soJIA 2020Wolfgang Emminger

KinderrheumaambulanzKlinische Abteilung für pädiatrische Nephrologie und

Gastroenterologie

Quellenangaben

• Beim jeweiligen Bild, Diagramm, Tabelle, Röntgen• Mit Erlaubnis aus eigener Ambulanz

SoJIA systemic onset juvenile idiopathic arthritis

• < 5 Jahre, Diagnose < 16 years

• schmerzende/geschwollene Gelenke (Arthralgie, Arthritis) und systemische Entzündung: Fieber, Exanthem, Myalgien, Lymphadenopathie, Splenomegalie, Serositis, Leukozytose, Linksverschiebung, meist extrem erhöhte SKG, und sehr hohes CRP, Ferritinerhöhung

• Gelenkbeteiligung nicht zwingend• Hoher Corticosteroidbedarf

• CD Pädiatrie Müller Radke

JIA in the 1990s (vor dem Einsatz von MTX und von Biologika):

ineffektive Therapie – hohe Rate an GelenkersatzPackham JC, Hall MA. Rheumatology 2002;41:1428-35

Systemische Beteiligung bei juveniler idiopathischer Arthritis (soJIA)

• Beginn < 5 Jahre• Fieberlänge > 30 Tage• Täglich hohes Fieber• Exanthem, Lymphknotenvergrößerung, Serositis

(Perikarderguß!) Hepatosplenomegalie, Arthritis (symmetrisch), Subsepsis allergica Wissler

• Hohe BSG

Drei Verläufe

• eingipfelig• rezidivierende Schübe• chronisch

Uveitis bei soJIA

• extrem selten• wenn vorhanden, die Diagnose überdenken

(Sarkoidose ?)

Ravelli A, Martini A. Lancet 2007;369:767-78

SoJIA: massive Nebenwirkungen durch Corticosteroide

• Augen: Augeninnendruckerhöhung, Katarakt• Knochen: Minderwuchs, Demineralisierung, Wirbelkörpereinbrüche• Arterielle Hypertension, Hautschäden (Striae)• BMI-Zunahme

• Jetzt:

• IL1-receptorantagonist Anakinra s.c. täglich• IL1ß-Antikörper Canakinumab s.c. monatlich (> 2 yrs)• IL6-Rezeptorantikörper Tocilizumab i.v. (> 2 yrs), nun auch s.c.

Pascual V et al, Dallas, Texas. NEJM 2005, 201:1479-86

• C: induction of IL-1ß protein secretion of healthy PBMCsincubated with SoJIA sera.

• D: induction of IL-1ß secretion by sera of children with systemic symptoms (SoJIA1) > than by sera of children without systemic symptoms but with active arthritis(SoJIA2)

Copyright ©2005 Rockefeller University PressPascual, V. et al. J. Exp. Med. 2005;201:1479-1486

Wachstum bei soJIA• Dauer der Krankheit: im Schnitt 5-6 Jahre• 50% mit behindernder Polyarthritis• 41% mit signifikant niedrigerer Körpergröße• Ursachen: Krankheit, früher Krankheitsbeginn,

Corticosteroide• niedrigste mediane Körpergröße aller Formen

der JIA• Erniedrigung der Knochenmineraldichte

(Brabnikova Maresova K. J Osteoporos 2011)

Kinderrheumaambulanz AKH/MUWMai 2000 – Mai 2011, B. Morovicova

• PatientInnen: – 17 beschriebene PatientInnen– Männlich : Weiblich = 9 : 8– Durchschnittliches Alter beim

Erkrankungsbeginn: 7,3 Jahre (1,9 bis 15,2)– Durchschnittliche Beobachtungsdauer: 52,1

Monate (10,1 bis 158,7)

Durchschnittliche Dauer der Medikamenteneinnahme: Cortison: 16 PatientInnen, 22,4 Monate (2,7 bis 100)Methotrexat: 13 PatientInnen, 32,9 Monate (7,5 bis 126,2) Azathioprin: 7 PatientInnen, 17,5 Monate (4,9 bis 30,3)Anakinra: 4 PatientInnen, 20,4 Monate (9,9 bis 28,2)Etanercept: 1 PatientIn, 34,4 MonateCanakinumab: 1 PatientIn, 11,0 Monate

• positiver Effekt der verwendeten Therapie:– Reduktion der Cortison-Abhängigkeit und damit Vermeiden der Cortison-assoziierten

Nebenwirkungen bei MTX + Azathioprin und unter neuen Biologika• Mehrzahl der PatientInnen (14/17) kein Perzentilensprung nach unten in der

Wachstumskurve

UPN 5(with permission)

5 mths on prednisolone 5 mths after withdrawal of steroids

Anakinra 1,8 mg/kg/day

Hautreaktion bei einem Kind mit soJIA, FMF und M. Behcet nach Anakinra

• Keine Weiterführung der Therapie trotz Versuchen möglich

Erfahrungen

• Häufig rezid. Perikardergüsse: • m: keine Cortisonreduktion unter NSAR und Colchicin möglich• unter Anakinra CS und Colchicin abgesetzt, nach Intervallverlängerung

und Absetzen von Anakinra: Perikarderguß - promptes neuerliches Ansprechen auf Anakinra

• 10 8/12, m, Do: Perikarderguß, 4 Tage Drainage, SAA 1400 mg/l, IL6 erhöht, CS ausgeschlichen und mit Anakinra (2 mg/kg/die) mehr als drei Jahre kein Schub, keine andere Therapie

• soJIA, w, No, erkrankt mit 12 Monaten Alter, Fieber, Leuko 60/nl (!!)

• CRP 27fach, Exanthem,Hepatosplenomegalie, Hüft- , Knie- und Sprunggelenke geschwollen, geringer Perikarderguß

• unter Anakinra Reduktion von Prednison rasch und Absetzen nach nur 7 Wochen. 45 Monate erscheinungsfrei, dzt. ohne Medikament in Remission

• soJIA: Re: m, 11 3/12 Jahre, Fieber, Arthritis, Arthralgien, Lymphadenopathie.

• Unter Anakinra lokal und generalisiert innerhalb einer Stunde auftretende Exantheme, reproduzierbar, rasches Ansprechen der Entzündungsparameter

• von Anakinra auf Canakinumab umgestellt. 19 Monate Gabe bis jetzt, gesamt nur 8 Wochen Corticosteroide. Derzeit Intervallverlängerung.

• soJIA: Sa, w, 15 5/12, Fieber• Splenomegalie, Arthralgien, Perikarderguß,

Transaminasenerhöhung, Leuko 17/nl, Fibrinogen erhöht.

• 1,2 mg/kg/die Anakinra über 10 Monate, seit 23 Monaten ohne Therapie entzündungsfrei

Fall: 11 Jahre, Mädchen, soJIA, Cortisonreduktion nicht möglich, Exanthem unter Anakinra (2x 2 mg/kg/Tag)

• Zunahme des Exanthems nach Gabe von Anakinra

• Umstellen auf Canakinumab

• Exanthem abgeklungen, keine Entzündungszeichen

• IL 18• IFNy• JIA-linked non-HLA loci, ähnlich adult-onset arthritis

Hauptprobleme

• Minderwuchs• Corticosteroidbedingte Nebenwirkungen• Problemgelenke: HWS (cave Subluxation C1/C2);

Kiefergelenke (ev. Ankylosierungen), Handgelenke, Hüftgelenke, Kniegelenke

Therapiestrategien

• Blockade von IL-1 oder IL-6• Corticosteroide so kurz wie nötig• Bei fehlender Gelenkbesserung: MTX (zu geringe

Wirkung bei systemischen Zeichen)• Wenn bei Schüben nur noch Gelenkbeteiligung: TNF-

Hemmer oder –antikörper (zu geringe Wirkung bei systemischen Zeichen) oder IL-6 Hemmung

• Zur Verhinderung einer späteren Amyloidose: Messen von Serum Amyloid A und dieses so niedrig wie möglich halten.

Lebensbedrohliche Komplikation

• Perikarderguß• Makrophagenaktivierungssyndrom mit

Multiorganversagen

Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)

• Mädchen mit soJIA

• 2x Makrophagenaktivierungssyndrom –reversibel jeweils unter Cortisonstoß und verkürztem Intervall von Canakinumab,weiter laufende Therapie mit Canakinumab, Cortison konnte ausgeschlichen werden.

Makrophagenaktivierungssyndrom

• 12 Jahre altes Mädchen, Fieber, Splenomegalie, Zytopenie, Hypofibrinogenämie, Transaminasenerhöhung, massiv erhöhte Entzündungsbefunde, Hyperferritinämie, Kreislaufversagen, mechanische Beatmung –reversibel unter Cortisonstoß, Cyclosporin A und Anakinra

• nun mehr als 2 Jahre in Remission und ohne Therapie

Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) bei soJIAFieber, Ferritin > 684 ng/ml

UND zwei der folgenden Parameter: Thrombozyten <= 181x10 9/L

GOT > 48 U/LTGC > 156 mg/dL

Fibrinogen <= 360 mg/dL

• reversibel unter Methylprednisolonstoß, 1 Gabe von Etoposid, Cyclosporin A und Anakinra

• NLRC4 Gen normal• Ausschleichen von Cyclosporin A über 5 Monate unter Anakinra• Anakinra auschleichen über 15 Monate• nun 3 Jahre und 1 Monat in Remission und ohne Therapie

• Mutationen von FHL-Genen• Herabgesetzte NK-Funktion• SNPs IL-1 ligand- und receptor cluster regions• IL-6 Gen• TNFa Gen• IL-10 promotor polymorphisms• Macrophage migration inhibitory factor (MIF) genes• MEFV genes• HLA-DRB1*11 und MHC class II variants als Risikofaktoren

• Therapien:• Mild: Anakinra, IvIG, Methylprednisolon, Cyclosporin A, Tacrolimus

0000

soJIA: St.p. 1x MASunter IL1-Hemmung Besserung der Entzündungsbefunde, aber keine

Normalisierung, Untersättigung, Uhrglasnägelschwerste Lungenbeteiligung trotz IL1- Hemmung

• CT-scan: Interstitielle Pneumonie: Methylprednisolonstoßtherapie, HD-IgG, Lavage beider Lungen (Auswaschen des pathologischen Surfactant)

• Biopsie: • Plasmazellen, Lymphocyten, Makrophagen• Kein Hinweis auf Infektion

• Cyclophosphamid (11 Monate, kumulative Dosis: 11,75 g) + Tocilizumab (7 Jahre + 8 Monate), Mycophenolat Mofetil nach Cyclophosphamid, Prednisolon 5 mg jeden 3. Tag, nun Tocilizumab s.c. in längeren Intervallen

• TLC steigend auf von <40% auf 65%

• AK gegen IL6-Rezeptor

• alle 2 (-4) Wochen i.v.

• Lancet 2008;371:998-1006

ACR - soJIA – Therapiebeginn wie?

• Beginn mit Anakinra (2 mg/kg/d), Glucocorticoide +/-NSAID (MTX)

• Nach 1 Monat Anakinra oder Canakinumab oder Tocilizumab, ev. Anakinra erhöhen

• Wenn nur Gelenke betroffen: Anakinra, Abatacept, TNF-Inhibitoren, Tocilizumab wahlweise

Canakinumab

• 21 Kinder• 17 soJIA• 4 CAPS• 1 Mevalonatkinasedefizienz (MKD)

• 2/17 soJIA: Wechsel auf IL6-Rezeptorantikörper• 15/17 soJIA: anhaltendes Ansprechen, 2 davon ohne Medikament in

anhaltender Remission• 4/4 CAPS mit anhaltendem Ansprechen• 1/1 MKD mit anhaltendem Ansprechen

Fortschritte

• Vermeiden von Zytostatika• Verhindern der chronischen corticosteroidbedingten

Nebenwirkungen• Deutliche Verbesserung der Prognose• Verhinderung von Spätschäden und Berufsunfähigkeit• Wiederaufnahme von Aktivitäten wie Handarbeiten, Sport• Deutliche Reduktion der Zahl und der Schäden an den Gelenken• Durchbruch von Antizytokintherapien gegen IL1 und IL6• Ansprechen des gefährlichen MAS auf IL1-Inhibition