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Sicherer Einsatz von NOAKs
und Vitamin K-Antagonisten
1
PD Dr. Carina Hohmann und Dr. Jörg Berthel
Klinikum Fulda gAG
Apotheke und Patienten-Beratungs-Zentrum
und Klinik für Neurologie
Köln, 01. Februar 2019
(1) Überblick über die aktuell zugelassenen NOAKs und
Vitamin K-Antagonisten (Indikation, Dosierung,
pharmakokinetische Besonderheiten)
(2) Praxis- und klinisch-relevante Aspekte der NOAKs wie
Einsatz bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz, Arzneimittelinteraktionen
(3) Leitliniengerechter Einsatz von NOAKs im klinischen
Alltag am Beispiel von Patienten mit nicht-valvulärem
Vorhofflimmern
2
Agenda
3
• f
Dabigatran
Apixaban
Edoxaban
Rivaroxaban
NOAKs –Neue orale Antikoagulantien
Nicht-Vitamin K-haltige orale Antikoagulantien
D
ZulassungenDabi-
gatran
Api-
xaban
Edo-
xaban
Rivaro-
xaban
Prävention von Schlaganfall und
systemischer Embolie bei Patienten mit
nicht-valvulärem VHF mit einem /
mehreren Risikofaktoren
Behandlung TVT und LAE sowie
Prävention von rezidivier. TVT und LAE
Primärprävention von venösen
thromboembolischen Ereignissen bei
Patienten nach Hüft- oder
Kniegelenksersatz
---
zusätzlich zu ASS oder ASS + Clopidogrel
/ Ticlopidin, zur Prophylaxe
atherothrombotischer Ereignisse nach
ACS mit erhöhten kardialen Biomarkern
--- --- ---
zusätzlich ASS zur Prophylaxe
atherothrombotischer Ereignisse bei
Patienten mit KHK oder pAVK u. einem
hohen Risiko für ischämische Ereignisse
--- --- --- 4
5Heidbuchel et al. Europace. 2015;17:1467-50
Dabigatran selektiver, direkter oraler Thrombin-Inhibitor
Prodrug Dabigatran-etexilat
Bioverfügbarkeit 3-7%
HWZ 12 – 17 h (je nach Nierenfunktion)
Wirkungseintritt 1 – 2 h
Metabolismus Unabhängig von CYP-Enzymen; p-Glykoprotein
Elimination zu 80% renal, 20% biliär
Monitoring Nicht erforderlich
Kontraindikation GFR < 30 ml/Min
Heidbuchel et al.
Europace.2015;17:1467-50
D
Dabigatran - Indikationen Dosierung
Prävention von Schlaganfall und
systemischer Embolie bei Patienten
mit nicht-valvulärem VHF mit einem /
mehreren Risikofaktoren
2 x tgl. 150 mg p.o.
Behandlung TVT und LAE sowie
Prävention von rezidivierenden
TVT und LAE
2 x tgl. 150 mg p.o.
im Anschluss an eine mind.
5-tägige Behandlung mit einem
parenteralen Antikoagulans
Primärprävention von venösen thrombo-
embolischen Ereignissen bei Patienten
nach elektivem chirurgischen Hüft- oder
Kniegelenksersatz
1 x tgl. 220 mg p.o.
(Beginn 1 – 4 h postoperativ
mit 110 mg)
6
Apixaban Oraler, direkter und hochselektiver
Faktor-Xa-Inhibitor
Bioverfügbarkeit: 50%
HWZ: 12h
Wirkungseintritt: nach 3 – 4 h
Metabolismus: CYP 3A4/5; P-gp
Elimination: 27% renal, 73% fäkal
Monitoring: Nicht erforderlich
Kontraindikation GFR < 15 ml/Min
Heidbuchel et al.
Europace.2015;17:1467-50
7
Apixaban – Indikationen Dosierung
Prophylaxe von Schlaganfällen und
systemischen Embolien bei Patienten
mit nicht-valvulärem VHF und einem /
mehreren Risikofaktoren
2 x tgl. 5 mg p.o.
Behandlung TVT und LAE
Tag 1 – 7:
2 x tgl. 10 mg p.o.,
dann 2x tgl. 5 mg p.o.
Prophylaxe von rezidivierenden TVT und
LAE bei Erwachsenen (nach Abschluss einer
6-monatigen Behandlung der TVT / LAE)
2 x tgl. 2,5 mg p.o.
Zur VTE-Prophylaxe bei Patienten nach
elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatz-
operationen
2 x tgl. 2,5 mg p.o.
1. Gabe sollte 12 – 24 h nach
der Operation erfolgen8
Edoxaban oraler, reversibler, hoch-selektiver direkter
Faktor Xa-Inhibitor
Bioverfügbarkeit: 62 %
HWZ: 10 – 14 h
Max. Konzentration: 1 – 2 h
Metabolismus Mit potenten P-gp-Inhibitoren; CYP 3A4 < 10%
Elimination: 50% renal
Monitoring: Nicht erforderlich
Kontraindikation: GFR < 15 ml/Min
Heidbuchel et al.
Europace.2015;17:1467-50
9
Edoxaban – Indikationen Dosierung
Prophylaxe von Schlaganfällen und
systemischen Embolien bei Patienten mit
nicht-valvulärem VHF und einem/
mehreren Risikofaktoren
1x tgl 60 mg p.o.
Behandlung von TVT und LAE sowie
Prophylaxe von rezidivierenden TVT
und LAE
1 x tgl 60 mg p.o.
nach initialer Anwendung
eines parenteralen
Antikoagulans über
mind. 5 Tage
10
Rivaroxaban hoch selektiver, oraler, direkter
Faktor-Xa-Inhibitor
Bioverfügbarkeit: > 66%
HWZ:5 - 9 h bei jüngeren Individuen
11- 13 h bei älteren Individuen
Wirkungseintritt: nach 2 – 4 h
Metabolismus: CYP 3A4, CYP 2J2; P-gp
Elimination: 35% renal, 65% fäkal
Monitoring: Nicht erforderlich
Kontraindikation GFR < 15 ml/Min
Heidbuchel et al.
Europace.2015;17:1467-50
11
Rivaroxaban 1/2
Rivaroxaban – Indikation Dosierung
Prophylaxe von Schlaganfällen und
systemischen Embolien bei Patienten
mit nicht-valvulärem VHF und einem/
mehreren Risikofaktoren
1 x tgl. 20 mg p.o.
Behandlung von TVT und LAE sowie
Prophylaxe von rezidivierenden TVT
und LAE bei Erwachsenen
Tag 1 – 21:
2 x tgl. 15 mg p.o.,
dann 1x tgl. 20 mg p.o.
Zur VTE-Prophylaxe bei Patienten
nach elektiven Hüft- oder
Kniegelenksersatzoperationen
1 x tgl. 10 mg p.o.
1. Gabe sollte 6 - 10 h nach
der Operation erfolgen
zusätzlich eingenommen zu ASS allein
oder zu ASS + Clopidogrel / Ticlopidin,
zur Prophylaxe atherothrombotischer
Ereignisse nach ACS mit erhöhten
kardialen Biomarkern
2x tgl. 2,5 mg p.o.12
Phenprocoumon Vitamin K-Antagonist
Bioverfügbarkeit: hoch
HWZ: 6,5 Tage !
Wirkungseintritt: Nach 36 bis 72 Stunden
Metabolismus: CYP450 2C9 und 3A4
Elimination: Überwiegend über die Leber
Monitoring: INR-Wert
Kontraindikation manifester Niereninsuffizienz
13
• Enges therapeutisches Fenster
• Hohe inter- und intraindividuelle Variabilität in
therapeutischer Dosierung
• Interaktionen mit verschiedenen Nahrungsmitteln
• Interaktion mit vielen Arzneimitteln
• Einmaschige INR-Kontrollen, um Über- und
Unterdosierungen zu verhindern
14
Problematik um Vitamin K-Antagonisten
Gibt es noch eine Indikation
für Vitamin K- Antagonisten?
(1) Überblick über die aktuell zugelassenen NOAKs und
Vitamin K-Antagonisten (Indikation, Dosierung,
pharmakokinetische Besonderheiten)
(2) Praxis- und klinisch-relevante Aspekte der NOAKs wie
Einsatz bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz, Arzneimittelinteraktionen
(3) Leitliniengerechter Einsatz von NOAKs im klinischen
Alltag am Beispiel von Patienten mit nicht-valvulärem
Vorhofflimmern
15
Agenda
16
Gruppenarbeit 1
17
Kasuistik 1
Anamnese
• 73-jähriger Patient stellt sich am 06.11. wegen einer
seit 1 Stunde bestehenden Hemiparese links und
FMAS in der ZNA vor
Vorerkrankungen
• Arterielle Hypertonie
• Absolute Arrhythmie bei VHF
• Chronische Niereninsuffizienz CKD Stadium IV
18
Kasuistik 1
Medikation bei Aufnahme
• Ramipril 5 mg Tabl. 1-0-0
• Amlodipin 5 mg Tabl. 1-0-0
• Metoprolol 95 mg retard 1-0-0
• Rivaroxaban 15 mg Tabl. 1-0-0
CCT
• keine frische Akutpathologie
19
Kasuistik 1
20
Kasuistik 1
21
Kasuistik 2
Anamnese
• 83-jährige Patientin wird am 15.2. vom Rettungsdienst
mit einer Hemiparese rechts, verminderter
Sprachproduktion sowie Verschlechterung des AZ in
die Klinik eingeliefert. Sie habe in den letzten Tagen
auch weniger gegessen und getrunken als sonst
Vorerkrankungen• Z.n. ACM-Infarkt rechts kardioembolischer Genese bei absoluter
Arrhythmie bei VHF
• Arterielle Hypertonie
• Typ-2-Diabetes
• Chronische Niereninsuffizienz Stadium 3a
• Chronisches Schmerzsyndrom
22
Kasuistik 2
Medikation bei Aufnahme
CCT: keine frische Akutpathologie
23
Kasuistik 2
24
Kasuistik 2
25
Kasuistik 3
• 68-jährige Patientin, T.K. mit Erstdiagnose
Vorhofflimmern soll antikoaguliert werden
Vorerkrankungen
• Chronische Niereninsuffizienz CKD Stadium IV
bei IgA-Nephritis (aktuelle GFR 20 ml/Min)
• Arterielle Hypertonie
• Typ-2-Diabetes
Medikation
• Ramipril 5 mg / Tag
• Torasemid 20 mg / Tag
• Insulin
26
Kasuistik 3
27
• Nierenfunktion spielt bei der Metabolisierung und
Elimination von NOAKs eine wichtige Rolle
• Vor und unter Therapie mit einem NOAK immer
die Nierenfunktion des Patienten beachten
• Dosisanpassung an die Nierenfunktion ist bei
allen NOAKs erforderlich
• Derzeit sind in Deutschland alle NOAKs bei der
terminalen Niereninsuffizienz kontraindiziert
Chronische Niereninsuffizienz
NOAKs Empfehlung zur Kontrolle der Nierenfunktion
• Kontrolle der Nierenfunktion (S-Kreatinin bzw. eGFR)
immer vor Therapiebeginn
28
nach Steffel et al. European Heart Journal (2018) 00, 1–64
DANN
Jährlich Patienten „ohne“ Besonderheiten
6-monatlich Alter > 75 Jahre (v.a. bei Patienten unter
Dabigatran) oder „frail“
X-monatlich Bei GFR < 60 ml/min; Kontrollintervall: CrCl / 10
Falls
erforderlich
Situationen, die zu einer Verschlechterung der
Nierenfunktion führen wie Hypovolämie,
Exsikkose, bestimmte Komedikation
29
Gruppenarbeit 2
30
Gruppe 1
Welche der folgenden Arzneistoffe zeigen Interaktionen
mit Apixaban?
a) Carbamazepin
b) Clarithromycin
c) Naproxen
d) Simvastatin
e) Voriconazol
31
Gruppe 2
Welche der folgenden Arzneistoffe zeigen Interaktionen
mit Edoxaban?
a) Ciclosporin
b) Amiodaron
c) Rifampicin
d) NSAR
e) Amlodipin
32
Gruppe 3
Welche der folgenden Arzneistoffe zeigen Interaktionen
mit Dabigatran?
a) Amiodaron
b) Atorvastatin
c) Clarithromycin
d) Rifampicin
e) Verapamil
33
Gruppe 4
Welche der folgenden Arzneistoffe zeigen Interaktionen
mit Rivaroxaban?
a) Ciclosporin
b) Voriconazol
c) Clarithromycin
d) Omeprazol
e) Citalopram
34
Gruppe 5
Welche der folgenden Arzneistoffe zeigen Interaktionen
mit Phenprocoumon?
a) Clindamycin
b) Amiodaron
c) Carbamazpin
d) Rifampicin
e) Corticosteroide
35
• Alle NOAKs sind Substrate für den P-gp-Transporter
bei Arzneimitteln, die P-gp inhibieren (z. B.
Verapamil, Amiodaron) muss die NOAK-Dosis ggf.
angepasst oder die Therapie umgestellt werden
• Rivaroxaban und Apixaban werden zusätzlich über
CYP3A4 metabolisiert
auf Interaktionen mit Inhibitoren und Induktoren
von CYP 3A4 achten
• CYP3A4 und P-gp werden von NOAKs nicht induziert
oder inhibiert
Interaktionen
37
• Zu beachten ist, dass derzeit das Interaktions-
spektrum der NOAKs noch nicht vollständig erfasst ist
Daher sollten Patienten immer klinisch auf UAW
hin überwacht werden
Interaktionen
NOAKs
(ausgewählte) Nebenwirkungen
• Blutungen
• Risiko für Blutungen ist vor allem
• dosisabhängig
• kann durch eine nicht beachtete oder nicht bekannte
Nierenfunktionsstörung oder eine klinisch-relevante
Arzneimittelinteraktion getriggert werden
• intrakranielle und gastrointestinale, selten auch tödliche
Blutungen
• Intrakranielle Blutungen treten unter den NOAKs im
Vergleich zu Warfarin signifikant weniger auf 38
(1) Überblick über die aktuell zugelassenen NOAKs und
Vitamin K-Antagonisten (Indikation, Dosierung,
pharmakokinetische Besonderheiten)
(2) Praxis- und klinisch-relevante Aspekte der NOAKs wie
Einsatz bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz, Arzneimittelinteraktionen
(3) Leitliniengerechter Einsatz von NOAKs im klinischen
Alltag am Beispiel von Patienten mit nicht-valvulärem
Vorhofflimmern
39
Agenda
D
ZulassungenDabi-
gatran
Api-
xaban
Edo-
xaban
Rivaro-
xaban
Prävention von Schlaganfall und
systemischer Embolie bei Patienten mit
nicht-valvulärem VHF mit einem /
mehreren Risikofaktoren
Behandlung TVT und LAE sowie
Prävention von rezidivier. TVT und LAE
Primärprävention von venösen
thromboembolischen Ereignissen bei
Patienten nach Hüft- oder
Kniegelenksersatz
---
zusätzlich zu ASS oder ASS + Clopidogrel
/ Ticlopidin, zur Prophylaxe
atherothrombotischer Ereignisse nach
ACS mit erhöhten kardialen Biomarkern
--- --- ---
zusätzlich ASS zur Prophylaxe
atherothrombotischer Ereignisse bei
Patienten mit KHK oder pAVK u. einem
hohen Risiko für ischämische Ereignisse
--- --- --- 40
Vorhofflimmern
• tachykarde Herzrhythmusstörung
• Vorhofkontraktionen sind völlig unkoordiniert
• Erregungen werden in unregelmäßigen Abständen
auf die Ventrikel übergeleitet
absolute Arrhythmie der Kammeraktionen
• beim VHF können sich in den Vorhöfen Blutgerinnsel
bilden
Blutgerinnsel kann mit dem Blut ausgeschwemmt
werden und Gefäße verschließen
ischämischer Schlaganfall (kardioembolischer
Genese)
• Patienten mit ischämischem Schlaganfall / TIA mit
permanentem, persistierendem oder paroxysmalem
Vorhofflimmern sollen eine orale Antikoagulation
erhalten
• Thrombozytenfunktionshemmer (TFH) sollten in der
Sekundärprävention nach ischämischem Schlaganfall /
TIA mit Vorhofflimmern nicht mehr verwendet werden,
sofern keine kardiologische Indikation für die Gabe von
TFH vorliegt
S3-Leitlinie Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische
ischämische Attacke, DGN 2015
Was sagen die Leitlinien?
NOAKs Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban (& Edoxaban)
• sind einer Behandlung mit VKA bei Patienten mit
nicht-valvulärem VHF hinsichtlich des Auftretens eines
Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie nicht
unterlegen
• sind bei Beachtung ihrer Kontraindikationen einer
Behandlung mit VKA bei Patienten VHF überlegen,
da infolge der Behandlung mit NOAK weniger
lebensbedrohliche oder fatale Blutungen auftreten
• stellen eine Alternative zu den VKA dar und sollten
aufgrund des günstigeren Nutzen-Risiko-Profils zur
Anwendung kommen
S3-Leitlinie Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische
ischämische Attacke, DGN 2015
Anamnese• Frau G. D., 75 Jahre (95 kg, 168 cm) stellt sich am
03.06. mit einer Hemiparese rechts und einer
Aphasie in der ZNA vor
• Blutdruck bei Aufnahme: 155 / 80 mm Hg,
Puls 83 / Min
Kasuistik 4
Vorerkrankungen• Arterielle Hypertonie
• Diabetes mellitus Typ II
• Kardioembolischer A. cerebri media-Infarkt rechts
vor 4 Jahren bei absoluter Arrhythmie bei VHF
Medikation• Candesartan 16 mg Tabl. 1-0-0
• HCT 25 mg Tabl. ½ -0-0
• Metoprolol 95 mg retard 1-0-0
• Metformin 1000 mg Tabl. 1-0-1
• Phenprocoumon nach INR (Ziel-INR 2.0 – 3.0)
Labor: S-Kreatinin 0,8 mg/dl
Kasuistik 4
Auszug aus dem Marcumar- Ausweis
1,9
2,3
2,9
1,8
2,1
2,5
1,8
3,2
2,1
1,4
1
1,5
2
2,5
3
3,5
INR
Kasuistik 4
Weitere orale
Antikoagulation?
Neueinstellung NOAK / Umstellung VKA NOAK
• Logistische Probleme mit Laborkontrollen
• TTR (time in therapeutic range) < 50 – 55%
• Zustand nach intrakranieller Blutung?
• Mit erhöhtem Risiko für klinisch-relevante
Interaktionen mit VKA
• Hohes Risiko für Schlaganfälle
• 84-jähriger Patient, männlich
Anamnese
• Akute Hemiparese links, subjektiv mitSchwächegefühl beider Beine und Schwindel
Neurostatus
• Schläfrig, auf Ansprache erweckbar, frgl. diskretefaziale Parese links, leichgradige Hemiparese links,
Angabe einer Sensibilitätsstörung der linken Seite
Kasuistik 5
Vorerkrankungen
• Permanentes Vorhofflimmern
• Arterielle Hypertonie
• Bek. KHK mit Z.n. Stent-Implantation
• Hyperurikämie
• Hypothyreose
Vormedikation
• Dabigatran 110 mg 2x tgl. (Vorhofflimmern)
• Pravastatin, Ramipril, Bisoprolol, Euthyrox, Amiodaron, Celecoxib
Kasuistik 5
Labor
PTT 43sec.
Quick 59%
INR 1,4
S-Kreatinin 1,2mg/dl, eGFR 58 ml/Min
Kasuistik 5
Kasuistik 5
Was tun?
• spezifisches Antidot für Dabigatran
• humanisiertes monoklonales Antikörperfragment
bindet mit sehr hoher Affinität an Dabigatran
(300-fach höher als die Bindungsaffinität von
Dabigatran zu Thrombin)
• rasche On-Rate und extrem langsame Off-Rate
• Vollständige Aufhebung der antikoagulatorischen
Wirkung von Dabigatran direkt nach der Gabe
• Applikation: i.v.
Antidot – Idarucizumab (Praxbind)
Pollack et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. NEJM 2015; 373:511-520
• Gabe von Idarucizumab 5 g i.v. über 10 Minuten
Kasuistik 5
• spezifisches Antidot für Dabigatran
• humanisiertes monoklonales Antikörperfragment
bindet mit sehr hoher Affinität an Dabigatran
(300-fach höher als die Bindungsaffinität von
Dabigatran zu Thrombin)
• rasche On-Rate und extrem langsame Off-Rate
• Vollständige Aufhebung der antikoagulatorischen
Wirkung von Dabigatran direkt nach der Gabe
• Applikation: i.v.
Antidot – Idarucizumab (Praxbind)
Pollack et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. NEJM 2015; 373:511-520
Indikation
• mit Dabigatran behandelte Patienten, wenn eine rasche
Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung
erforderlich ist:
o bei Notfalloperationen / dringenden Eingriffen
o bei lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren
Blutungen (intrakranielle Blutung, schwere innere
Blutung, GI-Blutung)
Antidot – Idarucizumab (Praxbind)
Pollack et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. NEJM 2015; 373:511-520
Zusatzdiagnostik
• cMRT: HST-Kavernom, kleinere Kavernome im KH,
daneben Zeichen einer Amyloidangiopathie und
hypertensiv bedingte Hämorrhagien
• TTE/TEE: Keine intrakardialen Thromben, kein PFO, keine
endokarditisverdächtigen Strukturen
Verlauf
Unter KG, Logopädie und Ergotherapie leichte Besserung der
Herdneurologie
Kasuistik 5
Kasuistik 6
• 55-jähriger Pat, U.L. stellt sich am 4. April in der
ZNA mit Hemiparese links vor
Vorerkrankungen
• arterielle Hypertonie
• mechanischer Aortenklappenersatz 2004
• VHF
• Marcumar-Unverträglichkeit
Kasuistik 6
Vormedikation
• Warfarin 5 mg nach INR (Ziel-INR 2.0 – 3.0)
• Bisoprolol 5 mg p.o. 1-0-0
• HCT 12,5 mg p.o. 1-0-0
Labor
• Kreatinin: 1,2 mg/dl
• INR bei Aufnahme: 1,2
cMRT: Kardioembolischer ACM-Infarkt rechts
Weitere
Antikoagulation?
Dabigatran – künstlicher Herzklappenersatz
• Dabigatran ist kontraindiziert bei Patienten mit
künstlichen Herzklappenersatz, die eine
gerinnungshemmende Therapie benötigen, da unter
Dabigatran
– mehr thromboembolische Ereignisse
– mehr Blutungsereignisse als unter Warfarin
aufgetreten sind (in der frühen postoperativen
Phase zeigten sich schwere Blutungen vorwiegend
als postoperativer hämorrhagischer Perikarderguss)
Eikelboom et al. N Engl J Med 2013; 369:1206-14
Indikation für Vit. K-Antagonisten
• Mechanischer Herzklappenersatz
• Während der ersten 3 Monate nach Implantation
einer bioprothetischen Herzklappe
• Schwere Niereninsuffizienz
• Stabile INR-Werte (TTR > 70%) und geringes
Blutungsrisiko
• Schlechte Compliance
Auswahl eines geeigneten NOAK?
Nierenfunktion der Patienten?
TTR?
Compliance des Patienten?
Mögliche Interaktionspartner in der Dauermedikation?
Zusatznutzen für das ausgewählte NOAK?
Wirksamkeit und Sicherheit bei der ausgewählten
Substanz?
Antidot beim Auftreten vor Blutungen?
FAZIT
Bei jedem Patienten sollte individuell in Abhängigkeit
von der Indikation und der Nierenfunktion entschieden
werden, welchen Nutzen und welche Risiken eine
Therapie mit einem NOAK bzw. mit einem Vitamin K-
Antagonisten bringt