Benzylmagnesiumchlond-Llisung (aus 0.2 g-Atom Mg und 0.2 mol Benzylchlorid in absol. Ether) tropft man unter RUhren eine Usung von 0.18 mol4Cyanopyridin in 500 ml absol. EtherDHF I: 1. Das Gemisch wird 24 h zum RiickfluS erhitzt und nach AbkUhlen rnit 300 ml gesattigter NH4CI-Llisung und anschlieknd rnit 200 ml konz. HCI unter EiskUhlung hydrolysien. Nach weiteren 24 h Riihren bei RT erhitzt man die wurige Phase 2 h zum Sieden. Die org. Phase wird verworfen. Nach Alkalisierung der wilBrigen Phase mit NH40H unter EiskUhlung extrahien man rnit Ether. Die Ether-Extrakte werden mit HzO gewaschen und Uber MgS04 getroclmet. Nach dem Abziehen des L6sungsmittels wird das Rohprodukt aus EthanoUn-Hexan umkristallisiert: Hellgelbe BIBttchen, Schmp. 94 - 9SC. Ausb. 48%. - CI3Cl1NO (197.2). - IR (KBr): 1695 cm-' (CO). - 'H-NMR (CDC13): 6 (pprn) = 4.28 (s; 2H, CHz), 7.07-7.55 (m; JH, arorn.). 7.76,8.82 (AB, J = 7 Hz; 4H, pyr.).

b ) I -(4-Pyridyl)-2-phenyl-butan-l -on (Id)

Eine he ik Llisung von 0.1 g-Atom Na in 50 ml absol. EtOH wird unter Riihren zu einer Mischung von 0.1 mol l e und 0.1 mol Ethyliodid gegeben. Nach Abklingen der heftigen Reaktion erhitzt man 0.5 h unter RUckflu6, gibt emeut 0.05 g-Atom Na in 25 ml absol. EtOH zu und erhitzt weitere 4 h zum Sieden. EtOH und Ubenchtissiges Ethyliodid werden i.Vak. abgezo-

Abb. 1: 90 MHz-'H-NMR-Spektrum von Verbindung E-2a i -

1 0 (CDcL3)

Arch. Pharm. (Weinheini) 324.223-2-39 (1991)

1.2-Diphenyl-1 -pyridyl-buten-Derivate 227

Abb. 2: 90 MHz-'H-NMR-Spektrum von Verbindung Z-2a

gen. Nach Zugabe von HzO wird rnit Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden rnit NazSzO3-Wsung und H20 gewaschen und das Lti- sungsmittel wird abgezogen. Der Riickstand wird sc (SO,; CHCl3) gereinigt. Gelbes 61, Ausb. 15%. - C15H15NO (225.3). - IR (Film): 1690 cm-' (CO). - 'H-NMR (CDCl3): 6 (pprn) 5: 0.92 (t; J = 9 Hz. 3H. CH3), 1.75- 2.48 (m; 2H, CH3. 4.21 (t; J = 9 Hz, 1H, CH), 6.87-7.38 (m: 5H. arom.). 7.60.8.62 (AB. J = 7 Hz, 4H, pyr.).

c) I-(4-Mefhoxyphenyl)-I -(4-pyridyl)-2-phenyl-butan-l-ol

Grignard-Reaktion von 10 mmol Id und 20 mmol 4 Methoxyphenyl- magnesiumbromid in absol. Ether; das Rohprodukt wurde sofort zu E/Z-lc umgesetzt.

d) EfZ-I-(4-Me~hoxyphenyl)-l-(4-pyridyl)-2-phenyl-bu~-l -en (WZ-lc)

10 mmol des nach Verfahren A/c erhaltenen digen Rohproduktes werden rnit 80 ml EssigsLre/HzS04 (8:2, VT) 1 h auf 8o'C erhitzt. Nach dem Abkiihlen VefdiiMt man rnit HzO, alkalisiert mit NazCO, und extrahiert rnit Ether. Die org. Phase. wird mit HzO gewaschen und liber M g S 4 getmknet. Durch SC (SiOz; CH2Clflssigester 4 1 ) erhlllt man ein 1:l E/L-Isomerengemisch von lc Gesamtausb. 846, bezogen auf le.

Verfahren 8: Allernaliv-Darslellung von EIZ-l-(4-Methoxyphenyl)-l-(4- bzw.3-pyridyl)-2-phenyl-bur-l-en ( lc bnv. 2c) und Synfhese von EIZ-1- (4-Hydroxuphenyl)-I-(4- bnv. 3-pyridyl)-2-phenyl-but-I -en (1 bzw. 2)

a) 4-Merhoxyphe~l-4-pyridylkeron (If)

Grignard-Reaktion von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (aus 0.2 mol4Bromanisol und 0.2 g-Atom Mg in absol. Ether) und 0.2 rnol CCya- nopyridin. DurchtUhng und Aufarbeitung erfolgten analog zur Darstellung von l e (Verfahren A). Hellgelbe Kristalle (EtOH), Schmp. 119-120'C, Ausb. 48 4%. - C13HllNQ (213.2). - IR (KBr): 1660 cm-' (CO). - H-NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 4.04 (s; 3H, OCH3). 7.23, 8.13 (AB, J = 9 Hz, 4H, arom.). 7.81.9.12 (AB, J = 7 Hz. 4H, pyr.).

1

4-Merhoxyphenyl-J-pyridylkeron (20

Abweichend zur Herstellung von If wurden 0.2 mol 3-Cyanopyridin, gel6st in 300 ml absol. Ether, zu 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (aus 0.2 mol CBromanisol und 0.2 g-Atom Mg in absol. Ether) getropft. Excrak- tion rnit CHCl3; Reinigung des Rohprodukts durch SC (SiOz; Essig- ester/CH&lz 2: 1). Hellgelbe Kristalle (EtOH). Schmp. 94-95.C Ausb. 38 4%. - C13HllNOz (213.2). - IR (KBr): 1645 cm-' (CO). - 'H-NMR (CDCl3): 6 (pprn) = 3.92 (s; 3H. OCH3), 7.02, 7.89 (AB, J = 9 Hz. 4H, amm.), 7.35-7.60 (m; IH, pyr.), 8.04-8.24 (m; IH, pyr.), 8.78-9.08 (m; 2H, pyr.).

b) EIZ- I -(4-Mel~xyphe~l)-I-(4-pyridyl)-2-phenyI-b~~- I -en (WZ-lc)

Durchflhrung 1

Zur Wsung von 47 mmol If und 47 mmol Propiophenon in 250 ml absol. Dioxan gibt man unter Nz, Eisklihlung und RUhren 95 mmol TiC14. Nach portionsweiser Zugabe von 0.3 mol Zn-Staub erhitzt man den Ansatz 4 h zum Sieden. Die abgekUhlte Mischung wird mit 300 ml 10proz. KzCO3-Wsung hydrolysien und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird rnit H20 gewaschen und dann mehrmals rnit 3N HCl ausgeschUttelt. Die org. Phase (hauptstichlich symmetrisches Kupplungsprodukt des Propio- phenons) wird venvorfen. Die sauren wUrigen Extrakte werden rnit NH&O basisch gemacht und emeut rnit Ether extrahiert. Nach mehrma- ligem Waschen rnit H20 und gestittigter NaHC03-Usung sowie Tmknen Uber MgS04 wird das Wsungsmittel abgezogen. SC (SiO2; CH2CIflssig- ester 41). Gelbes 61, Ausb. 33 4%. - C22H2,NO (315.4). - 'H-NMR (CDCl3, VZ-Gemisch): 6 (ppm) = 0.93 (t; J = 7 Hz, 3H, CH3). 2.42.2.48 (2q; J = 7 Hz, 2H, CHz). 3.65 [El, 3.80 [Z] (2s; 3H, OCH3), 6.45-7.22 (m; 1 IH, arom.), 8.21 [Z]. 8.57 [El (2m; 2H, pyr.).

E-lc: farblose Kristalle aus EtOH/Petroliither, Schmp. 132.5-1 33.5'C. Ausb. < 5 5% nach mehrmaliger fraktionierter Kristallisation. Ber. C 83.8 H 6.71 N 4.4 Gef. C 83.8 H 6.61 N 4.3. - 'H-NMR (CDC13): 6 (pprn) = 0.94

6.59. 6.81 (AB, 1 = 9 Hz, 4H, arom.), 7.11-7.42 (m; 7H, arom.), 8.67 (m; (1; J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.46 (9; J = 7 Hz, 2H, CHz), 3.70 (s; 3H, OCH3),

2H, pyr.).

Durchfiihnrng 2

Zur vorgelegten siedenden TiCl&n-Reduktionsmischung tropft man in- nerhalb von 1 h eine Wsung der Edukte l f und Propiophenon in absol. Dioxan und arbeitet analog Durchfnhrung 1 auf (Ausb. 43 4%).

ElZ-I-(4-Methoxypheny~)-l-(3-phyidyl)-2-phenyl-but-l-en (Wz-2~)

Darstellung analog WZ-1s Durchflhrung 2. - SC (SiOz; CHZClflssig- ester 1:l). Gelks 61, Ausb. 34 %. - C ~ H z l N O (315.4). - 'H-NMR (CDCl3, E/Z-Gemlsch): 6 (pprn) = 0.93 (t; J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.43 (4; J = 7 Hz, 2H, CHz), 3.65 [El, 3.80 [Z] (2s; 3H, OCH3). 6.46-7.61 (m; IIH, arom.). 8.05-8.24 [2],8.44-8.63 [El (2m; 2H. pyr.).

c ) EfZ-I-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4- bzw. 3-pyridyl~-2-phenyl-but-l-en (E/Z-I bw. E/Z-2)

Eine Wsung von 10 mmol der jeweiligen Methoxy-substituierten Den- vate EIZ-lc bzw. m - 2 ~ in 150 ml absol. CH2CIz wird auf -6o'C gekahlt. Unter Nz gibt man 20 mmol BBr3 zu. Nach 30 min RIihren wird das KZUtebad entfemt und 4 h bei RT weitergerlihrt. Man versetzt die Wsung tropfenweise rnit CH3OH. bis die stUrmische Reaktion abgeklungen ist.


228 Schwarz, Hartmann und Sch6nenberger

Nach Abziehen des Usungsmittels wird das Rohprodukt in 3N NaOH gelijst, mit 2NHCl neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Das Rohpro- dukt wird zur Isomerentrennung aus geeigneten Solventien fraktioniert kristallisiert.

E-l-(4-Hydroxyphenyi)~l-(4-pyridyl)-2-phenyl-bu1-l-en (E-1)

Darstellung aus E-lc durch Etherspaltung. - Farblose Kristalle (Benzol), Schmp. 208-210% Ausb. 83 %. - Cz1H19N0 (301.4) Ber. C 83.7 H 6.35 N 4.7 Gef. C 83.3 H 6.18 N 4.7. - IR (KBr): 3600-2200 cm-' (OH). - 'H- NMR (d4 - CH30H): 6 (pprn) = 0.95 (t; J = 7 Hz, 2H, CH3). 2.52 (q; J = 7 Hz, 2H, CH.2). 6.66, 6.89 (AB, J = 9 Hz, 4H, arom.), 7.21-7.63 (m; 7H, arom.), 8.79 (m; 2H, pyr.).

Z-I-(4-Hydroxyphenyl)-I-(4-pyridyl)-2-phenyl-bui-l-en (Z-1)

Herstellung durch fraktionierte Kristallisation des E/Z-Gemisches von 1. - Farblose Kristalle (Benzoi). Schmp. 198'C, Ausb. 31 %. - C ~ I H ~ ~ N O (301.4) Ber. C 83.7 H 6.35 N 4.7 Gef. C 83.3 H 6.06 N 4.4. - IR (KBr): 3560-2380 cm-' (OH). - 'H-NMR (d4-CH30H): 6 (ppm) = 0.91 (t; 7 Hz, 3H, CH3), 2.49 (q; J -- 7 Hz, 2H, CHI), 6.77-7.31 (m; IIH, arom.), 8.07 (m; 2H. pyr.).

E-l-(4-Hydroxyphenyl)-I -(3-pyridyl)-2-phenyI-bur-l -en (E-2)

Herstellung durch fraktionierte Kristallisation des E/Z-Gemisches von 2. - Farblose Kristalle (EssigesterhHexan). Schmp. 195-1%C, Ausb. 18 %. - C21Hl@0 (301.4) Ber. C 83.7 H 6.35 N 4.7 Gef. C 83.7 H 6.18 N 4.1. - IR (KBr): 3460-2180 cm-' (OH). - 'H-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm) = 0.86

Hz, 4H, arom.), 6.93-7.69 (m; 7H, arom.), 8.28-8.69 (m; 2H, pyr.), 9.21 (s; lH, OH).

(t; J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.35 (q; J = 7 Hz, 2H, CH2), 6.41.6.64 (AB, J = 9

Z-l-(4-Hydroxyphenyl)-1-(3-pyridyl)-2-phenyl-but-l-en (Z-2)

Herstellung durch fraktionierte Kristallisation des En-Gemisches von 2. - Hellgelbe KristaUe (Essigester/CH3OH), Schmp. 192-194'C, Ausb. 48 %. - CzlH1$JO (301.4) Ber. C 83.7 H 6.35 N 4.7 Gef. C 83.6 H 6.38, N 4.7. - IR (KBr): 3200-2040 cm-' (OH). - 'H-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm) = 0.90 (C J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.52 (q; J = 7 Hz, 2H, CH2), 6.73-7.43 (m; 11H, arom.), 7.99-8.40 (m; 2H, pyr.). 9.66 (br. s; lH, OH).

Verfahren C:

a) Synthese der I -(4-Ace1oxyphenyl)-l-(4- bm. 3-pyridyl)-2-phenyl-but-l -ene WZ-la und E/ZZa

Zu einer eisgekUhlten Lijsung von 5 mmol E-112 bzw. 2-112 in 80 ml Pyridm tropft man unter Riihren 10 mmol Essigs2ureanhydrid. Die Mi- schung wird 3 h zum Sieden erhitzt und nach dem Abktihlen rnit Eis/HzO hydrolysiert. Nach Extraktion mit CHzCl2 wiischt man die vereinigten org. Extrakte nacheinander meha l s mit N HCI, gesiiuigter NaHCO3-Usung und H20 und trocknet Uber MgS04. Nach Entfemen des Uisungsmittels i. Vak. kristallisiert man das Rohprodukt um.

E-l-(4-AcetoxyphenyI)-I -(4-pyridyl)-2-phenyl-bur-l -en (E-la)

Farblose Kristalle (Etherh-Hexan), Schmp. 141-143.C. Ausb. 72 %. - C23H21N02 (343.4) Ber. C 80.4 H 6.16 N 4.1 Gef. C 80.1 H 5.77 N 4.1. - IR (KBr): 1750 cm-' (CO). - 'H-NMR (CDCI3): 6 (pprn) t 0.94 (t; J = 7

(m; 4H, arom.), 6.91-7.31 (m; 7H, arom.), 8.45-8.68 (m; 2H, pyr.). Hz, 3H, CH3), 2.17 (s; 3H, COCH3), 2.44 (9; J = 7 Hz, 2H, CH2), 6.58-6.90

Z-I -(4-Acetoxyphenyl)-I -(4-pyridyl)-2-phenyl-bui-l -en (Z-la)

Farblose Kristalle (Essigesterh-Hexan), Schmp. 11 1-1 13T, Ausb. 61 6. - C23H21N02 (343.4) Ber. C 80.4 H 6.16 N 4.1, Gef. C 80.2 H 5.92 N 4.1. - 1R (KBr): 1755 cm-' (CO). - 'H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 0.89 (t; J = 7

Hz, 3H, ( 3 3 ) . 2.29 (s; 3H, COCH3). 2.47 (4; J = 7 Hz, 2H, CHz), 6.72 (m; 2H. arom.). 6.94-7.34(m; 9H, arom.), 8.08-8.32 (m; 2H, pyr.).

E-I-(4-Acet0xyphenyl)-l-~3-pyridyl)-2-phenyl-but-l-en (E-2a)

Farblose Kristalle (EtherEtOH). Schmp. 112-112.SC, Ausb. 43 %. - C23Hz1NQ (343.4) Ber. C 80.4 H 6.16 N 4.1 Gef. C 80.4 H 6.27 N 3.9. - IR (KBr): 1765 cm-' (CO). - 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 0.93 (t; J = 7

(AB, J = 9 Hz, 4 H arom.), 6.97-7.55 (m; 7H, arom.), 8.43-8.63 (m; ZH, Hz, 3H. CH3), 2.17 (s; 3H, COCH3), 2.43 (C J = 7 Hz, 2H, CH2). 6.68.6.82

PYJ.

Z-1-(4-Aceloxyphenyl)-l-(3-pyridyl)-2-phenyI-bui-l-en (%La)

Hellgelbe Kristalle (PetroletherEtOH), Schmp. 116-17 %, Ausb. 85 %. - C23H21NQ (343.4) Ber. C 80.4 H 6.16 N 4.1 Gef. C 80.2 H 5.97 N 4.0. - IR (KBr): 1765 cm-' (CO). - 'H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 0.93 (t; J = 7

(m; 11H, arom.), 8.07-8.28 (m; 2H, pyr.). Hz, 3H. CH3). 2.30 (s; 3H. COCH3), 2.52 (4; J = 7 Hz. 2H. CH7), 6.77-7.36

b) Synihese der Verbindungen E/Z-lb und E/Z-Zb

10 mmol WZ-1 bzw. E/Z-2 in 100 ml absol. DMF werden rnit 30 mmol trockenem, fein pulverisiertem K2CO3 versetzt. Man erhitzt die Reaktions- mischung unter RUhren und N7 auf 1 W C und gibt portionsweise 15 mmol 2-Dimethylaminoethylchlorid x HCI zu. Der Ansatz wird 2 h bei dieser Temp. belassen. Nach dem AbkiiNen filttiert man von ungelbten Bestand- teilen ab und wLcht den Riickstand 2x rnit je 20 ml CH30H. Das Filtrat wird i. Vak. vom Wsungsmittel befreit Das resultierende dunkelbraune 61 wird chromatographisch gereinigt [I . SC (SOI; CH30H); 2. SC (S iq ; Benzol/NEt3 %I)]. Die jeweiligen Z-Isomeren konnen durch fraktionierte Kristallisation erhalten werden.

EIZ-I -[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-I -(4-pyridyl)-2-phenyl-but-l -en

Goldgelbes 61, Ausb. 50 %. - C U H ~ ~ N ~ O (372.5). - 'H-NMR CCDCl3, 1:l E/Z Gemisch): 6 (pprn) = 0.94 (t; J = 7 Hz, 3H, CH3). 2.32 [El, 2.39 [Z] (2s; 6H, NCH3). ca. 2.54 (q; J = 7 Hz, 2H, CH2, Signal iiberdeckt), 2.69

OCH,), 6.54-7.43 (m; IIH, arom.), 8.33 [Z], 8.69 [El (2m; 2H, pyr.).

( Ef Z-1 b)

[El, 2.79 [Z] (26 J * 6 Hz, 2H, CHzN), 4.01 [El, 4.17 [Z] (26 J = 6 Hz, 2H,

Z-I -[4-(2-Dimethylaminoeiho~)phenyl]-1-(4-pyridyl)-2-phenyl-but-I-en (Z-lb)

Farblose Kristalle (Etherh-Pentan), Schmp. 83-84'C, Ausb. 30 %. - CzHzsN20 (372.5) Ber. C 80.6 H 7.58 N 7.5 Gef. C 80.6 H 7.39, N 7.5. - IR (KBr): 2800 cm-' (NCH3). - 'H-NMR (&-Aceton): 6 (pprn) = 0.91 (t; J

J = 6 Hz, 2H, CH2N), 4.08 (t; J = 6 Hz. 2H, OCH2), 6.73-7.26 (m; lIH, arom.), 8.16 (m; 2H, pyr.).

= 7 Hz, 3H, CH3), 2.24 (s; 6H, NCH& 2.48 (9; J = 7 Hz, 2H, CH2). 2.65 (t;

EIZ-l-[4-(2 -Dimethylaminoerhoxy)phenyl]- I -(3-pyridyl)-2-phenyl-hur-l -en

Goldgelbes (21, Ausb. 36 %. - CZH28N20 (372.5). - 'H-NMR (dh-Ace- ton, 1:l E/Z-Gemisch): 6 (ppm) = 0.92 (t; J = 7 Hz, 3H, CH3. 2.32 [El, 2.39 [Z] (2s: 6H, NCHJ), ca. 2.55 (q; J = 7 Hz, 2H, CHI), Signal Uber- deckt), 2.75 [El, 2.84 [Z] (2$ J = 6 Hz, 2H, CH2N). 3.99 [El, 4.16 [Z] (2t; J = 6 Hz, 2H. OCHz), 6.43-7.63 (m; 11H. arom.), 7.96-8.14 [Z], 8.30-8.50 [El (2m; 2H. pyr.).

(E/Z-2b)

Z-I -[4-(2-Dimeihylaminoethoxy)phenyl]-l-(3-pyridyl)-2-phenyI-bu1- I -en (Z-2b)

Farblose Kristalle (Etherln-Pentan), Schmp. 72.5-73'C. Ausb. 36 %. - CzH18N20 (372.5) Ber. C 80.6 H 7.58 N 7.5 Gef. C 80.5 H 7.50 N 7.4. -

Arch. Pharm. (WeinheimJ 324,223-29 11991)

1 -2-Diphenyl- 1 -pyridyl-buten-Derivate

IR (KBr): 2810/2760 cm” (NCH3). - ‘H-NMR (&-Aceton): 6 (ppm) = 0.92

2.64 (t; J = 6 Hz, 2H, CHzN), 4.08 (t; J = 6 Hz, 2H, OCHz). 6.83-7.33 (m; IIH, arom.), 8.02-8.22 (m; 2H, pyr.).

(t; J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.24 (s; 6H, NCH3), 2.50 (9; J = 7 Hz, 2H, CHZ),

c) Synthese der Verbindungen WZ-lb,o und E3b,o

Zur Lasung von 5 mmol E/Z-lb bzw. E/Z3b in 40 ml absol. Aceton tropft man bei RT eine Lasung von 7 mmol (C0OH)z x 2H20 in 30 mi absol. Aceton unter Riihren. Der Ansatz wird 1 h zum Sieden erhitzt und langsam abgekiihlt. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab und kristallisiert fraktioniert aus EtOHEther um.

ElZ-1-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyll-I -(4-pyridyl)-2-phenyl-but-l -en- omlar (E/Z-lb,o)

Farblose Kristalle (Isomerengemisch EE = 3:2), Ausb. 75 %. - C&&05 (462.6) Ber. C 70.1 H 6.54 N 6.1 Gef. C 69.6 H 6.78, N 5.9. - H-NMR (&-Aceton/DzO): 6 (ppm) = 0.96.0.98 (2c J = 7 Hz, 3H, CH3),

3.53-3.95 (m; ZH, CHzN), 4.24-4.63 (m; 2H, OCH2), 6.69-8.07 (m; 1 LH, arom.), 8.48 [Z], 8.86 [El, (2m; 2H, pyr.).

1

2.56, 2.58 (2q; J = 7 Hz, 2H, CHz), 3.04 [El, 3.11 [Z] (2s; 6H, NCH3).

E-l-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-l-(3-pyridyl)-2-phenyl-but-l- en-bisomlat (E.Zb,o)

Farblose Kristalle, Schmp. 150-152’C. Ausb. 35 %. - C29H32N209 (552.6) Ber. C 63.0 H 5.84 N 5.1 Gef. C 62.4 H 5.98 N 5.1. - IR (KBr): 3640-2200 (COOH), 1715/1700 cm-’ (CO). - ‘H-NMR (4-AcetonQo): 6 (ppm) = 0.98 (t; J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.53 (9; J = 7 Hz, 2H, CH3.3.06 (s; 6H, NCH& 3.65 (t; J = 6 Hz, 2H, CHzN), 4.34 (t; J = 6 Hz, 2H. OCHz), 6.77.6.98 (AB. J = 9 Hz, 4H, arom.), 7.13-7.40 (m; 5H, arom.), 7.95-8.97 (m; 4H, arom. + pyr.).

Literatur und FuBnoten

Abkiirzungen: Ez = 17~-t)stradiol; El = 6stron; ER = hrogenrezeptor, TAM = Tamoxifen; MC = Mammacarcinom; RBA (Ez = 100) = Relative Bindungsaffinittit zum ER

H.-E. Wander und G.A. Nagel, Mammakarzinome, Vorsorge, Thera- pie, Nachsorge, Besondere Fragestellungen, W. Zuckschwerdt-Verlag Miinchen, Bern, Wien 1984. V.C. Jordan in: M.K. Agarwal, Hormone Antagonists, S. 109-128, de Gruyter, Berlin 1982. S.S. Legha und S.K. Carter, Cancer Treatment Rev. 3,205 (1976). V.C. Jordan, B. Haldeman und K.E. Allen, Endocrinology 108, 1353 (1981). M.C. Lieberman, J. Gorski und V.C. Jordan, J. Biol. Chem. 258,4741 (1983). V.C. Jordan und B. Gosden, Mol. Cell. Endocrinol. 27,291 (1982).

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chem. 19.75 (1983). 21 Die im Ring A in 4-Position substituierten TAM-Derivate unterschei-

den sich beziiglich ihrer Aftinittit zum ER und ihrer antiostrogenen Wirkung nicht wesentlich von TAM.

22 K.E. Allen, E.R. Clark und V.C. Jordan, Br. J. Pharmacol. 71, 83 (1980).

23 E-2b entspricht dabei dem stellungsisomeren E- 1-[4-(2-Dimethylami- noethoxy)phenyl]- 1-(3-hydroxyphenyl)-2-phenyl-but- 1 -en (3-OH- TAM), das pharmakologisch mit 4-OH-TAM vergleichbar ist 24!

24 P.C. Ruenitz, J.R. Bagley und C.M. Mokler, J. Med. Chem. 25, 1056 (1982).

25 E.C. Dodds, L. Goldberg, W. Lawson und R. Robinson, Proc. Roy. Soc. (London) 127,140 (1939).

26 E. Frank, J. Gearien, M. Megahy und C. Pokomy, J. Med. Chem. 14, 551 (1971).

27 Von Verbindung Id und den E/Z-Isomerengernischen lc, 2c, l b und 2b, welche als ole anfielen, wurden keine Elementaranalysen angefer- tigt.

28 T. Mukaiyama, T. Sat0 und J. Hanna, Chem. Lett. 1973,1041. 29 D.J. Collins, J.J. Hobbs und C.W. Emmers, J. Med. Chem. 14, 952

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[Ph789]


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Potentielle Antiöstrogene vom Typ des 1,2-Diphenyl-1-pyridyl-but-1-ens Teil 1: Synthese