Sonderallokation HU, ESP, REAL - Nierentransplantation

Sonderallokation

HU, ESP, REAL

Markus Giessing

Klinik für Urologie

Heinrich Heine Universität Düsseldorf

Organzuteilung verstorbener Spender - Eurotransplant -

• Deutschland

• Österreich

• Holland

• Belgien

• Luxemburg

• Slowenien

• Kroatien

• Ungarn

in Deutschland müssen alle Wartenden (LD & CD) bei ET gelistet sein

Allokation - ETKAS -

EuroTransplant Kidney Allocation System

1996 eingeführt

vorher: Allokation nur über HLA

durch ETKAS vermehrt NTX für:

Langwarter – Kinder – Immunisierte

lokale Empfänger

besseres TX-ÜL durch HLA-match (+ 12% bei 0 MM)

besseres TX ÜL bei Kindern (+ 8%)

Persijn, Human Immunology 2006

Allokation - matching -

• Voraussetzung vor matching: Donordaten

Donorzentrum

Geb. Datum

Blutgruppe / Rh

Geschlecht / Gewicht / Größe

Tod: Datum - Ursache – Art (NBHD vs. HBD)

• Einfluss auf Zuteilung

ETKAS (HLA nur bei Niere relevant)

Virologie (HIV, Hep B, Hep C)

Vorgeschichte: Tumor / Drogenabusus

aktuell: Infektion / Sepsis / Meningitis

Allokation - ETKAS: Punktesystem -

HLA Antigen broad Antigen (nicht split)

66 Punkte/match (max. 400)

Kinder: doppelte Punktzahl

Wartezeit seit Dialysebeginn (vor 1996: Meldung bei ET)

33.3 Punkte /Jahr (0 Punkte bei präemptiver Listung)

Kinder: + 100 Punkte

Distanz 0 – 300

high urgency (HU) 500 Punkte

Niere nach Leber 500 Punkte (90-360 Tage nach LTX)

Bonus für Lebendspender 500 Punkte (nicht in Deutschland)

MM Wahrscheinlichkeit 0-100

Austauschbilanz

Allokation - matching & Allokation -

• Primärangebot an Empfänger auf Listenplatz 1

Entscheidungszeit Niere: 60 min (andere Organe 30 min)

• Reserveangebot Information des TX-Zentrums für Listenplatz 2

Entscheidungszeit Niere: 60 min

• abweichende Vermittlung

wenn Organ nicht unter normalen Allokationsregeln vermittelt werden kann:

medizinisch Niere wird in 5 Zentren abgelehnt (andere Organe 3 mal Ablehnung)

logistisch TX Zentrum kann nicht rechtzeitig erreicht werden (Wetter)

(bei Niere sehr selten)

Allokation - Vermittlungsalgorithmus -

Kombi-TX zusammen mit:

Herz + Herz-Lunge

Lunge

Leber

Darm

Pankreas

„kidney

only“

=> Blutgruppen kompatibel

=> Blutgruppen identisch


Allokation - Vermittlungsalgorithmus Donor < 65 Jahre -

Spender < 16 Jahre

zuerst Allokation an kindl. Empfänger

wenn 5 x abgelehnt:

Sonderallokation (rescue)

acc. mismatch

- REAL

- kompetitiv

HU

NTX Leitlinie

kindliche Donoren

< 15 kg für erwachsene Empfänger: en-bloc NTX

>15 kg keine Differenzierung single vs. en-bloc KTX für

kindliche / erwachsene Empfänger

< 16 Jahre Allokation an kindliche Empfänger

< 2 Jahre immer en-bloc

2-5 Jahre en-bloc empfohlen

> 5 Jahre einzeln

Allokation - Anzahl an NTX nach Programmen, ET -

HU Allokation (innerhalb von ETKAS) 44 35 24 26 31 ~ 1%

72%

16%

3%

9% REAL / kompetitiv


Spender < 16 Jahre


wenn 5 x abgelehnt:


acc. mismatch

- REAL

- competitive

HU

Allokation - Dringlichkeits-Status -

PRA panel reactive antibodies

- Anteil der Bevölkerung, gegen den der Empfänger präf. AK hat

- screening auf HLA Antikörper alle 3 Monate &

- innerhalb von 2-4 Wochen nach Bluttransfusion / Transplantation

Schwangerschaft / OP

=> bei > 85% PRA: Sonderallokation „HI“: acceptable mismatch Programm (AM)

Allokation - AM (acceptable mismatch Programm) -

AM Programm seit 1989

1989 – 2001 AM Suche für HLA-A & -B nur bei vollem DR-match

seit 2001 AM auch für HLA-DR mismatch

Allokation in AM

- Wartezeit – Entfernung - Austauschbilanz

- Match Prognose Index (Extra-Punkte für seltene HLA Phenotypen)

Berechnung der Chance, eine Niere im AM Programm zu erhalten

low chance max. 1-2 Donoren / Jahr keine HLA Übereinstimmung nötig

high Chance > 2 Donoren / Jahr mind. 2 idente HLA-DR oder

1 HLA-B & 1 HLA-DR


Testung auf acceptable mismatches

Zelllinien Molekulare HLA Typisierung mittels Zell-Linien, die ein einziges

HLA Gen exprimieren Kosmoliaptsis 2008

CDC complement dependent Cytotox-Test

Test mit Panel von mind. 50 Zellen, die die Donorpopulation repräsentieren

Nachteil: ggf. positiv wg. anderer Epitope als HLA Antigene

Varianz zwischen Laboren

solid phase assays (Luminex)

reine HLA Eptiope als Targets für Anitkörpertest

hochsensibel Loupy 2013

vPRA kalkulierte virtuelle PRA aus HLA Empfänger & Donorpop.

(Verhältnis Spezifität HLA Antikörper / Frequenz HLA-Antigene in Donorpop.)



Ziel

nicht Suche nach bestem match sondern

nach HLA Typen, gg. die der Empfänger keine AK hat

=> HLA matchmaker Programm: errechnet accept. mismatches

=> auch ABO-kompatible Donoren akzeptieren! (nicht nur ABO ident)

Verdreifachung der Chancen, einen Donor zur finden


BG-kompatibel (nicht nur BG-ident)

Allokation - AM (acceptable mismatch Programm): Ergebnisse -

1989 - 2014 n= 1987 hochimmunisierte Pat. im AM Programm

> 1.000 NTX innerhalb dieses Programms

Großteil aus Deutschland / Holland

Anteil an allen NTX ca. 3 %

Teilnehmer & NTX im AM Programm Anteil AM-NTX an gesamt CD-NTX

Heidt 2015

Allokation - AM (acceptable mismatch Programm): Ergebnisse -

10 Jahres cens. graft survival > 80%

HLA match & AM kein Effekt auf Überleben

Effekt HLA matching im AM Programm TX ÜL nach Zeitraum

Heidt , Transpl Imm 2015

Allokation - AM: Zukunft -

ab 2016 => virtual PRA (vPRA)

=> bei < 2% Chance auf ein Organangebot: AM Programm

Epitop-matching Epitope eines HLA Moleküls sind nicht alle zugänglich für Antikörper

=> kein gesamtes HLA match sondern nur Eptiop-Allokation

Eurostam - Studie: europaweite Allokation für AM Patienten mit

sehr seltenen HLA Typen (ET, Spanien, Tschechien, UK, Frankreich)

Desensibilisierung

- Immunglobuline / Plasmapherese / Immunsadsorption

- Rituximab B-Zell-Depletion

- Bortezomib Apoptose der AK-produz. Plasmazellen


Spender < 16 Jahre


wenn 5 x abgelehnt:


acc. mismatch

- REAL

- competitive

HU

Allokation - Dringlichkeits-Status -

HU (500 Punkte) high urgency

- Suizidalität

- Dialyse nicht durchführbar (keine Zugänge möglich)

- bei Nierenversagen nach NTX + PTX mit Blasendrainage des

Pankreas & durch Anurie bedingten Blasenproblemen

(nur wenn Pankreas noch funktioniert)

Antrag + Begleitbrief (2 Experten) an ET Kidney Advisory Committee

NTX & Dringlichkeit - ET & Deutschland -

- sehr wenig HU Nieren transplantiert bei ET (ca. 1%)

- 2/3 davon in Deutschland

- nur isoliert Nieren, keine HU mit anderen Organen

- keine genaue Aufschlüsselung nach den 3 mögl. Ursachen

- keine follow-up Daten

HU kidney transplants in ET centres since 01.01.2010

NB HU kidney transplants did not occur in combination with other organs during this period

donor type Deceased

count of HU kidney transplants year

country 2010 2011 2012 2013 2014 2015 until 22.09.2015 Grand Total

Austria 9 5 1 4 6 25

Belgium 2 2 4

Croatia 1 1 3 5

Germany 27 26 19 16 14 10 112

Hungary 1 6 7

Netherlands 6 3 3 5 17

Grand Total 44 35 24 26 31 10 170


Spender < 16 Jahre


wenn 5 x abgelehnt:


acc. mismatch

- REAL

- kompet. Allok.

HU

Allokation - abweichende Vermittlung / rescue -

REAL (seit 9.12.2013) Recipient oriented extended Allocation

gleichzeitiges Angebot an alle lokalen (gleiches KH) / regionalen Zentren (gleiche DSO Region)

Zentren bekommen Liste mit Ranking ihrer Patienten

jedes Zentrum darf 2 REAL Empfängerkandidaten nennen (innerhalb 30 min)

Zuteilung dann an den höchsten Rang dieser Liste

Ausschluss von REAL - PRA > 6%

- unacceptable Antigen

- positives x-match

- Empfänger Profil: „no“ für erweiterte Allokation

- Empfänger, für die dieses Organ in der normalen

Allokation abgelehnt worden war

Allokation - abweichende Vermittlung / rescue -

kompetitives Zentrumsangebot

wenn - REAL ohne Erfolg

- zu lange KIZ zu erwarten ist

- Angebot an 3 regionale Zentren (in der gleichen DSO Region)

- können alle AB0-kompatiblen Empfänger auswählen

- Spenderalter > 75: beide Nieren können genommen werden für Doppel- NTX

- „first come – first serve“

bei Nichtvermittelbarkeit Angebot an außer-ET Organisation

Donor von außerhalb von ET komp. Zentrumsangebot an die ersten drei

auf Liste & an die 3 nahegelegensten Zentren

??? Publikationen ???

dual ECD n=40 vs. single ECD n=40 GS 3 Jahre 90%

duale NTX Publikationen

Frutos, Rev Nefrol 2012

De Serres, Transplantation 2010



Ekser, Am J Transpl 2010

2007 - 2011

1999 - 2007

1999 - 2009

duale NTX: TX-Überleben - kein Unterschied zu ECD single kidney trotz

- höherem Donor-Alter

- mehr Glomerulosklerose

- höherem Kreatinin

- geringerer Krea-Clearance

Publikation abweichende Vermittlung / rescue

REAL zu junges Programm (12/2013) => keine Publikationen

kompetitives Zentrumsangebot Vinkers / Rahmel 2007

Nierenangebote 2006-2007 n=4057

abgelehnt aus med. Gründen n=665 (16.4%)

komp. Zentrumsangebot % NTX n= 361 (304=verworfen)

Grund rescue alloc kindliches Alter

hohes Kreatinin

Hep B/C

Grund Ablehnung rescue Niere hohes Alter

hohes Kreatinin

diabetes mell.

Hep B/C

„ rescue allocation ist erfolgreiches Programm

zur Vermeidung von Nierenverlusten “

Publikation abweichende Vermittlung / rescue (vor REAL)

2000 – 2009 alle NTX 330

rescue allocation 16

vorher abgelehnt ~ 6.8 mal (91% medical reason)

follow-up (med) ~ 38 Monate

graft survival 1 Jahr 77%

5 Jahre 65%

akute Abstossung 4/16

GFR (Ende follow-up) 40 ml/min (ohne Rejektion)

20 ml/min (mit Rejektion)

Wahba, Transpl Int 2010 (Köln)

Allokation - Vermittlungsalgorithmus -

Kombi-TX zusammen mit:

Herz + Herz-Lunge

Lunge

Leber

Darm

Pankreas

„kidney

only“

=> Blutgruppen kompatibel



HU & REAL

Allokation - Donor ≥ 65 Jahre -

Empfänger ≥ 65 Jahre

- seit 4.Januar 1999

- entweder ESP oder (AM & ) Punktesystem

ESP => ca. 20% der CD-NTX in Deutschland

ESP-Allokation

- regional (gleiche DSO Region)

- Blutgruppen-ident

- ohne HLA

- nur nach Wartezeit

=> wenn keine ESP Vermittlung möglich: HLA-Typisierung & ETKAS

Allokation - Donor ≥ 65 Jahre: ESP graft survival -

ESP ca. 20% => etabliertes Programm

AM (HI) ca. 3%

ab 2016 virtuelles PRA mit Donor-HLA aus spez. Donorpop.

HU ca. 1% / keine outcome Daten

REAL ca. 9%, zusammen mit komp. Angebot = rescue Allokation

noch kein Daten, da erst seit 12/2013

Sonderprogramme sichern Verwendung und Funktion einer

größtmöglichen Zahl von Spendernieren

Sonderprogramme in der Allokation

HU, REAL, ESP

Immunologie - HLA Oberflächenmoleküle -

HLA Moleküle

- genetisch codiert auf MHC Region Chromosom 6

- Bestehen aus konservierten & variablen Regionen

- Variable Regionen=Set an Eptiopen

- HLA + Antigen interagieren mit Immunsystem

- 2 Areale: MHC I codiert HLA-A/-B/-C)

=> zytotox. CD8-T-Lymphozyten (zelluläre Immunantwort)

=> auf allen kernhaltigen Körperzellen

MHC II codiert HLA-DR/-DQ/-DP)

=> CD4-T-Lymphozyten => B-Lymphozyten/Plasmazellen (humorale Imm.Antwort)

=> nur auf phagozytierenden Zellen: Mono – Makro – B-Lymphozyten

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