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Prediktive Pathologie Luca Mazzucchelli Swisshistotech Symposium Locarno 2007

Prediktive pathologie Fin - m4.ti.chm4.ti.ch/fileadmin/DSS/DSP/ICP/pdf/Relazioni_fuori_sede/2007/... · Her-2 amplificato N = 55 TopIIaaaa amplificato 38,2% (21/55) TopIIaaaa non

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Prediktive Pathologie

Luca MazzucchelliSwisshistotech Symposium

Locarno 2007

Target therapy

• Selektiv für die neoplastischen Zellen

• Personalisierte Therapie

• Möglichst wenige Nebenwirkungen

ER/PR bei Mammakarzinom

• Schwacher prognostischer Faktor

• Wichtiger prediktiver Faktor

Recettori estrogeni positivi e negativi nel tempo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Positivi

Negativi

86.8%

13.2%

Prediktive Faktoren

• Zielmoleküle (targets) können vor Therapiebeginn im Tumorgewebe identifiziert werden

• Analytische Methode muss standardasiertund reproduzierbar sein (Qualitätskontrolle)

• Korrelation mit der Morphologie ist wichtig

Her-2: das gute Beispiel

Prediktiver Faktor• Ansprechen auf

Antrazykline steigt• „Target“ für

trastuzumab(Herceptin)

Ideales „target“• Fördert die

Zellproliferation• Befindet sich auf der

Zelloberfläche• Ueberexprimiert von

neoplastischen Zellen• Schwache Expression

in nicht neoplastischen Zellen

Maus (5%)

human

Her-2: das schlechte Beispiel

Immunoistochemie FISH

HER-2: Immunohistochemie

• Einfach• Schnell durchführbar• Schnell ausgewertet• Gute Korrelation mit der

Morphologie• Billig• Gute Korrelation mit dem

Ansprechen auf Herceptin

• Zahlreiche Antikörper mit unterschiedlicher Sensitivität und Spezifität

• Das Resultat hängt von präanalytische Faktoren ab (z.B. Fixation des Gewebes)

• Subjektive Auswertung (score 2)

Vorteile Nachteile

HER-2: FISH

• Hohe Spezifität• Standardisierte

Auswertung• Hängt wenig von

präanalytischen Faktoren ab

• Sehr gute Korrelation mit dem Ansprechen an Herceptin

• Nicht in allen Pathologie-Instituten verfügbar

• Technisch schwieriger als Immunohistochemie

• Langsam• Auswertung schwierig

und zeitintensiv• Schlechte Korrelation mit

der Morphologie• Teuer

Vorteile Nachteile

IHC versus FISH

2004, JAMA 2004, AJCP ICPn = 2913 n = 2279 n = 243

Score 0: 2,5% (159)3% 2% Score 1: 12,5% (24)

17% 27% 33,3% (18)

92% 90% 100% (42)

Score 0-1

Score 2

Score 3

% mit Her-2 Amplifikation

Her-2 TestICP, Locarno

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Wichtig

• Erfahrung (Arbeit nicht unterschätzen)• Korrelation mit der Morphologie (Kontrolle

durch einen Pathologen)• Zeit (nimm Dir die Zeit!)• Macht das nicht nur bei „Problemfällen“• Interne Qualitätskontrolle• Externe Qualitätskontrolle• Fangt früh an!!

Wie geht es weiter?

Her-2+/TopIIαααα- Her-2+/TopIIαααα+

Rel

apse

-fre

esu

rviv

al

Rel

apse

-fre

esu

rviv

al

Topoisomerase IIα

• Gen auf Chromosom 17q neben Her-2

• TopIIα Amplifikation ist prediktiv für Antrazyklin-ansprechen

• TopIIα Gen häufig mit HER-2 koamplifiziert

• TopIIα Deletionwahrschienlich prediktivfür kein Ansprechen an Antrazykline

Topoisomerase IIα

Her-2 amplificatoN = 55

TopIIαααα amplificato38,2% (21/55)

TopIIαααα non amplificato32,7% (18/55)

TopIIαααα delezione29,1% (16/55)

Her-2 non amplificatoN = 183

TopIIαααα non amplificato100%

Non antracicline Non antracicline ? antracicline

HER-2 Amplifikation

Some respond (30%) Some doesn‘t

Trastuzumab

GIST

• Solider Tumorknoten zwischen 0.4 und 35 cm• Meistens in der Magenwand (60%)• Dünndarm, Dickdarm, Peritoneum• 60% sind bösartig

GIST: Immunohistochemie

• CD117-Kit (>95%)• CD34 (80%)

CD117 CD117

P

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Extracellular

Intracellular

dimerization phosphorilation

GIST- c-kit Aktivierung

P

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P

P

PY

YY

Cambiamento nell’espressione di geni (per es. JUN, FOS…)

Nucleus

ATP ADP

Extracellular

Intracellular

GIST- c-kit Aktivierung

GIST

• C-kit Mutation• Ständige Aktivierung• Kleine Moleküle können

die Phosphorylierungblockieren

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P

P

P

P

P

P

GIST – CD117-Kit Mutation

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GIST - imatinib (Gleevec®)

Gleevec®

Gleevec®

?

• Chronische myeloische Leukemie• Akute myeloische Leukemie• Melanome (?)• Andere?

GIST - imatinib (Gleevec®)

Kolorektales Karzinom

K-Ras

BRAF

MEK

ERK1,2

PI3K

Akt

mTOR

PTEN

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EGFR

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Kolorektales Karzinom

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FISH &OLIGODENDROGLIOM

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CEN

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1p und 19q Deletion istspezifisch für

Oligodendrogliome

FISH – 1p-Region

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FISH – 19q Region

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���� PERDITA DELLA REGIONE 19q

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FISH &OLIGODENDROGLIOM

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���� Diagnostischer und prognostischer Faktor

ICP-Locarno

• MSI• LOH Chr 18• EGFR (IHC/FISH)• K-ras• PTEN

• ER/PR• Her2 (IHC/FISH)• TopII-alpha• PTEN?

• Del19q• Del 1p• EGFR (FISH)• PTEN?

• C-kit • PDGFR

• EGFR (FISH)• EGFR(Mutation)

Kolorektales Karzinom Mammakarzinom

Lungenkarzinom

GliomeGIST

Zukunft

• Immunohistochemie• FISH• PCR und Varianten• Real time-PCR• Gene-arrays• Proteomic

Schlussfolgerungen

• Prediktive Pathologie ist schon heute einen Bestandteil der täglichen Arbeit

• Technische Kompetenz• Fachliche Kompetenz• Es ist ausserordentlich wichtig, dass die

Pathologie eine aktive und führende Rolle in der Entwicklung dieser Methoden einnimmt