Stoffgruppen und Wirkprinzipien

1. Biofunktionalität der Lebensmittel1. Biofunktionalität der Lebensmittel2. Stoffgruppen und Wirkprinzipen

P bi tikProbiotikaPräbiotika

3. Zielfunktionen und KrankheitspräventionDarmgesundheit und MikrobiotaDarmgesundheit und MikrobiotaImmunfunktion und EntzündungspräventionK h dh it d B tKnochengesundheit und Bewegungsapparat

Krankheitsprävention

I f kti d D hf ll

Klinische Relevanz für Präbiotika

Infektions- und Durchfall-erkrankungen im Darm

LeberfunktionLipidhomeostase

Chronisch EntzündlicheDarmerkrankungen

Kalzium-aufnahme

AtheroskleroseDiabetes (T2DM)

Aktivierung der unspezifischensystemischen Immunabwehr

Darmfunktionen, ReizdarmEnzymaktivitäten

Knochen-mineralisierung

Osteoporose in Deutschland

WHO-Definition: systemische Erkrankung des Skelettes – erniedrigte Knochenmasse – Verschlechterung der Mikroarchitektur – Zunahme der BrüchigkeitBrüchigkeit

Normaler (oben) und osteo-porotischer (unten) Wirbelkörper

Knochenmineralisierung

Osteoklasten:Osteoklasten:griech./lat. osteon = Knochen, klastein = zerbrechenMehrkernige Zellen, die durch Fusion von mono-

nukleären Vorläuferzellen aus dem Knochenmark ent-stehen.

Gehören zum mononukleär-phagozytären System. Die Hauptaufgabe ist die Resorption der Knochensubstanz.

Osteoblasten:Osteoblasten sind Zellen, die für die

Knochenbildung verantwortlich sind. ff

Osteoclast differentiation and activation, Boyle et al., 2003, Nature

Entwickeln sich aus undifferenzierten Mesenchymzellen, embryonalen Bindegewebszellen

lagern sich an Knochen an scheiden Typ-1-K ll C l i h h t d b t i dKollagen, Calciumphosphate und -carbonate in den interstitiellen Raum aus Sie bilden ein Gerüst aus nicht mehr teilungsfähigen Osteozyten, das langsam mineralisiert und mit Calcium aufgefüllt wird

Dividing osteoblast on multi-walled CNTs(D L Z ll U i it f C lif i )mineralisiert und mit Calcium aufgefüllt wird. (Dr. Laura Zanello, University of California)

Risikofaktoren für Osteoporose

Genetische Faktoren (Kaukasier)Knochenmineralisierung in jungen JahrenPostmenopausale FrauenChronische EntzündungsprozesseBewegungsmangelLichtmangel„Laktoseintoleranz“ (sek. Risikofaktor)

Präbiotika und Knochendichte

Coxam 2007 J. Nutr.

Zusammenhang zwischen Knochendichte und Frakturrisiko

Estimated incidence of fracture as a function of age and bone mass in 521age and bone mass in 521 white women followed for an average of 6.5 years.

LICATA A Cleveland Clinic Journal of Medicine 2009;76:331-336

Marker und Diagnostik

Calciumabsorption und Knochendichte

DXA Messung (dual energy X ray absorptiometryDXA-Messung (dual energy X-ray absorptiometry, Doppelröntgenabsorptiometrie)

QCT oder pQTC (quantitative ComputertomographieQCT oder pQTC (quantitative Computertomographie bzw. periphere QCT)

Ultraschallmessung am Calkaneus (Fersenbein)

Messung klinischer Parameter (zur Differentialdiagnostik)

Knochendichtemessung mit dem DXA-Verfahren

Normal bone: T-score greater than -1 Osteopenia: T-score between -1 and -2.5Osteoporosis: T-score less than -2.5

Knochendichte und Frakturrisiko

Präbiotika und Knochendichte

Coxam 2007 J. Nutr.

Präbiotika und Knochendichte

MacFarlane et al. 2006 Aliment. Pharm. Ther.

Präbiotika verbessern die Kalzium Absorption beim Menschen

Ab t l 2005 A J Cli N t

Präbiotika und Knochendichte

Abrams et al. 2005 Am. J. Clin. Nutr.

Inulin type fructans (Raftilose Synergy1; 8 g/d); N = 50

Langzeitstudie zeigt erhöhte Kalziumaufnahme ist aber

Inulin-type fructans (Raftilose Synergy1; 8 g/d); N = 50Maltodextrin as control group; N = 50

Langzeitstudie zeigt erhöhte Kalziumaufnahme ist aber abhängig vom Genotyp (VDR-Gen fok1)

Präbiotika erhöhen passiven Transport

Passive Diffusion (50%) Aktiver Transport (50%)Abhängig von der Kalzium-

konzentration im Darmlumen, pH und von der Wasserabsorption

Carriervermittelter, aktiver (energieabhängiger) Transportmechanismusund von der Wasserabsorption Transportmechanismus

Präbiotika und Knochendichte

Parazelluläre und Transzelluläre Ca2+ Absorption

• pH-Wert Absenkung erhöht Ca2+ Verfügbarkeit• Erhöhte Expression von Calbindin (Butyrat)

Fruktane

Bioverfügbarkeit von Kalzium

Lebensmittel Absorptionsrate [%]Lebensmittel Absorptionsrate [%]Milch 32,1 ± 8,9Frischkäse 42 2 ± 11 6Frischkäse 42,2 ± 11,6Grünkohl 40,9 ± 10,1Mineralwasser 37 ± 9 8Mineralwasser 37 ± 9,8Spinat 5,1 ± 2,6

Kalziumstoffwechsel

Kalziumstoffwechsel

DarmNahrung 1000 mg 850 mg (700+150) Fäzes

Harn300 mg 150 mg

Serum CalciumNiere

10.000 mg

110 mg300 mg 150 mg

40 mg Rückresorption

g

9890 mg

KnochenHaut

p9890 mg

Zufuhrempfehlungen in DeutschlandErwachsene 1000 mg/dErwachsene 1000 mg/dSchwangere/Stillende 1000 mg/dKinder je nach Alter 600-1200 mg/d

Kalziumversorgung in Deutschland (NVSII)

Krankheitsprävention

I f kti d D hf ll

Klinische Relevanz für Präbiotika

Infektions- und Durchfall-erkrankungen im Darm

LeberfunktionLipidhomeostase

Chronisch EntzündlicheDarmerkrankungen

Kalzium-aufnahme

AtheroskleroseDiabetes (T2DM)

Aktivierung der unspezifischensystemischen Immunabwehr

Darmfunktionen, ReizdarmEnzymaktivitäten

Knochen-mineralisierung

Cani et al 2007 Diabetologia

Adipositas verändert Darmbarriere: Präbiotika Cani et al. 2007 Diabetologia

HF High fatHF-Cell High fat celluloseHF-OFS High fat oligofructoseHF OFS High fat oligofructose

Adipositas verändert Darmbarriere über GLP-2

EU

/ml)

ive

evel

)

ma

LPS

(

O-1

(rel

atre

ssio

n le

Pla

sm ZOex

pr

ob/ob ob/ob ob/ob ob/ob ob/ob ob/obWT

ne evel

)

Cell OF Cell OF

on P

rote

ines

sion

le

GLP-2 verbessert die Adipositas-assoziierte und

ht ju

nctio

ve e

xpre p

Entzündung-vermittelte Darmpermeabilität

Tigh

(rel

ati

Cani et al. 2009 Gut

Darmbarriere, Stoffwechsel und enteroendokrines System

➚ Gut barrier➘ Bacterial translocation

Präbiotika und atopische Dermatitis

GOS/FOS reduziert Inzidenz vonGOS/FOS reduziert Inzidenz von atopischer Dermatitis im ersten Lebenshalbjahr

Moro et al. 2006 Arch. Dis. Child.

Präbiotika reduzieren Triglyzeridspiegel

N=12 OF 20N=66 Inulin 14N=21 Inulin 18N=30 OF 9,4N=20 OF 15N=54 Inulin 10N=54 Inulin 10N=8 Inulin 22N=12 Inullin 9N=12 OF 15N=12 Inulin 15N=12 Inulin 20N=10 OF 20N=12 Inulin 4N=8 Inulin 10N=27 OF 10 6N=27 OF 10,6N=7 OF 8

(g / Tag)

Brighenti 2007 J. Nutr.

Fruktane senken den Triglyzeridspiegel im Blut

Krankheitsprävention

I f kti d D hf ll

Klinische Relevanz für Präbiotika

Infektions- und Durchfall-erkrankungen im Darm

LeberfunktionLipidhomeostase

Chronisch EntzündlicheDarmerkrankungen

Kalzium-aufnahme

AtheroskleroseDiabetes (T2DM)

Aktivierung der unspezifischensystemischen Immunabwehr

Darmfunktionen, ReizdarmEnzymaktivitäten

Knochen-mineralisierung

Lebensmittel mit Kalzium angereichert

Funktionelle Lebensmittel mit Kalzium angereichert

Calcium and bone growth - Scientific substantiation of a health claim related to calcium and bone growth pursuant to Article 14 of Regulation (EC) N 1924/2006[1] S i ifi O i i f h P l Di i P dNo 1924/2006[1] - Scientific Opinion of the Panel on Dietetic Products, Nutrition and AllergiesPublished: 22 October 2008 Adopted: 2 October 2008

C l i d i i D d b h S i ifi b i i fCalcium and vitamin D and bone strength - Scientific substantiation of a health claim related to calcium and vitamin D and bone strength pursuant to Article 14 of Regulation (EC) No 1924/2006[1] - Scientific Opinion of the Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies, gPublished: 22 October 2008 Adopted: 2 October 2008

Vitamin D and bone growth - Scientific substantiation of a health claim related to vitamin D and bone growth pursuant to Article 14 of Regulation g p g(EC) No 1924/2006[1] - Scientific Opinion of the Panel on Dietetic Products, Nutrition and AllergiesPublished: 22 October 2008 Adopted: 2 October 2008

Stoffgruppen und Wirkprinzipien

1. Biofunktionalität der Lebensmittel1. Biofunktionalität der Lebensmittel2. Stoffgruppen und Wirkprinzipen

Vit iVitamine3. Zielfunktionen und Krankheitsprävention

Darmgesundheit und MikrobiotaImmunfunktion und EntzündungspräventionImmunfunktion und EntzündungspräventionKnochengesundheit und Bewegungsapparat

Vitamin D3Vitamin D3

Biologische Bedeutung von Vitamin D

Pilz et al. 2009 Nat. Rev. Cardiol.

McCullough et al. 2009 Ann. Rev. Nutr.

Signaltransduktion von 1,25 (OH)D

%3% des humanenGenoms

McCullough et al. 2009 Ann. Rev. Nutr.

Vitamin D und Kalziumabsorption

Serumspiegel von 25(OH)D nach Supplementierung

Seamans et al. 2009 Am. J.Clin. Nutr.

Effect of vitamin D (with or without calcium) supplementation compared with placebo and/or calcium on circulating 25-hydroxyvitamin D concentration (nmol/L)

Serumspiegel von 25(OH)D nach Supplementierung

Seamans et al. 2009 Am. J.Clin. Nutr.

Vitamin D Versorgung in Deutschland (NVSII)

Vitamin D-Zufuhr in % der D-A-CH-Referenzwerte:

Di Z f h b ü k i hti t b i ht d Vit i D S th Di i t iDie Zufuhr berücksichtigt aber nicht endogene Vitamin D-Synthese. Diese ist im Sommer (vor allem im Süden Deutschlands) meist ausreichend.

Risikogruppen: Säuglinge und Kleinkinder (Muttermilch ist arm an Vitamin D)Risikogruppen: Säuglinge und Kleinkinder (Muttermilch ist arm an Vitamin D), Immigrantenkinder, kranke und alte Menschen.

Biologische Bedeutung von Vitamin D

Biologische Bedeutung von Vitamin D

Stechschulte et al. 2009 Am. J. Med.

Colorektales Karzinom

Serum Vitamin D und kolorektales Karzinom: Meta-Analyse

Yin et al. 2009 Aliment. Pharmacol. Ther.

VDR Polymorphismen und Risiko für Brustkrebs

McCullough et al. 2009 Ann. Rev. Nutr.

Vitamin D und Infektionsrisiken

Vitamin D Mangel und erhöhtes Tuberkulose Infektionsrisiko

Nnoaham and Clarke 2008 Int. J. Epidemiol.

Vitamin D und anti-mikrobielle Peptide

Anti-mikrobielle Wirkung von Vitamin D

Infektion mitInfektion mitMykobakterien

Cathelicidin (LL37)

Vitamin D

Cathelicidin (LL37)

Vitamin D

Vitamin D und Tuberkuloseinfektionsrisiko

1. Blutkonzentrationen von Vitamin D bei Kaukasiern 3x höher2. Blutkonzentration von Cathelicidin ist proportional mit Vitamin D Spiegelnp p p g3. Supplementierung von Afro-Amerikanern mit Vitamin D erhöht Cathelicidin4. Afro-Amerikaner zeigen erhöhte Anfälligkeit an Tuberkulose zu erkranken

Vitamin D und Blutdruckregulation

Vitamin D Defizienz ist assoziiert mit erhöhtem Blutdruck

Vitamin D und Blutdruckregulation

Pilz et al. 2009 Nat. Rev. Cardiol.

Stoffgruppen und Wirkprinzipien

1. Biofunktionalität der Lebensmittel1. Biofunktionalität der Lebensmittel2. Stoffgruppen und Wirkprinzipen

Vit iVitamine3. Zielfunktionen und Krankheitsprävention

Darmgesundheit und MikrobiotaImmunfunktion und EntzündungspräventionImmunfunktion und EntzündungspräventionKnochengesundheit und Bewegungsapparat

Folat

wasserlösliches Vitamin des Vitamin B-Komplexes

A i b tp-Aminobenzoat

Glutaminsäure

Pteridin

Verschiedene folataktive Derivate

Die natürlichen folataktiven Derivate unterscheiden sich:

in der Oxidationsstufe des Pteridinringes (das Pteridingerüst kann in der oxidierten, dih d i d h d idihydrierten oder tetrahydrierten Form vorliegen)

i d Bi d Ei k hl t ffin der Bindung von Einkohlenstoff-substituenten (z.B. Methyl (CH3), Methylen (CH2), Formyl (CHO)….) an die Stickstoffatome N5 und N10Methylen (CH2), Formyl (CHO)….) an die Stickstoffatome N5 und N10

in der Anzahl der konjugierten Glutamatreste (bis zu acht Glutamatreste können an die γ-Carboxylgruppe der Glutaminsäure γ y g ppkonjugiert werden (Mono-, Di-, Polyglutamate)

Aktive Form ist: 5,6,7,8-Tetrahyrofolat (THF)

Vorkommen

Folate kommen in der Nahrung in freier (Monoglutamate) oder in gebundener Form (Polyglutamate) vor. Das Verhältnis variiert stark.

Absorptionsrate von Monogutamat > 90%; Bioverfügbarkeit von Polyglutamaten nur ca 20%Absorptionsrate von Monogutamat > 90%; Bioverfügbarkeit von Polyglutamaten nur ca. 20% (Durchschnittlich 50%)

Bioverfügbarkeit von Folsäure über 90%

Rechnung in Folat-Äquivalenten: 1µg Folat-Äquivalent = 1µg Nahrungsfolat = 0,5 µg Folsäure

G GLebensmittel

Gehalt(µg FÄ pro 100g)

LebensmittelGehalt(µg FÄ pro 100g)

Fleisch, Fisch, Eier Milch/MilchprodukteRinderleber 242RinderleberHuhn, SchweinThunfisch, HeringHühnerei

2425, 47, 359

WeichkäseMagerquarkVollmilch

42164

Gemüse/Obst CerealienSpinatWeißkohlS l t

563623

RoggenvollkornmehlW i llk hl

3831Salat

Apfelsinen/AvocadoÄpfel

23304

WeizenvollkornmehlWeizenkeime

31304

Stabilität

Folatderivate sind äußerst empfindlich gegenüber Wärme (Kochen), Licht, Sauerstoff und extremen pH-Werten Generell hohe Verluste , pdurch einige Herstellungs- und Zubereitungsverfahren.

oVerluste bei den Monoglutamaten bis zu 70% b i d P l l t t bi 50%o bei den Polyglutamaten bis zu 50%

Dagegen ist synthetische Folsäure (PGA, Pteroylglutaminsäure, gelb-g g y ( y g goranges kristallines Pulver) sehr stabil

• stabil beim Kochen (nur im sauren ist PGA hitzelabil)• nahezu wasserunlöslich kein Auslaugen im Kochwasser• nahezu wasserunlöslich kein Auslaugen im Kochwasser• Im sauren und neutralen Milieu keine Oxidation• wird zu über 90% absorbiert

Ideal zum Anreichern von LM

Einflussfaktoren auf die Bioverfügbarkeit

h id d i fl f k i d h l i d dEntscheidender Einflussfaktor ist das Verhältnis der Mono- zu den Polyglutamaten (ca. 50:50) Absorptionsrate von Monogutamat > 90%, Polyglutamat ca. 20%

Weitere Einflussfaktoren: Länge der Polyglutamatkette, Derivatart oder die Aktivität der Dekonjugase

Mittlere Bioverfügbarkeit ist 50% (Schätzwert, da die Bioverfügbarkeit auch durch die Zubereitung von Lebensmitteln verändert wird) z.B. Erhöhung der Bioverfügbarkeit durch Zerkleinern (Obst) g g ( )

Durch Spaltung der Polyglutamate durch gewebseigene Dekonjugasen

Bedarf und Versorgungssituation (NVSII)

Mittlerer Bedarf in µg FÄ/Tag (laut DGE):Säuglinge 60-80 µg FÄ/TagKinder 200-300 µg FÄ/TagJugendliche und Erwachsene 400 µg FÄ/TagSchwangere 600 µg FÄ/TagStillende 600 µg FÄ/Tag

Median der FolsäurezufuhrÄ(Folat-Äquivalente in % der D-A-CH-

Referenzwerte)

Mittlere Zufuhrwerte für Erwachsene: Männer (280 µg/Tag), Frauen (250 µg/Tag)79% der Männer und fast 86% der Frauen erreichen den empfohlenen Wert von 400 µg/Tag nichtp µg g

Funktion

Akzeptor und Überträger von C1-Einheiten(Methyl Formyl Methenylgruppen )(Methyl-, Formyl-, Methenylgruppen…)

Die aktive Form ist 5,6,7,8-Tetrahydrofolat (THF)

Stoffwechselreaktionen:• Aminosäure-/Proteinstoffwechselos u e / o e s o wec se• Nukleotidstoffwechsel• Nervenstoffwechsel

Overview of folate-metabolizing pathways

Folic acid

M thi i

Dihydrofolate

Nahrungs- Methionin Tetrahydrofolate (THF)Nahrungs-

eiweiß

Ns

SAM MS (B

5,10-methylene THF

CH

3

Nucleotid

syntheseDNA

SAH

B12 ) MTHFR

5,10-Methylen-THF-Reduktase

C

d-e

Methylation+

Cholin-

Homocysteine 5-methyl THFsynthese

Vitamin B 12 - Mangel

Folic acid

Dihydrofolate

Methionin

Dihydrofolate

Tetrahydrofolate (THF)Nahrungs-

eiweiß

SAM MS (BDNA

5,10-methylene THF

CH

3

Nucleotid

synthese

SAH

B12 )

DNAMethylation

+Cholin-

MTHFR5,10-Methylen-THF-Reduktase

C

d-e

Homocysteinesynthese

5-methyl THF

Vit i B12 d F l ä lVitamin B12 und Folsäuremangel: Gestörte Purin- und DNA-Synthese verminderte ZellteilungIdentische hämatologische Symptome (megaloblastische Anämie)Störung im Nervenstoffwechsel (vermehrt bei Vit B Mangel wegen unzureichenderStörung im Nervenstoffwechsel (vermehrt bei Vit. B12- Mangel wegen unzureichender

Methylierung von SAM)Folsäuregabe kann einen Vitamin B12-Mangel „maskieren“ (Vorsicht neurologische Schäden)

Risiko für Neuralrohrdefekte

Entstehung des Neuralrohr zwischen 22. und 28. Tag (Aus dem Neuralrohr entwickeln sich Teile des Gehirns und des Rückenmarks)

Die häufigsten Neuralrohrfehlbildungen sind Anenzephalie (Teilweises oder komplettes Fehlen des Großhirns (letal) und Spina bifida aperta (Fehlbildung im Bereich der Wirbelsäule))

Inzidenz von Neuralrohrdefekten: regional unterschiedlich häufig, bei 1 bis 2/1000 LebendgeburtenInzidenz von Neuralrohrdefekten: regional unterschiedlich häufig, bei 1 bis 2/1000 Lebendgeburten

Ursachen: genetisch und Umweltbedingungen (Ernährung)

Risikoreduktion bei prophylaktischer Gabe von Folsäure liegt bei ca. 50% (regionale Unterschiede)

Mechanismus nicht eindeutig geklärt

Obligatorische Anreicherung von Mehl- und Mehlprodukten mit Folsäure (z.B. USA)Problem: Maskierung eines Vitamin B12 MangelsProblem: Maskierung eines Vitamin B12-MangelsAlternative zur Folsäure: Anreicherung mit 5-Methyl-THFVorteile:

Keine Maskierung eines Vitamin B12-Mangels und Senkung des HomocysteinspiegelsDie meisten Folate in der Natur liegen als reduzierte Polyglutamylderivate vor, davon stellen 70%

Derivate des 5-Methyl-THF dar (in Eigelb ausschließlich 5-Methyl-THF)Hohe Bioverfügbarkeit Calciumsalz des 5 Methyl THF ist sehr stabil (nicht im sauren Milieu Problem bei FruchtsäftenCalciumsalz des 5-Methyl-THF ist sehr stabil (nicht im sauren Milieu Problem bei Fruchtsäften

und Milchprodukten)

In Deutschland fakultative Anreicherung von z.B. Salz, Cerealien, Getränken

Einfluss von Vitamin B auf den Homocysteinspiegel

Beginn Nach 6 Wochen

30

35Beginn Nach 6 Wochen

µmol

/l]

20

25

nspi

egel

[µ

10

15

moc

yste

in

0

5

bo B6

B12 ure ion

Hom

(Ubbink et al., 1994)

Placeb

o

Vitamin B

Vitamin B

Folsäure

Kombinatio

Vitamin B und Alzheimer

Homocysteine-Lowering by B Vitamins Slows the Rate of Accelerated Brain Atrophy in Mild Cognitive y gImpairment: A Randomized Controlled Trial(Smith at al., 2010)

Vitamin B und Gehirn-Atrophie (Hirnschwund)