| Monatsschrift Kinderheilkunde 10·98

Originalien

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U. Heininger · Klinik mit Poliklinik für Kinder und Jugendliche, Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen · M. Richter · Niedergelassener Kinderarzt, Lohfelden

Rezidivierende hypoton-hyporesponsive Episodennach DTa P-Hib-ImpfungKasuistik und Literaturübersicht

nen bei ähnlicher Wirksamkeit im Ver-gleich zu Ganzkeimvakzinen belegt [15,19, 22]. Dennoch muß auch nach Imp-fung mit azellulären Pertussiskombina-tionsimpfstoffen gelegentlich mit demAuftreten einer hypoton-hyporesponsi-ven Episode gerechnet werden, wie dienachfolgende Kasuistik eindrucksvollverdeutlicht. Sie stellt gleichzeitig diebislang erste Beobachtung des Wieder-auftretens dieser unerwünschten Be-gleitreaktion bei erneuter Impfung dar.

Fallbericht

Die Vorgeschichte des männlichenSäuglings war unauffällig. Bei normalerstatomotorischer und neurologischerEntwicklung erfolgten im Alter vonknapp 4 Monaten die ersten Immuni-sierungen mit einem DTPa-Hib-Kom-binationsimpfstoff, einer Hepatitis-B-Vakzine sowie einem oralen Poliomye-litisimpfstoff, welche nebenwirkungs-frei vertragen wurden. Etwa 4 Wochenspäter fanden bei dem gesunden Kindgegen 12.00 Uhr mittags die 2. Impfunggegen Hepatitis B sowie die erneute Ga-be der DTPa-Hib-Vakzine statt. Unmit-telbar postvakzinal ergaben sich keineAuffälligkeiten. Nach dem Mittags-schlaf präsentierte sich der Säuglingplötzlich mit „glasigen Augen“, war apa-thisch und reagierte nicht auf Stimula-tionen. Der Zustand hielt für etwa 15min an, ehe das Kind der Mutter wiedervöllig normal erschien. Fieber trat nicht

Hypoton-hyporesponsive Episodensind eine seltene Begleiterscheinungbei Säuglingen nach Diphtherie-Teta-nus- (DT-) und insbesondere Diphthe-rie-Tetanus-Pertussis-Impfung (DPT-Impfung) [6]. Sie manifestieren sichmeist in den ersten Stunden nach derImpfung. Die betroffenen Säuglinge be-finden sich in einem schockartigenZustand mit Blässe der Haut und redu-ziertem Muskeltonus („hypoton“) undwirken apathisch („hyporesponsiv“).Häufig besteht gleichzeitig Fieber. Gele-gentlich wird eine begleitende Zyanosebeobachtet, meist sind aber die Vital-funktionen wie Atmung und Kreislaufunbeeinträchtigt. Hypoglykämien wer-den nicht beobachtet. Nach wenigenMinuten, ausnahmsweise erst nachmehreren Stunden, ist die Episodeplötzlich beendet, und die Impflingesind wieder völlig unbeeinträchtigt [4].Die dem Ereignis zugrundeliegendenpathophysiologischen Vorgänge sindbis heute ungeklärt. Sorgfältige Nach-untersuchungen belegen, daß in kei-nem Fall mit Spätschäden zu rechnenist [1, 18]. Eine hypoton-hyporesponsiveEpisode stellt dennoch aus Gründender Vorsicht eine Kontraindikation füreine erneute Impfung mit der gleichenVakzine dar.

Seit 1994 wurden in Deutschlandund anderen Ländern die bis dahin ge-bräuchlichen Pertussisganzkeimimpf-stoffe weitgehend durch azelluläre Vak-zinen abgelöst. Sie wurden in Kombina-tion mit Diphtherie- und Tetanustoxoidumfangreichen Prüfungen unterzogen.In Deutschland fanden 3 dieser Studienstatt und haben die deutlich verbesserteVerträglichkeit der azellulären Vakzi-

OriginalienMonatsschr Kinderheilkd1998 · 146:972–975 © Springer-Verlag 1998

Zusammenfassung

Hintergrund: Hypoton-hyporesponsive Epi-

soden treten als seltene Begleiterscheinung

binnen weniger Stunden nach Diphtherie-

Tetanus- (DT-) oder Diphtherie-Tetanus-

Pertussis-Impfung (DPT-Impfungen) im

Säuglingsalter auf. Sie sind durch einen

schockartigen Zustand mit Blässe der Haut,

reduziertem Muskeltonus und Apathie ge-

kennzeichnet, der Minuten bis Stunden an-

hält, ehe eine plötzliche Normalisierung mit

Restitutio ad integrum eintritt. Die Ursache

ist ungeklärt.

Fall: Ein unauffällig entwickelter männlicher

Säugling zeigte im Alter von 5 Monaten nach

der 2. DTPa-Hib-Kombinationsimpfung (mit

azellulärer Pertussiskomponente) eine erste

hypoton-hyporesponsive Episode. Bei der

3. DTPa-Hib-Immunisierung 1 Monat später

kam es erneut zu einer hypoton-hyporespo-

siven Episode. Beide Episoden blieben ohne

Folge, der Junge entwickelte sich weiterhin

völlig normal.

Diskussion: Unsere Mitteilung soll an die

seltene Begleiterscheinung einer schockähn-

lichen Reaktion nach DT- bzw. DPT-Impfung

im Säuglingsalter erinnern. Sie wird auch bei

den neuen, sehr gut verträglichen azellulä-

ren Pertussisvakzinen beobachtet, wenn

auch offenbar seltener als nach DPT-Imp-

fung mit den herkömmlichen Ganzkeim-

vakzinen. Das hier erstmals berichtete wie-

derholte Auftreten einer solchen Reaktion

läßt bei unserem Patienten an eine indivi-

duelle Disposition denken.

Schlüsselwörter

Hypoton-hyporesponsive Episode · Impfung ·

Unerwünschtes Ereignis ·

Azelluläre Pertussisvakzine

Priv.-Doz. Dr. U. HeiningerUniversitätsklinik mit Poliklinik für Kinder und

Jugendliche, Loschgestraße 15,

D-91054 Erlangen&/fn-block:&bdy:

Monatsschrift Kinderheilkunde 10·98 | 973

U. Heininger · M. Richter

Recurrent hypotonic-hyporesponsiveepisodes after immunization with adiphtheria-tetanus-acellular pertussis-Hib component vaccine

Summary

Background: Hypotonic-hyporesponsive

episodes are rare side effects which may

occur in infants within a few hours after

immunization with diphtheria-tetanus-

toxoid (DT) or diphtheria-tetanus-pertussis

(DTP) vaccine.The patients appear in a

shock-like condition, become pale, limp and

unresponsive.This condition lasts for minu-

tes to hours before the infants appear nor-

mal again. No sequelae have been reported.

The etiology of this phenomenon is

unknown.

Case: A healthy 5 month old boy expe-

rienced a first hypotonic-hyporesponsive

episode 3 hours after having received his

second DTP(acellular)-Hib combined im-

munization along with a second dose of

hepatitis B vaccine. One month later he

received a third dose of the same DTPa-Hib

vaccine and oral Polio and again a hypo-

tonic-hyporesponsive episode occurred.The

boy’s further development was normal, no

sequelae have been observed.

Discussion: The purpose of our report is to

remind physicians of the rare possibility of a

shock-like reaction after DT- or DTP immun-

ization in infancy, which has also been ob-

served in association with the use of the new

acellular pertussis component vaccines – alt-

hough less frequently than after conventio-

nal whole cell pertussis component vaccines.

Furthermore, this is to our best knowledge

the first report of a recurrent hypotonic-

hyporesponsive episode and it suggests a

predisposition for this reaction in our pa-

tient.

Key words

Hypotonic-hyporesponsive episode ·

Immunization · Adverse event · Acellular

pertussis vaccine

Diskussion

Die Erstbeschreibung hypoton-hypore-sponsiver Episoden geht auf Hopperzurück [13]. Seitdem sind diese Erschei-nungen wiederholt publiziert worden,immer im engen zeitlichen Zusammen-hang mit DT- oder DPT-Immunisie-rungen [14]. In größeren Untersuchun-gen zeigte sich, daß mit dem Auftretenvon hypoton-hyporesponsiven Episo-den nach DPT-Ganzkeimimpfung in ei-ner Häufigkeit von 1:1000–1:30000 zurechnen ist (Tabelle 1). Aber auch nachDT-Impfungen sind diese Episoden be-obachtet worden. Sie wurden von Pol-lock et al. mit einer Häufigkeit von1:2500 nach DT-Impfungen sogar gleichhäufig wie nach DPT-Impfungen beob-achtet [18]. In einer italienischen Feld-studie traten kürzlich 2 hypoton-hypo-responsive Episoden bei 4540 DT-Im-munisierungen auf. Wir selbst sahendieses Ereignis nach keiner von 4977DT-Impfungen [22].

Vermeintliche bleibende Schädennach Pertussisimpfung, die heute zwei-felsfrei widerlegt sind [6], aber auchvorübergehende, unangenehme Be-gleiterscheinungen wie Lokalreaktio-nen und Fieber führten zur Entwick-lung der azellulären Pertussisvakzinen.Deren ausgezeichnete Verträglichkeitund gute Wirksamkeit in der Verhütungvon symptomatischen Bordetella-per-tussis-Infektionen wurde kürzlich in ei-ner Reihe von Untersuchungen belegt

auf. Der Kinderarzt wurde über diesesEreignis nicht informiert. Einen Monatspäter erhielt der mittlerweile 6 Monatealte und weiterhin regelrecht entwickel-te Junge die 3. DTPa-Hib- und 2. Polio-myelitisimpfung. Auf der 15minütigenHeimfahrt von der Praxis schlief dasKind im PKW ein. Bei Ankunft zu Hau-se war der Junge hypoton, zeigte auchauf Stimulationen wie Kneifen keineReaktion und war nicht erweckbar. DieEltern kehrten sofort in die Kinderarzt-praxis zurück, wo sie etwa 20 min spä-ter eintrafen. Der Patient war auffälligblaß und weiterhin apathisch, die Kör-pertemperatur betrug 36,4° C. Die Pu-pillen waren normal weit und reagier-ten auf Licht, die Konjunktiven warengerötet. Die Herzfrequenz war rhyth-misch und schwankte zwischen 64 und88 Schlägen/min. Wenige Minuten spä-ter war das Kind wieder völlig unbeein-trächtigt, reagierte normal und lachte.Der weitere postvakzinale Verlauf warunauffällig.

Bei der 5 Wochen später stattgefun-denen Vorsorgeuntersuchung U 5 zeigtesich ein gesunder, altersentsprechendentwickelter Säugling. Eine aufgrundder Ereignisse veranlaßte EEG-Unter-suchung ergab ebenfalls einen norma-len Befund. Der Junge ist heute 8 Mona-te alt und gesund.

Monatsschr Kinderheilkd1998 · 146:972–975 © Springer-Verlag 1998

Tabelle 1

Häufigkeitsangaben hypoton-hyporesponsiver Episoden nach DPT-Impfungenmit Pertussisganzkeimkomponente (DPT) bzw. azellularer Pertussiskomponente(DTaP)

Autor(en) Jahr Land/Region Vakzine

DPT DTaP

Hannik u. Cohen [12] 1979 Niederlande 1:2700 a

Cody et al. [7] 1981 Los Angeles County 1:1750 a

Pollock et al. [18] 1984 England 1:2500 a

Feery et al. [8] 1985 Australien 1:1000 a

Baraff et al. [2] 1989 Los Angeles County 1:1750 a

Siddiqui et al. [20] 1989 Maryland, USA 1:30000 a

Greco et al. [9] 1996 Italien 1:1500 1:27500Gustafsson et al. [10] 1996 Schweden 1:1200 1:15400Schmitt et al. [19] 1996 Deutschland a 1:67000Liese et al. [15] 1997 Deutschland a 1:20800Stehr et al. [22] 1998 Deutschland 1:16800 (0:16600)

a nicht untersucht

[9, 10, 15, 19, 21–23]. Diese kontrolliertenStudien gaben aufgrund ihres außeror-dentlichen Umfangs auch die Gelegen-heit, seltene Impfreaktionen wie bei-spielsweise hypoton-hyporesponsiveEpisoden zu erfassen. Die Angaben inTabelle 1 veranschaulichen die auch imHinblick auf seltene Ereignisse verbes-serte Verträglichkeit der azellulärenVakzinen. In den beiden nicht in Tabel-le 1 aufgeführten Studien aus Göteburg[23] und dem Senegal [21] traten keinehypoton-hyporesponsiven Episoden auf.Werden die Beobachtungen aller 8 ver-gleichenden Feldstudien der 90er Jahrein einer Metaanalyse zusammen ge-führt, ergeben sich die in Tabelle 2 dar-gestellten Verhältnisse. Es ist offensicht-lich, daß hypoton-hyporesponsive Epi-soden nach Impfungen mit azellulärenPertussiskomponenten um eine Zeh-nerpotenz seltener vorkommen als nachGabe von Ganzkeimpertussisimpfun-gen und keinesfalls häufiger als nachDT-Impfungen ohne Pertussiskompo-nenten.

Die pathophysiologischen Ursa-chen der hypoton-hyporesponsivenEpisoden sind bislang ungeklärt. Zere-brale (atonische) Krampfanfälle lassensich anamnestisch, durch EEG-Ablei-tungen sowie den späteren Verlauf klarabgrenzen.

Ausgehend von der Beobachtungim Tierversuch, daß die Applikationvon Pertussistoxin bei Mäusen eine Hy-perinsulinämie und Hypoglykämie ver-ursacht [17], sind durch die Impfungverursachte Störungen des Glukose-stoffwechsels als Auslöser der Episodenangeschuldigt worden. Daß dies keinebefriedigende Erklärung sein konnte,ergibt sich allein schon aufgrund derBeobachtung von hypoton-hypore-sponsiven Episoden nach alleiniger DT-Impfung, also ohne Pertussisantigene.Tatsächlich konnte gezeigt werden, daßbei Säuglingen wenige Stunden nachDPT-Impfung eine leichte Erhöhungdes Plasmainsulinspiegels meßbar war,ohne daß es jedoch zu einer Hypoglyk-ämie kam [11, 16]. In einer kontrollier-ten Untersuchung zeigten Blumberg etal., daß erhöhte Plasmainsulinspiegelnicht nur bei einigen DPT-Impflingenmit hypoton-hyporesponsiven Episo-den, sondern in ähnlicher Weise auch ineiner Kontrollgruppe (Kinder mit Fie-berkrampf) vorlagen [3]. Kein Kind er-litt jedoch eine Hypoglykämie. Auch

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sches Begleitsymptom geschildert wur-de [4, 7]. Bislang einmalig in der Litera-tur ist unsere Beobachtung, daß beidemselben Patienten eine hypoton-hy-poresponsive Episode wiederholt aus-gelöst wurde. Pollock et al. impften 8von 13 Kindern, bei denen nach DPT ei-ne hypoton-hyporesponsive Episodeaufgetreten war, später erneut mit DPT(n=3) bzw. DT (n=5), ohne daß sich dasEreignis wiederholte [18]. Auch Cherry(persönliche Mitteilung) berichtete vonversehentlich erneut DPT-geimpftenKindern, ohne daß sich das zuvor beob-achtete Ereignis wiederholt hätte.

Wir können zwar nicht mit Sicher-heit ausschließen, daß die zeitgleichdurchgeführten anderen Impfungen (1.Episode: Hepatitis B, 2. Episode: Polio-myelitis oral) bei unserem Patientenjeweils das Ereignis auslösten, haltendies aber für unwahrscheinlich undführen es eher auf die beide Male appli-zierte DTaP-Hib-Kombinationsvakzinezurück.Wir planen deshalb, bei den an-stehenden Immunisierungen im 2. Le-bensjahr zunächst auf die Pertussis-komponente zu verzichten und dieseggf. zu einem späteren Zeitpunkt nach-zuholen. Auf die Möglichkeit, daß sichdennoch eine hypoton-hyporesponsiveEpisode erneut entwickeln könnte, wer-den wir die Eltern hinweisen müssen.

Der sich gegenwärtig abzeichnen-de Trend hin zu Kombinationsimpfstof-fen mit 5 und mehr antigenen Kompo-nenten wird zukünftig die Zuordnungvon unerwüschten Begleitreaktionenerschweren und resultiert möglicher-

weitere metabolische Untersuchungen(Elektrolyte, Nieren-, Nebennieren- undLeberstoffwechsel einschließlich derTriglyzerid- und Cholesterinspiegel) er-gaben bei diesen Patienten keine Auf-fälligkeiten. Ferner konnte in dieserUntersuchungsreihe gezeigt werden,daß im Serum dieser Kinder kein Per-tussistoxin meßbar war. Schließlichkonnte in einer Studie von Baraff et al.kein Zusammenhang zwischen demunterschiedlichen Endotoxingehalt ver-schiedener Chargen von DPT-Vakzinenund dem Auftreten hypoton-hypo-responsiver Episoden festgestellt wer-den [2].

Die Prognose der hypoton-hypore-sponsiven Episoden ist günstig. Nach-untersuchungen bei betroffenen Impf-lingen ergaben in allen Fällen eine nor-male Entwicklung [1, 18]. Dennoch si-chern sich Impfstoffhersteller ausverständlichen Gründen ab und nen-nen das Auftreten von hypoton-hypore-sponsiven Episoden bzw. „Kollaps undSchock-ähnlichen Zuständen“ in denFachinformationen und Beipackzettelnvon DPT- (und DTaP-) Vakzinen alsWarnhinweis und warnen vor weiterenImpfungen mit Pertussiskomponenten.Der Tatsache, daß diese Reaktionenauch nach DT-Impfungen auftretenkönnen, wird dadurch nicht Rechnunggetragen.

Unser dargestellter Fall ist in zwei-erlei Hinsicht ungewöhnlich. Der Pati-ent zeigte weder bei der 1. noch bei der 2.Episode eine Fieberreaktion, die in denbisherigen Beschreibungen als typi-

Tabelle 2

Metaanalyse der Häufigkeit von hypoton-hyporesponsiven Episoden nachImpfung mit heute verfügbaren DPT-, DTaP- und DT-Impfstoffen; DPT Diphtherie-Tetanus-Pertussis/Ganzkeim, DTaP Diphtherie-Tetanus-Pertussis/azellular,DT Diphtherie-Tetanus

Studie Hypoton-hyporesponsive Episoden/Zahl der Impfdosen

DPT DTaP DT

Schweden/Göteburg [23] –/– 0/5124 0/5130Schweden/Stockholm [10] 5/6143 1/15349 0/7667Italien [9] 9/13520 1/27474 2/4540Senegal [21] 0/6595 0/6881 –/–Deutschland/Mainz [19] –/– 1/67000 –/–Deutschland/München [15] –/– 2/41615 –/–Deutschland/Erlangen [22] 1/16424 0/16644 0/4977

Summe 15/42682 5/180087 2/22314Häufigkeit 1:2845 1:36017 1:11157

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Monatsschrift Kinderheilkunde 10·98 | 975

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