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PräzisionsmedizinDer Fall „Hypertonie“
Johannes Mann
KfH Nierenzentrum, MünchenFriedrich Alexander Univ., ErlangenPHRI, McMaster Univ., Hamilton, ON, Kanada
Friedrich LuftCharité, Berlin
Heidelberg, März 2021
• Keine Interessenkonflikte
Die Frau mit einer Geschichte• Kommt jetzt ein Beispiel zur
Präzisionsmedizin oder zur personalisierten Medizin?
Die Frau mit einer Geschichte• Geb. 1974, Hypertonie seit 2009 (damals 1.
von 4 unkomplizierten Schwangerschaften).• BD immer unter 150/100 mmHg, sonst
leere Anamnese, kein weiteres CV Risiko.• Befund: 174 cm, 65 kg, 138/92 mmHg, AF
15/min, sonst oB.
Die Frau mit einer Geschichte• Geb. 1974, Hypertonie seit 2009 (damals 1.
von 4 unkomplizierten Schwangerschaften).• BD immer unter 150/100 mmHg, sonst
leere Anamnese, kein weiteres CV Risiko.• Befund: 174 cm, 65 kg, 138/92 mmHg, AF
15/min, sonst oB. • Vater, 73 J., resistente Hypertonie,
normotensiv mit Spironolakton 25mg/d
Die Frau mit einer Geschichte• Geb. 1974, Hypertonie seit 2009 (damals 1.
von 4 unkomplizierten Schwangerschaften).• BD immer unter 150/100 mmHg, sonst
leere Anamnese, kein weiteres CV Risiko.• Befund: 174 cm, 65 kg, 138/92 mmHg, AF
15/min, sonst oB. • Vater, 73 J., resistente Hypertonie,
normotensiv mit Spironolakton 25mg/d• Labor: Serum-K 3.6 mM, Na 143, Bikarb
27,8; Aldo 140 ng/L (Norm bis 236), PRA untere Norm (identische Werte beim Vater)
Hype
rtens
ion,
2020:
75:6
50-9
Die Frau mit einer Geschichte- was tun ? -
• Proc: CT Nebennieren empfohlen + Vorstellung Martin Reincke (danke für die Dias!), spezialisiert auf Genetik des prim. Hyperaldo (PHA)
PA SUBTYPE PREVALENCE TREATMENT
FAMILIAL FORMS
FH type I < 1% Dexamethasone
FH type II 3-5% Unilateral ADX or MR antagonist
FH type III < 1% Bilateral ADX or MR antagonist
FH type IV < 1% Unilateral ADX or MR antagonist
SPORADIC FORMS
Aldosterone-producing adenoma 30-50% Unilateral ADX
Unilateral adrenal hyperplasia < 5% Unilateral ADX
Aldosterone-producing carcinoma < 0.5% Unilateral ADX
Bilateral adrenal hyperplasia 50-70% MR antagonist
THE SUBTYPES OF PRIMARY ALDOSTERONISM
FAMILIAL HYPERALDOSTERONISM TYPE I (Glucocorticoid Remediable Aldosteronism)
FAMILIAL HYPERALDOSTERONISM TYPE I (Glucocorticoid Remediable Aldosteronism)
Sutherland DJA, Can Med Assoc J 1966
GENE STRUCTURE OF CYP11B1 AND CYP11B2
Curnow K, Nat Struct Biol 1997
Exon sequence homology = 95%Intron sequence homology = 90%
1 2 3 4 5 6 7 8 9
CYP11B1 (encodes 11b hydroxylase)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
CYP11B2 (encodes aldosterone synthase)
Gly288 Ala320
18-hydroxylase 18-oxidase
GENETIC BASIS OF FH TYPE I
Lifton RP Nature 1992 and Lifton RP Nat Genet 1992
Chimeric gene comprising the CYP11B1 promoter fused to the coding region of CYP11B2
FAMILIAL HYPERALDOSTERONISM TYPE II
• Clinical and biochemical phenotype indistinguishable from sporadic PA
MODEL OF CIC-2 CHANNEL FUNCTION IN HUMAN ADRENAL GLOMERULOSA CELLS
Hyperpolarized resting cells Membrane depolarization
Activation voltage-gated Ca2+ channels
Increased CYP11B2 gene expression
Scholl UI, Nat Genet, 2018
PA SUBTYPE PREVALENCE TREATMENT
FAMILIAL FORMS
FH type I < 1% Dexamethasone
FH type II 3-5% Unilateral ADX or MR antagonist
FH type III < 1% Bilateral ADX or MR antagonist
FH type IV < 1% Unilateral ADX or MR antagonist
SPORADIC FORMS
Aldosterone-producing adenoma 30-50% Unilateral ADX
Unilateral adrenal hyperplasia < 5% Unilateral ADX
Aldosterone-producing carcinoma < 0.5% Unilateral ADX
Bilateral adrenal hyperplasia 50-70% MR antagonist
THE SUBTYPES OF PRIMARY ALDOSTERONISM
PräzisionsmedizinDer Fall „Hypertonie“
Ist die Aufarbeitung eines Falles von
hypokaliämischen Hypertonie mit familiärem
Hintergrund Präzisionsmedizin ? ... Oder
Personalisierte Medizin ?
Heidelberg März 2021
PräzisionsmedizinDer Fall „Hypertonie“
Ist die Aufarbeitung eines Falles von
hypokaliämischen Hypertonie mit familiärem
Hintergrund Präzisionsmedizin ? ... Oder
Personalisierte Medizin
Heidelberg März 2021
PräzisionsmedizinDer Fall „Hypertonie“
Ist die Aufarbeitung eines Falles von
hypokaliämischen Hypertonie mit familiärem
Hintergrund Präzisionsmedizin ? ... Oder
Personalisierte Medizin
Was ist dann Präzisionsmedizin ?
Heidelberg März 2021
Das neue Paradigma
Die Hoffnung ist es, durch DNA-RNA Massensequenzierung, Massen-Bildgebungsuntersuchungen (deep phenotyping), protein-basierte und ähnliche Laboruntersuchungen, die Menschen von Anach B zu bewegen.
A B
Luft FC, 2019
Das neue Paradigma
Wir brauchen große Studien (RCTs), um die beste Therapie für eine Gruppe von Individuen zu kennen
A B
Wir brauchen die „Omics“ eines Individuum – im Abgleich mit „biggenomic data“ - um die beste Therapie für ein Individuum zu kennen
Unter Zuhilfenahme von Massen-sequenzierung, Massen-Bildgebungsuntersuchungen und großen Datenmengen gleicher Fälle sollen mit IT-Methoden persönliche Daten ausgewertet werden.
Auf der Basis sollen Entscheidungen und prognostische Aussagen sehr viel zutreffender erfolgen können als bisher.
Es ist wichtiger zu wissen, welche Person eine Krankheit hat, als zu wissen, welche Krankheit eine Person hat.
Diese Idee stammt von Hippokrates.
Luft FC, 2019
„Wenn die Forschungsförderung weiter so funktioniert wie zuvor, können wir damit rechnen, dass die genomischen Wissenschaften die Geheimnisse der genetischen Erkrankungen entschlüsseln werden wie auch die Ursachen von Herzerkrankungen, Krebs, Diabetes, psychische Leiden und viele weitere Erkrankungen.“
Francis Collins 2001Director, NIH
2001: Die Versprechung
Die Genotypen
Die Phänotypen
Luft FC, 2019
„Ziel der Präzisionsmedizin ist es jedem die besten Chance für eine gute Gesundheit zu geben “
Francis Collins, A new initiative on precision medicineNEJM 2015,372:793-5
2015: Die Versprechung
Jäger und Sammler Omics
Die Kliniker bringen ihre Proben zu den Omikern; die machen Omics und beraten mit den Komikern; daraufhin kullern die N Engl J Med, Cell und Nature Papers
2020: Friedrich Lufts Analyse
26
Georg B. Ehret, Patricia B. Munroe, Kenneth M. Rice, Murielle Bochud, Andrew D. Johnson, Daniel I. Chasman, Albert V. Smith, Martin D. Tobin, Germaine C. Verwoert, Shih-Jen Hwang, Vasyl Pihur, Peter Vollenweider, Paul F. O’Reilly, Najaf Amin, Jennifer L. Bragg-Gresham, Alexander Teumer, Nicole L. Glazer, Lenore Launer, Jing Hua Zhao, Yurii Aulchenko, Simon Heath, Siim Sõber, Afshin Parsa, Jian’an Luan, Pankaj Arora, Abbas Dehghan, Feng Zhang, Gavin Lucas, Andrew A. Hicks, Anne U. Jackson, John F Peden, Toshiko Tanaka, Sarah H. Wild, Igor Rudan, Wilmar Igl, Yuri Milaneschi, Alex N. Parker, Cristiano Fava, John C. Chambers, Ervin R. Fox, Meena Kumari, Min Jin Go, Pim van der Harst, Wen Hong Linda Kao, Marketa Sjögren, D. G. Vinay, Myriam Alexander, Yasuharu Tabara, Sue Shaw-Hawkins, Peter H. Whincup, Yongmei Liu, Gang Shi, Johanna Kuusisto, Bamidele Tayo, Mark Seielstad, Xueling Sim, Khanh-Dung Hoang Nguyen, Terho Lehtimäki, Giuseppe Matullo, Ying Wu, Tom R. Gaunt, N. Charlotte Onland-Moret, Matthew N. Cooper, Carl G. P. Platou, Elin Org, Rebecca Hardy, Santosh Dahgam, Jutta Palmen, Veronique Vitart, Peter S. Braund, Tatiana Kuznetsova, Cuno S. P. M. Uiterwaal, Adebowale Adeyemo, Walter Palmas, Harry Campbell, Barbara Ludwig, Maciej Tomaszewski, Ioanna Tzoulaki, Nicholette D. Palmer, Thor Aspelund, Melissa Garcia, Yen-Pei C. Chang, Jeffrey R. O’Connell, Nanette I. Steinle, Diederick E. Grobbee, Dan E. Arking, Sharon L. Kardia, Alanna C. Morrison, Dena Hernandez, Samer Najjar, Wendy L. McArdle, David Hadley, Morris J. Brown, John M. Connell, Aroon D. Hingorani, Ian N.M. Day, Debbie A. Lawlor, John P. Beilby, Robert W. Lawrence, Robert Clarke, Jemma C. Hopewell, Halit Ongen, Albert W. Dreisbach, Yali Li, J. Hunter Young, Joshua C. Bis, Mika Kähönen, Jorma Viikari, Linda S. Adair, Nanette R. Lee, Ming-Huei Chen, Matthias Olden, Cristian Pattaro, Judith A. Hoffman Bolton, Anna Köttgen, Sven Bergmann, Vincent Mooser, Nish Chaturvedi, Timothy M. Frayling, Muhammad Islam, Tazeen H. Jafar, Jeanette Erdmann, Smita R. Kulkarni, Stefan R. Bornstein, Jürgen Grässler, Leif Groop, Benjamin F. Voight, Johannes Kettunen, Philip Howard, Andrew Taylor, Simonetta Guarrera, Fulvio Ricceri, Valur Emilsson, Andrew Plump, Inês Barroso, Kay-Tee Khaw, Alan B. Weder, Steven C. Hunt, Yan V. Sun, Richard N. Bergman, Francis S. Collins, Lori L. Bonnycastle, Laura J. Scott, Heather M. Stringham, Leena Peltonen, Markus Perola, Erkki Vartiainen, Stefan-Martin Brand, Jan A. Staessen, Thomas J. Wang, Paul R. Burton, Maria Soler Artigas, Yanbin Dong, Harold Snieder, Xiaoling Wang, Haidong Zhu, Kurt K. Lohman, Megan E. Rudock, Susan R. Heckbert, Nicholas L. Smith, Kerri L. Wiggins, Ayo Doumatey, Daniel Shriner, Gudrun Veldre, Margus Viigimaa, Sanjay Kinra, Dorairaj Prabhakaran, Vikal Tripathy, Carl D. Langefeld, Annika Rosengren, Dag S. Thelle, Anna Maria Corsi, Andrew Singleton, Terrence Forrester, Gina Hilton, Colin A. McKenzie, Tunde Salako, Naoharu Iwai, Yoshikuni Kita, Toshio Ogihara, Takayoshi Ohkubo, Tomonori Okamura, Hirotsugu Ueshima, Satoshi Umemura, Susana Eyheramendy, Thomas Meitinger, H.-Erich Wichmann, Yoon Shin Cho, Hyung-Lae Kim, Jong-Young Lee, James Scott, Joban S. Sehmi, Weihua Zhang, Bo Hedblad, Peter Nilsson, George Davey Smith, Andrew Wong, Narisu Narisu, Alena Stančáková, Leslie J. Raffel, Jie Yao, Sekar Kathiresan, Christopher J. O’Donnell, Stephen M. Schwartz, M. Arfan Ikram, W. T. Longstreth Jr, Thomas H. Mosley, Sudha Seshadri, Nick R.G. Shrine, Louise V. Wain, Mario A. Morken, Amy J. Swift, Jaana Laitinen, Inga Prokopenko, Paavo Zitting, Jackie A. Cooper, Steve E. Humphries, John Danesh, Asif Rasheed, Anuj Goel, Anders Hamsten, Hugh Watkins, Stephan J. L. Bakker, Wiek H. van Gilst, Charles S. Janipalli, K. Radha Mani, Chittaranjan S. Yajnik, Albert Hofman, Francesco U. S. Mattace-Raso, Ben A. Oostra, Ayse Demirkan, Aaron Isaacs, Fernando Rivadeneira, Edward G. Lakatta, Marco Orru, Angelo Scuteri, Mika Ala-Korpela, Antti J. Kangas, Leo-Pekka Lyytikäinen, Pasi Soininen, Taru Tukiainen, Peter Würtz, Rick Twee-Hee Ong, Marcus Dörr, Heyo K. Kroemer, Uwe Völker, Henry Völzke, Pilar Galan, Serge Hercberg, Mark Lathrop, Diana Zelenika, Panos Deloukas, Massimo Mangino, Tim D. Spector, Guangju Zhai, James F. Meschia, Michael A. Nalls, Pankaj Sharma, Janos Terzic, M. V. Kranthi Kumar, Matthew Denniff, Ewa Zukowska-Szczechowska, Lynne E. Wagenknecht, F. Gerald R. Fowkes, Fadi J. Charchar, Peter E. H. Schwarz, Caroline Hayward, Xiuqing Guo, Charles Rotimi, Michiel L. Bots, Eva Brand, Nilesh J. Samani, Ozren Polasek, Philippa J. Talmud, Fredrik Nyberg, Diana Kuh, Maris Laan, Kristian Hveem, Lyle J. Palmer, Yvonne T. van der Schouw, Juan P. Casas, Karen L. Mohlke, Paolo Vineis, Olli Raitakari, Santhi K. Ganesh, Tien Y. Wong, E Shyong Tai, Richard S. Cooper, Markku Laakso, Dabeeru C. Rao, Tamara B. Harris, Richard W. Morris, Anna F. Dominiczak, Mika Kivimaki, Michael G. Marmot, Tetsuro Miki, Danish Saleheen, Giriraj R. Chandak, Josef Coresh, Gerjan Navis, Veikko Salomaa, Bok-Ghee Han, Xiaofeng Zhu, Jaspal S. Kooner, Olle Melander, Paul M Ridker, Stefania Bandinelli, Ulf B. Gyllensten, Alan F. Wright, James F. Wilson, Luigi Ferrucci, Martin Farrall, Jaakko Tuomilehto, Peter P. Pramstaller, Roberto Elosua, Nicole Soranzo, Eric J. G. Sijbrands, David Altshuler, Ruth J. F. Loos, Alan R. Shuldiner, Christian Gieger, Pierre Meneton, Andre G. Uitterlinden, Nicholas J. Wareham, Vilmundur Gudnason, Jerome I. Rotter, Rainer Rettig, Manuela Uda, David P. Strachan, Jacqueline C. M. Witteman, Anna-Liisa Hartikainen, Jacques S. Beckmann, Eric Boerwinkle, Ramachandran S. Vasan, Michael Boehnke, Martin G. Larson, Marjo-Riitta Järvelin, Bruce M. Psaty, Gonçalo R. Abecasis, Aravinda Chakravarti, Paul Elliott, Cornelia M. van Duijn, Christopher Newton-Cheh, Daniel Levy, Mark J. Caulfield & Toby Johnson
27
The Intl. Consortium for Blood Pressure GWAS 2011, Nature 478:103
Häufige Variante Hypothese< 1 mm Hg?
Neue Metrik: Der genomische „Nutzlosigkeits-Index“ (GNI)
# der Autoren ÷ Effektgröße der besten Variante
400/1mmHg = 400
Nature 2011
mmHg
Luft FC, 2019
29
The Intl. Consortium for Blood Pressure GWAS 2011, Nature 478:103
Keine Varianten waren mit schwerem Hochdruck assoziiert.Unklar ist es, ob dieses Ergebnis mit der Phänotypisierung,der fehlenden biologischen Relevanz oder beidem zu tun hat.
Nutzlosigkeitsindex (GNI) = ∞Luft FC, 2019
2017;12:e0171745
Talmud et al. BMJ 2010
Typ-2 Diabetes Risiko anhand Framingham-Skala +/- genotypisierungs Daten
Mehr Varianten machen das Ergebnis nicht besser.Wie soll ich Patienten damit helfen?
Luft FC, 2019
Weitere Beispiele?
Inouye et al (JACC 2018): Prädiktion von KHK bei 480.000 Personen- 1,7 Mio genetische Varianten (UK Biobank)- 22.000 Fälle, 460.000 ohne bekannte KHK- C-Statistik klassischer Risikofaktoren 0,67- C-Statistik klass. RF plus Genetik 0,70
Weitere Beispiele?
Khera et al (Nature Genetics 2018): Prädiktion einer KHK- Genetischer Risikoscore für KHK- Entdeckt 8% der Bevölkerung mit hohem Risiko- Hohes Risiko = KHK 3-4-fach häufiger als die
restlichen 92% (11,2% vs 2,6%)- 25% aller KHK-Fälle treten bei den „8%“ auf, 75%
bei den „92%“ (= Sensitivität 25%)
Weitere Beispiele?
Khera et al (Nature Genetics 2018): Prädiktion einer KHK- Genetischer Risikoscore für KHK- Entdeckt 8% der Bevölkerung mit hohem Risiko- Hohes Risiko = KHK 3-4-fach häufiger als die
restlichen 92% (11,2% vs 2,6%)- 25% aller KHK-Fälle treten bei den „8%“ auf, 75%
bei den „92%“ (= Sensitivität 25%)- „time to contemplate the inclusion of
polygenic risk prediction in clinical care“
Weitere Beispiele?
Khera et al (Nature Genetics 2018): Prädiktion einer KHK- Genetischer Risikoscore für KHK- Entdeckt 8% der Bevölkerung mit hohem Risiko- Hohes Risiko = KHK 3-4-fach häufiger als die
restlichen 92% (11,2% vs 2,6%)- 25% aller KHK-Fälle treten bei den „8%“ auf, 75%
bei den „92%“ (= Sensitivität 25%)- „time to contemplate the inclusion of
polygenic risk prediction in clinical care“ ?
Prävention: Ändert genetische Information das Gesundheitsverhalten ?
Prävention: Ändert genetische Information das Gesundheitsverhalten ? ... Nein
Rauchen, Diät, Bewegung, Sonnenschutz,
Teilnahme an Vorsorgeprogrammen
Prävention: Ändert genetische Information das Gesundheitsverhalten ? ... Nein
Ioannidis, Hum Mol Genetics, 2018;27:R2-R7
Wie ist es mit der Pharmakogenomic?
Patienten mit der gleichen Krankheit
Schlimme Nebenwirkungen
Kann man mit Gentests helfen?
Maßgeschneiderte Therapie hilft manchmal, aber eher selten.
Drei Studien im N Engl J Med bearbeiteten dieseHypothese. Ärzte wurden informiert (oder nicht) überPolymorphismen die den PhenprocoumonStoffwechsel beeinflussen. Dieses Wissen hat in dendrei Studien nicht bei der Einstellung geholfen.
Das klinische Algorithmus war genau so gut wie diePharmakogenetik
Fragen an die Präzisionsmedizin
1. Bessere Gesundheit in RCTs mit/ohne
Präzisionsmedizin ?
2. Nebenwirkungen von individueller Präzisions-
Info, Überdiagnose, Kosten ?
3. Hypertonie: hilft Präzisionsmedizin Ziel-BD und
antihypertensive Strategien für den einzelnen
Patienten zu definieren?
Fragen an die Präzisionsmedizin
1. Bessere Gesundheit in RCTs mit/ohne Präzisionsmedizin ?
2. Nebenwirkungen von individueller Präzisions-Info, Überdiagnose,
Kosten ?
3. Hypertonie: hilft Präzisionsmedizin Ziel-BD und antihypertensive
Strategien für den einzelnen Patienten zu definieren?
4. Wie präzise messen SIE Blutdruck ??
(Präzise Phänotypisierung = Beginn der Präzisionsmedizin)
• E N D E• Danke
