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ApremilastCME-MODUL III Psoriasis

Teil 2: Therapie

Vorgestellte Daten bei der EULAR-Jahrestagung, Amsterdam, Niederlande, 13. bis 16. Juni 2018

Inhalte dieses Lernmoduls

sind:

Die Psoriasis ist eine chronisch entzündliche Systemerkran-kung, die sich vor allem in der Haut manifestiert. Daneben können aber auch die Gelenke betroffen sein, und bei 70% der Patienten liegt mindestens eine Komorbidität vor.1 Mit einer Prävalenz von ca. 2% gehört die Psoriasis zu den häufigsten Hauterkrankungen. In Deutschland sind somit etwa 1,6 Millio-nen Menschen von der Erkrankung betroffen.2

Bei über 90% der Patienten kommt es zu einem chronischen Verlauf.Neben topischen Präparaten und der Phototherapie stehen insbesondere bei mittelschweren bis schweren Erkrankungs-formen verschiedene Systemtherapien zur Verfügung.2

Literatur

Sonstige Therapien

Systemtherapie• Fumarsäureester• Methotrexat (MTX)• Ciclosporin A (CSA)• Acitretin• Apremilast• Biologika

Leitliniengerechte Therapie

Herausforderungen der Psoriasis-Therapie in der Praxis

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) beschreibt in ihrem aktuellen Bericht zur Psoriasis, dass neben einem hohen Be-darf nach Heilung der Hautläsionen auch die Verringerung der psychosozialen Belastung durch die Erkrankung das vorrangi-ge Ziel der Behandlung sein sollte.3 Dazu tragen neben dem Verschwinden der sichtbaren Erkrankung auch die Heilung von nichtsichtbaren Läsionen, wie z. B. im Genitalbereich, die Lin-derung von Juckreiz und Schmerzen, die stärkere Teilnahme an sozialen Aktivitäten und die Verbesserung der Funktions-tüchtigkeit im Berufs- und Privatleben bei. Entsprechend sollte der Nutzen von Behandlungen auch hin-sichtlich ihres Potenzials zur Verbesserung dieser assoziierten Erkrankungen bewertet werden.

Derzeit sind der PASI und die Bestimmung des Anteils der er-krankten Körperoberfläche (BSA) die in Europa am häufigsten angewendeten Parameter zur Bestimmung des klinischen Schweregrades der Psoriasis vulgaris.1 Die gesundheitsbe-zogene Lebensqualität als weiterer wichtiger Parameter der Krankheitsschwere wird überwiegend mittels des Dermatolo-gy Life Quality Index (DLQI) bestimmt.

Das grundsätzliche Therapieziel – die Abwesenheit von kuta-nen Symptomen – kann nicht bei allen Psoriasispatienten er-reicht werden.2,5 Als realistisches Ziel der Behandlung hat sich in den letzten Jahren das Erreichen einer mindestens 75-pro-zentigen Reduktion des PASI-Ausgangswertes (PASI-75-An-sprechen) etabliert. Der europäische Konsensus empfiehlt, eine Therapie beizubehalten, wenn ein PASI-75-Ansprechen in der Induktionsphase, also bis zur 16. Behandlungswoche (in Ausnahmefällen bis zur 24. Woche), erreicht wird (Abb. 1). Bei einer PASI-Reduktion um weniger als 50% wird ein Wechsel

der Therapie empfohlen. Wird der PASI um mindestens 50%, aber weniger als 75% reduziert, wird zusätzlich die Bewertung der Lebensqualität (DLQI) herangezogen, um über eine Fort-führung bzw. einen Wechsel der Therapie zu entscheiden: Bei einem DLQI ≤ 5 wird die derzeitige Therapie beibehalten, andernfalls modifiziert. Die Hinzunahme des DLQI trägt dem Umstand Rechnung, dass vermehrt auch andere therapeu-tisch bedingte Verbesserungen als die PASI-Reduktion in den Vordergrund rücken.So erkennt die WHO in ihrem Bericht zur Psoriasis an, dass die Auswirkungen einer Psoriasis auf die Einzelperson über den augenscheinlichen Schweregrad der Hauterkrankung hinaus-gehen.3

Als Konsequenz wird eine Verbesserung der gegenwärtig ein-gesetzten Erfolgsparameter als wichtiges Forschungsziel for-muliert.

Insbesondere bei Befall sichtbarer Körperregionen, größerer Regionen der Kopfhaut, bei Befall der Genitalien, der Handflä-chen und Fußsohlen, der Nägel sowie bei quälendem Juckreiz, der zum Kratzen veranlasst, sowie bei Vorhandensein einzel-ner hartnäckiger Plaques sollte eine Intensivierung der Thera-pie trotz geringem PASI oder BSA erwogen werden (Abb. 2).3

Für die Wahl der geeigneten Therapie sind neben dem Haut- und Nagelbefund und der Bewertung der Lebensqualität durch den Patienten Informationen über Dauermedikation und Vort-herapie sowie die Familienanamnese erforderlich. Zudem soll-te eine Gelenkbeteiligung und Komorbiditäten abgeklärt wer-den (z.B. GEPARD-Bogen).

Herausforderungen der Psoriasis-Therapie

Abbildung 1Therapiealgorithmus bei Psoriasis in Abhängigkeit vom Therapieergebnis*,1

Abbildung 2Europäische Konsensus-Empfehlung zur Anpassung der Therapie bei grundsätzlich gemäß PASI und BSA*,1

Abbildung 3Europäische Konsensus-Empfehlung zur Anpassung der Therapie bei grundsätzlich gemäß PASI und BSA *,1

Auch wenn mit den aktuell zugelassenen Präparaten wirksa-me Therapieoptionen zur Verfügung stehen, lassen Untersu-chungen zur Behandlungsqualität erkennen, dass viele mittel-schwer bis schwer erkrankte Psoriasis-Patienten unterversorgt sind.3,6,7 Das Ergebnis einer Analyse dermatologischer Praxen in Berlin-Brandenburg zeigte: Nur ca. 30% der Patienten mit mäßiger bis schwerer Krankheitsausprägung erhielten eine sy-

stemische Therapie und nur 2% eine Biologika-Therapie.7 Auch die MAPP-Studie deckt deutliche Versorgungslücken im globa-len Kontext auf 89% der Patienten, bei denen eine Körperober-fläche von mehr als zehn Prozent von der Plaque-Psoriasis betroffen war, erhielten keine oder nur eine topische Therapie (Abb. 3).6

Leitliniengerechte Therapie

Die S3–Leitlinie wurde 2011 zur Therapie der Psoriasis vulga-ris verabschiedet und 2017 aktualisiert. Allgemeines Ziel der Leitlinie ist es, Ärzten in der Praxis und Klinik eine akzeptier-te, evidenzbasierte Entscheidungshilfe für die Auswahl sowie Durchführung einer geeigneten Therapie für Patientinnen und Patienten an die Hand zu geben.Dabei bezieht sich die Leitlinie auf die Induktionstherapie der leichten bis schweren Psoriasis vulgaris bei Erwachsenen. Ver-gleichbare Empfehlungen wurden auch vom European Derma-tology Forum (EDF) und der European Association for Derma-tology and Venereology (EADV) veröffentlicht.8

Zudem haben der Berufsverband der Deutschen Dermatolo-gen (BVDD) und die Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) nationale Versorgungsziele für den Zeitraum von 2010 bis 2015 formuliert, die eine verbesserte Lebensqualität von

Menschen mit Psoriasis, die frühzeitige Diagnose und Be-handlung einer Psoriasis-Arthritis, sowie von Komorbiditäten und eine frühzeitige, die Lebensqualität erhaltende Therapie von betroffenen Kindern, anstreben.2 Die Versorgungsziele wurden im Rahmen der nationalen Versorgungskonferenz am 29.04.2016 fortgeschrieben und fanden auch Eingang in den globalen Bericht zur Schuppenflechte der WHO 2016.3 Eine gute Übersicht über die verfügbaren Behandlungsoptio-nen geben die aktualisierten S3 Leitlinien (Abb. 4).2

Eine konkrete Handlungsanweisung für die Praxis basierend auf der aktualisierten Leitlinie wird aktuell überarbeitet (derzei-tige Version: von Kiedrowski R, et al, Praxisnaher Behandlungs-pfad Psoriasis vulgaris 2016; verfügbar unter: (https://www.praxiskiedrowski.de/files/2016_behandlungspfad_psoriasis.pdf)

Abbildung 4 Therapeutische Optionen bei der chronischen Plaque Psoriasis (nach dem Update der S3 Leitlinie Psoriasis)1

Die Anordnung der Therapieoptionen ist alphabetisch und stellt keine Wertung dar. Die inzwischen zugelassenenWirkstoffe Ixekizumab, Brodalumab und Guselkumab sind in diesem Update noch nicht berücksichtigt.

Systemtherapie2

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis sollten eine Systemtherapie erhalten.2 Neben konventionellen Präpa-raten, wie Fumarsäureester, Ciclosporin, Methotrexat und Aci-tretin (ggf. in Kombination mit Phototherapie) sind derzeit der PDE4-Hemmer Apremilast und acht Biologika zur Behandlung der Psoriasis vulgaris zugelassen. Zu den Biologika gehören

die drei TNF-alfa-Inhibitoren Adalimumab, Etanercept und Infli-ximab, die gegen das proinflammatorische Zytokin IL-17 oder dessen Rezeptor gerichteten Antikörper Secukinumab, Ixekizu-mab und Brodalumab, sowie die IL-23-Inhibitoren Guselkumab und Ustekinumab (letzteres inhibiert auch IL-12).

Seit 1995 sind Fumarsäureester (FAE) zur systemischen The-rapie der Psoriasis vulgaris in Deutschland zugelassen, zu-nächst zur Behandlung der schweren Psoriasis und seit 2008 auch bei mittelschwerer bis schwerer Erkrankung .9

Es steht ein Arzneimittel zur Verfügung, das in einer Normaldo-sierung und in einer schwächeren Dosierung für die Therapiei-nitiierung vorliegt. Beide Dosierungen enthalten ein Gemisch aus Dimethylfumarat (DMF) und Monoethylhydrogenfumarat (MEF), wobei DMF für eine antipsoriatrische Wirkung ausrei-chend zu sein scheint. Seit September 2017 ist zudem ein wei-teres Fertigarzneimittel zugelassen, das ausschließlich DMF als Wirkstoff enthält.10

Die klinische Wirkung bei der Psoriasis war bis vor Kurzem pri-mär durch offene Studien dokumentiert, und es wurde nur eine kleine Zahl von Studien unter Kriterien der evidenzbasierten Medizin durchgeführt.11

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Flush (ca. 18%) und Diarrhoe (ca. 40%).43 Eine transiente Eosinophilie in den Therapiewochen 4 -10 ist unbedenklich. Bei der Therapie mussvor allem auf Anzeichen einer Lymphopenie (häufige opportu-nistische Infektionen) sowie auf neurologische Symptome, wie

Methotrexat ist ein Folsäureantagonist und wirkt immunsu-pressiv.

Im Rahmen der Psoriasisbehandlung stellt MTX beim gleich-zeitigen Vorliegen einer Psoriasis- Arthritis (PsA) primär die Therapie der Wahl dar.2 Die Wirksamkeit von MTX bei Psoria-sis ist individuell sehr unterschiedlich. Die subkutane Applika-tionsform wird wegen des schnelleren Wirkungseintritts sowie geringerer gastrointestinaler Beschwerden bevorzugt. Bei dersubkutanen Applikation sind außerdem keine Dosisschwan-kungen durch unterschiedliche Resorption möglich. Es sind sowohl Fertigspritzen als auch Pens im Handel, die die Pati-enten selbst verabreichen können. Die initiale Dosis beträgt 15 mg/Woche und kann auf 25 mg/Woche gesteigert werden.12 MTX wird zumeist als Monotherapie eingeleitet, bei fehlendem Erfolg ist eine Kombination sowohl mit einer Lichttherapie als auch mit einigen Biologika möglich.

Vor Behandlungsbeginn ist eine Röntgenaufnahme der Lun-ge zum Ausschluss einer Lungentuberkulose sowie als Aus-

motorische oder kognitive Störungen geachtet werden, die aufeine potentiell letale Progressive Multifokale Leukoenzepha-lopathie (PML) hinweisen können.2,9,10 Bei der Lymphopenie sollte zwischen einer absoluten (Lymphozytenwert ≤ 1000/μl), persistierenden (Lymphozytenwert ≤ 700/μl) und einer schweren Lymphopenie (Lymphozytenwert ≤ 500/μl) differen-ziert werden. Das Risiko einer Lymphopenie sollte durch kon-sequent durchgeführte Laborkontrollen in 4-wöchentlichen Abständen und der Umsetzung von Empfehlungen zum Um-gang mit Lymphopenien, engmaschig gemonitort werden. Bei einer persistierenden Lymphopenie sollte die Dosis reduziert werden. Wenn bei Kontrolle nach 4 Wochen der Wert weiterhin in diesem Bereich liegt, ist die Therapie zu beenden. Bei einer schweren Lymphopenie sollte die Therapie sofort beendet werden.9,10

Kontraindikationen zur Behandlung mit Fumarsäureestern sind Schwangerschaft, Niereninsuffizienz, Leukozytopenie und chronisch entzündliche Darmerkrankungen.9,10 Die Systemthe-rapie der schweren Psoriasis vulgaris mit den FAE-Präparaten erfolgt nach einem etablierten Dosierungsschema. Die indivi-duelle Dosisanpassung erfolgt durch wöchentliche Dosisstei-gerung.9,10 Eine deutliche Verbesserung des Hautbefundes wird im Verlauf von etwa drei Monaten Therapiedauer erreicht.

gangsbefund zur späteren Beurteilung einer möglichen MTX-induzierten Alveolitis notwendig. Kontraindikationen für die Therapie mit MTX sind schwere Leber- und Nierenerkrankun-gen, sowie Funktionsstörungen der Hämatopoese, schwere aktive Infektionen und erhöhter Alkoholkonsum. Vor der The-rapie sollte das aminoterminale Propeptid von Prokollagen (PIIINP) bestimmt werden, um Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert als Hinweis auf eine beginnende Leber-zirrhose bei späterem klinischem Verdacht bzw. Anstieg der Leberwerte diagnostisch hinzuziehen zu können. Während der Behandlungsdauer mit MTX sind regelmäßige Laborkontrollen zunächst wöchentlich durchzuführen. Im Verlauf wird die Fre-quenz auf alle 2 Wochen und später 4 Wochen reduziert. Dabei sind vor allem die Anzahl der Leukozyten und der Thrombozy-tensowie die Leber- und Nierenwerte von Bedeutung.

Die unerwünschten Wirkungen von MTX betreffen rasch pro-liferierende Gewebe wie den Gastro-Intestinal-Trakt oder das Knochenmark. Relevante Nebenwirkungen sind insbesonderedie gastrointestinalen Ulcerationen und Übelkeit, Knochen-

Fumarsäureester

Methotrexat (MTX)

Ciclosporin A (CSA) ist ein Immunsuppressivum, das zur in-termediären Behandlung der Psoriasis eingesetzt wird.2 Die Substanz ist ein Calcineurininhibitor, der die NFkB-vermittelte T-Zell-Aktivierung hemmt. Die Wirksamkeit von CSA bei der Be-handlung von Psoriasis ist sehr gut belegt. Die Dosisfindung erfolgt gewichtsadaptiert (2,5-5 mg/kg KG), wobei zunächst mit 2,5 mg/KG begonnen wird und auf bis zu 5 mg/KG ge-steigert werden kann. Die Wirkung von CSA tritt bereits nach 4 Wochen ein. Eine Kombination von CSA mit der topischen Therapie wird empfohlen.2

Die wichtigste Nebenwirkung von CSA ist eine Einschränkung der Nierenfunktion, die mit Veränderungen von Nierentubuli

Acitretin kann als Induktionstherapie für die mittelschwere bis schwere Psoriasis vulgaris erwogen werden.2 Das Ansprechen bei der Monotherapie mit Acitretin ist im Vergleich zu anderen systemischen Antipsoriatika unterdurchschnittlich. Als Kombi-nationstherapie mit UV-Bestrahlung oder TNF-α-Antagonisten zeigt Acitretin eine bessere Wirksamkeit.7

Der übliche Einsatz für Acitretin ist bei der Psoriasis pustulosa, wenngleich die Datenlage dazu gering ist.14 Acitretin ist tera-

Apremilast hemmt selektiv das Enzym Phosphodiesterase-4 (PDE4).15,16 Der Wirkstoff ist seit Januar 2015 in Europa zu-gelassen und unterscheidet sich in seinem Wirkungsmecha-nismus sowohl von den klassischen Systemtherapeutika als auch von den zugelassenen Biologika. Als niedermolekularer Wirkstoff gelangt Apremilast in die Zellen und entfaltet dort seine Wirkung. Durch die selektive Hemmung der PDE4 regu-

und Gefäßen sowie einer Blutdrucksteigerung einhergeht.2 Zu-dem kann es bei Patienten, die zuvor Phototherapien mit einer hohen kumulativen UV-Dosis erhalten haben, zur Entstehung von Malignomen der Haut kommen. Aus demselben Grund stellt eine gleichzeitige Phototherapie eine absolute Kontra-indikation dar. Ein umfangreiches Monitoring ist während der gesamten Therapiedauer mit CSA von großer Bedeutung.Die Behandlung mit CSA wird für einen limitierten Zeitraum von höchstens 6 Monaten empfohlen, da das Risiko für die Entstehung schwerer Nebenwirkungen mit längerer Therapie-dauer zunimmt.2

togen und sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nur unter strenger Indikationsstellung eingesetzt werden. Eine Schwan-gerschaft sollte bis 3 Jahre nach dem Absetzen von Acitretin verhindert werden.2,7

Zu den Nebenwirkungen von Acitretin gehören eine ausge-prägte Sebostase, Cheilitis sicca sowie ein reversibles Efflu-vium. Außerdem kann es unter der Behandlung mit Acitretin zur Erhöhung von Transaminasen sowie Cholesterin- und Tri-glyceridwerten kommen.7

liert es intrazellulär die Bildung pround anti-inflammatorischer Zytokine (Abb. 5). Im Unterschied dazu neutralisieren derzeit verfügbare Biologika die bereits sezernierten Zytokine extra-zellulär und müssen als Injektion oder Infusion verabreicht werden. Im Unterschied zu Biologika kann Apremilast oral ver-abreicht werden.

Ciclosporin A (CSA)

Acitretin

Apremilast

marksuppression, Leberzellschädigung und Nephrotoxizität, sowie die sehr seltene interstitielle Pneumonie und Alveolitis.12 Eine weitere unerwünschte Wirkung ist Haarausfall und auch Depression. Hypoalbuminämie und eingeschränkte Nieren-funktion erhöhen die Rate unerwünschter Wirkungen. MTX weist ein teratogenes Risiko auf und führt zur reversiblen Stö-rung der Spermatogenese, worüber die Patienten insbeson-dere bei nicht abgeschlossener Familienplanung aufgeklärt werden müssen.2 Sowohl Männer als auch Frauen im gebär-fähigen Alter müssen unter MTX-Therapie eine sichere Ver-

hütungsmethode durchführen. Eine Anwendung von MTX bei Kindern über drei Jahren ist bei besonders schweren Verläufen möglich.

Zur Prophylaxe eines Folsäuremangels wird die Gabe von 5mg Folsäure 24 Stunden nach der MTX-Gabe empfohlen.12,13 Ob häufigere Gaben die Wirksamkeit von MTX reduzieren ist un-klar. Um die Wirksamkeit von MTX nicht zu gefährden, emp-fehlen einige Autoren, in der Induktionsphase keine Folsäure zu geben.13

Abbildung 5 Wirkmechanismus von Apremilast

Quelle: Modifiziert nach Schäfer P et al. Pharmacol. 2012; 83:1583-1590; Gottlieb A et al. J Drugs Dermatol. 2013; 12:888-897.

Die PDE4 ist ein wichtiges Enzym in der intrazellulären Signal-transduktions-Kaskade.17 Es ist verantwortlich für den Abbau des Second Messengers zyklisches AMP (cAMP) zu AMP und reguliert auf diese Weise die entzündliche Aktivität von Immun-zellen.15.18 Apremilast blockiert spezifisch die PDE4 und führt so zu einer Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel. Dies trägt zur Modulation verschiedener Komponenten der spe-zifischen und unspezifischen Immunantwort und damit der Entzündungsaktivität bei. Die Spiegel anti-inflammatorischer Zytokine, wie IL-10, werden erhöht, die pro-inflammatorischer Zytokine (z.B. TNF-α, IL-23 oder IL-17) sinken. Dies bewirkt eine Reduktion der Entzündungsreaktion.

Apremilast ist zur Behandlung der mittelschweren bis schwe-ren chronischen Plaque-Psoriasis zugelassen, die auf eine an-dere systemische Therapie nicht angesprochen haben.19 Die Zulassung für die Psoriasis beruht maßgeblich auf Daten der kontrollierten randomisierten Phase 3 Studien ESTEEM-1 und -2, in denen der PDE4-Inhibitor bei Patienten mit mittelschwe-rer bis schwerer Plaque-Psoriasis zu einer signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung im Vergleich zu Placebo führte.

In den beiden ESTEEM Studien erhielten insgesamt 1257 Pa-tienten mit mittelschwerer oder schwerer Plaque-Psoriasis entweder Apremilast oder Placebo.20,21 Mehr als die Hälfte derPatienten hatten zuvor schon eine konventionelle und/oder eine biologische Therapie erhalten. Nach 16 Wochen wiesen 59% bzw. 56% der Patienten eine Besserung gemäß PASI 50 auf. Eine PASI 75-Verbesserung wurde bei 29% bzw. 33% der Patienten beobachtet. In einer Phase 3b Studie (LIBERA-TE) erreichten 40% der Patienten nach 16 Wochen ein PASI 75-Ansprechen, und über 52 Wochen nahm der Anteil auf über 50% zu.22 Im Mittel verbesserte sich der PASI in der Gesamt-population um bis zu 73%. Patienten, die Apremilast erhalten hatten, zeigten im Vergleich zum Kontrollarm eine ausgepräg-

te Besserung der Psoriasis an schwer zu behandelnden Kör-perregionen, wie den Nägeln und der Kopfhaut, was mit einer deutlichen Abnahme des Juckreizes und einer Verbesserung der Lebensqualität einherging.

Apremilast ist zudem zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis als Monotherapie oder in Kombination mit DMARDs zugelassen.19

Apremilast wird oral verabreicht und über fünf Tage hinweg in 10-mg-Schritten von initial 10 mg auf zweimal 30 mg pro Tag auftitriert.19 Nach der initialen Aufdosierung ist keine weitere Titration notwendig.

Die beobachteten Nebenwirkungen waren meist leicht bis mä-ßig ausgeprägt und traten auch bei längerer Exposition nicht gehäuft auf.19 Zudem zeigte sich unter Apremilast keine Organ-toxizität, keine erhöhte Infektionsgefahr oder ein erhöhtes Kar-zinomrisiko, und der PDE4-Inhibitor führte nicht zu relevanten Blutbildveränderungen. Routine-Laborkontrollen oder ein Tu-berkulose-Screening vor Therapiebeginn sind nicht erforderlich. Auch in Langzeituntersuchungen zeigte sich eine gute Verträg-lichkeit des Medikaments. Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Symptome, wie Übelkeit und Diarrhö, die meist zu Behandlungsbeginn innerhalb der ersten beiden Wochen auftreten.19 Diese waren meist selbstlimitierend und bildeten sich typischerweise innerhalb von zwei bis vier Wo-chen (Median: 16 Tage) wieder zurück.45 Mit zunehmender Therapiedauer traten gastrointestinale Beschwerden deutlich seltener auf.44

Eine Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit ist nicht zugelassen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten effiziente Verhütungsmaßnahmen anwenden. Ein Schwangerschaft-stest vor Therapie ist obligat. Eine Zulassung für Kinder liegt derzeit nicht vor. Es gibt hierzu ein aktuell laufendes Studien-programm.

Biologika sind therapeutische Proteine. Zur Behandlung der Psoriasis vulgaris sind derzeit mehrere Biologika zugelassen, die bestimmte bei der Erkrankung im Übermaß gebildete Zyto-kine spezifisch hemmen.23

Die Biologika wirken über die Immunsuppression in der syste-mischen Immunantwort und ermöglichen eine Psoriasisbe-handlung ohne Knochenmark- oder Nierentoxizität. Aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit haben sie die Therapiemöglichkeiten der Psoriasis im Vergleich zu konventionellen Therapieansät-zen erweitert.23,24

Da Biologika die Infektabwehr beeinträchtigen können und Reaktivierungen von Tuberkuloseinfektionen aufgetreten sind, ist bei allen Biologika vor Therapie ein Tuberkuloseausschluss erforderlich. Zudem dürfen die Biologika bei Patienten mit schweren und häufigen Infektionen nicht eingesetzt werden. So kam es in einzelnen Fällen auch zur Reaktivierung einer Hepatitis B. Bei der Behandlung mit Biologika sollten keine Le-bendimpfstoffe gegeben werden, und eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Ausnahmen sind bei einigen Biologika bei strenger Indikationsstellung möglich.Malignome sind unter Biologikatherapien nicht vermehrt auf-getreten. Eine abschließende Beurteilung kann zum heutigen Zeitpunkt nicht gegeben werden.23,24

Die derzeit zugelassenen Biologika lassen sich, entsprechend ihres Wirkmechanismus, in verschiedene Kategorien untertei-len:

• Substanzen oder Antikörper, die den Tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) hemmen: Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab Pegol

• Antikörper, die Interleukin(IL)-12 und /oder IL-23 hemmen: Ustekinumab, Guselkumab

• Antikörper, die IL-17 inhibieren: Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab

Die Namensgebung gibt Hinweise auf die Herstellung der Medikamente. Die Endung –cept steht für einen humanen rekombinanten Rezeptor/Fc Fusionsprotein (Beispiel Etaner-cept). – mab ist die Abkürzung für monoclonal antibody, also monoklonaler Antikörper. Die Endung - ximab steht für einen chimären Antikörper: Der variable Anteil und damit ca. 25% de Molekülmasse stammt von der Maus (murin), der Rest ist hu-man. Bei humanisierten Antikörpern sind nur noch die Antigen-bindungsstellen murin (Ixekizumab). Damit sind es nur noch ca. 5-10% Anteil von der Maus. Die Namen enden auf –umab. Vollständig humane Antikörper enden auf –mumab oder auch -numab (Beispiel Adalimumab, Secukinumab, Ustekinumab)

Biologika

TNF-α-Hemmung

Tumor-Nekrose-Faktor-alfa (TNF-α) ist ein proinflammato-risches Zytokin, das bei Psoriasispatienten im Blut und in den Hautplaques erhöht ist. Bei der Psoriasis-Arthritis wird TNF-alfa vermehrt auch in den befallenen Gelenksstrukturen gefunden, wo es von den synovialen Makrophagen und Lym-

phozyten produziert wird. Es konnte gezeigt werden, dass bei Psoriasispatienten der TNF-Spiegel im Serum und in den Haut-läsionen mit der Krankheitsaktivität vor und nach einer wirksa-men Psoriasis Behandlung korreliert.25

Infliximab ist ein chimärer, human-muriner monoklonaler IgG1-Antikörper gegen lösliche und transmembrane For-men von TNF-alfa.26 Das Präparat wird als intravenöse Infusion verabreicht.26 Zur Behandlung der Psoriasis wird jeweils eine Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht in Woche 0, 2 und 6 und danach alle 8 Wochen eingesetzt.Infliximab ist auch für die Behandlung der Psoriasis-Ar-thritis, der rheumatoiden Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis, des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa zugelassen.Im Verlauf der Therapie kann es zu einem Wirkver-lust durch Anti-Infliximab-Antikörper kommen.27 Diese werden auch für die selten auftretenden Infusionsreak-tionen verantwortlich gemacht.

Infliximab ist ein chimärer, human-muriner monoklona-ler IgG1-Antikörper gegen lösliche und transmembrane Formen von TNF-alfa.26 Das Präparat wird als intravenö-se Infusion verabreicht.26 Zur Behandlung der Psoriasis wird jeweils eine Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht in Woche 0, 2 und 6 und danach alle 8 Wochen eingesetzt.Infliximab ist auch für die Behandlung der Psoriasis-Ar-thritis, der rheumatoiden Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis, des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa zugelassen.Im Verlauf der Therapie kann es zu einem Wirkverlust durch Anti-Infliximab-Antikörper kommen.27 Diese wer-den auch für die selten auftretenden Infusionsreaktionen verantwortlich gemacht.

Adalimumab ist ein voll humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch an löslichen und membran-gebundenen TNF-alfa bindet und dessen biologische Funktion hemmt, indem er die Interaktion mit den zell-ständigen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert.30 Adalimumab ist zur Therapie der Psoriasis-Arthritis und zur Behandlung der Plaque Psoriasis zugelassen. 2016 wurde die Zulassung auf die Erstlinienbehandlung er-weitert, d.h. bei entsprechend schwerer Symptomatik ist auch eine Anwendung ohne vorherige Therapie mit kon-ventionellen Systemtherapeutika möglich. Adalimumab wird bei Patienten mit Psoriasis als subkutane Injektion verabreicht. 30 Nach einer Induktionsdosis von 80 mg in der ersten Woche wird Adalimumab in einer Dosierung von 40 mg jede zweite Woche eingesetzt, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis. Bei unzureichendem Ansprechen nach 16 Wochen ist eine Verkürzung des Dosisintervalls auf 40mg einmal wöchentlich möglich.30 Wenn es zum Wirkverlust, z.B. durch neutralisierende An-tikörper, kommt, ist eine Kombination mit MTX möglich. Aufgrund entsprechender Studienergebnisse ist das Me-dikament außerdem für die Behandlung der folgenden Erkrankungen zugelassen: Psoriasis-Arthritis, rheumato-ide Arthritis und juvenile idiopathische Arthritis, ankylo-sierende Spondylitis, Acne inversa, Morbus CrohnColitis ulcerosa, sowie nicht-infektiöse Uveitis.30

Adalimumab ist zur Behandlung von Kindern ab dem 4. Lebensjahr zugelassen. Die Dosierung erfolgt gewichts-adaptiert bis zu einer Maximaldosis von 40 mg. Die Do-sis wird in den Wochen 0 und 1 sowie danach alle zwei Wochen verabreicht.

Certolizumab Pegol ist ein rekombinantes humanisier-tes Antikörper-Fab’-Fragment gegen Tumornekrosefak-tor alpha (TNFα), das in Escherichia coli exprimiert und mit Polyethylenglycol(PEG) konjugiert wird.31

Der TNF-Inhibitor ist zur Therapie der Psoriasis-Arthritis und zur Behandlung der Plaque Psoriasis zugelassen. Certolizumab Pegol wird als subkutane Injektion verab-reicht.31 Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 400 mg (2 subkutane Injektionen á 200 mg) in Woche 0, 2 und 4. Anschließend beträgt die Erhaltungsdosis 200 mg alle 2 Wochen oder alternativ 400 mg alle 4 Wochen. Bei Pati-enten mit Plaquepsoriasis und unzureichendem Anspre-chen kann eine Dosis von 400 mg alle 2 Wochen erwo-gen werden.31 MTX sollte - soweit möglich - während der Behandlung mit Certolizumab Pegol weiter verabreicht werden. Außerdem ist das Medikament für die Behand-lung von Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis oder einer axialen Spondyloarthritis zugelassen.31

Etanercept ist ein humanes Tumornekrosefaktor-Re-zeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das selektiv löslichen TNF-alfa bindet und so dessen Wirkungen an den Zell-Rezeptoren hemmt.28 Etanercept wird entweder zweimal wöchentlich in einer Dosis von 25 mg oder einmal wö-chentlich in einer Dosierung von 50 mg als subkutane Injektion verabreicht.28 Alternativ kann das Medikament zweimal wöchentlich 50 mg für bis zu 12 Wochen gege-ben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dosis von zweimal wöchentlich 25 mg oder einmal wöchentlich 50 mg.28 Die Kombination von Etanercept plus Methotrexat führte im Vergleich zur Etanercept Monotherapie zu ei-ner weiteren Verbesserung des Ansprechens bei einemakzeptablen Verträglichkeitsprofil.29

Etanercept ist auch für die Behandlung der Psoriasis-Arthritis, der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopa-thischen Arthritis sowie der ankylosierenden Spondylitis zugelassen.Etanercept ist auch zur Behandlung von Kindern ab dem 6. Lebensjahr zugelassen. Die Dosierung erfolgt gewichtsadaptiert mit 0,8 mg/kg KG bis zu einer Maxi-maldosis von 50 mg wöchentlich. Die maximale Thera-piedauer beträgt 24 Wochen.

IL-23-Inhibition

IL-17-Blockade

Das proinflammatorische Zytokin IL-23 wird hauptsächlich von Dendritischen Zellen in der entzündeten Haut gebildet, da-neben aber auch von Makrophagen und Keratinozyten.32 Es be-steht aus den beiden Untereinheiten p19 und p40, die über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind. Während die p19 Untereinheit für IL-23 spezifisch ist, ist die p40 Untereinheit auch Bestandteil von IL-12. IL-23 induziert die Differenzierung von naiven T-Helfer Zellen (TH ) zu TH 17-Zellen, die das entzün-dungsvermittelnde Zytokin IL-17 sezernieren. Zudem scheint IL-23 auch die Pathogenität von TH 17-Zellen zu erhöhen.32 IL-23 kann unabhängig von IL-17 die Proliferation von Kerati-

Interleukin-17 wird von bestimmten CD4-positiven T-Zellen, den sogenannten TH 17-Zellen, unter anderem in der Haut gebildet. Nach Bindung von IL-17 an den IL-17 Rezeptor auf Keratinozyten, Fibroblasten und Endothelzellen in der Haut, sezernieren diese verschiedene inflammatorische Zytokine, Chemokine und antimikrobielle Peptide.32,35 IL-17 stimuliert

nozyten und die epidermale Hyperplasie initiieren und zusam-men mit IL-17 die Akanthose und die Infiltration von Neutrophi-len und IL-22- bzw. IL-17-bildenden Zellen in die geschädigte Haut induzieren.32

Die Blockade der IL-23/IL-17-Achse erwies sich bei der Be-handlung sowohl der Psoriasis als auch der Psoriasis-Arthritis als hochwirksam, und mehrere Antagonisten dieser Zytokine sind zur Behandlung dieser entzündlichen Erkrankungen zuge-lassen oder in klinischer Entwicklung.32

die Proliferation von Keratinozyten und rekrutiert Mastzellen, Neutrophile und Makrophagen. Indem es die Expression von Adhäsionsmolekülen verringert, leistet es der Zerstörung der Hautbarriere Vorschub. In der gesunden Haut kann IL-17 ge-meinsam mit IL-22 eine psoriasisähnliche Hautreaktion aus-lösen32,35

Ustekinumab ist ein vollhumaner, rekombinanter mono-klonaler IgG1-Antikörper, der an die gemeinsame p40-Untereinheit von Interleukin-12 (IL-12) und Interleukin-23 (IL-23) bindet.33 IL-12 stimuliert neben natürlichen Killer-zellen die Differenzierung von TH 1-Zellen. Ustekinumab wird als subkutane Injektion verabreicht.33 Nach einer Initialdosis von 45 mg und einer 45 mg Dosis 4 Wochen später, erfolgt dann die Gabe alle 12 Wochen. Bei Patien-ten mit einem Körpergewicht >100 kg beträgt die jeweili-ge Dosis 90 mg.33 Ustekinumab ist auch zur Behandlung der Psoriasis-Ar-thritis und bei Morbus Crohn zugelassen.33

Secukinumab ist ein rekombinanter voll-humaner mono-klonaler IgG1-Antikörper, der selektiv Interleukin-17A (IL-17A und das Heterodimer IL-17A/F) bindet und neutrali-siert.36 Durch die Bindung an IL-17 hemmt Secukinumab dessen Interaktion mit dem IL-17-Rezeptor.36

Neben der Plaque Psoriasis ist Secukinumab auch für die Behandlung der Psoriasis-Arthritis und der ankylosie-renden Spondylitis zugelassen.Die empfohlene Secukinumab Dosis beträgt 300 mg in Form von zwei subkutanen Injektionen zu je 150 mg.36

Nach Startdosen in den Wochen 0, 1, 2 und 3, folgen ab Woche 4 monatliche Erhaltungsdosen.

Ixekizumab ist ein rekombinanter humanisierter mono-klonaler IgG4-Antikörper, der mit hoher Affinität und Spe-zifität an Interleukin-17A (IL-17A und IL-17A/F) bindet und dieses neutralisiert.37

Ixekizumab ist neben der Behandlung der Plaque Pso-riasis auch zur Therapie von chronisch entzündlicher Darmerkrankungen zugelassen.37

Nach einer Initialdosis von zweimal 80 mg (=160 mg) wird Ixekizumab in der Induktionsphase 12 Wochen lang alle zwei Wochen in einer Dosierung von 80 mg subkutan verabreicht. Danach erhalten die Patienten in der Erhal-tungsphase einmal alle vier Wochen 80 mg.37

Guselkumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen die p19 Untereinheit von IL-23 ge-richtet ist.34 Das Präparat ist derzeit nur für die Behand-lung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis zugelassen. Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg als subkutane Injektion in den Wochen 0 und 4, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 8 Wochen.34

Brodalumab ist ein rekombinanter, rein humaner mono-klonaler IgG2-Antikörper, der mit hoher Affinität an den IL-17-Rezeptor bindet und die biologische Aktivität der proinflammatorischen Zytokine IL-17 und IL-25 blockiert.38

Brodalumab ist derzeit für die Behandlung der Plaquep-

soriasis zugelassen.38

Die empfohlene Dosis beträgt 210 mg und wird als sub-kutane Injektion in Woche 0, 1 und 2 gefolgt von 210 mg alle 2 Wochen, verabreicht.38

Sonstige Therapien

Die Phototherapie stellt als erste Eskalationsstufe zur topi-schen Therapie und bei (relativer) Kontraindikation für eine systemische Therapie eine wichtige Option im ambulanten Be-reich dar. Bei unzureichendem Ansprechen auf eine topische Therapie ist eine Phototherapie oftmals mit guten Erfolgen ver-bunden und wird in der Regel unter Fortführung der topischen Therapie durchgeführt.2

Dabei wird UV-Licht definierter Wellenlängenbereiche einge-setzt, das durch die Hemmung der Entzündung (Reduktion von Entzündungszellen und ihren Mediatoren) und die Reduktion der gesteigerten epidermalen Proliferation in die Genese der Psoriasis eingreift. Zu den gängigen Phototherapiemethoden gehören die selektive UVB-Therapie mit 311 nm sowie die Photochemotherapie mit Psoralen plus UVA-Strahlen (PUVA). Nach neuesten Studien ist besonders die Balneophototherapie in Form der Bade-PUVA und der Sole-UV-B311- Phototherapie deutlich effektiver als die konventionelle Lichttherapie. 41

Aufgrund dieser Studienergebnisse werden die beiden Verfah-ren von den gesetzlichen Krankenversicherungen erstattet. Es dürfen maximal 35 Behandlungen (3-4x wöchentlich) durchge-führt werden, danach ist eine Therapiepause von 6 Monaten vorgeschrieben. Bei diesen Therapieformen werden die Pati-enten zunächst gebadet und anschließend mit UV- Licht be-strahlt.

Das karzinogene Risiko ist bei dieser Therapieform in der Re-gel gering, jedoch sollte bei Patienten mit Hautkrebs die Indika-tionsstellung der Phototherapie im Einzelfall geprüft werden. Auch eine positive Familienanamnese für Malignome der Haut muss ggf. in Betracht gezogen werden. Patienten mit bekann-ter erhöhter Lichtempfindlichkeit z.B. durch angeborene Gen-

defekte sind ggf. für die Therapie nicht geeignet.

Die orale PUVA, bei der Psoralen in Tablettenform eingenom-men werden, ist deutlich schwieriger in der Handhabung, da die photosensibilisierende Wirkung ganztägig anhält und die Pati-enten die natürliche Sonne daher konsequent meiden müssen. Außerdem müssen Sonnenbrillen mit seitlichem Lichtschutz getragen werden, um eine Schädigung der Augen zuvermeiden. In der Therapie der Psoriasis hat die Bade PUVA die orale PUVA daher weitgehend verdrängt.

Insgesamt sind Maßnahmen zur Früherkennung sowie Haut-krebsprävention bei allen Patienten, die eine Phototherapie er-halten, von großer Bedeutung. Vor Therapiebeginn muss durch eine ausführliche Anamnese die Einnahme phototoxisch wirk-samer Medikamente ausgeschlossen werden. Das Absetzen solcher Medikamente ist ggf. vor Beginn einer Phototherapie notwendig. Im Einzelfall sind Art des Medikamentes, Eigenana-mnese zu stattgefundenen Belichtungen und evtl. das Ergeb-nis einer Lichttreppe zu berücksichtigen. Bei einer Lichttreppe erfolgt eine ansteigende UV-Lichtexposition kleiner Testareale. Sie dient der Definition der minimalen Erythemdosis. Hierdurch kann die Startdosis und die Steigerungsdosis für eine Lichtthe-rapie festgelegt werden. Bei der Indikation zur Phototherapie ist aber auch die berufliche oder private UV-Exposition sowie die UV- lichtbedingte Vorschädigung der Haut in Betracht zu ziehen.

Phototherapie

Zur Basistherapie im akuten Erkrankungszustand sowie zur In-tervalltherapie gehört die topische Anwendung von harnstoff- (3-10%) und/oder salicylsäurehaltigen Salben (3-10%).1

Daneben kann eine topische Therapie mit Glukokortikostero-iden (Kortikoiden) und/oder Vitamin-D3-Analoga bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Psoriasis in der Induktions-phase zum Einsatz kommen. Zur topischen Induktionsthera-pie kommen potente Klasse-III- oder kurzfristig sehr potente Klasse IV-Kortikosteroide ggf. in fester Kombination mit Vit-amin-D3-Analoga zum Einsatz. Die Kombination beider Wirk-stoffe ermöglicht einen schnelleren Wirkungseintritt. Bei er-folgreichem Ansprechen der Kombinationstherapie wird in der S3-Leitlinie ein langsames Ausschleichen der Kortikosteroide empfohlen, wohingegen die Therapie mit Vitamin-D3-Analoga als Erhaltungstherapie über einen längeren Zeitraum fortge-setzt werden kann.2 Man spricht von einer intermittierenden Erhaltungstherapie, wenn nach einer erfolgreichen Indukti-

onstherapie Vit-D3-Analoga und/oder Kortikosteroide ein- bis zweimal wöchentlich auf die abgeheilten Psoriasisplaques aufgetragen werden, um einen Rebound zu vermeiden.Steinkohlenteerpräparate werden wegen des Verdachts der Kanzerogenität nur noch wenig verwendet.Topische Calcineurininhibitoren haben in Studien Wirksamkeit bei Psoriasis nachweisen können. Die Leitlinie beschreibt den Einsatz besonders an kortikoidempfindlichen Arealen, wiez.B. dem Genitale.2 Calcineurininhibitoren haben in Deutsch-land ausschließlich eine Zulassung zur Therapie der atopi-schen Dermatitis. Ein Einsatz der Präparate bei der Psoriasis wäre daher außerhalb der zugelassenen Indikation.8,39

Große Erfahrungen bestehen in der Lokaltherapie mit Dithra-nol einem synthetischen Teerderivat, das bis in die frühen 80er Jahre eines der beliebtesten Topika im stationären Bereich war. Im ambulanten Bereich werden insbesondere die Verfär-bung von Haut und Wäsche als störend empfunden.40

Topische Therapie

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