Neue Möglichkeiten bei Hypertonie und Herzinsuffizienz

Joachim Beige

Klinikum St. Georg (Abt. Nephrologie / KfH Nierenzentrum)Leipzig

www.sanktgeorg.de/nephro.html

Lopez et al. Lancet 2006;367:1747-57

Global and regional burden of disease and risk

Prävalenz in DPrävalenz in D

Ca. 20% der Bevölkerung (16 Mio)

11 Mio diagnostiziert Dunkelziffer 5 Mio

9 Mio unter Therapie 2 Mio ohne Therapie

Ca. 4 Mio ausreichend therapiert

Ca. 5 Mio nicht ausreichend therapiert

UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes StudyABCD = Appropriate Blood Pressure Control in DiabetesMDRD = Modification of Diet in Renal Disease; HOT = Hypertension Optimal TreatmentAASK = African American Intervention Study of Kidney DiseaseIDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy TrialVALUE =Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation

AASK MAP <92

Zielwert(mm Hg)

Anzahl der Antihypertensiva1

UKPDS DBP <85

ABCD DBP <75

MDRD MAP <92

HOT DBP <80

Studie 2 3 4

IDNT SBP/DBP 135/85

VALUE SBP/DBP 140/90

Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661. Lewis et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.Julius et al., Lancet 2004; 363: 2022-31

Anzahl Antihypertensiva bis zum Ziel-Blutdruck

• Einleitung Relevanz Hypertonie þ

• Leitlinien: Definition und Zielwerte þ• ALLHAT bzw. „alternative“ Pharmakotherapie• Besonderheiten bei Niereninsuffizienz• Neue Verfahren

• Dilatation von Nierenarterienstenosen• Renale Denervation (RND)• Barorezeptorstimulation (BAT)

• Herzinsuffizienz• Peritonealdialyse• RND

Gliederung

http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/046-001_S2_Behandlung_der_arteriellen_Hypertonie_06-2008_06-2013.pdf 6

Hypertonie Leitlinie der Deutschen Hochdruckliga

*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).

14 Days14 Days Day 1Day 1 Month 1Month 1 Month 2Month 2 Year 5Year 5

ScreeningScreeningAmlodipine 5 mg +Amlodipine 5 mg +benazepril 20 mgbenazepril 20 mg

Ran

dom

izat

ion

Ran

dom

izat

ion

Benazepril 40 mg + Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mg

Benazepril 40 mg + Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mgHCTZ 25 mg

Free addFree add--on on antihypertensive antihypertensive agents*agents*

Month 3Month 3

Free addFree add--on on antihypertensive antihypertensive agents*agents*

Amlodipine 5 mg +Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mgbenazepril 40 mg

Amlodipine 10 +Amlodipine 10 +benazepril 40 mgbenazepril 40 mg

Benazepril 20 mg + Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mg

Titrated to achieve BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency

ACCOMPLISH: Design

N Engl J Med 2008; 359, 23

Blutdruckverlauf in ACCOMPLISH

N Engl J Med 2008; 359, 23

Primärer Endpunkt in ACCOMPLISH

Lancet 2010; 375. 1173-81

Renaler Endpunkt in ACCOMPLISH

JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97.11

AllHAT The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

N=33.357 /632 Zentren:

> 55 Jahre,mind. 1 RF

37% Frauen,35% African Am,19% Hispanics,36% Diabetiker

Chlorthalidon

Amlodipin

Lisinopril

1,7

1

1

Ziel140/90

Link

12,5/(12,5);25

2,5/5/10

10/20/40

Titration mg Titrationweiteres Med.

Atenolol,

Reserpin,

Clonidin,

Hydralazin

Randomisierung

JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97.12

AllHAT The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

Chlorthalidon

Amlodipin

Lisinopril

Link

∅

∅

∅

Primäres Outcome

Tödliche KHKoder jeder MI

Sekund. Outcome

all-cause mortality, combined CHD,stroke,combined CVD,angina,coronary revascularization, peripheral arterial disease,cancer,ESRD

JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97.13

AllHAT The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

Link JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97.14

AllHAT The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

Link

All-cause mortality Stroke

Coronary artery disease Cardiovascular disease

JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97.15

AllHAT The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

Link

Hert Failure Hospitalization with Heart Failure

JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97.16

AllHAT The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

Link

Hert Failure

30 (60) mg Minoxidil25 mg Aldactone25 mg HCT300 mg Aliskiren320 mg Candesartan20 mg Amlodipin95 mg Metoprolol8 mg Doxazosin

50 mg Citalopram

Fallbericht Baroreflex Activation Therapy (BAT) Continuously Modulates the Autonomic Nervous System

Baroreflex Activation Therapy (BAT) Continuously Modulates the Autonomic Nervous System

Kidneys

• HR • Vasodilation• Stiffness

• Natriuresis• Renin

secretion

Carotid Baroreceptor Stimulation

Heart Vessels

Brain

Autonomic Nervous SystemInhibited Sympathetic Activity

Enhanced Parasympathetic Activity

Proprietary and Confidential Information of CVRx, Inc.

neo (neu, Studie) vs Rheos („alt“) The CVRx Rheos® System

Implantable

Pulse Generator

Implantable

Pulse Generator

Baroreflex

Activation Leads

Baroreflex

Activation Leads

Programming

System

Programming

System

Dank an Dr. med. Hennig, Klinikum St. Georg

Operativer Situs Intraoperative Dose Response

23

Muscle Sympathetic Nerve Activity After 3 Months of Continuous Rheos Therapy

Time [mins]

0

50

100

150

200

250

0

50

100

150

0 9 18 27 36 45

AB

P [m

mH

g]M

SN

A [%

]

ONOFF ONOFF OFF

57 yo maleMSNA after 3 months of continuous therapy

Heusser et al. Hypertension 2010 Kroon et al, ESH 2010

Four Year Results from the DEBuT European Feasibility Trial

Diastolic*(Baseline= 111 ± 20 mmHg)

-18--2121--2222

Systolic*(Baseline = 193 ± 36 mmHg)

-36

--4040--3838

-30

-20

-50

-10

Chan

ge in

mm

Hg

or B

PM

-40

Anti-hypertensive Medications

Baseline 5.0 ± 1.3

1 year -0.2 ± 0.3

2 years -0.7 ± 0.4

3 years -0.8 ± 0.4

4 years** -1.6 ± 0.5

(N=18)

2 years3 years

1 year

4 years

0

--5353

--3030

* P < 0.01

** p = 0.02

Barostim Reduces Left Ventricular Mass Index at 3 and 12 Months

P < 0.01P < 0.01

Bisognano et al, J Clinical Hypertension 2009

Severely Abnormal RangeWomen: > 122 g/m2Men: > 149 g/m2

Moderately Abnormal rangeWomen: 96 – 122 g/m2Men: 116 – 149 g/m2

Reference RangeWomen: <96 (g/m2)Men: <116 (g/m2)

(N=21) (N=21)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Baseline 3 Months 12 Months

Data on file at CVRx, Inc.

Preliminary Efficacy Compared to Previous Trials

-30

-25

-20

- 15

- 10

- 5

0

•Sy

stol

ic B

P (m

mH

g)

Rheos n=15neo n=12

-28.7 -28.9 -29.1- 26.8

- 6.7

-35

-40

6

months

ON

3

months

ON

0

months

ON

OFF0

months

ON

Beige, nicht publiziert

Leipziger Erfahrung Hochdruckschrittmacher

0

50

100

150

200

250

300

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Sys baseline Dia baseline Sys 6M Dia 6M

BP

(mm

Hg)

20 mg Minoxidil25 mg Aldactone25 mg HCT300 mg Aliskiren320 mg Candesartan20 mg Amlodipin95 mg Metoprolol8 mg Doxazosin

50 mg Citalopram

Nach Barorezeptor-Stimulation

RR 200/120, nach AggregatRR 200/120, nach Aggregat

RR 160/95, nach Adrenalektomie

10 mg Minoxidil25 mg Aldactone12,5 mg HCT150 mg Aliskiren160 mg Candesartan20 mg Amlodipin95 mg Metoprolol8 mg Doxazosin

Nach Adrenalektomie

Krum et al. Lancet 2009, 373:1275

Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension

Johnson R et al. N Engl J Med 2003;346:913-923

10 Studien, 1983-2003, 427 Patienten83 % Besserung oder Heilung der Hypertonie

Dilatation der Nierenarterienstenosen bei Patienten mit fibromuskulärer Dysplasie

N Engl J Med 2009; 361:1953-1962

… not eligible if they required surgical revascularization or were considered to … requiring revascularization within 6 months,… or if they had undergone previous revascularization for renal-artery stenosis.

ASTRAL Revascularization versus Medical Therapy for Renal-Artery Stenosis

N=806 /57 Zentren (UK, Australia, NZL:

43…86 J,63% Männer,mittl. S-Crea 179, 59% Stenose,60% CKD

Best medical therapy +Revaskularisation (n=403)

Best medical therapy alone (n=403)

Link

335 revask., 318 stent, 317 success

Statins, antiplatelet, BP control

ProcedureRandomisierung

N Engl J Med 2009; 361:1953-1962

ASTRAL Renal Function

Link

N Engl J Med 2009; 361:1953-1962

ASTRAL Blood Pressure

Link

AfferenteArteriole

EfferenteArteriole

intraglomerulärerDruck •

Angiotensin-IIinduzierte

Albuminurie

Angiotensin-IIinduzierte

Albuminurie

Albuminurie

AfferenteArteriole

EfferenteArteriole

intraglomerulärerDruck • Albuminurie

Angiotensin-IIinduzierte

Albuminurie

Effekt von ACE-H.Angiotensin-AT,

Renin-AT

Angiotensin-IIinduzierte

Albuminurie

Effekt von ACE-H.Angiotensin-AT,

Renin-AT

British Medical Journal 2003; 147-149

EKG bei Serumkalium 8,5 mmol/l

1/44 Pat. Spironolacton: 25 mg/d19/44 Pat. Spironolacton 50 mg/d

24/44 Pat. Spironolacton: >50 mg/d (bis 200 mg/d)

Interaction of spironolactone with ACE inhibitors or ARB´s: analysis of 44 cases

Wang A Y et al. CJASN 2011;6:805-812

Herzinsuffizienz in de-novo PD

N=134

N=86

Stufentherapie der Herzinsuffizienz

Jessup & Brozena, N Engl J Med 2003;348:2007-2018

Neurohormonale Aktivierung, inflammatorische Zytokine, Oxidativer Stress, hämodynamische Veränderungen

Richenbacher et al 2001

MortalitätMortalität von von nichtnicht--diabetischendiabetischen DialyseDialyse--patientenpatientenmitmit und und ohneohne HerzinsuffizienzHerzinsuffizienz (HI) (HI) n=n=93.900 HD, n=14.022 PD

61 tsd10 tsd

32 tsd3,5 tsd

Stack AG et al, Kidney Int 2003;64:1071-1079

Kardio-Renales Syndrom

Typ Definition Anmerkung1 Akute Verschlechterung der HF (akute LHI,

kardiogener Schock, RHV)Renale Hypoperfusion

2 Chronische Herzinsuffizienz Chron. HypoperfusionMikro-/MakroangiopathieInflammation, Fibrose, Apoptose

3 Akute NI (Ischämie, GN, ANV) Akute Arrhythmie, IschämieAcidose, Elektrolytentgleis.Urämie

4 Chron. NI Variable hormonelle und SW-VeränderungenFibrose, Inflammation,Calcifikation

5 Sek. Veränderungen bei Diabetes, Amyloidose, Sepsis, SLE, Sakoidose etc.

s. Typ 2-4

Ronco et al. JACC 2008; 52: 1527-39

• 2 Wochen nach Shuntanlage: Schlagvolumen ↑, peripherer Widerstand ↓, linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser ↑, ANP ↑, BNP ↑Ori Y et al (Nephrol Dial Transplant 1996;11:94-97)

• Innerhalb von 2 Wochen nach Shuntanlage: Schlagvolumen ↑, linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser ↑Iwashima Y et al (Am J Kidney Dis 2002;40:974-982)

Kardiale Belastung nach Anlage Kardiale Belastung nach Anlage eines Shuntseines Shunts

Kardiale Effekte Kardiale Effekte der Beseitigung des der Beseitigung des DialyseshuntsDialyseshunts

Rückgang der Linksherzhypertrophie nach Shuntligatur:

• 4-5 Monate nach Shuntligatur (Shuntfluss 1790 ± 648 ml/min): linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser ↓, linksventrikuläre Masse ↓, Herzfrequenz ↓, BP unverändertDuijnhoven ECM et al (NDT 2001;16:368-372)

• 21 Monate nach Shuntligatur (Shuntfluss 1371 ± 727 ml/min): linksventrikuläre Masse ↓, linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser ↓, diastolischer Blutdruck ↑Unger P et al (Am J Transplant 2004;4:2038-2044)

Klinischer Verlauf

Klinischer Verlauf

Har

nsto

ff (m

mol

/L)

CAPDEN

CAPDGluc

CCPDGluc + EN

9/2009 -11/2009

11/2009 –2/2010

2/2010 –12/2010

Hospitalisation bei Herzinsuffizienz

0 5 10 15

Rubin and Ball (1986)

Freida et al. (1995)

Tormey et al. (1996)

Ryckelynck et al. (1998)

Elhalel-Dranitzki et al. (1998)

Ortiz et al. (2003)

Gotloib et al. (2005)

unter PD

vor PD

Anzahl von Krankenhaustagen/Patient/Monat

Mehrotra R, Kathuria P: Kidney Int 2006;70(Suppl 103): S67-S71

Ambulante PD und Ambulante PD und Herzfunktion Herzfunktion (n=122)(n=122)

0

20

40

60

80

100

120

Pre-PD Post-PD

NYHA I NYHA II

NYHA III NYHA IV

n

Mehrotra R, Kathuria P: Kidney Int 2006;70(Suppl 103): S67-S71

Continuous ambulatory peritoneal dialysis as a therapeutic alternative in patients with advanced congestive heart failure25 / 57 pts., > NYHA 3, Diuretika-refrakt. Ödemen, < GFR 60, > 2 Hospitalisierungen

Eur J Heart Fail. 2012 Feb 9

-21.3; p<0.00154; p<0.001-1; p<0.001-0.8; p=0.003n.s.n.s.

84%, p<0.001

-20.4; p<0.00145.6; p<0.023-1.4; p<0.001-0.98; p=0.003n.s.n.s.

QoL6MWTNYHACA 125BNPNT-pro BNPHospitalisation/6 Monate

6 Wochen 24 Wochen

• Beginn CAPD (mindestens ein Dialysatwechsel mit 4,25% Glukose/Tag)

• Gewichtsverlust 8 kg, 9,5 kg und 11 kg innerhalb von 3 Wochen

• Besserung der Vitalkapazität bei 2 Patienten

• Deutlicher Rückgang der Ödeme und der Dyspnoe, Zunahme der Mobilität

CAPD mit CAPD mit Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz (n=3, massive (n=3, massive ÖdeneÖdene, , AscitesAscites))

Robson M et al, Perit Dial Bull 1983, 133-134

Klinische Parameter Klinische Parameter bei bei DCM und CAPD IDCM und CAPD I

Rückgang der Ödeme und der pulmonalen Stauung, Gewichtsab-nahme, Rückgang des Aszites • Shapira J, Perit Dial Bull 1983;3:130-132• Robson M et al, Perit Dial Bull 1983;3:133-134• Rubin J, Ball R, Arch Intern Med 1986;146:1533-1535• König PS et al, Adv Perit Dial 1991;7:97-101• Ortiz AM et al, Adv Perit Dial 2003;19:77-80• Kagan A, Rapoport J, NDT 2005;20(Suppl 7):vii28-31

Anstieg des Serum-Natrium• Shapira J, Perit Dial Bull 1983;3:130-132• König PS et al, Adv Perit Dial 1991;7:97-101• Ortiz AM et al, Adv Perit Dial 2003;19:77-80

Klinische Parameter bei DCM und CAPD IIKlinische Parameter bei DCM und CAPD II

Verbesserung der Linksventrikelfunktion, Pulmonalarteriendruck ↓

• Kim D et al, Perit Dial Bull 1985;5:127-130• Rubin J, Ball R, Arch Intern Med 1986;146:1533-1535• Kagan A, Rapoport J, NDT 2005;20(Suppl 7):vii28-31• Bertoli SV et al, Adv Perit Dial 2005;21:123-127

Verbesserung der Lebensqualität• Shapira J, Perit Dial Bull 1983;3:130-132• Ryckelynck JP et al, Adv Perit Dial 1997;13:93-97• Elhalel-Dranitzki M et al, NDT 1998;13:3041-3042• Ortiz AM et al, Adv Perit Dial 2003;19:77-80

Indikation PD bei Herzinsuffizienz / Empfehlungen Indikation PD bei Herzinsuffizienz / Empfehlungen der Kompetenzgruppe PD der der Kompetenzgruppe PD der DGfNDGfN

• Nicht behandelbare Hypervolämie trotz max. diuretischer Therapie und Volumen / Natriumrestriktion

• Nicht optimal realisierbare RAAS-Blockade

• Persisierende Oligurie

• Wiederholte Hospitalisierungen

Pommer et al.: Nieren- und Hochdruckkrankheiten 38 (8), 2009, 395-398

Einfluss von Einfluss von IcodextrinIcodextrin bei Patienten mit bei Patienten mit dilatativerdilatativer KardiomyopathieKardiomyopathie

Zusammenfassung verschiedener Fallberichte (n=27)

• EF <20 –35%

• Nierenfunktion: normal bis CKD 4

• 1-2 Verweilzeiten mit Icodextrin, 2 Patienten auch Dialysatwechsel mit

Glukoselösungen

• Mittlere Ultrafiltration 1046 mL/Tag

• Klinische Verbesserung, keine Hypotonie, Anstieg der EF

• Rückgang der Krankenhausaufenthalte

• Peritonitisrate (1 Fallbericht): 1 Episode/100 Patientenmonate

Guest SS: Perit Dial Int 27 (Suppl 3): S13, 2007