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Organs-on-a-Chip werden immerhäufiger als ethisch vertretbare Al-ternative zu Tierversuchen genanntund wurden kürzlich vom World Eco-nomic Forum zu den “Top 10 Emer-ging Technologies in 2016“ gezählt.Was aber sind Organ-on-a-Chip-Sys-teme und wo liegt ihre Anwendung?

Die Kosten zur Einführung einesneuen Medikaments von der Ent-wicklung bis zur Markteinführungbetragen bis zu 2,8 MilliardenEuro [1]. In einem mehrstufigenEntwicklungszyklus entsteht ausdurchschnittlich 10.000 Prüfsub-stanzen im Verlauf der Wirkstoff-

entwicklung über die vorklinischeund klinische Testphase im SchnittnureinWirkstoff,derabschließendeinebehördlicheZulassungalsVor-aussetzung für die Marktfähigkeitenthält. Ein solcher Entwicklungs-zyklus dauert typischerweise mehrals 10 Jahre und die hierfür not-wendigenKostenhabensich indenletzten 20 Jahren um über 1.400 %erhöht [1]. Trotz der stetig anstei-genden Investitionen in Forschungund Entwicklung ist die Anzahl derzugelassenen Medikamente dabeijedoch relativ konstant geblieben(� Abb. 1). Neue Medikamentemüssen vor der Zulassung eine hö-

here Wirksamkeit gegenüber be-reits eingeführten Substanzen auf-weisen und sollten dabei geringereNebenwirkungen verursachen. Diesstellt, abhängig von Wirkmecha-nismus und Zielorgan, ganz unter-schiedliche Herausforderungen andie Entwicklung neuer Medika-mente.

Eine der größten Hürden ist dieÜbertragung präklinischer For-schungsergebnisse an Zellkulturenund Tiermodellen auf den Men-schen.Besondershäufig führenfeh-lende Wirksamkeit oder unvorher-gesehene Toxizität im Menschen

Organs-on-a-Chip:Neue Perspektiven in der Medikamenten-entwicklung und Personalisierten MedizinAlexander Mosig, Janna Nawroth und Peter Loskill

Quelle: Fraunhofer IGB

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zur kostspieligen Eliminierung vie-ler Prüfsubstanzen in den klinischenTestphasen [2] (� Abb. 2). Umge-kehrt istmöglich,dassToxizitätsme-chanismen, die speziesspezifisch inTiermodellen auftreten und zurAufgabe des jeweiligen Wirkstoffesführen, für den Menschen keine Ge-fahr darstellen. Zu den bislangschwer identifizier- und isolierba-ren Toxizitätsmechanismen gehö-ren Reaktionen, die mehr als ein Or-gan oder Gewebe involvieren. EinBeispiel hierfür ist die chemisch-in-duzierte aber durch das Immunsys-tem vermittelte Hepatoxizität. Die-se Formen der Toxizität zählt zu denam häufigsten in der präklinischenTestungübersehenenToxizitätsme-chanismen [4]. Toxische Metabolitewerden hier in der Leber gebildetund führen nachfolgend zu einerAktivierung von Immunzellen, derFreisetzung von entzündungsför-dernden Zytokinen und letztend-lich zu einer Schädigung der Leber.Das Antibiotikum Trovafloxacin,das nach Markteinführung auf-grund idiosynkratischer Toxizitätwieder vom Markt genommen wer-den musste, ist hierfür ein promi-nentes Beispiel. Erst nach Marktein-führung wurde erkannt, dass nachAktivierung des Wirkstoffs in An-

wesenheit bakterieller Lipopolysac-charide, die Freisetzung pro-inflam-matorischer Zytokine bei den be-troffenen Patienten zu einer Schä-digung der Leber führt [5, 6]. Einweiteres Beispiel ist Naphthalin,ein Gefahrstoff, dessen Toxizität inder präklinischen Testung mit kon-ventionellen In-vitro-Testmetho-den nur schwer erfassbar ist.Naphthalin ist ein polycyclisch-er Aromat und Hauptbestandteilvon Mottenkugeln und wichtigerGrundbaustein bei der Synthesevon im Haushalt genutzten Chemi-kalien. ImmenschlichenKörperent-

stehen nach oraler Aufnahme vonNaphthalin in der Leber toxischeMetabolite, die zu einer Absenkungder Verfügbarkeit von Glutathion,einem präventiv wirksamen Sub-strat zum Schutz vor reaktiven Sau-erstoffverbindungen, führen [7].Nach erhöhter Exposition gegen-über Naphthalin kommt es nebeneiner Schädigung der Leber zur Bil-dung von Tumoren und Ödemen inder Lunge [8, 9].

Modelle derpräklinischen Testung

Typischerweise werden für solcheUntersuchungen in der präklini-schen Phase zunächst biochemischeund zellbasierte In-vitro-Assaysdurchgeführt, gefolgt von Studienan Tiermodellen, die von Zebrafi-schen über Ratten und Mäuse bishin zu Hunden und Affen reichen.Bei den zellbasierenden Assayswerden zumeist Multititerplattenvon zweidimensional gewachsenenZellverbänden eingesetzt und mitverschiedenen (häufig optischen)Analysemethoden erfasst. Als Zell-systeme werden dabei kostengüns-tige und einfach zu handhabendeimmortalisierte Zelllinien, z. B. HEK-oder HepG2 Zellen, und in seltene-ren Fällen primäre Zellen einge-setzt. Diese Systeme sind zumeist

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Neu zugelassene Wirkstoffe

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Abb. 1: Verlauf der Entwicklungskosten und der Anzahl zugelassener Wirkstoffe inden letzten Jahrzehnten veröffentlicht in 2014 in einem Briefing des Tufts Center forthe Study of Drug Development (Briefing: Cost of Developing a New Drug November18, 2014, Joseph A. DiMasi)

Abb. 2: Typische Kosten, Zeitverlauf und Erfolgsrate der Wirkstoff-Entwicklung in den2010er Jahren. Die fehlende Prädiktivität der präklinischen Testung führt zur Elimi-nierung vieler Prüfsubstanzen in der Klinischen Phase, verbunden mit einem steilenAnstieg der Gesamtkosten [1, 3]

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hochdurchsatzfähig, bilden aber inkeiner Weise die In-vitro-Gewebe-struktur bzw. -funktion und die Ein-bindung in den Blutkreislauf nachund haben dementsprechend star-ke Einschränkungen in ihrer Prädik-tivität für Wirksamkeit und Toxizi-tät im Menschen. Eine sekundärwirksame Toxizität, bei der toxischeMetabolite nicht direkt am Ort ihrerWirkung entstehen, sondern wie imFall von Naphthalin zunächst in derLeber gebildet werden müssen, istmit konventionellen zellbasiertenAssays schwer erfassbar. Zur Identifi-kation dieser Toxizitätsmechanis-men sind komplexe In-vitro-Testsys-teme erforderlich. Diese Testsyste-me müssen neben definiert-en Stoffwechselleistungen einzelnerOrgane auch die potentielle Beteili-gung des Immunsystems einschlie-ßen. Hierfür werden bislang Tiermo-delle benötigt, in denen der komple-xe Wirkmechanismus auf systemi-scher Ebene unter Berücksichtigungvon Organ-Wechselwirkungen er-fasst werden kann [10].

Als Tiermodelle werden meist Nage-tiere, wie etwa die Maus oder dieRatte, eingesetzt, da diese Tierarteneine kurze Generationszeit habenund außerdem in hoher Besatzdich-te gehalten werden können. Im Ver-gleich zum Menschen weisen dieseTiermodelle allerdings aufgrundevolutionär voneinander abwei-chenden Entwicklungen in der An-passung an unterschiedliche Lebens-räume und Ernährungsstrategienspeziesspezifische physiologischeUnterschiede auf. In einer vielbeach-teten Arbeit beschrieben beispiels-weise Seok et al., dass die zellulärenMechanismen der Genregulationbei Entzündungsreaktionen infolgevon Verbrennungen, Traumata oderEndotoxämie zwischen Tier undMensch kaum miteinander ver-gleichbar sind [11]. Diese Arbeit gabden Anstoß zu einer anhaltend kon-trovers geführten Debatte über die

prinzipielle Nutzbarkeit von Tiermo-dellen in der biomedizinischen For-schung [12]. Wegen bislang fehlen-der Alternativen aber werden alleinin Deutschland jährlich fast drei Mil-lionen Versuchstiere getötet (nachBericht des Ministeriums für Ernäh-rungundLandwirtschaft fürdas Jahr2016). Diese Zahlen zeigen, dass eindringender Bedarf an humanen In-Vitro-Testsystemen besteht.

Vorteile vonOrgan-on-a-Chip ModellenDurch Nutzung humanen Zellmate-rials lassen sich speziesbedingte Un-terschiede zwischen Tier- und Hu-manstudien sowie die Tötung vonLabortieren prinzipiell vermeiden.In konventionellen Zellkulturenwird jedoch die strukturelle Anord-nung unterschiedlicher, zum Teilhochspezialisierter Zelltypen inner-halb eines Organs zumeist nicht be-rücksichtigt. Für die Abbildung ei-ner physiologischen Zellfunktionsind definierte Zell-Zell-Interaktio-nen jedoch von außerordentlicherBedeutung. So zum Beispiel habenmechanostimulatorische Reize beider Atmung [13] und Darmperistal-

tik [14] oder die heterogene Versor-gung der Gewebe mit Nährstoffenund Sauerstoff [15] einen bestim-menden Einfluss auf die Ausbildungund Regulierung einer mikrophysi-ologischen Umgebung. Eine Stö-rung dieser mikrophysiologischenBedingungen ist deshalb die Grund-lage fast aller nicht-genetisch be-dingten Erkrankungen [16].

Organ-on-a-Chip-Modelle habendas Ziel, diese mikrophysiologi-schen Bedingungen möglichst le-bensecht in vitro abzubilden unddamit die typischen Nachteile kon-ventioneller Zellkulturen weitest-gehend zu vermeiden. Eine großeHerausforderung bei der Kultivie-rung komplexer, dreidimensionalerOrganmodelle unter physiologischrelevanten Bedingungen besteht inder Aufrechterhaltung ihrer Funkti-on über längere Zeiträume. DieMikrofluidik und die darauf auf-bauenden mikrofluidisch perfun-dierenden Biochip-Systeme bildendie Grundlage zur langfristigen undstandardisierten Versorgung sol-cher künstlichen Gewebe und stel-len deshalb eine bedeutende Wei-

Abb. 3: Beispiele von Organ-on-a-Chip Systemen. (a) Der Alevolar-Chip (Harvard Uni-versität/Emulate Inc.) reproduziert die Gewebestruktur sowie Scher- und Dehnkräftean der Grenzfläche zwischen Atemluft und Kapillarblut. (b) Der Leber-Chip (Univer-sitätsklinikum Jena) bildet das Zusammenspiel von Lebergewebe, Sauerstoffversor-gung und zirkulierenden Immunzellen nach. (c) Der Herzmuskel-Chip (FraunhoferIGB/Universität Berkeley) reproduziert die anisotropische Anordnung, Kontraktionund Reizweiterleitung der Kardiomyozyten sowie deren Versorgung über Kapillar-gefäße in der Herzkammer

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terentwicklung bisheriger Zellkul-turansätze dar. Organ-on-a-ChipSysteme wurden von Bhatia undIngber kürzlich als„ ... mikrofluidi-sche Geräte für die Kultivierung le-bender Zellen in kontinuierlich per-fundierten, mikrometer-dimensio-nierten Kammern zur Modellierungphysiologischer Funktionen von Ge-weben und Organen“ beschrieben[17]. Diese miniaturisierten Zellkul-tursysteme erlauben die Kultivie-rung künstlich erzeugter Organge-webezurNachbildungeiner spezifi-schen Organfunktion in vitro unterkontrollierten Bedingungen. DieseOrganfunktion kann beispielweiseeine biologische Barriere (z. B. imDarm, inderLungeoderanderBlut-Hirn-Schranke), eine Stoffwechsel-oder Speicherfunktion (z. B. in derLeber oder im Fettgewebe) oder ei-

ne mechanische bzw. tragendeFunktion (wie z. B. im Herzen bzw.im Knochen oder Knorpelgewebe)sein.

Zellquellen fürOrgan-on-a-Chip Systeme

Bislang wurden, ähnlich wie in klas-sischen Zell-Assays, in Organ-on-a-Chip Systemen vor allem immortali-sierte Zelllinien (Krebszellen bzw.virustranformierte Zelllinien) ver-wendet. Nach zum Teil jahrzehnte-langer Kultur im Labor und durchgenetische Veränderungen konntedie ursprüngliche Funktionalitätdieser Zellen aber meist nur unzu-reichend aufrechterhalten werden.Primäre humane Zellen stellen da-her eine interessante Alternativefür Organ-on-a-Chip Systeme dar.Die Isolation primärer Zellen, z.B.

aus Organresektionen, ist jedochtechnisch anspruchsvoll und das iso-lierte Zellmaterial kann bereits pa-thologisch verändert sein. Einer ge-planten Organresektion geht zu-dem in der Regel eine Therapie vor-aus, die, abhängig von der spezifi-schen Erkrankung und den einge-setzten Wirkstoffen, eine hohe Va-riabilität im isolierten Zellmaterialnach sich ziehen kann. Diese zellulä-ren Veränderungen sind nur be-dingt spezifisch erfassbar und kön-nen deshalb potentiell zu erhebli-chen interindividuellen Unterschie-den in den kultivierten Gewebenführen. Gewebe aus pathologischveränderten primären Zellen bildendeshalb nicht notwendigerweisedie jeweilige Erkrankung oder gardiePhysiologiegesunderOrgane imBiochip ab. Die Nutzung induzierterpluripotenter Stammzellen (iPS)kann hier eine Lösung darstellen.iPS-Zellen besitzen prinzipiell dieFähigkeit in geeigneter Anordnungund Kultur die Funktion unter-schiedlicher Organe in vitro abzu-bilden. Weiterhin ruhen auf diesenZellen die Hoffnungen der neuenMöglichkeiten einer personalisier-ten Medizin, mit deren Hilfe z. B.genetisch assoziierte Erkrankungenin Organ-on-a-Chip Modellen nach-gebildet und neue Therapieoptio-nen entwickelt werden können.Solche Gewebe könnten künftig fürdie Entwicklung individualisierterBehandlungsmöglichkeiten ge-nutzt werden und eröffnen voll-kommen neue Perspektiven in derbiomedizinischen Forschung.

Beispiele vonOrgan-on-a-Chip Systemen

ZurErschließungdieserneuenMög-lichkeiten müssen die grundlegen-den Funktionen des jeweiligen Or-gans in vitro nachgebildet werden.Zum Beispiel sind alle menschlichenOrgane von speziellen Gewebe-Barrieren umgeben, die den Aus-tausch von Flüssigkeiten, Gasen,

Arbeitsgruppe Institut / Firma Land Organsysteme

Alexander Mosig Universitätsklinik Jena Jena, DDarm, Leber, Knochen,

Blut-Hirn-Schranke

Peter Loskill Fraunhofer IGB Stuttgart, DHerz, Fettgewebe, Retina,

HautMartin Stelzle NMI Reutlingen, D Leber

TissUse GmbH Berlin, D Multi-Organ PlattformAndries van der Meer

University of TwenteNiederlande

Gefäße, Blut-Hirn-Schranke

MIMETASLeber, Gefäße,

zentrales NervensystemPaul Wilmes Universität Luxemburg Luxemburg Darm/MikrobiomNathalie Picollet-D’Hahan

CEA Frankreich Prostata

Olivier GuenatInSphero

SchweizLeber, Tumor

Universität Bern Lunge, MikrogefäßeAlveoliX (Bern Spin-Off) Lunge

Noo Li Jeon Seoul National University SüdkoreaGehirn, Blutgefäße,

LymphgefäßeCN Bio UK Leber

Linda Griffith MIT

USA

Multiorgane

James HickmanUniversity of Central

FloridaHerz, Hirn

HµREL (UCF Spin-Off) Statisches MultiorgansystemDon Ingber Wyss, Harvard Lunge, Darm, u. a.Janna Nawroth Emulate (Wyss Spin-Off) Lunge, Leber, Herz u. a.Roger D. Kamm MIT Mikrogefäße, BrustkrebsLuke P. Lee UC Berkeley Leber

Micheal L. Shuler Cornell UniversityLeber, Magen-Darm-Trakt,

Lunge

John P. Wikswo Vanderbilt UniversityGehirn, Herz,

Blut-Hirn-SchrankeMartin Yarmush Rutgers University Leber, Blut-Hirn-Schranke u.a.Steve George WU St. Louis Blutgefäße, TumoreTeresa Woodruff Northwestern University Fortpflanzungsorgane

Tab. 1: Beispiele von Arbeitsgruppen die weltweit an Organ-on-a-Chip Systemen arbeiten

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Zellen, sowie Nähr- und Wirkstof-fen aus dem extrazellulären Raumund der Blutbahn regulieren undSchutz vor mechanischen Kräften(z. B. Scherkräfte des Blutstroms)und Krankheitserregern bieten.Diese Grenzflächen spielen eine be-sonders wichtige Rolle in der Phar-makokinetik von Medikamentenund sind zugleich ausschlaggebendin vielen pathologischen Verände-rungen von Austauschs- und Im-munprozessen beteiligt, wie etwain entzündlichen Krankheiten,Ödemen, und Störungen des Ver-dauungssystems. Die Kombinationmikrofluidischer Systeme mit Bar-riere-Geweben aus menschlichenZellen ermöglicht die detaillierteNachahmung und direkte Beobach-tung der dynamischen Wechselwir-kungen, die zwischen menschlichenOrganen und umgebenden Körper-flüssigkeiten stattfinden.

Am Wyss Institut für Biologisch-Inspi-riertes Ingenieurswesen an der Uni-versität Harvard, sowie im Spin-off

Unternehmen Emulate, wurden be-reits eine Reihe an Organ-Chips fürStudien spezieller Barrierefunktio-nen entwickelt. Besonders weit ent-wickelt sind die Modelle der alveola-ren und bronchialen Barrieren in derLunge, die z.B. das direkte Beobach-ten der schädlichen Wirkung von Zi-garettenrauch auf das Flimmerepi-thel ermöglichen [18]. Der Alveolar-Chip bildet die Gewebsbarriere inden Lungenbläschen nach, durch dieder Gasaustausch zwischen Atemluftund Blut erfolgt (Abb. 3a) [13]. Ähn-lich der Situation in der Lunge, be-steht auch im Biochip diese Blut-Luft-Schranke aus drei Lagen, nämlich ausden zur Alvelolarluft hin gerichtetenEpithelzellen, einer zentralen durch-lässigen Membran, und den inneren,zum kapillaren Gefäßlumen hin ge-richteten Endothelzellen. Der Blut-strom in den Kapillargefäßen wirddurch die stetige Perfusion von Nähr-lösung durch den mikrofluidischenKapillarkanal nachgeahmt. Hier-durch sind die Endothelzellen im Bio-chip physiologischen Scherkräften

ausgesetzt und können ebenso aufdiesem Wege, wie auch in der Lunge,in der Blutbahn zirkulierende Stoffeund Zellen die Grenzfläche zu denEpithelzellen erreichen. Eine Biochip-Studie rekonstruierte z. B. die Ein-wanderung von Immunzellen ausdem Kapillargefäß ins entzündeteLungenepithel. Des Weiteren bietetder Alveolar-Chip die Möglichkeit,wie in der menschlichen Lunge bei je-dem Atemzug, die Lungenbläschen-Grenzfläche mittels zweier Vakuum-Kanäle rhythmisch zu dehnen. Dieeinhergehende Deformation des Ge-webes hat grundlegenden Einflussauf die Barrierefunktion. So zeigte ei-ne Studie im Lungen-Chip, dass dieatmungsbedingte Dehnung die Auf-nahme von Feinst-Staubpartikeln indie Lungenbläschen und das resultie-rende Entzündungspotential signifi-kant erhöhen. Im Vergleich zu ande-ren in vitro oder Tiermodellen spie-gelt das Lunge-on-a-Chip System dieSituation im Patienten deutlich bes-ser wider [19].

Herz- und Lebersysteme sind nebenden Barriere-Systemen von beson-derem Interesse, da in der pharma-kologischen Entwicklung vieleWirkstoffkanditaten aufgrund vonKardio- oder Hepatotoxizität schei-tern. Am Jenaer Universitätsklini-kum wird an einem Leber-on-a-Chip System, einem mikrofluidfischversorgten Lebermodell, gearbei-tet. Dabei werden Endothelzellen,

IPS Zellen

Einzel- oder Multi-Organ-Systeme Anwendungsgebiete

Medikamenten-enwicklung

Krankheitsmodelle

Personalisierte Medizin

Toxizitäts- Screenings

Mechanische Studien

Mikrobiom Foschung

Patient

Abb. 4: Anwendungsgebiete der Einzel- oder Multi-Organ-Systeme

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Makrophagen, Sternzellen und He-patozyten als dreidimensionalerZellverband ähnlich der Anordnungim Lebersinusoid in einem Biochipkultiviert (� Abb. 3b) [20]. Die Bio-chipsverfügenüber integrierteSau-erstoff-Sensoren zur kontinuierli-chen Messung der Sauerstoffsätti-gung des Kulturmediums. Dadurchkann durch Steuerung der Perfusi-onsgeschwindigkeit des Kulturme-diums die lokale Sauerstoffversor-gung im Lebermodell definiert ge-steuert werden.

Durch Einbindung zirkulierenderImmunzellen werden essentielleFunktionen des Immunsystems in vi-tro nachempfunden und Krank-heitszustände wie das entzün-dungsassoziierte Leberversagen le-bensnah nachgebildet [21]. Dabeikonnte ein hoher Grad an Überein-stimmung zwischen dem Verlauf ei-ner simulierten Infektion im Biochipund Veränderungen im Tiermodellund, wichtiger noch, funktionalenVeränderungen beim Patienten be-obachtet werden. Der Leber-Chipfindet bereits routinemäßig Ein-satz bei der Entwicklung neu-er nanopartikelgestützter Thera-pieansätze zur gezielten Behand-lung von entzündungsvermittel-ten Leberfunktionsstörungen [22].

Auch im Bereich von Herz-on-a-Chip Modellen wird an einer Viel-zahl von Systemen geforscht. Einmikrofluidisches System das einzel-ne Herzmuskelfasern integriert,wird derzeit am Fraunhofer-Institutfür Grenzflächen- und Bioverfah-renstechnik IGB in Stuttgart und derUC Berkeley in den USA entwickelt.Dieser Herz-Chip ermöglicht dieKultivierung von Herzmuskelfasernin einer physiologischen Umge-bung, die in Abmessungen undGeometrie der in-vivo-Struktur ent-sprechen (� Abb. 3c). Die Herzmus-kelfasern bestehen aus einem hoch-gradig anisotropen 3D Gewebe aus

Kardiomyozyten, das aus menschli-chen iPS-Zellen gewonnen wurde.Das Gewebe kann über mikroskopi-sche Kanäle präzise und kontrolliertversorgt werden, wobei es durch ei-ne künstliche Endothelbarriere vorScherkräften geschützt ist. Dadurchkönnen die Gewebe über mehrereWochen kultiviert werden und wei-sen eine physiologische Funktiona-lität auf. In ersten Versuchen mitArzneimitteln-Präparaten konntebereits gezeigt werden, dass die Ge-webe in Bezug auf die pharmakolo-gische Prädiktion gegenüber klas-sisch verwendeten Zell-Assays bzw.Nagetiermodellen Vorteile besit-zen. Das Herzmodell weist dabei inseiner Physiologie eine große Ähn-lichkeit mit Großtieren bzw. demMenschen auf [23].

Weltweit arbeiten eine Reihe wei-terer Arbeitsgruppen an der Ent-wicklung weiterer Einzel- oder Mul-ti-Organ-Systemen, die in Tabelle 1beispielhaft aufgelistet sind.

Multi-Organ-Systeme

Das Konzept der Mikrofluidik er-möglicht auch das Verknüpfen un-terschiedlicher Organ-Systeme zuMulti-Organ-Chips. Indem Zellkul-turmedium ähnlich dem Blutflussvon einem Gewebe zum nächstentransportiert wird, können dynami-sche Interaktionen zwischen meh-reren Geweben/Organen erfasstwerden. Somit kann der komplexeBlutkreislauf des Menschen (ansatz-weise) nachgebildet und Prozesse,wie z. B. die Aktivierung und Ein-wanderung von Immunzellen, dieveränderte Wirkung von Medika-menten durch Metabolisierung, derEinfluss von ADME-Prozessen (Ab-sorption, Distribution, Metabolis-mus und Elimination) auf die Phar-makokinetik oder Stoffwechsel-Prozesse, wie die insulin-bedingteGlukose-Aufnahme, integriert wer-den. Vor einigen Jahren rief die U.S.Behörde DARPA (Defense Advan-

ced Research Projects Agency, einedem US Verteidigungsministeriumsangeschlossene und für die Ent-wicklung neuartiger Technologienverantwortliche Behörde) die bio-medizinische Forschungsgemeindeauf, essentielle menschliche Organein mikrofluidischen Chips nachzu-bilden. Der menschliche Kreislaufsollte durch Verknüpfung unter-schiedlicher Organmodelle nach-empfunden und so die Biologie desmenschlichen Körpers in vitro simu-liert werden. Das Harvard Wyss In-stitut erhielt im Rahmen dieser Aus-schreibung $37 Millionen für ein Pi-lotprojekt, in dem bis 2017 zehnverschiedene menschliche Organ-Chips gebaut und verbunden wer-den sollen. Dieses Projekt, das auchvon Emulate Inc. unterstützt wird,hat bisher zur Entwicklung von sie-ben Organ-Chips, sowie neuartigenGerätetechnologien geführt, diezur automatisierten Chip-Kulturund Analyse notwendig sind.

Die Verknüpfung von Einzel-Or-gansystemen kann durch stati-sche Multi-Organ-Plattformen oderdurch flexible Verbindung von ein-zelnen Organ-Chips erfolgen. Letz-terer Ansatz wird neben denWyss/Emulate Forschern auch vonden Teams des Jenaer Uniklinikumsund des Stuttgarter Fraunhofer IGBverfolgt [24].

Einen statischen Multi-Organ-An-satz verwendet beispielsweise dieBerliner Firma TissUse, die frühzei-tig mit der kommerziellen Entwick-lung von Multi-Organ-Systemen be-gann. Auf einer vom FraunhoferIWS in Dresden entwickelten Perfu-sionsplattform wird Nährmediumunter3DGewebeninTranswell-Ein-sätze zirkuliert und so beliebige Ge-webe miteinander kombiniert [25].Unabhängig vom gewählten An-satz ist das Potential von Multi-Organ-Systemen inzwischen allge-mein anerkannt. Auch wenn noch

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grundlegende Vorlaufforschungund eine Reihe von Entwicklungs-schritten notwendig sind, zeichnensich eine Vielzahl von Anwendungs-möglichkeiten ab, die bereitsheute den Ersatz von Tierversuchenin der Medikamentenentwicklungeinschließen und darüber hinaus-gehen.

Potentielle Anwendungen vonOrgans-on-a-Chip undMulti-Organ-Systemen

Medikamentenentwicklung:Die am häufigsten verwendete An-wendung von Organ-on-a-Chip Sys-temen ist die in der Medikamenten-entwicklung. Weitere Anwen-dungsgebiete finden sich entlangder gesamten F&E-Pipeline derPharmaunternehmen, wie etwadem Einsatz bei der Identifikationvon Wirkstoffkandidaten, in vorkli-nischen Wirksamkeits- und Toxizi-tätsstudien und der Begleitung kli-nischer Studien.

Toxizitäts-Screenings:Nicht nur in der pharmazeutischenIndustrie muss die Toxizität vonSubstanzen untersucht werden.Auch in anderen industriellen Sek-toren, z. B. bei der Markteinfüh-rung von Kosmetika, Nahrungsmit-teln, Medizintechnik oder Chemi-kalien, sind die Bestimmungen zurAbschätzung der Toxizität zu be-achten. Zur Umsetzung der soge-

nannten REACH-Verordnung (Reg-istration, Evaluation, Authorisati-on and Restriction of Chemicals)sind dazu eine Reihe von Scree-nings und Modelversuchen vorge-schrieben. Hier besteht ein großesAnwendungspotential für Organ-on-a-Chip Systeme.

Krankheitsmodelle:Durch Nachbildung der zellulärenund molekularen Grundlagen desmenschlichen Krankheitsgesche-hens können Organ-on-a-Chip Sys-teme wertvolle Werkzeuge bei derEntwicklung neuer Therapieansät-zedarstellen.DurchdieMöglichkeitzur Nutzung von humanem Zellma-terial und der Option den Komple-xitätsgrad der einzelnen Gewebe-modelle dabei fast beliebig zu ska-lieren, bieten diese Systeme ent-scheidende Vorteile in der Wirks-toffentwicklung gegenüber bishe-rigen Methoden. Komplexe Prozes-se im Krankheits- und Heilungsge-schehen können hierdurch bessernachvollzogen und verstandenwerden. Vor dem Hintergrund derneuen Möglichkeiten iPS-basieren-der Organ-Modelle ergeben sichdamit neuartige Ansätze in der Ent-wicklung spezifischer Wirkstoffe.

Personalisierte Medizin& PräzisionsmediziniPS-Zellen ermöglichen zudemkomplett neue Wege in der Ver-

wirklichung einer personalisiertenMedizin. Existierende Medikamen-te können beispielsweise zunächstin Organ-on-a-Chip Systemen desjeweiligen Patienten auf Effekte ei-ner wiederholten Gabe bei der Be-handlung chronischer Erkrankun-gen getestet werden. Hierdurchkönnen die jeweils am besten ge-eignetsten Wirkstoffe mit dem ge-ringsten Risiko von Nebenwirkun-gen ermittelt werden. Darüber hin-aus könnten Dosis-Wirkungs-Testsin Organ-on-a-Chip Systemen be-reits erste Informationen über an-gepasste Dosierungen liefern.

Fazit

Die aufgeführten Beispiele zumAnwendungsspektrum von Organ-on-a-Chip Systemen belegen dasgroße Potential dieser neuen Tech-nologie. Es ist zwar noch ein weiterWeg, bis die traditionellen Tiermo-delle ersetzt werden können, dochdurch die rasanten Fortschritte inder Entwicklung von Chip-Syste-men einerseits und den beeindru-ckenden Entwicklungen in der Re-generativen Medizin und des Tis-sue Engineerings andererseits, ha-ben Organ-on-a-Chip Systeme dasPotential, eine Schlüsseltechnolo-gie des 21. Jahrhundert zu bilden.Die kommenden Jahre werden zei-gen, ob die großen Hoffnungen,die auf dieser Technologie ruhen,erfüllt werden.

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Dr. AlexanderMosig

Dr. Janna Nawroth

Dr. Peter Loskill

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Korrespondenzadressen:Dr. Alexander MosigIntegriertes Forschungs- und Behandlungs-zentrum Sepsis und Sepsisfolgen,Universitätsklinikum JenaAm Klinikum 107747 JenaE-Mail: alexander.mosig@med.uni-jena.de

Dr. Janna Nawroth,Research & Development Lead,Emulate, Inc., 27Drydock Ave, Boston, MA 02210, USA,E-Mail: janna.nawroth@emulatebio.com

Dr. Peter Loskill,Abteilung Zell- und Tissue Engineering,Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- undBioverfahrenstechnik IGBNobelstr.1270659 StuttgartE-Mail: peter.loskill@igb.fraunhofer.de