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Metformin Bei PCOS\220 Einsatz Von Metformin Bei PCOS.Docx

Präsident Prof. Dr. Diethelm Wallwiener Ärztlicher Direktor Universitäts-Frauenklinik Tübingen

Repräsentanz der DGGG und Fachgesellschaften Hausvogteiplatz 12 D – 10117 Berlin Telefon: +49 (0) 30 514883333 Telefax: +49 (0) 30 51488344 info@dggg.de www.dggg.de DGGG-Stellungnahmensekretariat Frauenklinik Universitätsklinikum Erlangen Universitätsstraße 21-23 91054 Erlangen Telefon: +49 (0) 9131-85-44063 +49 (0) 9131-85-33507 Telefax: +49 (0) 9131-85-33951 E-Mail: fk-dggg-stellungnahmen@uk-erlangen.de www.frauenklinik-uk-erlangen.de

16.07.2015

220. Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe

(DGGG) und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und

Fortpflanzungsmedizin (DGGEF)

zum Einsatz von Metformin vor und während der Schwangerschaft bei Frauen mit PCOS

und Kinderwunsch

Inhaltsverzeichnis

1. Zielsetzung 2. Hintergrund: PCOS und Kinderwunsch 2.1 Konzeption und Abortrate 2.2 Geburtshilfliche Komplikationen 3. Hintergrund: Einsatz von Metformin 3.1 Einleitung 3.2 Wirkmechanismus 3.3 Kontraindikationen und Nebenwirkungen 3.3.1 Kontraindikationen 3.3.2 Nebenwirkungen 3.3.3 Einsatz von Metformin bei eingeschränkter Leberfunktion 3.3.4 Einsatz von Metformin bei eingeschränkter Nierenfunktion 3.4 Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Metformin 3.4.1 Allgemeines 3.4.2 Pharmakokinetik in der Schwangerschaft 3.5 Plazentagängigkeit 3.6 Teratogenität

2

3.8 Einsatz bei Frauen mit Gestationsdiabetes (Metformin ab dem dritten Trimenon) 3.8 Langzeituntersuchungen von Kindern nach Einsatz von Metformin in der Schwanger-schaft 4. Daten zur Wirksamkeit 4.1. Ovulationsrate und Konzeptionsrate 4.2. Abortrate 4.3 Geburtshilflich-gynäkologische Komplikationen 4.3.1 Gestationsdiabetes 4.3.2. Frühgeburt 4.3.3. Präeklampsie 4.3.4. Komplikationen künstlicher Befruchtungstherapien 5. Empfehlungen 5.1 Kinderwunsch 5.1.1 Voruntersuchungen 5.1.2 Indikation für Metformin bei Kinderwunsch (Schüring) 5.1.3. Dosierung 5.2. Vorgehen bei eingetretener Schwangerschaft

1. Zielsetzung

Das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) ist eine der häufigsten endokrinologischen

Erkrankungen bei Frauen. Die Prävalenz reicht je nach Definition von 5% (NIH) bis zu 15%

(AEPCOS) und 17-20% (Rotterdam) (Lauritsen 2014, Yildiz 2012). Es bestehen aktuell

Unsicherheiten bzgl. der Möglichkeit des Einsatzes von Metformin bei PCOS-Patientinnen mit

Kinderwunsch. Ferner wird nach wie vor die Weiterführung einer Metformintherapie in der

Schwangerschaft diskutiert, um die Abortrate zu senken und spätere

Schwangerschaftskomplikationen zu vermeiden (Präeklampsie, Gestationsdiabetes).

Es gibt diesbezüglich keine einheitliche Vorgehensweise, was zur Verunsicherung von

Behandlern aus den verschiedenen Disziplinen wie Gynäkologie, Endokrinologie und

Diabetologie sowie Patientinnen führt. Die Stellungnahme soll die aktuelle Datenlage darstellen

und daraus eine Handlungsempfehlung entwickeln.

Metformin ist zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus bei Erwachsenen und Kindern ab 10

Jahren in Mono- und Kombinationstherapie mit anderen oralen Antidiabetika oder Insulin

zugelassen. Zur Behandlung des PCOS erfolgt die Therapie mit Metformin off-label.

2. Hintergrund: PCOS und Kinderwunsch

2.1 Konzeption und Abortrate

In der Allgemeinbevölkerung kommt es bei ca. 75% der Frauen mit Kinderwunsch unter 30

Jahren innerhalb eines Jahres zum Eintritt der gewünschten Schwangerschaft. Eine time-to-

pregnancy, eine Zeit bis Eintritt der Schwangerschaft, von über 1 Jahr definiert eine

„Subfertilität“. Die Subfertilitätsrate steigt mit zunehmendem Alter. Liegt sie in der Altersgruppe

der Frauen unter 25 Jahren nur bei 3%, so finden sich bereits ab dem 40. Lebensjahr

Subfertilitätsraten von über 30%. Beim PCOS variiert die Anzahl der Frauen mit

Zyklusstörungen entsprechend der zugrunde gelegten PCOS-Definition. Per Definition haben

alle PCOS-Patientinnen, die nach den NIH-Kriterien klassifiziert werden, gestörte

Menstruationszyklen (Oligo-/Amenorrhoe), während unter Einsatz der Rotterdam-Definition

anovulatorische Zyklen nur bei etwa 30% der Patientinnen auftreten. Dementsprechend breit

gefächert sind die Daten zu den Subfertilitätsraten beim PCOS. Diese schwanken je nach

Population zwischen 40 und 90%. Gesichert scheint jedoch, dass von der Gruppe subfertiler

3

PCOS-Frauen ca. 90% übergewichtig bzw. adipös sind (Teede 2010). Daten einer großen

PCOS-Kohorte aus Australien dokumentieren, dass signifikant mehr PCOS-Patientinnen, als

gesunde Frauen, sich einer Kinderwunschtherapie unterziehen (40,9% vs. 4,6%) (Hart 2014).

Über 70% deutscher PCOS-Patientinnen sind übergewichtig bzw. adipös. Die Adipositas stellt

einen unabhängigen Parameter zur Beeinflussung der Fertilität dar, vermindert das Ansprechen

auf eine Kinderwunschtherapie und erhöht die Abortrate. Die aktuelle Studienlage belegt, dass

das PCOS per se nicht mit einem erhöhten Abortrisiko assoziiert ist, sondern dass die mit dem

PCOS assoziierte Adipositas das Abortrisiko bedingt. Die Abortrate ist natürlich auch abhängig

vom mütterlichen Alter, der Schwangerschaftswoche und der Anzahl vorausgegangener Aborte.

Bei gesunden Frauen wird die Häufigkeit der klinisch relevanten Aborte bezogen auf die Anzahl

der Geburten mit ca. 10 - 15% angegeben. In einer Studie skandinavischer PCOS-Patientinnen

mit einem mittleren BMI von 27 kg/m2 ergab sich keine signifikant erhöhte Abortrate (Morin-

Papunen 2012). In der Australian Longitudinal Study on Women‘s Health lag die Abortrate in

der PCOS-Gruppe signifikant höher (20 vs. 15%, p = 0,003). Das PCOS war jedoch nicht unab-

hängig assoziiert mit der Abortwahrscheinlichkeit. Es fand sich nur eine Assoziation des BMI mit

der erhöhten Abortrate (Übergewicht: OR 1,2, 95% KI 1,04-1,4, p = 0,02, Adipositas: OR 1,4,

95% KI 1,1-1,6, p = 0,001) (Joham 2014). Metaanalysen bei „gesunden“ Frauen belegen ähnli-

che Zusammenhänge (Metwally 2008, Boots 2011). Zudem findet sich auch ein Zusammen-

hang zwischen Adipositas und habituellen Aborten (Boots 2011).

In Assoziation zur Adipositas weisen PCOS-Patientinnen eine Insulinresistenz und begleitend

eine Hyperinsulinämie auf. Auch wenn die Insulinresistenz nicht die alleinige Ursache für die

Entstehung eines PCOS darstellt, so verstärkt der begleitende Hyperinsulinismus den Teufels-

kreis des PCOS durch eine zusätzliche Stimulation der Steroidbiosynthese. Zudem wurde der

Insulinresistenz/ Hyperinsulinämie bei Frauen mit PCOS eine Beteiligung an der erhöhten Früh-

abortrate zugesprochen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht bis ins Detail

geklärt. Proteomanalysen sollen zukünftig Klarheit bringen (Metwally 2014). Als ein wesentlicher

Mechanismus wird die Erhöhung der Glycodelin- und IGFBP-1-Spiegel durch Insulin angesehen

(Jakubowicz 2004). Das Glykoprotein Glycodelin, das z.B. im Endometrium vorkommt, ist ein

immunkompetentes Protein mit einem hohen Stellenwert im reproduktionsbiologischen Prozess,

das für die Implantation des Embryos und den Erhalt der Schwangerschaft eine bedeutende

Rolle spielt.

2.2 Geburtshilfliche Komplikationen

Der additive Effekt der durch die antiinsulinäre Wirkung der schwangerschaftsbedingten

physiologischen Insulinresistenz und der bei Frauen mit PCOS häufig bestehende

Insulinresistenz disponiert zu einem erhöhten Risiko für Gestationsdiabetes (GDM). Niedrige

Level von insulin-like growth factor-binding protein werden mit der Entstehung von

schwangerschaftsinduzierter Hypertonie (SIH), Präeklampsie und abnormalem fetalem

Wachstum in Verbindung gebracht (large for gestational age, LGA, small for gestational age,

SGA). Eine Meta-Analyse von 2011, die 23 Artikel einbezieht, die von 1966-2010 veröffentlicht

wurden, untersuchte das Risiko für geburtshilfliche Komplikationen bei Schwangeren mit PCOS

im Vergleich zu Schwangeren ohne diese Diagnose. Einschlusskriterien für die Artikel waren 1)

PCOS Diagnosestellung nach Rotterdam oder den 2006 updated AEPCOS Kriterien, 2)

Beurteilung/Angabe von geburtshilflichen Komplikationen und 3) keine Metformingabe in der

PCOS Gruppe. Die am häufigsten untersuchten Komplikationen waren GDM, SIH und

Präeklampsie, einige Studien machten zudem Angaben zu Frühgeburt, LGA und SGA. Tabelle

1 zeigt die Anzahl der Schwangeren in jeder Gruppe, bei der die verschiedenen untersuchten

geburtshilflichen Komplikationen auftraten und die daraus berechnete Odds Ratio. Das höchste

4

Risiko besteht für SIH und Präeklampsie, gefolgt von GDM und fetale Wachstumsretardierung.

Ein signifikant erhöhtes Risiko für GDM wird in 9/18 Studien angegeben mit einer Spanne der

OR von 26,2 bis 2,5. In der größten Studie von Lo et al. betrug die OR 2,6 (221/1523 vs.

4970/84882 Schwangere). Damit entwickelten 14 % der Schwangeren einen GDM. Für SIH

ergibt sich bei 7/12 Studien ein signifikant erhöhtes Risiko mit einer Spanne von 46,1 bis 4,0

und für Präeklampsie bei 3/12 Artikeln mit OR zwischen 19,2 und 4,2. Die große Spannbreite

der OR könnte durch die Heterogenität der Kollektive u.a. durch die Definition des PCOS

bedingt sein.

Tabelle 1: Daten einer Meta-Analyse zu Schwangerschaftskomplikationen bei Frauen mit PCOS. Nach: Kjerulff 2011.

OR CI

GDM 2.82 1.94-4.11 Hypertonus (SIH) 4.07 2.75-6.02 Präeklampsie 4.23 2.77-6.46 Frühgeburt 2.20 1.59-3.04 Wachstumsretardierung 2.62 1.35-5.10 Makrosomie 1.56 0.92-2.64 Sectio 1.41 0.96-2.07

3. Hintergrund: Einsatz von Metformin

3.1 Einleitung

Metformin (1,1-Dimethylbiguanid) ist das einzig verfügbare Biguanid und der meist

verschriebene Insulinsensitizer in der Behandlung des Diabetes mellitus. Guanidin und

Guanidin-Derivate wurden bereits Anfang des 20. Jahrhunderts zur Behandlung des Diabetes

mellitus eingesetzt (Medvei 1993, Watanabe 1918). Im Mittelalter wurde die Geißraute (Gallega

officinalis) zur Förderung der Milchsekretion bei Wöchnerinnen und Kühen, aber auch gegen

eine verstärkte Diurese eingesetzt, die als Begleiterscheinung der Erkrankung auftrat, die später

als Diabetes mellitus bezeichnet wurde. Der aktive Wirkstoff der Geißraute, der

blutzuckersenkend wirkt, ist Galegin bzw. Isoamylen-Guanidin. Guanidin selbst und einige

Guanidin-Derivate sind zu toxisch, aber Biguanide (zwei verbundene Guanidin-Ringe) erwiesen

sich als nützlich. Drei Biguanide waren ab den 1950er Jahre zur Behandlung des Diabetes

mellitus erhältlich. Phenformin und Buformin wurden aufgrund der hohen Gefahr der

Laktatazidose in den frühen 1970er Jahren wieder vom Markt genommen. Metformin wurde

erstmals 1957 synthetisiert und stellte sich aufgrund seiner geringeren lipophilen Eigenschaft

als das sicherste Biguanid heraus. Es ist seit 1960 in Europa und seit 1995 in den USA

zugelassen (Cusi 1998, Witters 2001).

3.2 Wirkmechanismus

Die Glukose-senkende Wirkung von Metformin erfolgt hauptsächlich über eine Reduktion der

hepatischen Glukoneogenese. Darüber hinaus werden auch positive Effekte von Metformin auf

die Glukoseutilisation im Gewebe beschrieben. Eine dreimonatige Metformin-Therapie reduziert

bei Diabetikern die endogene Glukoseproduktion um 19% und steigert die Glukoseutilisation um

13% (Inzucchi 1998). Die genauen dem Metformin-Effekt zugrunde liegenden Mechanismen

5

sind bis heute nicht vollständig bekannt. Folgende Wirkmechanismen werden hauptsächlich

diskutiert:

1. Aktivierung der Adenosinmonophosphat-aktivierten Proteinkinase (AMPK): Zhou et al. pos-

tulieren, dass die Reduktion der hepatischen Glukoneogenese über eine Aktivierung der

AMP-Kinase vermittelt wird. Eine AMPK-Aktivierung führt zu einer Inhibition der hepati-

schen Lipogenese, mäßigen Stimulation der Glukoseaufnahme in die Muskelzelle (Zhou

2001), sowie Expression des Glukosetransporters GLUT4 in Adipozyten (Grisouard 2010).

2. Inhibition der mitochondrialen Atemkette: Die AMPK-Aktivierung durch Metformin erfolgt

möglicherweise eher sekundär und ist Folge eine Inhibition der mitochondrialen Atemkette

durch Metformin. Es führt so zu einer Hemmung der hepatischen Glukoneogenese und der

Fettsäure-Oxidation. Folge ist eine Steigerung der Expression von GLUT1 und GLUT4 und

damit der Glukose-Aufnahme im peripheren Gewebe (Owen 2000, El-Mir 2000). Eine Stei-

gerung der GLUT4-Expression durch Metformin konnte auch in der endometrialen Schleim-

haut nachgewiesen werden. Metformin verbessert möglicherweise direkt an der endomet-

rialen Schleimhaut die Insulinresistenz über eine gesteigerte Expression von GLUT4, stellt

so die endometriale Funktion wieder her und kann so das reproduktive Outcome fördern

(Carvajal 2013).

3. Glukagon-Antagonisierung: Miller at al. erklären den hepatischen Metformin-Effekt über

eine Glukagon-antagonistische Wirkung. Metformin inhibiert über eine hepatozelluläre

AMP-Konzentrationssteigerung die Phosphorylierung Glukolyse-relevanter Proteine und

blockiert damit die Glukagon-abhängige Glukosesekretion aus dem Hepatozyten (Miller

2013).

3.3 Kontraindikationen und Nebenwirkungen

3.3.1 Kontraindikationen

Metformin ist entsprechend der Fachinformation bei folgenden Situationen kontraindiziert:

der diabetische Ketoazidose, dem diabetischen Präkoma

Nierenversagen oder Störung der Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/

min, sowie akuter Zustände, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen kön-

nen, wie z. B. Dehydratation, schwere Infektionen oder Schock (Die FDA gibt eine Krea-

tinin-Grenze von 1,4 mg/dl bei Frauen und 1,5 mg/dl bei Männern für den Einsatz von Met-

formin an.)

akuten oder chronischen Erkrankungen, die zu einer Gewebshypoxie führen können, wie

z.B. kardiale oder respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock

Leberinsuffizienz, akute Alkoholintoxikation oder Alkoholismus

3.3.2 Nebenwirkungen

Metformin ist ein im Allgemeinen gut verträgliches Medikament mit geringgradigen, häufig

transienten gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Nausea, Emesis oder

Meteorismus. Metformin reduziert die intestinale Vitamin B12-Resorption, wobei eine perniziöse

Anämie nur selten auftritt. Ein metallischer Geschmack kann ebenfalls als Nebenwirkung

auftreten.

Eine große Metaanalyse über 176 Studien mit insgesamt 18.689 Patienten und 36.893

Patientenjahren untersuchte das Risiko einer fatalen und nicht-fatalen Laktatazidose unter

Metformintherapie versus Placebo bzw. Nicht-Metformin-Therapie. Sie umfasste auch Patienten

mit Niereninsuffizienz, kardiovaskulären, Leber- und/ oder Lungenerkrankungen. In dieser

6

Metaanalyse traten in beiden Gruppen keine Fälle einer Laktatazidose oder eine

unterschiedliche Plasma-Laktatkonzentration auf. Die auf diesen Daten basierende errechnete

Inzidenz für eine Metformin assoziierte Laktatazidose betrug 0,84/10.000 Patientenjahre in der

Metformin-Gruppe und für eine Laktatazidose 0,9/10.000 Patientenjahre in der Nicht-Metformin-

Gruppe (Salpeter 2003). Eine Fall-Kontroll-Studie mit 50.048 Typ 2 Diabetes-Patienten fand

ebenfalls keine höhere Inzidenz einer Laktatazidose unter einer Metformintherapie im Vergleich

zu anderen oralen Andidiabetika (Metformin: 0,3 vs. Sulfonylharnstoffe: 0,5 Fälle pro 10.000

Patientenjahre) (Bodmer 2008).

3.3.3 Einsatz von Metformin bei eingeschränkter Leberfunktion

Leberversagen stellt eine Kontraindikation für den Einsatz von Metformin dar. Die häufigste

Form von Lebererkrankung ist die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD). Die

Steatosis hepatis (SH) als Frühform der NAFLD verläuft zumeist harmlos, wohingegen die

fortgeschrittene Form der NAFLD, die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), mit einem

Risiko von 25% für die Entwicklung einer Leberzirrhose und den entsprechenden

Langzeitkomplikationen wie Leberversagen, portaler Hypertension oder hepatozellulärem

Karzinom verbunden ist (Adams 2005). NAFLD und PCOS sind über die Insulinresistenz eng

miteinander verknüpft. Bei PCOS-Patientinnen findet sich häufig eine NAFLD mit erhöhten

Transaminasen (15%) oder entsprechendem Ultraschallbefund (50%) (Setji 2006, Gambarin-

Gelwan 2007). Die Leberbiopsie stellt weiterhin den Goldstandard zur Diagnose einer NASH

dar. Aufgrund der Invasivität dieser Methodik wird diese nicht systematisch durchgeführt und es

sind nur wenige Daten hinsichtlich der Prävalenz einer NASH bei PCOS verfügbar. Bei 6

PCOS-Patientinnen mit persistierender Transaminasenerhöhung, die sich einer Leberbiopsie

unterzogen, wurde in allen Fällen histologisch eine NASH diagnostiziert (Setji 2006). Bedient

man sich Apoptosemarker als NASH-Surrogatparameter ist von einer NASH-Prävalenz von

27% bei PCOS-Patientinnen auszugehen (Tan 2010). Im klinischen Alltag stellt sich daher

häufig die Frage, ob Metformin bei vermuteter, aber nicht vollständig ausdiagnostizierter NAFLD

unbedenklich eingesetzt werden kann.

Unter den 626 PCOS-Patientinnen der PPCOS-Studie (Pregnancy in Polycystic Ovary

Syndrome Study) von Legro war nach sechs Monaten Metformintherapie mit 2000 mg täglich

kein Anstieg der Transaminasen zu beobachten. 15.7% des Patientenkollektivs wies eine

Transaminasenerhöhung bis auf das zweifache der oberen Norm zu Studienbeginn auf. In

dieser Subgruppe war sogar eine Verbesserung der Leberenzyme zu beobachten (Legro 2006).

Eine Metformintherapie über 8 Monate mit 1500 – 2550 mg Metformin pro Tag war bei 62

PCOS-Patientinnen ebenfalls mit einem Abfall der Transaminasen assoziiert (Preiss 2008). In

der Diabetes Prevention Study war nach drei Jahren Metformintherapie unter 1072

Studienteilnehmern keine Verschlechterung der Leberenzyme zu beobachten. Teilnehmer im

Metforminstudienarm hatten durchschnittlich niedrigere ALT-Werte im Vergleich zu der

Placebogruppe. Dieser Effekt deutet auf einen positiven Einfluss von Metformin bei Patienten

mit NAFLD-Risiko hin, war aber hauptsächlich durch metabolische Veränderungen wie die

erreichte Gewichtsreduktion erklärbar (Krakoff 2010). Der Einsatz von Metformin scheint bei

PCOS-Patientinnen auch bei milder Transaminasenerhöhung daher unbedenklich.

3.3.4 Einsatz von Metformin bei eingeschränkter Nierenfunktion

Der Grund für die Angabe von Nierenfunktionsgrenzwerten für den Einsatz von Metformin liegt

in der alleinig renal erfolgenden Elimination von Metformin. Einer der potentiellen Hauptrisiken

beim Einsatz von Metformin liegt daher in dem Risiko, durch eine ineffiziente Ausscheidung

Metformin zu akkumulieren und damit möglicherweise Laktatazidose zu provozieren (Lipska

7

2011). Dem unterstellten, bisher nicht nachgewiesenem Risiko einer zwar im Allgemeinen sehr

selten auftretenden, in einem hohen Prozentsatz aber letal endenden Laktatazidose steht der

mögliche Zusatznutzen einer Metformin-Behandlung von Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion gegenüber (Ekstrom 2012, Roussel 2010).

3.4 Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Metformin

3.4.1 Allgemeines

Metformin wird vorwiegend im Dünndarm resorbiert und weist eine orale Bioverfügbarkeit von

50-60% auf. Es ist stabil, wird nicht metabolisiert und rasch aktiv über die Niere ausgeschieden.

Die Halbwertszeit von Metformin beträgt circa 5 Stunden. Nach oraler Einnahme von 1,5 g

Metformin tritt seine maximale Plasmakonzentration etwa nach 3 Stunden auf; und es ist nach

24 Stunden nicht mehr im Plasma nachweisbar (Lalau 2014). Die renale Eliminationsrate von

Metformin sinkt proportional zur Einschränkung der Kreatinin-Clearance (Graham 2011).

Metformin akkumuliert in einigen Geweben wie im Dünndarm, in der Leber, der Niere und

Erythrozyten (Robert 2013). Der Transfer von Metformin durch die Zellmembran erfolgt über

Transporter wie dem organischen Kationentransporter (OCT). Genetische Variationen der

Transporter können die Pharmakodynamik und -kinetik von Metformin modulieren. Dies kann

die hepatische Metforminkonzentration beeinflussen und damit das Therapieansprechen

variieren (Gong 2012, Zolk 2012).

3.4.2 Pharmakokinetik in der Schwangerschaft

Die Pharmakokinetik von Metformin unterscheidet sich prinzipiell nicht von nicht-schwangeren

Patienten (Charles 2006). Eine kleine Studie mit sieben Typ 2 Diabetes mellitus-Patientinnen,

die ihre Metformintherapie durch die Schwangerschaft hindurch bis postpartum fortführten,

zeigte im Mittel 80% niedrigere Metforminkonzentrationen im Plasma im dritten Trimenon im

Vergleich zu postpartalen Bestimmungen. Dieser Effekt deutet darauf hin, dass die Metformin-

Clearance durch eine im letzten Trimenon bedingte erhöhte renale Elimination erhöht ist und die

Metformindosis in der späten Schwangerschaftsphase um circa 20% angepasst werden muss,

um den therapeutischen Effekt aufrecht zu erhalten (Hughes R 2006).

3.5 Plazentagängigkeit

Metformin passiert die Plazenta (Kovo 2008a), erreicht mittlere Nabelschnur-Konzentrationen

von ca. 66% der maternalen Konzentration (Charles 2006) und vergleichbare fetale und

maternale Metforminkonzentrationen (Vanky 2005). Der Transfer scheint ein rascher Prozess

zu sein, der innerhalb von Minuten abläuft (Nanovskaya 2006).

Der genaue Transportmechanismus ist bisher nicht bekannt. Es handelt sich am ehesten um

einen Transporter-vermittelten Prozess (Kovo 2008b). Dieser scheint entgegen der Studien mit

vergleichbaren Metforminkonzentrationen auf der maternalen und fetalen Seite der Plazenta,

eine bis zu 4-fach höheren Transferrate von der fetalen zu der maternalen Seite aufzuweisen

(Kovo 2008b, Tertti 2010). Organische Kation-Transporter (OCT) spielen bei dem plazentaren

Metformin-Transfer eher keine Rolle (Tertti 2010).

3.6 Teratogenität

Von der Hypothese ausgehend, dass der glukoseregulierende Effekt hauptsächlich über die

Stimulierung der hepatischen AMPK erfolgt, birgt Metformin potentiell einen teratogenen Effekt,

da eine AMPK-Stimulation beim Embryo die Genexpression unterbricht und so

8

Neuralrohrdefekte verursachen kann. Dies ist jedoch in vivo zumindest tierexperimentell nicht

nachweisbar. Eine Metformin-Exposition führt bei Ratten zwar zu einer Steigerung der

maternalen hepatischen, bleibt jedoch ohne Beeinflussung der embryonalen AMPK. Zudem

waren die Expression von Metformin-Transportern-kodierenden Genen in den Embryonen nur

schwach nachweisbar. Metformin ist daher zumindest tierexperimentell nicht mit einem höheren

Risiko für Neuralrohrdefekte assoziiert (Lee 2014).

Darüber hinaus besteht auch klinisch kein Hinweis auf eine teratogene Wirkung von Metformin.

Eine Metaanalyse von 2014, die neun Studien von Frauen mit PCOS einbezog, ergab eine Rate

von schwerwiegenden (major) Fehlbildungen von 0,6% in der Gruppe von 517 Frauen, die

Metformin bei Konzeption absetzten und 0,5% bei 634 Frauen, die die Einnahme während des

ersten Trimesters fortsetzten (Cassina 2014). Bei einigen hundert Schwangerschaften mit

Einsatz von Metformin in der Frühschwangerschaft, die dem Institut für Embryonaltoxikologie

gemeldet wurden, wurde bisher ebenfalls kein Anhalt für Teratogenität gefunden

(https://www.embryotox.de/metformin.html).

3.7 Einsatz bei Frauen mit Gestationsdiabetes (Metformin ab dem dritten Trimenon)

Insgesamt acht Studien (3 randomisiert, 2 prospektiv, 3 retrospektiv) (Lautatzis 2013) befassten

sich mit dem Effekt von Metformin versus Insulin bei Frauen mit Gestationsdiabetes, um die

Folgen auf Mutter und Neugeborenes zu untersuchen (Ekpebegh 2007, Tertti 2008, Gandhi

2012, Balani 2009, Goh 2011, Rowan 2008, Ijas 2011, Niromanesh 2012, Spaulonci 2013). Alle

Studien weisen auf einen günstigen Effekt von Metformin in der Behandlung des

Gestationsdiabetes hin. Sie zeigen, dass der Einsatz von Metformin sicher ist und unter

Metformin im Vergleich zur Insulintherapie weniger Hypoglykämien auftreten. So wies die MIG-

Studie (Metformin versus Insulin for the treatment of Gestational Diabetes) mit 733 behandelten

Gestationsdiabetikerinnen als größte dieser Studien beispielsweise vergleichbare

Komplikationsraten wie neonatale Ateminsuffizienz oder Apgar-Score < 7 und

schwangerschaftinduzierter Hypertonus der Mütter in beiden Therapiearmen auf (Rowan 2008).

Schwere Hypoglykämien des Neugeborenen waren in der Metformin-Gruppe seltener (p =

0,008). Hinsichtlich der Frühgeburtenrate ist die Studienlage inkonsistent. In der MIG-Studie

traten Frühgeburten häufiger im Metformin-Arm auf (12,1% vs. 7,6%, p = 0,04), ohne dass dies

mit höheren Raten anderer Schwangerschaftskomplikationen assoziiert war. Goh und Balani et

al. berichten dagegen über eine niedrigere Frühgeburtenrate bei Metformin-behandelten Frauen

(12,5% vs. 19,2%, p = 0,005 und 0% vs. 10%, p = 0,01). Ijas et al. sahen hinsichtlich

Frühgeburtlichkeit keinen Unterschied in beiden Behandlungsgruppen. Die Präeklampsierate

war in der MIG-Studie (Rowen 2008) in beiden Behandlungsarmen ähnlich, bei Balini wird von

einer höhere Präeklampsierate unter Metformin berichtet (Balani 2008).

3.8 Langzeituntersuchungen von Kindern nach Einsatz von Metformin

Die validesten Daten zu Langzeituntersuchungen von Kindern nach Einsatz von Metformin

während der Schwangerschaft kommen von einer randomisierten Interventionsstudie aus

Australien und Neuseeland, bei der Schwangere mit Gestationsdiabetes entweder mit

Metformin oder Insulin behandelt wurden, wenn ihre Blutzuckerwerte die Zielwerte

überschritten (Rowan 2008). Knapp 50% der Kinder konnten im Alter von 2 Jahren

nachuntersucht werden. Das Gewicht der Kinder war nicht unterschiedlich, desgleichen der per

Bodyimpedanz gemessene Gesamtkörperfettgehalt. Die 164 Kinder der Metformingruppe

hatten jedoch signifikant mehr subcutanes Fettgewebe an Extremitäten und subscapulär

(Hautfaltendicke), als möglichen Hinweis auf eine günstigere Körperfettverteilung auf (Rowan

2011). Dahingegen hatten finnische Kinder von metforminbehandelten Müttern mit GDM im

9

Alter von 12 und 18 Monaten ein signifikant höheres Gewicht im Vergleich zu

insulinbehandelten Müttern bei einem RCT in Finnland mit 47 vs. 50 Schwangeren, bei

gleichem Ponderal Index. Die soziale, linguistische und motorische Entwicklung unterschied

sich nicht (Ijäs 2014).

Für Kinder von Frauen mit PCOS wurde bei 25 im Alter von 8 Jahren nachuntersuchten Kindern

eines RCT Metformin vs. Placebo kein Einfluss auf Wachstum und Body Composition, jedoch

signifikant erhöhte Nüchternglukosewerte und systolische Blutdruckwerte gesehen. Letzteres

könnte ein artifiziell durch die geringe Fallzahl bedingt sein (Rø 2012). Glueck berichtet von

keinem Unterschied im Wachstum mit 18 Monaten von 126 Kindern von Frauen mit PCOS und

Metformineinnahme während der Schwangerschaft im Vergleich zu 206 Kindern von gesunden

Frauen.

3. Daten zur Wirksamkeit

4.1. Ovulationsrate und Konzeptionsrate

Erste Daten zur Anwendung von Metformin bei PCOS Patientinnen gehen auf die 90er Jahre

zurück. Durch die Absenkung der Insulin- und Androgenspiegel konnten Follikelreifung und

Ovulation bei zuvor gestörter Follikelreifung durch eine Metformingabe bei PCOS unterstützt

werden. Eine Meta-Analyse konnte die Effektivität von Metformin zur Induktion einer Ovulation

belegen (OR 3,88, 95% KI 2,25 – 6,69) (Lord 2003). Der durchschnittliche Effekt von Metformin

bestand in einer Zunahme von einer auf zwei Ovulationen pro Fünf-Monatsintervall (Harborne

2003). Dies wurde kritisiert, da ein Blutungsintervall von mehr als 2 Monaten noch nicht auf eine

Wiederherstellung einer regelmäßigen Ovulation schließen lässt. In einer aktuellen placebo-

kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie aus Finnland erhielten 320 PCOS-

Patientinnen entweder Metformin in gewichtsadaptierter Dosis (BMI < 27 kg/m²: 500 + 1000 mg,

BMI ≥ 27 kg/m²: 1000 + 1000 mg täglich) oder Placebo (Morin-Papunen 2012). Trat nach drei

Monaten keine Schwangerschaft auf, wurde eine Fertilitätstherapie (Clomifen bis ICSI) ergänzt.

Im Falle einer Schwangerschaft wurde die Metformintherapie bis zum Ende des 1. Trimenons

fortgeführt. In 47 bzw. 42% der Fälle trat die Schwangerschaft unter einer Metformin- bzw.

Placebomonotherapie ein. In beiden Therapiearmen zeigt sich eine vergleichbare Abortrate mit

15 bzw. 19%, die Metformintherapie ist aber mit einer höheren Schwangerschafts- und

Lebendgeburtenrate assoziiert (PR: 53,6 vs. 40,4%, P = 0,006; LBR: 41,9 vs. 28,8%, P =

0,014). Metformin plus Standard-Fertilitätstherapie erhöhte die Chance auf eine

Schwangerschaft um das 1,6-fache (95% KI 1,13 – 2,27). Zu erwähnen sind zwei

Besonderheiten des zugrunde liegenden PCOS-Kollektivs: 1. die PCOS-Diagnose erfolgte

nach den Rotterdam-Kriterien (die US-amerikanischen Studien basieren meist auf der NIH-

Definition). In dieser Studie wiesen alle Patientinnen eine chronische Anovulation sowie eine

PCO-Morphologie der Ovarien auf und in weniger 50% der Fälle lag ein Hyperandrogenismus

vor. 2. Das Patientenkollektiv dieser Studie war mit einem BMI von 27kg/m² im Durchschnitt

schlanker als die Patientinnen aus US-amerikanischen Studien.

Eine der wohl größten Studien zur Frage der Konzeptionsoptimierung bei PCOS-Patientinnen

ist die von Legro (2007) publizierte kontrollierte randomisierte Studie. Dort wurde über den

Einsatz eines Depot-Metformin-Präparates (2.000 mg täglich) im Vergleich bzw. Kombination zu

Clomifen (50-100 mg über 5 Tage) berichtet. 626 Frauen wurden eingeschlossen, wenn eine

Oligomenorrhoe und Hyperandrogenämie vorlagen, andere Ursachen der Hyperandrogenämie

und Amenorrhoe mussten ausgeschlossen; ein unauffälliges uterines Cavum sowie mindestens

10

eine durchgängige Tube belegt sein. Die Ovulations-, Konzeptions-, Schwangerschafts- und

Lebendgeburtenrate war unter Metformin (7,2%) signifikant niedriger als in der Clomifen-

(22,5%) und in der Kombinationsgruppe (26,8%) (p < 0,001). Allerdings waren die

metabolischen Erfolge in der Metformin-Gruppe signifikant besser, erkennbar an einer

signifikanten Abnahme des BMI, einer Steigerung des SHBG und einer Abnahme des HOMA-

IR. Metformin kann die Gewichtsreduktion unterstützen, wenn die Ernährung angepasst und die

körperliche Aktivität gesteigert wird. Allein letzteres wäre bzgl. einer Gewichtsreduktion und

Optimierung des Metabolismus effektiv (Domecq 2013). Die durch Metformin erreichbare

Verbesserung der Ovulationsfrequenz entspricht in etwa dem Effekt, der mit einer

Gewichtsreduktion durch Änderung des Lebensstils erreicht werden kann (Tang 2006).

Abbildung 1: Mögliche Wirkung von Metformin auf verschiedene Organsysteme. CNS:

zentrales Nervensystem. Abbildung aus: Palomba 2009

Insgesamt 4 RCT lagen für eine Meta-Analyse 2009 vor, um die Frage zu klären, ob eine

Monotherapie mit Clomifen oder Metformin einer Kombination unterlegen wäre (Palomba 2009).

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass diese Frage zu dem Zeitpunkt nicht beantwortet

werden konnte, d.h. dass von einer Äquieffektivität der drei Ansätze auszugehen wäre.

Eine jüngere Meta-Analyse fokussiert interessanterweise auf eine Sub-Analyse nach BMI, auch

wenn der verwendete BMI < 30 bzw. > 30 kg/m² zur Unterscheidung von schlanken und

adipösen PCOS relativ großzügig gewählt ist (Tang 2012). Diese Cochrane-Analyse (Tang

2012) findet eine höhere klinische Schwangerschaftsrate von Metfomin gegenüber Placebo und

von Metformin kombiniert mit Clomifen gegenüber Clomifen alleine. Hinsichtlich der

Lebendgeburtenrate war aufgrund der Heterogenität der Studien keine Meta-Analyse möglich,

und es stehen sich jeweils eine Studie mit positivem Effekt und eine ohne Effekt von Metformin

auf die Lebendgeburtrate bei nicht adipösen PCOS-Patientinnen gegenüber. In der Subgruppe

adipöser PCOS-Patientinnen (BMI > 30 kg/m²) war Metformin Clomifen sowohl hinsichtlich der

Schwangerschaftsrate (OR = 0,34) als auch der Lebendgeburtenrate (OR = 0,3) unterlegen.

In einer Meta-Analyse, die Studien mit dem Vergleich von Metformin mit Clomifen hinsichtlich

des Einflusses auf Fertilitätsparameter bei nicht-adipösen Patientinnen mit PCOS

11

zusammenfasst, sind beide Therapien in Hinblick auf Ovulations-, Abort-, Schwangerschafts-

und Lebendgeburtenrate vergleichbar (Misso 2013). Einschränkend ist zu erwähnen, dass auch

in dieser Meta-Analyse die zugrundeliegenden Studien sehr heterogen waren. Eine Meta-

Analyse von Palomba et al. befasst sich mit dem Effekt von Metformin in Kombination mit

Gonadotropinen bei künstlichen Reproduktionsverfahren (Palomba 2013). In der Analyse von

insgesamt 10 RCTs mit 845 Frauen zeigt sich zwar eine höhere Implantationsrate unter

Metformin (OR 1,42, 95% KI 1,24 – 2,75), es war allerdings kein Effekt von Metformin

hinsichtlich der Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate ersichtlich. Metformin reduzierte

jedoch das Risiko für das Auftreten eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) (OR

0,27, 95% KI 0,16 - 0,46) und eines Abortes (OR 0,50, 95% KI 0,30 – 0,83).

Die aktuellste Meta-Analyse, die sich ebenfalls mit Metformin in Kombination mit

Gonadotropinen bei künstlicher Befruchtung befasst, berücksichtigt 9 RCTs mit insgesamt 816

Frauen mit PCOS (Tso 2014). Die Metformintherapie begann frühestens 16 Wochen vor und

spätestens zu Beginn der Gonadotropinbehandlung und beinhaltete 1000 – 2550 mg Metformin

täglich. Es erfolgte eine GnRH-Agonistentherapie unterschiedlichen Protokolls mit Transfer von

2-4 Embryonen und anschließender medikamentöser Lutealphasenunterstützung. Im Vergleich

zu Placebo wies Metformin auch hier keine höhere Lebendgeburtenrate auf, jedoch war mit

Metformin die Schwangerschaftsrate (OR 1.52 95% KI: 1.07 - 2.15) höher und die OHSS-Rate

niedriger (OR 0.29, 95% KI: 0.18 - 0.49). Die Chance mit Metformin eine Schwangerschaft zu

erreichen stieg demnach von 31% auf 32-53% und das Risiko einer OHSS sank von 27% auf 6-

15% im Vergleich zu Placebo. Es ist nicht leicht zu erklären, warum die Ergebnisse der

vorliegenden Meta-Analysen nicht eindeutig sind.

Eine mögliche Erklärung für die variablen Ansprechraten auf Metformin in den verschiedenen

Studien ist die Heterogenität des PCOS. Insbesondere die unterschiedliche Prävalenz von

Insulinresistenz und Adipositas kann den therapeutischen Erfolg eines Insulinsensitizers

beeinflussen. So findet sich eine Insulinresistenz häufig bei PCOS, aber nicht in allen Fällen.

Sie betrifft etwa 25-70% der Patienten – abhängig von der verwendeten diagnostischen

Methodik und der Auswahl des Patientenkollektivs. Letztere könnte dazu führen, dass ein

Diabetologe andere PCOS-Patienten betreut als ein Reproduktionsmediziner oder ein auf

Hirsutismus spezialisierter Dermatologe (referral bias) (Dunaif 1997, DeUgarte 2005, Azziz

2009, Ezeh 2013). In einigen Arbeiten wurde gezeigt, dass PCOS-Patientinnen mit

Insulinresistenz besser auf einen Insulinsensitizer ansprechen als eine PCOS-Patientin ohne

metabolische Komponente (Dunaif 1997, Moghetti 2000, Eisenhardt 2006), trotzdem ließ sich

dieser Effekt nicht in allen Studien nachweisen (Fleming 2002, Tan 2007).

Auch das Gewicht scheint eine Rolle bei der Effektivität von Metformin zu spielen. Während

einige Studien keine Abhängigkeit der Effekte von Metformin in Bezug auf das Gewicht

beobachteten (Nestler 1998), zeigte eine andere Arbeit, dass PCOS-Patienten mit einem

geringen BMI häufiger Ovulationen erreichten (Palomba 2009). Dies wurde auch in zwei

weiteren Studien gezeigt (Maciel 2004, Legro 2008), so dass ein zu hoher BMI als Prädiktor

eines suboptimalen Erfolgs von Metformin gilt. Mit zunehmender Adipositas, in Studien

beispielsweise immerhin ein BMI > 30 kg/m², ist eine reduzierte Sensitivität auf Metformin zu

erwarten, die Clomifen als relativ überlegen erscheinen lässt.

12

Abbildung 2: Vergleich von Metformin gegenüber Clomifen in Hinblick auf die Schwangerschaftsrate. Ergebnisse einer Meta-Analyse. (1) (PCOSMIC-Studie): hier wurden Frauen mit einem BMI < 30 bzw. 32 kg/m² und Frauen mit einem BMI > 30 m² getrennt untersucht. Daten nach: Tang 2012.

4.2. Abortrate

In zahlreiche Studien mit zum Teil kleiner Fallzahl wurden auch Daten zur Frage der Reduktion

der Abortrate berichtet. Bis auf einen RCT von Morin-Papunen (2014) wurde jedoch Metformin

bei positivem Schwangerschaftstest meist abgesetzt, bei einigen wenigen finden sich keine

Angaben. 4 Meta-Analysen von RCTs, die auch die Abortrate berücksichtigen bei Metformin vs.

Placebo oder vs. Clomifen allein/Kombination mit Metformin, zeigen unisono keine signifikante

Reduzierung der Abortrate (Tang 2014, Tso 2012, Misso 2012, Xiao 2012). Nur eine

Metaanalyse, die nur Studien mit Frauen mit IVF/ICSI-Behandlungen einschließt (Palomba

2013), gibt eine Reduktion der Abortrate durch die Anwendung von Metformin an. Bei 3 der 4

verwendeten RCTs endete die Metformineinnahme mit Konzeption, bei einem wird angeben,

dass bis zur 12. SSW Metformin genommen wurde. Das entspricht jedoch nicht den Angaben

im Originalartikel (Qublan 2009).

In der zuvor erwähnten aktuellen placebo-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie

aus Finnland, wo Metformin bis zur 12. SSW gegeben wurde, erhielten 320 PCOS-Patientinnen

entweder Metformin in gewichtsadaptierter Dosis oder Placebo (Morin-Papunen 2012). In

beiden Therapiearmen zeigt sich eine vergleichbare Abortrate mit 15 bzw. 19%,

Nach der aktuellen Datenlage muss davon ausgegangen werden, dass die Anwendung von

Metformin zur Unterstützung der Konzeption die Abortrate nicht positiv beeinflusst. Es gibt

jedoch nur ein RCT mit Fortführung bis zur 12. SSW, der allerdings ebenfalls keine Reduktion

der Abortrate ergab. Damit gibt es z.Z. keine Evidenz, Metformin nach Feststellung einer

intakten Schwangerschaft fortzuführen (Abbildung 3, Abbildung 4).

13

Abbildung 3: Vergleich von Metformin gegenüber Clomifen in Hinblick auf die Abortrate. Ergebnisse einer Meta-Analyse. (1) (PCOSMIC-Studie): hier wurden Frauen mit einem BMI < 30 bzw. 32 kg/m² und Frauen mit einem BMI > 30 m² getrennt untersucht. Daten nach: Tang 2012.

Abbildung 4 : Abortrate von Frauen mit IVF oder ICSI aus RCTs mit zusätzlicher Gabe von Metformin vs Placebo, aus Cochrane Report von Tso 2014

14

4.3 Geburtshilfliche Komplikationen

4.3.1 Gestationsdiabetes

Die aktuellste Datenlage zur Frage, ob die Fortsetzung von Metformin während der gesamten

Schwangerschaft die Prävalenz von GDM verringert, wurde in einem aktuellen Review

zusammengestellt, der 5 RCTs und 8 Non-RCTs einbezog (Zhuo 2014). Die OR wurde für

RCTs und Non-RCTs getrennt errechnet (Abbildung 5).

Abbildung 5: OR für die Entstehung eines GDM in der Gruppe von Schwangeren mit PCOS

und Metformingabe (treatment) vs. ohne Metformin (control) in RCTs.

Bis auf die RCTs von Vanky aus den Jahren 2010 und 2012 sind die Fallzahlen sehr gering.

Zusammengenommen ergibt sich keine signifikante Reduzierung vom GDM in der

Metformingruppe mit einer OR von 1,07 (95% KI 0,60-1,92). Das gilt auch einzeln betrachtet für

die beiden Publikationen von Vanky. In der Analyse von 2012 wurden die Schwangeren der

RCT-Pilotstudie von 2004 mit den Frauen des RCT von 2010 für die Analyse zusammengeführt,

so dass sich eine höhere Fallzahl ergab. Einschlusskriterium war 1) Diagnose PCOS nach

Rotterdam Kriterien, 2) Gestationsalter bei Randomisierung 5-12. SSW und 3)

Einlingsschwangerschaft. Bei Schwangeren, die bei Konzeption bzw. in der

Frühschwangerschaft Metformin eingenommen hatten, wurde vor Aufnahme in die Studie eine

wash-out Periode von 7 Tagen gefordert. Vor Randomisierung wurde ein 75 g oGTT

durchgeführt zum Diabetesausschluss, zur GDM-Diagnostik erfolgten oGTTs in der 19. und 32.

SSW. Die Diagnosestellung erfolgte entsprechend den bis 2013 gültigen WHO-Kriterien

(nüchtern > 126 mg/dl, 2 Std nach Belastung > 140 mg/dl). Die Dosierung in der

Metformingruppe betrug 2.000 mg/die. Die Inzidenz von GDM war in beiden Studiengruppen in

beiden Analysen fast identisch (Tabelle 2).

15

Tabelle 2: Rate geburtshilflicher Komplikationen bei Schwangeren mit PCOS und

Randomisierung zu Fortsetzung von Metformin während der Schwangerschaft vs. Absetzen

(Vanky 2012 und Vanky 2012*)

Metformin Placebo p

N=125 (153*) N=124(156*)

Präeklampsie (%) 7,4(8*) 3,7(4*) 0,18

Frühgeburt (Spätabort+Frühgeburt) 3,7 (3.0*) 8,2 (11*) 0,12 (0,04*)

GDM 17,6(19*) 16,9(19*) 0,87

Gesamt Komplikationen 25,9 24,4 0,78

Wurden nur die Non-RCTs in die Metaanalyse von Zhuo einbezogen, ergab sich ein anderes

Bild. Bei insgesamt 575 vs. 455 Schwangeren zeigte sich ein signifikant reduziertes Risiko für

GDM in der Gruppe mit Fortführung der Metformintherapie (OR 0,19, 95% KI 0,13–0,27)

(Abbildung 6). Es handelt sich um Beobachtungsstudien oder case-control Studien, in denen

entweder gesunde Schwangeren, frühere Schwangerschaften ohne Metformin von PCOS-

Frauen oder PCOS-Schwangere, die Metformin nach Konzeption abgesetzt haben, als

Kontrollgruppen dienten. Die größten Patientenzahlen weisen die Studien von Glueck und

Khattab auf. Glueck berichtet von einer Prävalenz von 7,6% GDM bei metforminbehandelten

PCOS-Schwangeren im Vergleich zu 15,9% bei der Kontrollgruppe gesunder Schwangerer (p =

0,027) (Glueck 2004). Jedoch fand sich in der Gruppe der PCOS- Frauen kein Unterschied

zwischen Frauen, die Metformin nach 12. SSW fortgesetzt und denen, die es abgesetzt haben

(7,8 vs. 5.9%). Khattab gibt eine signifikante Reduzierung des Risikos für GDM an mit einer OR

von 0,17 (95% KI 0,07 -037) (Khattab 2011) bei 200 PCOS-Frauen, die 1.000-2.000 mg

Metformin während gesamten Schwangerschaft einnahmen im Vergleich zu 160 Frauen, die

Metformin abgesetzt hatten.

Die Autoren der Meta-Analyse schlussfolgern, dass zur Zeit keine Evidenz für die Reduzierung

von GDM durch Fortsetzung von Metformin während der gesamten Schwangerschaft besteht,

basierend auf den Ergebnisse der RCTs, die als Studien mit höherer wissenschaftlicher Validität

als Case-Control-Studien zu bewerten sind. Problematisch ist allerdings, dass die Studien in

einem Zentrum und mit überlappenden Studienkollektiv durchgeführt worden.

Eine frühere Meta-Analyse aus dem Jahr 2013 von Zheng, die 8 Studien einschloss (n= 1106),

davon 7 prospektive Studien, die auch Zhou verwendete und die beiden RCTs von Vanky

differenzierte nicht in RCT und non-RCT und gab für einen GDM eine OR von 0,37 (95% KI

0,25-0,56) an (Zheng 2013).

16

Abbildung 6: OR für die Entstehung eines GDM in der Gruppe von Schwangeren mit PCOS

und Metformingabe (treatment) vs. ohne Metformin (control) in Non-RCTs. Daten einer Meta-

Analyse nach Zhuo 2014.

4.3.2. Frühgeburt

Es finden sich keine RCTs neben den Studien von Vanky zur Beeinflussung der Inzidenz von

Frühgeburten durch Einnahmen von Metformin bei Frauen mit PCOS während der

Schwangerschaft. Beide Analysen von Vanky zeigen eine Tendenz zu einer niedrigeren Rate

von Frühgeburtlichkeit bei mit Metformin behandelten Frauen, in der Analyse von 2012 mit

höherer Fallzahl erreicht der Unterschied das Signifikanzniveau. Das könnte durch ein Pooling

von Spätabort und Frühgeburt bedingt sein, während 2010 nur Geburten nach der 22. SSW

berücksichtigt wurden. Es gibt keinen Erklärungsansatz für den eventuellen positiven Effekt auf

die Frühgeburtlichkeit. Die bereits oben erwähnte Meta-Analyse von Zheng unter Einschluss

primär prospektiven Beobachtungsstudien ergab mit einer OR von 0,30 (95% KI 0,13-0,68) eine

signifikante Reduktion der Frühgeburtlichkeit, allerdings wurden nur in 4 der 8 Studien Angaben

zur Frühgeburtlichkeit gemacht.

4.3.3. Präeklampsie

Es finden sich RCTs neben den Studien zur Beeinflussung der Inzidenz von Präeklampsie

durch Einnahmen von Metformin bei Frauen mit PCOS während der Schwangerschaft. In

beiden Analysen der RCTs von Vanky zeigte sich kein Effekt (OR 2,08, 95% KI 0,69-6,26)

(Vanky 2010). Khattab berichtet in seiner Fall-Kontroll-Studie von einer signifikanten

Reduzierung des Risikos für eine Präeklampsie (OR 0,35, 95% KI 0,13-0,94). Die Fall-Kontroll-

Studie von Glueck lässt sich schwer interpretieren, da gesunde Schwangere als Kontrollgruppe

dienten. Die Prävalenz von Präeklampsien war bei den PCOS Frauen nicht unterschiedlich vom

Kontrollkollektiv (4,1 vs. 3,6%), zu erwarten gewesen wäre eine höhere Prävalenz bei PCOS,

da eine Präeklampsie bei PCOS gehäuft auftritt (siehe Kap. 2.2). Ob sich nun daraus ein

positiver Effekt von Metformin auf das Auftreten einer Präeklampsie ableiten lässt, ist fraglich.

Beim Vergleich von 252 Frauen der Glueck-Studie, die Metformin bis zur Entbindung nahmen

mit 18 Frauen, die die Einnahme abbrachen, lässt sich kein Effekt vermuten, bei aber sehr

kleinen Fallzahlen in der Kontrollgruppe (9/252=3,6% vs. 0/18=0%). Die Meta-Analyse von

17

Zheng, in der wieder nur in 4 Studien Aussagen zu einer Präeklampsie machen zeigt einen

ähnlichen Effekt wie zum GDM.

Wenn alle Studien zusammengenommen werden, ergibt sich eine Reduzierung der

Präeklampsierate (OR 0,53, 95% KI 0,3-9,9), die jedoch bei der Einzelbetrachtung nur durch die

non-RCTs bedingt ist (Zheng 2013)

4.3.4. Komplikationen künstlicher Befruchtungstherapien

Zwei Meta-Analysen befassen sich mit dem Einfluss einer Metformintherapie vs. keine Therapie

oder Placebo im Rahmen einer in-vitro-Fertilisation (IVF) oder einer intracytoplasmatischen

Spermieninjektion (ICSI) (Palomba 2013, Tso 2014). Die Meta-Analyse von Palomba gibt eine

erhöhte Implantations- (OR 1.42, 95% KI 1.24-2.75, P = 0.040) und die Meta-Analyse von Tso

eine höhere Schwangerschaftsrate (OR 1.52; 95% KI 1.07-2.15) unter Metformin an. Die

Wahrscheinlichkeit für eine Schwangerschaft steigt demnach von 30 auf 32-48% mit Metformin

an. In beiden Meta-Analysen konnte jedoch kein positiver Einfluss von Metformin auf die

Lebendgeburtenrate nachgewiesen werden. Die Meta-Analyse von Palomba gibt eine

niedrigere Abortrate unter Metformin an (OR 0.50, 95% KI 0.30–0.83, P = 0.010) während die

von Tso keinen Unterschied zu Placebo/ nicht Therapie aufweist (OR 0.76; 95% CI 0.43 to

1.37). In beiden Studien zeigt sich jedoch eine deutliche Reduktion des Risikos für ein ovarielles

Hyperstimulationssyndrom (OHSS) (Palomba 2013: OR 0.27, 95% CI 0.16–0.46, P < 0.0001

und Tso 2014: OR 0.29; 95% CI 0.18 to 0.49) mit einer Reduktion des OHSS-Risiko von 27%

auf 6- 15% durch eine Metformintherapie.

5. Empfehlungen

5.1 Kinderwunsch

5.1.1 Voruntersuchungen

Vor Beginn einer Behandlung mit Metformin, im Grunde vor jeder Kinderwunschbehandlung bei

einer Frau mit PCOS, sollte durch Durchführung eines 75 g oralen Glucosetoleranztests mit

Bestimmung der Glukose im venösen Plasma ein Diabetes mellitus bzw. eine Störung im Sinne

einer gestörten Nüchternglukose (IFG) oder einer gestörten Glukosetoleranz (IGT)

ausgeschlossen werden. Die gleichzeitige Bestimmung von Insulin gibt einen Anhalt über das

Vorliegen einer Insulinresistenz z.B. über die Bestimmung des HOMA-Index.

5.1.2 Indikation für Metformin bei Kinderwunsch

Am Anfang einer jeden Kinderwunschbehandlung einer übergewichtigen PCOS-Patientin sollte

die eingehende Beratung über die mit Adipositas verbundenen nachteiligen endokrinen,

reproduktiven und geburtshilflichen Folgen stehen. Insofern ist es bei einer PCOS-Patientin mit

Kinderwunsch sinnvoll, zunächst einen Versuch der Gewichtsreduktion zu unternehmen, bevor

man eine aktive medikamentöse Kinderwunschbehandlung in Erwägung zieht.

Die Indikationsstellung zur Verordnung von Insulinsensitzern beim heterogenen PCOS wird

kontrovers diskutiert. Es besteht in der Literatur kein eindeutiger Konsens darüber, ob

Metformin nur bei PCOS-Patientinnen mit Insulinresistenz bzw. Glukosestoffwechselstörung

gegeben werden soll oder bei allen PCOS-Patientinnen unabhängig von metabolischen

Befunden (Thessaloniki 2008, Nestler 2008, Palomba 2007).

In dem ASRM/ESHRE-Konsensus von Thessaloniki wurde der Einsatz von Insulinsensitizern

beim PCOS auf Patienten mit nachgewiesener Glukosestoffwechselstörung beschränkt

(ASRM/ESHRE Thessaloniki 2008). Ähnlich empfiehlt eine aktuelle Leitlinie der Endocrine

Society den Einsatz von Metformin bei PCOS-Patientinnen mit pathologischer Glukosetoleranz

18

oder manifestem Diabetes Typ 2, die auf eine Gewichtsreduktion nicht ansprechen (Legro

2013).

Sollen, wie im gültigen Thessaloniki-Konsensus 2008 gefordert, Insulinsensitzer nur bei

Nachweis einer pathologischen Glukosetoleranz gegeben werden? Zum einen weisen die

verwendeten Methoden zur Diagnostik einer Insulinresistenz unterschiedliche Sensitivitäten auf,

so dass eine möglicherweise höhere Prävalenz metabolischer Störungen beim PCOS nicht

erkannt wird und ein größerer Patientenkreis von Metformin profitieren würde. Basierend auf

dem euglykämischem-hyperinsulinämischen Clamp als Goldstandard zur Definition der

Insulinresistenz finden sich auch in der Mehrheit schlanker und übergewichtigerFrauen mit

PCOS eine Insulinresistenz (75 und 95%) (Stepto 2013). Die Insulinresistenz scheint

vorwiegend PCOS-Frauen mit Hyperandrogenismus zu betreffen. Subtyp-Analysen mit

euglykämischen-hyperinsulinämischen Clamp weisen darauf hin, dass Patientinnen mit

Hyperandrogenismus, jedoch nicht die Patienten mit chronischer Anovulation und PCO ohne

Hyperandrogenismus, durch eine Insulinresistenz gekennzeichnet sind (Moghetti 2013).

Außerdem wurde gezeigt, dass neben der Wirkung von Metformin über eine Absenkung von

Insulin auch Hinweise auf direkte ovarielle Effekte des Insulinsensitizers vorliegen (Nestler

1996, Sonntag 2003, Falbo 2009), die im individuellen Fall einen Therapieversuch auch ohne

Nachweis metabolischer Befunde rechtfertigen könnte.

Die hier gegebenen Empfehlungen sollen daher in erster Linie für die Patientin mit einer

Glukosestoffwechselstörung gelten. Für die PCOS-Patientin ohne Nachweis einer

metabolischen Komponente kann eine Entscheidung im Einzelfall getroffen werden.

Die Abbildung 7 zeigt die Entscheidungswege für einen differenzierten Therapieansatz bei

PCOS, der die Faktoren Insulinresistenz und Adipositas berücksichtigt. In den Rechtecken

finden sich Erläuterungen des Vorgehens oder die zugrunde liegende Rationale für den

Entscheidungsweg.

Zunächst werden alle PCOS-Patienten auf die häufig assoziierten Ko-Morbiditäten

Insulinresistenz und Diabetes untersucht.

Übergewichtige insulinresistente PCOS-Patienten nehmen als ersten Schritt moderat ab und

verringern dadurch effektiv ihre Insulinresistenz. Bereits nach einer Gewichtsreduktion von 5-

10% kommt es häufig zu ovulatorischen Zyklen, als Dreingabe werden die metabolischen sowie

geburtshilflichen Risiken reduziert. Durch diese konkreten Perspektiven lassen sich

Patientinnen mit Kinderwunsch in der Regel gut beraten und zu moderaten Zielen motivieren.

Die Gewichtsabnahme durch Ernährungsumstellung und körperliche Aktivität kann durch die

Gabe von Metformin ergänzt, aber nicht ersetzt werden, da die Wirksamkeit des

Insulinsensitizers bei bestehendem Übergewicht begrenzt ist. Metformin ist daher keine weight

loss drug – umgekehrt ist die Änderung des Lifestyles mit moderater Gewichtsabnahme so

effektiv in Bezug auf die Ovulation wie eine Metformintherapie.

Normalgewichtige PCOS-Patienten mit Insulinresistenz können Metformin als Mittel der ersten

Wahl erhalten. Sie sind die Gruppe, die gut auf Insulinsensitizer anspricht – außerdem ist für sie

eine Gewichtsreduktion keine Option.

Sprechen über- und normalgewichtige Insulinresistente nicht auf Gewichtsreduktion bzw.

Metformin an, kann mit Clomifen stimuliert werden. Wenn Clomifen nicht zum Erfolg führt, kann

auf eine FSH-Stimulation umgestiegen werden.

Aktuelle Daten einer Meta-Analyse zeigen eine relative Überlegenheit von Clomifen gegenüber

Metformin in der Gruppe adipöser Patienten (BMI > 30 kg/m²) (Tang 2012). Eine Erklärung

dafür könnte sein, dass Metformin mit zunehmender Adipositas trotz Dosisanpassung nicht

mehr gut wirkt. Nach den Daten dieser Meta-Analyse kann deshalb bei adipösen PCOS-

Patientinnen eine begleitende oder auch primäre Clomifen-Stimulation einer (alleinigen)

19

Metformin-Behandlung vorgezogen werden. Ungeachtet dessen sollten alle adipösen PCOS-

Patientinnen zu einer moderaten Gewichtsreduktion motiviert werden – schließlich korreliert

Adipositas auch mit dem Versagen einer Clomifen-Stimulation.

Normalgewichtige PCOS-Patientinnen ohne Insulinresistenz können primär mit Clomifen bzw.

FSH stimuliert werden - ohne den Umweg über Insulinsensitizer. Auch wenn direkte,

insulinunabhängige Effekte von Metformin auf die Ovulation gezeigt wurden, ist Insulinresistenz

nach heutiger Datenlage der beste Prädiktor für ein Ansprechen des PCOS auf Insulinsensitizer

- und nach internationalem Konsensus ausschließlich auf diese Indikation beschränkt. In der

Abbildung 7 ist der Entscheidungsweg „direkte Effekte“ daher als gestrichelte Linie dargestellt.

Das differenzierte Vorgehen hat mehrere Vorteile. Die bei PCOS häufigen metabolischen Ko-

Morbiditäten werden erkannt und gezielt therapeutisch angegangen. Dies hat nicht nur positive

Effekte auf Ovulations- und Konzeptionsraten, sondern auch auf den künftigen

Schwangerschaftsverlauf und das perinatale Outcome. Reicht die Behandlung der

Insulinresistenz zur Erzielung von Ovulationen aus, erspart man der Patientin zudem eine

hormonelle Stimulation, die mit einer erhöhten Mehrlingsrate einhergehen kann. Andererseits

kann bei einer Patientin ohne Insulinresistenz, für die ein Ansprechen auf Insulinsensitizer

weniger wahrscheinlich ist, die direkte Stimulation mit Clomifen bzw. FSH ohne den Umweg

über Metformin erfolgen.

Wie liest man diese Grafik?

1. Der Nachweis bzw. Ausschluss einer Insulinresistenz sollte bei allen PCOS- Frauen

per OGTT mit Bestimmung von Insulin erfolgen.

2. Liegt bei Insulinresistenz eine Adipositas vor, ist der erste Schritt eine moderate

Gewichtsabnahme. Im Ausnahmenfällen und bei ausgeprägter Insulinresistenz

kann begleitend Metformin zur Verbesserung der Insulinsensitivität gegeben

werden.

3. Reicht Gewichtsreduktion bei PCOS-Patienten mit Adipositas nicht aus, um

ovulatorische Zyklen zu erzielen, wird mit Clomifen stimuliert. Eine jüngere Meta-

Analyse (Tang 2012) zeigt bei Übergewichtigen eine Überlegenheit von Clomifen

gegenüber Metformin, so dass in diesen Fällen statt Metformin primär mit einer

Clomifen-Stimulation begonnen werden kann. Ursache für diesen Befund ist

wahrscheinlich die eingeschränkte Wirksamkeit von Metformin bei Übergewicht.

4. Zeigt die Patientin eine Clomifenresistenz, wird mit FSH stimuliert.

5. Liegt eine Insulinresistenz ohne Adipositas vor, wird direkt mit Metformin begonnen.

Weitere Schritte wie oben, Punkt 4 und 5.

6. Liegt keine Insulinresistenz vor, wird direkt mit Clomifen stimuliert. Weiterer Schritt

wie oben, Punkt 5.

7. Metformingabe bei PCOS ohne Insulinresistenz? Da erste Hinweise auf direkte

Effekte von Metformin vorliegen, kann alternativ Metformin bei allen PCOS

Patientinnen als trial and error Versuch gegeben werden. Endokrin plausibler und

durch die Datenlage besser abgesichert ist allerdings der Effekt von Metformin bei

insulinresistenten PCOS. Dieses Vorgehen entspricht auch internationalem

Konsens.

8. Basierend auf den Meta-Analysen von Palomba und Tso ist eine additive

Metformingabe im Rahmen künstlicher Befruchtungstherapien zur Reduktion des

OHSS-Risikos zu erwägen.

20

21

5.1.3. Dosierung

Metformin ist in 500, 850 und 1.000 mg Tabletten erhältlich, ein Depotpräparat steht in Form

von 1.000 mg und 2.000 mg Tabletten zur Verfügung. Empfohlen werden Tagesdosen von

1.500-2.000 mg. Während für das PCOS keine Dosisfindungsstudien vorliegen, zeigte bei

diabetologischen Indikationen eine Tagesdosis von 2.000 mg die maximale Glukoseabsenkung

mit günstigem Nebenwirkungsprofil (Garber 1997). Zur Begrenzung gastrointestinaler

Nebenwirkungen wird eine einschleichende Dosierung empfohlen. Das Depotpräparat wird

abends eingenommen und kann ggf. auf zwei Einnahmezeitpunkte verteilt werden. Auch bei

Frauen ohne nachgewiesene Lactoseintoleranz können lactosefreie Metforminpräparate zu

einer weiteren Minimierung gastrointestinaler Nebenwirkungen führen.

Die Mehrzahl der PCOS-Studien wurde mit dem kurzwirksamen Präparat durchgeführt, die

Dosierung war dabei nicht standardisiert. Bei adipösen Patienten wurde ein dose-response

Effekt beobachtet, bezüglich der Nüchtern-Marker einer Insulinresistenz war das Schema mit 3

x 500 mg/d einer höheren Dosierung von 3 x 850 mg/d unterlegen (Harborne 2005). Bedenkt

man, dass die meisten PCOS-Studien eine Dosis von 1.500-1.700 mg/d verwenden, könnte

Metformin bei einem Teil der untersuchten Kollektive suboptimal dosiert sein (Palomba 2007,

Lord 2003). Die Anwendungsdauer ist nicht standardisiert, es wurde aber gezeigt, dass es nach

Absetzen von Metformin häufig wieder zu einer Verschlechterung der Marker einer

Insulinresistenz kommt.

Unter Berücksichtigung des BMI schlägt diese Stellungnahme die Dosierungen in Tabelle 3 von

Metformin vor (einschleichend beginnen, z.B. mit der halben Dosis für 14 Tage).

Tabelle 3: Dosierungsempfehlung zu Metformin abhängig vom BMI der Anwenderin.

BMI Dosis/ Tablette Einnahme/ Tag

BMI < 25 kg/m2 500 mg 2 x täglich

BMI > 25 < 30 kg/m2 850 mg 2 x täglich

BMI ≥ 30 kg/m² 1.000 mg 2 x täglich

5.2. Vorgehen bei eingetretener Schwangerschaft

Bei Nachweis einer vitalen intrauterinen Gravidität sollte empfohlen werden Metformin

abzusetzen, da es keine Evidenz für eine signifikante Reduzierung der Abortrate, der spätere

Entstehung von Gestationsdiabetes oder Präeklampsie nachgewiesen wurde. Dieser Vorteil

wurde nur in non-RCTs gesehen. Eine Reduzierung der Frühgeburt wurde in beiden

Studienarten beschrieben. Wenn eine Patientin die Metformintherapie in der Schwangerschaft

fortführen möchte, sollte – auch wenn Metformin in der Schwangerschaft sicher scheint - eine

Aufklärung über die bisher fehlende Evidenz eines Nutzens von Metformin, die hohe

Plazentagängigkeit und die begrenzte Datenlage zu Langzeiteffekten bei den Kindern erfolgen.

Eine Bestimmung des Nüchternblutzuckers oder eines Gelegenheitsblutzuckers zu einer

beliebigen Tageszeit im ersten Trimenon der Schwangerschaft, wie es bei Frauen mit

Diabetesrisikos zur Abklärung eines unerkannten Typ 2 Diabetes empfohlen ist, kann verzichtet

werden, wenn vor der Konzeption z.B. im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung zeitnah zum

Eintritt der Schwangerschaft bereits eine Diabetesdiagnostik erfolgte. Sonst ist ein oGTT oder

zumindest ein Nüchternblutzucker im ersten Trimenon unbedingt zu empfehlen. Ein

Gestationsdiabetes entsteht physiologischer Weise erst Ende des 2. Trimenons, wenn die

antiinsulinäre Wirkung der Schwangerschaftshormone eine im Laufe der Schwangerschaft

zunehmende Insulinresistenz bedingt. Im 1. Trimenon überwiegt der Einfluss von hCG mit einer

22

Verbesserung der Insulinsensitivität. Bei Frauen mit PCOS insbesondere bei ausgeprägtem

Hyperinsulinsmus scheint die Wirkung des ß- hCG egalisiert zu werden. In einer Pilotstudie mit

Frauen, die nach Konzeption Metformin weiter einnahmen, entwickelten 22 von 47 Frauen

einen GDM und davon 17 bereits in 1. und 2. Trimenon (Romualdi 2013). Daher wäre auch bei

normalem OGTT vor der Schwangerschaft ein OGTT am Anfang des 2. Trimenons zu erwägen.

Auf jeden Fall sollte jedoch eine Abklärung eines entstandenen Gestationsdiabetes eher am

Anfang des diagnostischen Fensters zwischen 24+0 bis 27+6 Schwangerschaftswochen

erfolgen und wegen der besseren Sensitivität direkt ein 75 g oGTT durchgeführt werden ohne

Vorschalten des 50 g Screeningtestes, wie es in den Mutterschaftsrichlinien vorgesehen ist.

Die Schwangere muss daher darauf hingewiesen werden, dass der primäre 75 g oGTT

eventuell vom Frauenarzt als IGeLeistung berechnet wird, da offiziell der 75 g nur nach einem

50 g Screeningtest mit pathologischen erhöhtem Blutzuckerwert abgerechnet werden kann.

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Abkürzungsverzeichnis

GDM Gestationsdiabetes

LGA large for gestational age Neugeborene

PCOS polyzystisches Ovarsyndrom

oGTT oraler Glucosetoleranztest

RCT randomized controlled trial, randomisierte, kontrollierte Studie

SGA small for gestational age Neugeborene

SIH schwangerschaftsinduzierter Hypertonus

SSW Schwangerschaftswoche

Korrespondierende Autoren 1Prof. Dr. Ute Schäfer-Graf

2,PD Dr. Susanne Hahn

3 Prof. Dr. Michael Ludwig,

4 PD Dr. Andreas

Schüring, 5Dr. med. Susanne Tan

1

Berliner Diabeteszentrum für Schwangere, St. Joseph Krankenhaus, Klinik für

Gynäkologie und Geburtshilfe, Berlin 2

Praxis für Endokrinologie, Hahn Mengel Voigt, Wuppertal

³ Facharzt-Zentrum für Kinderwunsch, Pränatale Medizin, Endokrinologie & Osteologie,

Hamburg 4

UKM Kinderwunschzentrum, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe,

Universitätsklinikum Münster 5

Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen, Zentrallabor – Bereich

Forschung und Lehre, Universitätsklinikum Essen

Prof. Dr. Diethelm Wallwiener Prof. Dr. Matthias W. Beckmann

Präsident der DGGG e.V. Leitlinienbeauftragter DGGG