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Band 12 / Heft 9www.springer.com/12545ISSN Print 1613-3803P. b. b. Verlagspostamt 1040 Wien, Springer-Verlag, Prinz-Eugen-Straße 8 – 10, 1040 Wien / Plus.Zeitung 07Z037513P

skriptumKongressjournal

wmw Wiener Medizinische Wochenschrift

SpringerMedizin.at/wmw-skriptum SpringerMedizin.at/wmw-skriptum

Jahrestagung 2015

der Österreichischen Gesellschaft für Pneumologie

15.-17. Oktober 2015, Graz

Wissenschaftliche Leitung: Prim. Univ.-Prof. Dr. Michael Studnicka

brief des herausgebers

2 EditorialM. Studnicka

beiträge

4 Höhenmedizin und AsthmaM. Burtscher, Innsbruck

5 Pulmonalembolie und DOAKsH. Olschewski, Graz

7 Anti-IgE Therapie bei nicht allergischem Asthma bronchialeF. Wantke, Wien

8 Allergiediagnostik neuS. Wöhrl, Wien

11 Interstitial lung diseases and connective tissue diseasesM. S. Wijsenbeek, Rotterdam, The Netherlands

14 Aktuelle Therapieoptionen beim NSCLCS. I. Rothschild, Basel, Schweiz

18 Extramurales Blutungsmanagement bei DOAKsM. Brodmann, Graz

20 Duale Bronchodilatation – wann und bei wemE. W. Russi, Zürich, Schweiz

22 Schweres AsthmaW. Pohl, Wien

26 PharmaNews

1 Impressum

Inhalt09/15

inhalt

Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Pneumologie15. bis 17. Oktober 2015

www.ogp-kongress.at

JAHRESTAGUNG

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DER ÖSTERREICHISCHEN GESELLSCHAFT FÜR PNEUMOLOGIE

MESSECONGRESS GRAZ15.-17. OKTOBER 2015

SAVE THE DATE!

IMPRESSUMHerausgeber und Verleger: Springer-Verlag GmbH, Professional Media, Prinz-Eugen-Straße 8 – 10, Postfach 11, 1040 Wien, Austria, Tel.: 01/ 330 24 15, Fax: 01/330 24 26; Internet: www.springer.at, www.SpringerMedizin.at; Geschäftsführung: Dr. Alois Sillaber, Petrus J.W. Hendriks, Joachim Krieger; Abteilungsleitung Professional Media: Dr. Alois Sillaber; Redaktion: Prim. Dr. Herbert Kurz; Redaktions-sekretariat: Susanna Hinterberger; Leitung Journale und Redaktionen: Gabriele Hollinek; Produktion und Layout: K & M Satz und Repro, Wiesbaden; Leitung Verkauf Medizin: Robert Seiwald; Anzeigen: Dipl.Tzt. Elise Haidenthaller, Gabriele Popernitsch. Es gilt die Anzeigenpreisliste 2015; Erscheinungsweise: 10x jährlich; Abonnement: WMW-Skriptum ist eine Beilage zur Wiener Medizinischen Wochenschrift (WMW); Bezugspreis pro Jahr: EUR 577, – zuzüglich MwSt. und Versandkosten; Verlagsort: Wien; Herstellungsort: Linz; Erscheinungsort: Wien; Verlagspostamt: 1040 Wien P.b.b.; ISSN Print: 1613-3803: Band 12, Heft 9/2015; Design: Wojtek Grzymala; Druck: Friedrich Vereinigte Druckereien- und Verlags GmbH & Co KG, Linz, Austria. Alle namentlich gekennzeichneten Beiträge spiegeln nicht unbedingt die Meinung der Redaktion wider. Diese Beiträge fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Die Redaktion übernimmt keine Haftung für unaufgefordert eingesandte Manuskripte. Mit „Sonderbericht“ oder „Advertorial“ gekennzeichnete Seiten sind entgeltliche Einschaltungen nach § 26 Mediengesetz. Allgemeiner Teil/Rechtliche Hinweise für Autoren: Die Autorin/der Autor erklärt, dass ihr/sein Manuskript in dieser Form bislang nicht anderweitig veröffentlicht oder zur Veröffentlichung eingereicht wurde. Die Autorin/der Autor überträgt mit der Übergabe des fertigen Manuskripts und der Veröffent-lichung in der Fachzeitschrift die notwendigen Nutzungsrechte zur Vervielfältigung und Verbreitung an den Verlag, insbesondere das Recht der Nutzung zu gewerblichen Zwecken durch Druck, Nachdruck, Verbreitung in elektronischer Form oder andere Verfahren und Medien durch Springer Science + Business Media. Die Autorin/der Autor holt, falls notwendig, die Nutzungsrechte an Texten und Bildern Dritter vor Übergabe des fertigen Manuskripts ein, eventuelle Ansprüche Dritter sind somit geklärt. Hinweise zur Verwertung: Die Zeitschrift sowie alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheber-rechtlich geschützt. Jede Verwertung, auch auszugsweise, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen schriftlichen Zustimmung des Verlages. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Verarbeitung in elektronischen Systemen. Produkt haftung: Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Waren-bezeichnungen usw. in dieser Zeitschrift berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen sind anhand anderer Literaturstellen oder der Packungsbeilage auf ihre Richtigkeit zu überprüfen. Der Verlag übernimmt hierfür keine Gewähr. Eigentümer und Copyright-Inhaber: © 2015 Springer-Verlag/Wien. Springer Medizin ist Teil von Springer Science+Business Media. Beilage zur Wiener Medizini schen Wochenschrift 19-20/2015.

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bitte rubrik über textvariable definieren (nur kleinbuchstaben)brief des herausgebers

Willkommen in Graz!

Liebe Kolleginnen, liebe Kollegen,

auch heuer ist es uns durch die Unterstützung einer Vielzahl von Kolleginnen und Kollegen wiederum

gelungen, ein exzellentes Programm zusammenzustellen. Wir haben uns bemüht, für die relevanten

Teilbereiche unseres Faches die Neuerungen des letzten Jahres ins Programm aufzunehmen und dafür

Vortragende zu gewinnen.

Vielen Dank an Bernd Lamprecht und Romana Mikes für ihre Unterstützung als Kongresssekretäre,

vielen Dank den Leitern der Arbeitskreise und Arbeitsgruppen der ÖGP für die inhaltliche Unterstüt-

zung und Gestaltung, und auch den Thoraxchirurgen, die heuer wieder mit dabei sind.

Mit der Neugestaltung der Homepage wurde es leichter und einfacher, sich für den Kongress anzumel-

den und auch einen guten Überblick über das Programm zu bekommen. Wir freuen uns, auch vermehrt

junge Wissenschaftler begrüßen zu können und haben daher für alle unter 35, die ein wissenschaftli-

ches Poster einreichen, die freie Kongressteilnahme ermöglicht.

Der „Verweiblichung“ der Medizin und damit auch der Pneumologie haben wir Rechnung getragen,

indem wir heuer erstmalig eine durchgehende Kinderbetreuung während des Kongresses anbieten.

Wie im letzten Jahr werden wir den Kongress auch heuer wieder als Green-Meeting gestalten und

diesen unter möglichster Schonung der natürlichen Ressourcen durchführen.

Es erwarten Sie ein spannendes Programm, exzellente Vortragende und ein unterhaltsamer und ab-

wechslungsreicher Gesellschaftsabend. In Zeiten der – für manchen als stürmisch erlebten – Verän-

derungen, ist es besonders wichtig zusammenzukommen, Erfahrungen auszutauschen und den

erfolgreichen Weg der österreichischen Pneumologie für die nächsten Jahre weiter zu entwickeln.

Ich freue mich auf ein Treffen auf unserer Tagung.

Prim. Univ.-Prof. Dr. Michael Studnicka

Präsident der ÖGP

PRIM. UNIV.-PROF. DR. MICHAEL STUDNICKA

Präsident der ÖGP

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Höhenmedizin und Asthma

Verhältnis zwischen Schutz- und Risikofaktoren abhängig von der Höhe

Martin Burtscher, Innsbruck

Bergsport erfreut sich weltweit zuneh-mender Beliebtheit, und größere Höhen scheinen eine besondere Faszination aus-zuüben. Jährlich werden die alpinen Berg-gebiete von etwa 40 Millionen Berg- und Skitouristen besucht [1], und etwa 35.000 Gipfelaspiranten werden pro Jahr allein am höchsten Berg Afrikas (Kilimand-scharo, 5895 m) geschätzt. Mit ansteigen-der Höhe werden aber die Umgebungsbe-dingungen extremer und lebensfeindlicher und damit Unfälle und Notfälle häufiger. Neben der bergsportlichen Erfahrung zählen vor allem Gesundheit und ausrei-chende Fitness zu den wichtigsten Voraus-setzungen für eine komplikationslose Höhenunternehmung [2]. Dennoch wird Bergsport auch von einer Vielzahl Perso-nen mit chronischen Erkrankungen durchgeführt. In der Mehrzahl handelt es sich dabei um Herzkreislauf- und Stoff-wechselerkrankungen [1], und knapp 4 % dürften unter Asthma leiden [3]. Das heißt natürlich nicht, dass diese Personen gene-rell mit gesundheitlichen Problemen in der Höhe zu rechnen haben, macht aber eine besonders gewissenhafte Vorberei-tung und Planung notwendig.

Das Höhenklima: Trigger oder Schutzfaktor bei Asthmaerkrankungen?

Mit dem Höhenanstieg nimmt der Luft-druck um etwa 10 % pro 1.000 Höhenme-ter ab. Damit verbunden sind auch die Luftdichte und der Sauerstoffpartialdruck vermindert. Die Lufttemperatur sinkt um etwa 6,5 °C pro 1.000 Höhenmeter und die Luft wird zunehmend trockener. Auch Staub- und Allergenbelastungen (beson-ders Hausstaubmilben und teilweise auch Pollen) der Luft nehmen ab. Die UV-Strah-lungsintensität hingegen nimmt in der Höhe zu, was unter bestimmten Bedin-gungen auch für die Ozonkonzentration zutrifft. Je nach Dominanz dieser Faktoren können sie die Asthmaerkrankung günstig oder ungünstig beeinflussen.

Der reduzierte Sauerstoffpartialdruck (Hypoxie) in der Höhe ist Hauptursache für die Entwicklung der Bergkrankheit, die bei akutem Aufstieg in 3.500 m beispiels-

weise 30-40 % der exponierten Personen betrifft. Personen mit (milder) Asthmaer-krankung scheinen, wenn überhaupt, nur geringfügig anfälliger für die akute Berg-krankheit zu sein und Höhen bis über 6.000 m gut zu tolerieren [4]. Nicht klar ist, ob die Hypoxie per se bronchiale Hyperre-aktivität hervorruft oder diese vor allem von Sekundärreaktionen (z. B. auf Hyper-ventilation und Kälte) abhängt. Die ver-stärkte Atmung kalter trockener Luft ist mit Wasserverlust durch das Bronchial-epithel verbunden, was hyperosmolare intraepitheliale Flüssigkeit zur Folge hat. Diese wiederum dürfte den Reiz zur Frei-setzung von Entzündungsmediatoren darstellen und so die bronchiale Hyperre-aktivität hervorrufen [5]. Profitieren kön-nen Asthmatiker von der Tatsache, dass die Konzentrationen bestimmter Luft-schadstoffe und Allergene (Hausstaub-milben, Pollen) mit zunehmender Höhe meist abnehmen.

Körperliche Belastung in der Höhe

Bergsportliche Aktivitäten sind typischer-weise mit relativ ausgeprägten Belas-tungsreaktionen des Herzkreislauf- und Atemsystems verbunden [2]. Es ist beson-ders wiederum die Hyperventilation kalter trockener Luft, die zu belastungsinduzier-ter Bronchokonstriktion oder einem Asth-maanfall führt. Die intensive Belastung in der Kälte dürfte die größere Provokation für die Atemwege darstellen als die Höhe. Belastungsinduzierte Bronchokonstrik-tion tritt in 70-90 % von Asthmatikern ohne antiinflammatorische Behandlung auf und wird in der jugendlichen Gesamt-

population mit einer Prävalenz zwischen 16 und 20 % beobachtet [6].

Höhenabhängige Befunde

Interessanterweise wurden nur sehr we-nige Untersuchungen zur Bergsporttaug-lichkeit von Asthmatikern in moderaten Höhen bis etwa 3.000 m durchgeführt. Dies dürfte wohl damit zusammenhängen, dass durch den traditionellen therapeutischen Einsatz moderater Höhenlagen bei Asth-maerkrankungen, diese als unproblema-tisch oder sogar günstig angesehen wer-den. Günstige Effekte sind besonders durch reduzierten Medikamentenverbrauch, Abnahme der Stickoxid Exhalation und im-munologische Veränderungen (B- und T-Lymphozytenfunktion) gekennzeichnet [7]. Eine Studie an Skibergsteigern bis in eine Höhe von 2.470 m zeigte jedoch bei knapp 50 % der Läufer nach dem Wett-kampf belastungsinduzierte Bronchokon-striktion (FEV1-Abfall ≥ 10 %) [8].

In Höhen zwischen 3.000 und 5.000 m wurde in einer kleinen Gruppe von Asth-matikern ein Abfall des peak expiratory flow (PEF) ab etwa 3.500 m beobachtet [9], während andere Forscher sogar eine ver-minderte bronchiale Hyperreaktivität auf Methacholin und hypoosmolares Aerosol in einer Höhe von etwa 5.000 m demons-trierten [10]. Die Autoren vermuteten einen Zusammenhang dieser günstigen Effekte mit den erhöhten Kortisol und Katecholaminkonzentrationen in diesen Höhen. Golan und Mitarbeiter fanden 2 unabhängige Prädiktoren für einen akuten Asthmaanfall während Abenteuerreisen: 1. die häufige Verwendung von Broncho-

Zur PersonUniv.-Prof. DDr. Martin BurtscherInstitut für SportwissenschaftUniversität InnsbruckÖsterreichische Gesellschaft für Alpin- und HöhenmedizinFürstenweg 1856020 InnsbruckE-Mail: martin.burtscher@uibk.ac.at

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pneumologie

dilatatoren (≥ 3 mal pro Woche) schon vor der Reise und 2. intensive körperliche An-strengung während der Reise.

In Höhen über 5.000 m untersuchten Seys und Kollegen Asthmatiker in der Vor-bereitungsperiode, während und nach dem Aufstieg auf den Aconcagua (Süd-amerika, 6.965 m) [10]. Der markanteste FEV1-Abfall (- 12,3 %) wurde auf 4.300 m beobachtet, dem kein weiterer Abfall in größerer Höhe mehr folgte. Allerdings wurden ähnliche Veränderungen auch in einer 24-stündigen Kälteexposition in Normoxie vor der Expedition beobachtet. Huismans und Mitarbeiter zeigten gute Höhentoleranz bis über 6.000 m bei Per-sonen mit leichtem Asthma [4].

Conclusio

Man kann vorsichtig zusammenfassen, dass bis in Höhenlagen von etwa 3.000 m die Klimafaktoren bei eher geringer kör-

perlicher Aktivität positive Auswirkungen bei Asthmaerkrankung haben, während die mit der Höhe zunehmende Ventilation bei intensiven Belastungen besonders bei Kälte durchaus zu Atemproblemen führen kann. Ausreichende Fitness, eine ad-äquate Kontrolle der Asthmaerkrankung, die individuelle Belastungswahl am Berg sowie das Mitführen geeigneter Bedarfs-/Notfallmedikamente sind wichtige Vor-rausetzungen für komplikationslose berg-sportliche Aktivität in großen Höhen. ■

LITERATUR

1 Burtscher M, Ponchia A (2010) The risk of cardiovascular events during leisure time activi-ties at altitude. Prog Cardiovasc Dis 52:507-11. 2 Burtscher M, Gatterer H, Kleinsasser A (2015) Cardiorespiratory Fitness of High Altitude Mountaineers: The Underestimated Prerequisite. High Alt Med Biol 16:169-70.3 Golan Y, Onn A, Villa Y, Avidor Y, Kivity S, Berger SA, Shapira I, Levo Y, Giladi M (2002) Asthma in adventure travelers: a pros-pective study evaluating the occurrence and risk

factors for acute exacerbations. Arch Intern Med 162:2421-6.4 Huismans HK, Douma WR, Kerstjens HA, Renkema TE (2010). Asthma in patients climbing to high and extreme altitudes in the Tibetan Everest region. J Asthma 47:614-9. 5 Pongdee T, Li JT (2013) Exercise-induced bronchoconstriction. Ann Allergy Asthma Immunol 110:311-5.6 Berntsen S, Stensrud T, Ingjer F, Vilberg A, Carlsen KH (2005) Asthma in medium altitude--exercise-induced bronchoconstriction in hypo-baric environment in subjects with asthma. Allergy 60:1308-11.7 Schultze-Werninghaus G (2008) Effects of high altitude on bronchial asthma. Pneumologie 62: 170-6.8 Durand F, Kippelen P, Ceugniet F, Gomez VR, Desnot P, Poulain M, Préfaut C (2005) Un-diagnosed exercise-induced bronchoconstric-tion in ski-mountaineers. Int J Sports Med 26:233-7.9 Louie D, Paré PD (2004). Physiological chan-ges at altitude in nonasthmatic and asthmatic subjects. Can Respir J 11:197-9. 10 Cogo A, Basnyat B, Legnani D, Allegra L (1997) Bronchial asthma and airway hyperrespon-siveness at high altitude. Respiration 64:444-9.11 Seys SF, Daenen M, Dilissen E, Van Thie-nen R, Bullens DM, Hespel P, Dupont LJ (2013) Effects of high altitude and cold air expo-sure on airway inflammation in patients with asthma. Thorax 68:906-13.

Pulmonalembolie und DOAKs

Wichtige Therapieoption

Horst Olschewski, Graz

Pulmonalarterienembolie

Für die Pulmonalarterienembolie wurde 2014 eine neue Leitlinie der europäischen kardiologischen Gesellschaft (ESC) in Ko-operation mit der europäischen pneumo-logischen Gesellschaft (ERS) herausgege-ben. Diese wurde durch eine Vielzahl neuer Studiendaten untermauert. Das führte unter anderem dazu, dass die Schweregradeinteilung der Lungenembo-lie revidiert wurde. Um festzustellen, zu welcher Risikogruppe ein Patient gehört, soll man sich des PESI (pulmonary embo-lism severity index) bedienen. Von dem gibt es auch eine simplifizierte Version (sPESI), die sehr gut geeignet für die Kitteltasche oder zum Merken ist.

Auf Basis der aktuellen Evidenz unter-scheiden wir jetzt Lungenembolien mit hohem Risiko, intermediär hohem Risiko, intermediär niedrigem Risiko und niedri-gem Risiko. Die Hochrisiko Lungenembo-lie erkennt man am kardiogenen Schock. Sie stellt nach wie vor eine klare Indikation

zur sofortigen Thrombolysetherapie dar. Alternativ kann eine Katheterfragmenta-tion oder eine Embolektomie in Frage kommen. Die Niedrigrisiko Lungenembo-lie hat definitionsgemäß ein so niedriges Mortalitätsrisiko, dass es möglich ist, diese Patienten vom Anfang an ambulant zu be-handeln. Man erkennt sie an einem sPESI von 0. Dagegen soll die intermediär-nied-rig Risikogruppe stationär aufgenommen werden, wenn auch nicht primär auf die Intensivstation. Solche Patienten haben

entweder eine normale rechtsventrikuläre Funktion oder ein normales BNP bzw. Troponin. Bei der intermediär-hoch Risi-kogruppe muss der Patient in Lysebereit-schaft überwacht werden. Das heißt in aller Regel: Aufnahme auf der Intensivsta-tion. Diese Patienten haben eine rechts-ventrikuläre Dilatation und ein erhöhtes BNP bzw. Troponin.

Nach überstandener Lungenembolie muss jeder Patient antikoaguliert werden. Lag der Lungenembolie ein transientes

Zur PersonUniv.-Prof. Dr. Horst OlschewskiKlinische Abteilung für PulmologieUniversitätsklinik für Innere MedizinMedizinische Universität GrazAuenbruggerplatz 308036 GrazE-Mail: horst.olschewski@medunigraz.at

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Risiko zugrunde, welches jetzt nicht mehr besteht, so genügt eine Antikoagulation von 3 Monaten. Liegt dagegen ein persis-tierendes Thromboembolierisiko vor, so wird eine längerfristige Antikoagulation empfohlen, sofern es keine Kontraindika-tionen dagegen gibt. Die Leitlinie ermahnt aber an mehreren Stellen, im langfristigen Verlauf immer wieder neu eine Abschät-zung von Nutzen und Risiko der Antiko-agulation vorzunehmen. Wenn man sich unsicher ist, ob ein persistierendes oder ein transientes Risiko für die Thromboem-bolie vorlag, so kann man sich den D- Dimer Test zu Hilfe nehmen. Vier Wochen nach Absetzen der Antikoagulation wird das D-Dimer gemessen. Wenn es erhöht ist, hat man ein starkes Argument, die An-tikoagulation länger fortzusetzen. Ist es normal, setzt man die Antikoagulation endgültig ab. Patienten mit einer zweiten venösen Thromboembolie sollten lebens-lang antikoaguliert werden, sofern es keine starken Gegenargumente gibt. An-sonsten ist das Risiko für wiederholte thromboembolische Ereignisse als sehr hoch einzuschätzen.

Diagnostik

Der Goldstandard zum Nachweis einer akuten pulmonal arteriellen Embolie ist das Computertomogramm (CT) in Form einer CT-Pulmonalisangiographie (CTPA). Diese Untersuchung hat eine sehr gute Spezifität und Sensitivität. Nur wenn es aufgrund der anamnestischen Angaben und der klinischen Befunde eher unwahr-

scheinlich ist, dass eine Lungenembolie vorliegt, so sollte zunächst der D-Dimer Test durchgeführt werden. Wenn der dann negativ ist, kann getrost auf eine weitere Abklärung mittels CT verzichtet werden, denn das Risiko für das Vorliegen einer Lungenembolie ist denkbar gering. Ist er positiv, so muss die CTPA erfolgen. Deu-ten die Anamnese oder der klinische Befund darauf hin, dass tatsächlich eine Lungenembolie vorliegt (mittlere oder hohe Vortestwahrscheinlichkeit), so ergibt das D-Dimer keinen Sinn. Stattdessen wird von vornherein eine CTPA empfoh-len. Bei Kontrastmittelunverträglichkeit oder Niereninsuffizienz ist die Perfusions-szintigraphie nach wie vor die Methode der Wahl zum Ausschluss einer Lungen-embolie. Wenn das native Röntgenbild normal ist, aber die Perfusionsszintigra-phie einen typischen Befund zeigt, dann gilt das auch als Nachweis der Embolie. Allerdings kann hierbei auch eine chro-nisch thromboembolische pulmonale Hy-pertonie vorliegen, die eine seltene, aber wichtige Differentialdiagnose der akuten Lungenembolie im Szintigramm darstellt.

DOAKs

Die direkten oralen Antikoagulantien stel-len eine der größten pharmakologischen Innovationen der letzten Jahre dar. Sie haben im Wesentlichen die Wirkungen wie ein Heparinoid, werden aber als Tab-letten eingenommen. Die Wirkung setzt schnell ein und hat eine im Vergleich zu Vitamin K Antagonisten kurze Halbwerts-

zeit. Weder Spiegelkontrollen noch funkti-onelle Kontrollen der Gerinnung sind erforderlich. Die Datenevidenz für den Vergleich zwischen DOAKs und konventi-onellen Antikoagulantien wie Marcumar oder Sintrom zeigte, dass die DOAKs den konventionellen Medikamenten keines-falls unterlegen sind, sofern es sich um die Indikationen akute Lungenembolie, Rezi-divprophylaxe und Langzeitrezidivpro-phylaxe handelt. Das gleiche gilt für das nicht-valvuläre Vorhofflimmern und die entsprechende Apoplex Prophylaxe. Dies ist im Übrigen die mit Abstand häufigste Indikation für DOAKs. Dagegen sind die DOAKs nach bisherigem Kenntnisstand für das valvuläre Vorhofflimmern und die VTE Prophylaxe bei künstlichen Herzklap-pen nicht geeignet.

Praktische Überlegungen

Bei den DOAKs unterscheiden wir Faktor II und Xa Antagonisten. Das macht aber keinen prinzipiellen Unterschied hin-sichtlich der Handhabung. Für jede ein-zelne Substanz gibt es ein eigenes Dosie-rungsschema. Meist gilt eine etwas höhere Dosierung für die ersten Wochen und dann eine etwas niedrigere Dosis für die Langzeittherapie oder die Therapie wird mit einem Heparinoid eingeleitet und dann mit dem DOAK fortgesetzt. Die Prä-parate werden einmal oder zweimal täg-lich eingenommen. Die Wirkung setzt we-nige Stunden nach der Applikation ein und nach einer Pause von 24–48 Stunden (substanzabhängig) sind wieder operative

TABELLE 1

Tabellenüberschrift

Substanz Handelspräparat Anfangsdosis bei akuter VTE Langzeitdosis Dosisadaptation

Dabigatran Pradaxa® Heparinoid für 5 Tage 2 x 150 mgAlter > 80 JGFR < 50 ml/min 1P-gp Inhibitoren 2

Rivaroxaban Xarelto® 2 x 15 mg für 3 Wochen 1 x 20 mgGFR < 30 ml/min 3Vorsicht bei Cyp3A4 und P-gp Inhibitoren und Induktoren 4

Apixaban Eliquis® 2 x 10mg für 7 Tage 2 x 5 mg bis 6 Mon, dann 2 x 2,5 mg

Cr > 1,5 mg% 4, 5, 6Alter > 80 JKG < 60 Kg

Edoxaban Lixiana® Heparinoid für 5 Tage 1 x 60 mgGFR < 50 ml/min 3KG < 60 kgP-gp Inhibitoren 2

Aktuell in Österreich zugelassene DOAKs in der Indikation akute venöse Thromboembolie und Rezidivprophylaxe. Cr = Creatinin, KG = Körpergewicht, GFR = glo-meruläre Filtrationsrate, P-gp = P-Glykoprotein. 1 GFR < 30 ml/min und Transaminasen > 2fach der Norm entsprechen einer Kontraindikation. 2 z. B. Verapamil, Amiodaron, Dronedaron, Chinidin, Cyclosporin. 3 keine Empfehlung für Patienten mit GFR < 15 ml/min oder Leberzirrhose Child Pugh B oder C. 4 keine Empfeh-lung bei gleichzeitiger Anwendung von Azol-Antimykotika (z. B. Ketakonazol) oder Ritonavir oder Dronedaron. Wirkungsabschwächung unter Johanniskraut, Phenytoin und anderen P-gp und Cyp3A4 Induktoren. 5 Keine Anwendung empfohlen bei Leberinsuffizienz Child Pugh C oder GFR < 15 ml/min. 6 Dosisanpas-sung empfohlen, wenn mindestens 2 der 3 Faktoren zutreffen. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit. Für verbindliche Angaben wird auf die aktuellen Fachinformationen verwiesen.

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pneumologie

Eingriffe möglich. Insofern gelten für die DOAKs ähnliche Regeln, wie für ein frakti-oniertes Heparinoid. In seltenen Einzel-fällen kann es bei den Xa Antagonisten i ndiziert sein, den Faktor Xa Spiegel zu messen. Der Nutzen solcher Messungen wird aber kontrovers diskutiert.

Allgemein wird die Anwendung von DOAKs nicht empfohlen bei Überemp-findlichkeit gegen den Wirkstoff, Schwan-gerschaft und Stillzeit, klinisch relevanter Blutung oder Koagulopathie, gastrointes-tinaler ulzerativer Erkrankung und bakte-rieller Endokarditis. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von ande-

ren Antikoagulantien oder Thrombozyten-aggregationshemmern. Wenn bei einer akuten Lungenembolie noch nicht abseh-bar ist, ob eine Lysetherapie notwendig wird, sollte kein DOAK eingesetzt werden, sondern unfraktioniertes Heparin. Die Anwendung von DOAKs bei Tumorpati-enten wurde nicht ausreichend geprüft und wird daher nicht empfohlen. Das Gleiche gilt für Kinder unter 18 Jahren.

Fazit

Die ESC/ERS Leitlinien machen klare Vor-gaben für das diagnostische und thera-

peutische Vorgehen bei einer akuten Lungenembolie und für die mittel- und langfristige Thromboembolieprophylaxe. Die direkten oralen Antikoagulantien (DOAKs) stellen eine wichtige Therapie-option dar, die einerseits die Heparinoide und andererseits die Vitamin K Antagonis-ten ersetzen können. Sie sind trotz der vie-len und teils komplexen Regeln zur Dosis-adaptation relativ einfach zu handhaben und zeichnen sich gegenüber einer kon-ventionellen Therapie durch erhöhte Sicherheit bei gleicher Effektivität aus. ■

Anti-IgE Therapie bei nicht allergischem Asthma bronchiale

Ausgesuchte Patienten

Felix Wantke, Wien

Der monoklonale anti-IgE Antikörper Omalizumab ist seit Jahren in der Therapie des schweren, therapierefraktären allergi-schen Asthma bronchiale erfolgreich im Einsatz (GINA Stufe 5). Kürzlich wurde eine Indikationserweiterung in Richtung chronisch spontaner Urticaria gestellt, einer Erkrankung, die nicht allergischen Ursprungs ist. Überraschenderweise zeigt die anti-IgE Therapie bei chronisch spon-taner Urticaria einen durchschlagenden therapeutischen Effekt. Daher ist es nahe-liegend, auch bei therapierefraktärem, nicht-allergischem Asthma bronchiale an den Einsatz von anti-IgE (Omalizumab, Xolair®) zu denken, zumal diese Patienten zu besonders schweren Asthmaverläufen neigen.

Die Wirkungsweise von Omalizumab beruht zumindest auf zwei Säulen. Einer-seits wird freies IgE gebunden und biolo-gisch inaktiviert, damit es nicht an den hochaffinen Fc-epsilon Rezeptor binden kann. Dieser Mechanismus ist vor allem bei allergischem Asthma wirksam, könnte aber auch bei Patienten mit lokaler IgE Produktion in der Schleimhaut wirksam sein, wie dies etwa bei Nasenpolypen der Fall ist. Andererseits nimmt die Zahl der Fc-epsilon Rezeptoren an den Effektorzel-len (Mastzellen, basophile Granulozyten und dentritischen Zellen) ab.

Polyposis nasi

Gevaert untersuchte 15 schwere Asthmati-ker mit Nasenpolypen, wobei acht Patien-ten unter nicht allergischem Asthma lit-ten. Nach einer Gabe von vier bis acht Dosen Omalizumab zeigte sich eine signi-fikante Größenabnahme der Nasenpoly-pen in der Endoskopie. Zusätzlich konnte mittels Lund-Mackay Score eine Verbesse-rung im Nasennebenhöhlen-CT gesehen werden. Bei acht Kontrollpersonen kam es zu keinen Veränderungen.

Abnahme der Asthma- und Rhinitisscores

Des Weiteren zeigte sich in der Omalizum-abgruppe eine Abnahme der Asthma- und

Rhinitisscores, eine signifikante Reduk-tion der nasalen Obstruktion, der Rhinor-rhoe, des Geruchsverlustes, des Giemens und der Atemnot. Zusätzlich berichteten die Patienten über eine deutliche Zu-nahme an Lebensqualität. In den Einzel-analysen findet sich aber, dass nur die Allergiker eine signifikante Verbesserung des Polypenscores zeigten. Dafür verbes-serte sich die Lebensqualität der nicht allergischen Asthmatiker signifikant und sie gewannen an Aktivität. Die Verträglich-keit der anti-IgE Therapie war gut, aller-dings fand sich eine hohe Rate von „Erkäl-tungskrankheiten – common cold“. Diese Nebenwirkung steht im Widerspruch zu Berichten, dass die anti-IgE Therapie vor Virusinfekten, insbesondere im Herbst, schützt.

Zur PersonUniv.-Doz. Dr. Felix WantkeFloridsdorfer Allergie ZentrumFranz-Jonas-Platz 8/6 (Stiege 1)1210 WienE-Mail: wantke@faz.at

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pneumologie

Abnahme der Exazerbationsrate

Garcia untersuchte 40 Patienten mit schwerem nicht-allergischem Asthma bronchiale. 20 Patienten erhielten über 16 Wochen Omalizumab, die anderen Pla-zebo. Primärer Endpunkt der Untersu-chung war die Expression der Fc-epsilon Rezeptoren auf basophilen Granulozyten und dendritischen Zellen im Plasma. Er-wartungsgemäß zeigte sich eine Abnahme der Fc-epsilon Rezeptoren, überraschen-derweise korrelierte die Abnahme der Rezeptoren nicht mit den Asthmasympto-men. Allerdings konnte ein Trend in der Abnahme der Exazerbationsrate unter Omalizumab gesehen werden. Des Weite-ren zeigte sich eine durchschnittliche Ver-besserung des FEV 1 um 9,7 % (p = 0,029).

Vergleich allergisches versus nicht-allergisches Asthma

Die interessanteste Studie stammt von de Liano aus Spanien. Im Vergleich zu 266 Patienten mit allergischem Asthma, konnte die Gruppe der nicht-allergischen Asthmatiker (n = 29) unter Omalizumab über den Beobachtungszeitraum von 2  Jahren eine kontinuierliche Verbesse-rung der Symptomscores GETE (Global Evaluation of Treatment Effectiveness) und ACT erzielen, wobei kein Unterschied zwischen den Atopikern und den Nicht-

Atopikern bestand. Die Lungenfunktionen verbesserten sich marginal, die Exazer-bationen nahmen bei den nicht-allergi-schen Asthmatikern ab, allerdings nicht signifikant.

Noch keine Empfehlungen

Kritisch betrachtet zeigen die Studien in-teressante Daten, können aber nicht wirk-lich überzeugen. Dazu sind die Patienten-zahlen zu gering. Empfehlungen für die Praxis sind daher nur mit Vorsicht zu ge-ben. Inwieweit ein Patient mit nicht-aller-gischem Asthma und Nasenpolypen von der anti-IgE Therapie profitieren wird, und nach welchen Parametern man den The-rapieerfolg messen kann, muss offen blei-ben. Am ehesten wäre eine Abnahme der Exazerbationen als Behandlungserfolg zu werten.

Individuelle Indikation

Meines Erachtens ist bei ausgesuchten Pa-tienten mit guter Compliance und hohem Leidensdruck eine versuchsweise Thera-pie zu überlegen, wobei monatliche Ver-laufskontrollen im Rahmen der Im-pfungen indiziert sind. Sollte es keinen spürbaren subjektiven Therapieerfolg ge-ben, so sollte die Therapie nach 4 Monaten – wie bei allergischem Asthma – wieder abgesetzt werden. Auch zu bedenken ist,

dass es sich hier um eine off-label Thera-pie mit den damit verbundenen ver-sicherungstechnischen und rechtlichen Problemen handelt. Daher sollte die Ein-stellung und die Gabe von Omalizumab von einem ASA Zentrum an einer Klinik erfolgen, wo auch die Verlaufskontrollen dieser Patienten durchgeführt werden sollten. Zuletzt ist eine lückenlose Doku-mentation der Behandlung anzustreben, um weitere Daten über diese Therapie-strategie zu erhalten.

Fazit

Zusammenfassend könnte eine anti-IgE Therapie mit Omalizumab bei schwerem, nicht allergischem Asthma bronchiale mit-unter eine Therapieoption darstellen. ■

LITERATUR

1 Gevaert P, et al (2013) Omalizumab is effec-tive in allergic and nonallergic patients with na-sal polyps and asthma. J Allergy Clin Immunol 131:110-116.2 Garcia G, et al (2013) A proof-of-concept, randomized, controlled trial of Omalizumab in patients with severe, difficult-to-control, nonato-pic asthma. Chest 144:411-419.3 de Llano LP, et al (2013) Effects of Omali-zumab in non-atopic asthma: results from a Spa-nish Multicenter Registry. J Asthma 50: 296-301.4 Lommatzsch M, et al (2014) Against all odds: anti-IgE for intrinsic asthma? Thorax 69: 94-96.

Allergiediagnostik neu

Konfusion und Komponenten – was macht in der pneumologischen Praxis Sinn?

Stefan Wöhrl, Wien

Die Diagnose von IgE vermittelten, Typ 1 allergischen Reaktionen beruht auf den drei Säulen: Anamnese, Hauttest und in vitro-Test. Die Anamnese ist der wichtigste Faktor in der Diagnostik. Eine möglichst große Erfahrung des Arztes ist der bestim-mende Faktor für die Sensitivität und Spe-zifität der Anamnese. Wichtige Hinweise für die Anamnese ergeben sich aus den Fragen:

■■ Wann? (z. B. „ganzjährig“ gegenüber „saisonal“, „morgens nach dem Aufwa-chen“)

■■ Wo? (z.B. „Immer beim Betreten des Arbeitsplatzes, in dem es Klimaanlage gibt“, „Immer in der Wohnung der Groß-mutter, die einen Hund hat“, „Im Bett“)

■■ Wie? (z.B. „Juckreiz in den Augen und Nasenrinnen beim Spazierengehen im Freien“, „Hustenreiz beim Streicheln der Katze“, „Atemnot nach dem Ver-zehr einer Sellerie/Karotten Suppe“)

Als nächster Schritt folgt meist der Haut-test. Der Hauttest dient dazu, eine Hypo-these zu testen (z. B. „Ich vermute eine Allergie auf Birken- oder Eschenpollen,

weil der Patient Mitte April unter Schnup-fen und Husten leidet, die sich auf Antihis-taminika bessern.“). Während für die Ana-mnese lediglich die Expertise des Experten ausschlaggebend ist, ist auch ein Experte bei Hauttest und in vitro-Test auf die Qua-lität Dritter (kommerzieller Anbieter) an-gewiesen. Für die Hauttests werden im Allgemeinen dieselben Substanzen einge-setzt, die auch für die Immuntherapie An-wendung finden und sind für die Majoral-lergene von den namhaften Herstellern standardisiert (Textbox 1).

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pneumologie

Stellenwert von in vitro Tests

Aus dem Bisherigen leitet sich ab, dass die Bedeutung der in vitro Tests in den letzten Jahren zugenommen hat. In vitro Tests mit Extrakten bringen nicht wesentlich mehr Informationen als in vivo Hauttests mit Extrakten. Allergenextrakte sind Antigene aus natürlichen Quellen wie Pflanzen-pollen, Speichelproteine von Haustieren, Milbenproteine, Insektengifte oder Nah-rungsmittel. Patienten sind im Normalfall aber nur gegen einzelne Allergenkompo-nenten und nicht gegen alle sensibilisiert und weisen sehr individuelle Sensibilisie-rungsmuster auf (Textbox 1). Interessan-terweise sind diese Muster im einzelnen Patienten über viele Jahre sehr stabil.

Wo greift die Komponenten -diagnostik?

Die Komponentendiagnostik kann entwe-der mit Einzelmessungen oder mit dem Allergen Micro-Array (vulgo „Allergen-chip“) durchgeführt werden. Auf dem Chip befinden sich mehr als 100 Allergen-komponenten in miniaturisierter Form aufgetragen. Obwohl der Allergenchip in vielen klinischen Studien erfolgreich ein-gesetzt wurde, ist im Moment der hohe Preis pro Messung ein Hindernis in der breiten Anwendung im klinischen Alltag. Außerdem ist er durch Schwierigkeiten beim Hersteller seit einem Jahr weltweit nicht lieferbar.

Für die Praxis kann man zwischen ein-fachen Allergenen mit einer dominieren-den Komponente (z. B. Birkenpollen, Katze, Eschenpollen, Bienengift) und sol-chen mit mehreren dominierenden Kom-ponenten (z. B. Hausstaub, Gräserpollen, Latex, Hund, Erdnuss, Wespen- und Bie-nengift) unterscheiden. Eine Sensibilisie-rung gegen Majorallergene (Textbox 1) ist vor allem für die Indikationsstellung zur Immuntherapie interessant. Ist ein Patient gegen Minorallergene (Textbox 1) sensibi-lisiert, so ist der Patient zwar ein echter

Allergiker, doch ist nicht sichergestellt, dass der Allergenextrakt, mit dem der Patient behandelt werden soll, dieses Minoraller-gen auch in ausreichender Menge enthält.

Im Bereich der Pollenallergien in Ös-terreich sind die wichtigsten Majoraller-gene definiert. Für die wichtigsten Aero-Allergene sind die Komponenten definiert (Tab. 1). Für die Indikationsstellung zur spezifischen Immuntherapie sollten die Patienten eine Sensibilisierung gegen die Majorkomponenten aufweisen, weil die Hersteller ihre Extrakte auf diese Kompo-nenten eichen und davon ausgegangen werden muss, dass Minorkomponenten nur ungenügend in den Extrakten für die Immuntherapie vorhanden sind.

Eine weitere wichtige Indikation für die Komponentendiagnostik ist die Lebens-mittelallergie. Bei Reaktionen auf Spei-cherfrüchte wie Erdnüsse und Baumnüsse sind die meisten relevanten Komponen-

ten identifiziert (Tab. 2). Bei einer Sensibi-lisierung gegen diese Komponenten ist die Verordnung eines Notfallsets mit Adrena-lin Pen zu erwägen.

In anderen Bereichen, wie Allergie auf Milch, Ei und Latex, lässt die Komponen-tendiagnostik aber derzeit nur sehr be-grenzte klinische Schlüsse zu, weshalb diese bei diesen Allergenen zur Zeit dem Allergie Spezialisten vorbehalten bleiben sollte (Stand 2015).

Grenzen der Komponenten-diagnostik

Bei aller Euphorie über die Komponen-tendiagnostik sei abschließend erwähnt, dass aber noch lange nicht alle notwendi-gen Allergenkomponenten kommerziell verfügbar sind (z. B. Latexallergie, Bienen-giftallergie, Schimmelpilzallergien abseits von Alternaria), weshalb speziell für ein Allergie Screening die Komponentendiag-nostik ungeeignet ist und eine in vitro- Diagnostik mit Allergenextrakten wahr-scheinlich noch lange im klinischen Alltag ihren Stellenwert behalten wird. Auch im Bereich der IgE vermittelten Reaktionen auf Medikamente hilft uns die Kompo-nentendiagnostik zurzeit überhaupt nicht weiter (und ist auch derzeit nicht einmal Gegenstand von Forschungsprojekten).

Wie schon einleitend erwähnt kann eine noch so ausgeklügelte in vitro Dia-gnostik den entscheidenden Schritt nicht

Zur PersonPriv.-Doz. Mag. Dr. Stefan WöhrlFloridsdorfer AllergiezentrumFranz-Jonas-Platz 8/61210 WienEmail: woehrl@faz.at

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Definitionen von Begriffen rund um AllergenkomponentenAllergenkomponente: Viele Allergene sind Mischungen aus verschiedenen Allergen komponenten. Das spezifische IgE des Patienten richtet sich fast immer nicht gegen alle, sondern nur gegen eine bis wenige Komponenten, was ein patientenspezifisches Muster ergibt.Majorallergen: In mehr als 50 % allergischer Patienten findet sich spezifisches IgE gegen diese Allergenkomponente. Es gibt Allergene mit einem, dominierenden Majorallergenen (Birkenpollen Bet v1, Katze Fel d1, Alternaria Alt a1), bei der das spezifische IgE bei fast allen Patienten ausschließlich gegen diese Komponente gerichtet ist. Die meisten Allergene sind aber komplexer, z.B. Gräserpollen Phl p1, 2, 5, & 6; Hausstaub Der p1, 2, 23; Wespengift Ves v1 & 5.Minorallergen: In weniger als 50 % allergischer Patienten findet sich spezifisches IgE gegen diese Allergenkomponente. Komplexe Allergene wie Gräserpollen oder Latex bestehen aus Major- und Minorallergenen. Das Phl p11 aus dem Gräserpollen ist z.B. ein typisches Minorallergen. Patienten mit Sensibilisierungen gegen Minorall-ergene haben aber die gleichen Beschwerden wie Patienten gegen Majorallergene.Panallergen: Speziesübergreifende Allergenkomponenten, die komplexe Kreuz-reaktionen im Haut- und Bluttest mit Extrakten erklären können. Es gibt klinisch irrelevante Komponenten wie Profilin oder Polcalcin, die irrelevant positive Haut tests auf Pflanzen pollen erklären können. Parvalbumin (Gad c1 aus dem Kabeljau) aus den meisten Knochenfischen ist für die Fischsensibilisierung und Tropomyosin für das Hausstaubmilben (Der p10)-Schrimps (Pen a1) Kreuzreaktionssyndrom verantwortlich.

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pneumologie

klären: Ob es sich bei der gefundenen IgE Reaktivität bei einem Patienten um eine klinisch irrelevante Sensibilisierung oder um eine klinisch manifeste Allergie han-delt, muss immer der die Anamnese füh-

rende, klinisch tätige Arzt nach dem Vor-liegen der Testergebnisse beurteilen. Deshalb wird eine reine in vitro Diagnos-tik von IgE vermittelten Allergien niemals sinnvoll sein.

Schlussfolgerung und Ausblick

Das Feld der Komponentendiagnostik ist derzeit in Bewegung. Neue Komponenten kommen hinzu, deren klinische Wertigkeit oft noch unklar ist. Scheinbar gelöste Prob-leme durch alte Komponenten geraten er-neut auf den Prüfstand. Am Beispiel der Bie-nengiftallergie ist mittlerweile klar, dass eine alleinige Testung mit dem Majorallergen Api m1 zur Diagnostik nicht ausreicht und vielleicht in Zukunft neben Api m1, 4 & 10 auch noch mehr Bienengiftkomponenten zur Diagnostik eingesetzt werden müssen.

Einige schwierige Situationen hat die Komponentendiagnostik gelöst. Als Bei-spiel war bisher die klinische Relevanz von positiven Erdnuss-Pricktest bei gleichzeitiger Birkenpollenallergie unklar. Erdnuss enthält ebenfalls ein Bet v1 Ho-mologes: Ara h8. Es konnte gezeigt wer-den, dass in nördlichen Ländern, in denen es Birken gibt, ca. die Hälfte der positiven Hauttests auf Erdnuss auf Ara h8 Sensibili-sierung zurückzuführen sind. Außerdem enthält Erdnuss auch ein Profilin: Ara h5. Auch dieses kann klinisch irrelevante positive Hauttests bei Pollenallergikern hervorrufen. Somit können knapp 50  % der positiven Pricktests auf Erdnuss auch ohne Provokationstestung als für den Pati-enten harmlos eingestuft werden und ein Notfallset mit Adrenalin Pen ist in diesen Fällen nicht erforderlich.

Zusammenfassend hat uns die in vitro Komponentendiagnostik viele neue Mög-lichkeiten gebracht, die jahrzehntelange eher einfache Allergiediagnostik aber auch deutlich komplizierter gemacht. Wir warten gespannt auf die nächsten verfüg-baren Komponenten. ■

TABELLE 2

Allergenkomponenten mit Hinweisen für schwere Reaktionen auf Lebensmittel

2S Albumine Cupine LTP Gliadin

Ara h2 Erdnuss Ara h1 Erdnuss Pru p3 Pfirsich Tri a19 Weizen (FEIA)

Ber e1 Paranuss Ara h3 Erdnuss Jug r3 Walnuss

Jug r1 Walnuss Jug r2 Walnuss Cor a8 Haselnuss

Ana o3 Cashew Cor a9 Haselnuss Ara h9 Erdnuss

Ara h6 Erdnuss Art v3 Beifuß

Tri a14 Weizen

TABELLE 1

Allergenkomponenten auf Aeroallergene und Indikation zur Immuntherapie

Gattung Arten Markerallergen als Indikation zur SIT

Buchenartige (Fagales) Birke / Erle / Buche / Haselnuss / Walnuss Bet v1 Betula verrucosa

Ölbaumgewächse (Oleaceae) Esche / Olive / Flieder / Forsythien / Liguster Ole e1 Olea europea

Unkräuter (Asteraceae) Beifuß Art v1 Artemisia vulgaris

Ragweed Amb a1 Ambrosia artemisifolia

Gräser (Poaceae)

Wiesenlieschgras / Roggenpollen / Weizen pollen / Rispengras / Hunds zahngras und alle anderen Gräser

Phl p1 & 5 Phleum pratense

Schimmelpilz Alternaria Alt a1 Alternaria alternata

Insektengift (Hymenopteren) HonigbieneApi m1 & 10 Apis mellifera,* (es fehlen weitere relevante Majorallergene)

Wespe Ves v1 & 5 Vespula vulgaris

Interstitial lung diseases and connective tissue diseases

A pulmonologist perspective

Marlies S. Wijsenbeek, Rotterdam, The Netherlands

Collagen vascular diseases, also called connective tissue diseases (CTD) comprise a group of diseases characterized by circu-lating auto-antibodies and autoimmune-mediated organ involvement. The CTD group includes rheumatoid arthritis (RA), systemic sclerosis (SSc), primary Sjogren’s

syndrome, systemic lupus erythematosus (SLE) and inflammatory idiopathic myo-pathies. Interstitial Lung Disease (ILD) can occur in any of the CTD in variable fre-quency and severity. This short overview focuses on diagnostic issues in CTD-ILD from the pulmonologists perspective.

As a pulmonologist we encounter three scenarios when faced with ILD in the setting of CTD [1]. In the first scenario the patient is referred to us with a known CTD and concomitant ILD. In the second one, the patient presents with ILD as an initial presenting manifestation of CTD. The

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pneumologie

third is a patient with ILD and autoim-mune features, but no overt CTD or an un-differentiated CTD.

Interstitial lung disease in known connective tissue disease

When a patient with CTD presents with ILD, one should always exclude the possi-bility of a drug-related ILD. Many patients will receive immune-suppressants, di-sease-modifying anti-rheumatic drugs or newer biological agents, all of which may cause ILD (see www.pneumotox.com). Another frequently encountered compli-cation of these drugs is infection. Once these have been excluded multi-discipli-nary consultation with the radiologist, rheumatologist, immunologist and pul-monologist often suffices for the diagno-sis. A surgical lung biopsy is usually not needed in CTD’s as the pathologic pattern generally does not affect treatment decisi-ons especially in SSC-ILD [2]. However, a biopsy may be indicated when HRCT ap-pearance is atypical and there is a need to exclude other pathology such as malig-nancy or rare infectious complications. A biopsy can also provide information on the prognosis of disease, yet modern HRCT techniques will often enable diffe-rentiation between different ILD patterns [3, 4]. ILD in CTD may be clinically rele-vant or subclinical. In patients with RA, preclinical ILD was identified by HRCT in 33 % of patient without dyspnea or cough. In 57 % of the patients abnormalities pro-gressed [5]. A recent study showed that a combination of age, sex, smoking, rheu-matoid factor (RF), and anticyclic citrulli-nated peptide antibodies (anti-CCP) was strongly associated with clinically evident and subclinical RA-ILD. Adding a bio-marker signature to this combination strengthened this association [6]. How-ever, whether aggressive treatment of sub-clinical RA-ILD can prevent progression of lung damage is unknown.

Interstitial lung disease as first presenting symptom in connective tissue disease

In any patient with ILD it is recommended to carefully evaluate for CTD both clini-cally as well as by screening serology [7]. In patients with idiopathic inflammatory myopathies, ILD regularly is the first pre-senting symptom, in RA this may occasio-nally occur, in SSC this is rare. Systemic symptoms of CTD may be discrete and ca-reful examination of especially hands, skin

and joints is warranted. Examples of sym-ptoms that could indicate presence of an underlying CTD are sclerodactyly, digital ulcera, teleangiectasia, raynaud’s pheno-menon , mechanics hands, rash, arthritis or arthralgia, stiffness or sicca syndrome. However, many other subtle symptoms as mild finger swelling, discrete palpebral redness or oesophageal hypomobility could easily be missed. In patients with ILD, the 2011 guideline states that there are no reliable data on the role of scree-ning serology in patients with suspected IPF [7]. Depending on the clinical setting most pulmonologists, in the diagnostic work-up of ILD, screen with anti-nuclear antibodies (ANA), RF and anti-CCP. How-ever, one should realize that several anti-bodies can be positive in the setting of a negative ANA titre, so when there is a clini-cal suspicion further investigations and referral to a rheumatologist and/or immu-nologist are indicated. Other indicative criteria to refer patients to a rheumatolo-gist are female gender, age under 50 years, extra thoracic manifestations and positive serology [8]. Whether it is needed to refer all patients with a positive low titre ANA (

pneumologie

classification I refer you to the recently pu-blished statement on IPAF [12]. Although not formally investigated, it is likely that referral to a rheumatologist may contri-bute to better identification of this group. Whether having autoimmune features in ILD has prognostic relevance or implica-tions for treatment needs further research.

Conclusion

In patients with ILD a systematic approach is recommended to search for features of CTD. ILD can be the first and dominant presenting symptom of CTD. Especially in women, patients under 50 years and in presence of a histopathological or HRCT pattern of NSIP, a diagnosis of CTD should be considered. Recently a new classifica-tion has been proposed in order to facili-tate studies in patients with ILD and au-toimmune features, but without a defined CTD; “interstitial pneumonia with au-toimmune features” (IPAF). Close multi-

disciplinary collaboration and discussions may contribute to better diagnosis in pati-ents with ILD and CTD. ■

REFERENCES

1 Cottin V (2015) Idiopathic interstitial pneumo-nias with connective tissue diseases features: A review. Respirology 2015 Jul 26. doi: 10.1111/resp.12588. [Epub ahead of print].2 Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, et al (2002) Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 165: 1581-1586.3 Nakamura Y, Suda T, Kaida Y, et al (2012) Rheumatoid lung disease: prognostic analysis of 54 biopsy-proven cases. Respir Med 106: 1164-1169.4 Walsh SL, Sverzellati N, Devaraj A, et al (2014) Connective tissue disease related fibrotic lung disease: high resolution computed tomo-graphic and pulmonary function indices as prognostic determinants. Thorax 69: 216-222.5 Gochuico BR, Avila NA, Chow CK, et al (2008) Progressive preclinical interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 168: 159-166.6. Doyle TJ, Patel AS, Hatabu H, et al (2015) Detection of Rheumatoid Arthritis-Inter-stitial Lung Disease Is Enhanced by Serum

Biomarkers. Am J Respir Crit Care Med 191: 1403-1412.7 Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al (2011) An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 183: 788-824.8 Fischer A, Solomon JJ, du Bois RM, et al (2012) Lung disease with anti-CCP antibodies but not rheumatoid arthritis or connective tissue disease. Respir Med 106: 1040-1047.9. Kang BH, Park JK, Roh JH, et al (2013) Cli-nical significance of serum autoantibodies in idiopathic interstitial pneumonia. J Korean Med Sci 28: 731-737.10 Castelino FV, Goldberg H, Dellaripa PF (2011) The impact of rheumatological evaluation in the management of patients with interstitial lung disease. Rheumatology (Oxford) 50: 489-493.11 Navaratnam V, Ali N, Smith CJ, et al (2011) Does the presence of connective tissue disease modify survival in patients with pulmo-nary fibrosis? Respir Med 105: 1925-1930.12 Fischer A, Antoniou KM, Brown KK et al (2015) An official European Respiratory Society/American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur Respir J 2015 Jul 9. pii: ERJ-00150-2015. doi: 10.1183/13993003.00150-2015. [Epub ahead of print].13 Bendstrup E, Maher TM, Manali ED, et al (2015) Challenges in the classification of fibrotic ILD. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 32: 4-9.

Aktuelle Therapieoptionen beim NSCLC

Besseres molekulares Verständnis und Einführung neuer Medikamente

Sacha I. Rothschild, Basel, Schweiz

Weltweit ist der Lungenkrebs der häufigste maligne Tumor mit rund 1,6 Millionen Neuerkrankungen jährlich und 1,4 Millio-nen Todesfällen [1]. Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) stellt die häufigste histologische Form dar, die wie-derum in weitere Subgruppen eingeteilt werden kann, was wiederum für Therapie-entscheidungen von Bedeutung ist. Bei Diagnosestellung liegt bei rund zwei Drit-tel der Patienten ein metastasiertes Tu-morstadium vor. In dieser Situation ist die Krankheit in der Regel unheilbar und wird mittels palliativer Systemtherapie behan-delt. Gesamthaft hat sich die Prognose der Erkrankung in den letzten Jahren etwas verbessert, was nicht zuletzt auf das bes-sere molekulare Verständnis der Erkran-kung und die daraus abgeleiteten Thera-pieoptionen zurückzuführen ist [2]. Auch zuverlässigere diagnostische Möglichkei-ten sowie Früherkennungsprogramme bei Risikopopulationen (Raucher) haben zur verbesserten Prognose beigetragen [3].

Molekulare Marker und zielgerichtete Therapie

Die Unterscheidung der histologischen Subtypen beim NSCLC war lange Zeit ohne therapeutische Relevanz. Erst 2009 konnte gezeigt werden, dass Adenokarzinome ein besseres Ansprechen auf eine Platin- basierte Chemotherapie in Kombination mit Pemetrexed haben, währenddessen dieses Medikament beim Plattenepithel-karzinom weniger wirksam ist [4]. Beim Adenokarzinom sind zudem zahlreiche molekulare Veränderungen bekannt, die als genetische Ursache der Tumorentwick-lung angesehen werden und durch neue Medikamente gezielt behandelbar sind. Bei rund 15 % der Adenokarzinome in Europa und Nordamerika findet sich eine aktivie-rende Mutation im epidermalen Wachs-tumsfaktorrezeptor (epidermal growth fac-tor receptor). Diese Mutation findet sich häufiger bei Nichtrauchern und bei Frauen und kann in ostasiatischen Populationen in

bis zu 60 % der Adenokarzinome nachge-wiesen werden. EGFR-mutierte Tumoren sprechen gut auf eine Behandlung mit einem gegen den EGFR gerichteten Tyro-sinkinaseinhibitor (TKI) an [5]. Zurzeit sind zur Behandlung dieser Patienten drei orale Präparate zugelassen (Afatinib, Erlotinib, Gefitinib). Das mediane Überleben dieser Patienten liegt bei über zwei Jahren, wohin-gegen es bei Patienten ohne Mutation, die mit einer Chemotherapie behandelt wer-den, bei rund einem Jahr liegt. Bei etwa 5 % der Adenokarzinome findet sich eine Trans lokation von ALK (anaplastic lym-phoma kinase). Diese Patienten profitieren von einer Behandlung mit einem ALK-TKI [6]. Zur Zeit sind in dieser Indikation Crizo-tinib und bei Therapieversagen Ceritinib zugelassen. Für weitere, seltene molekulare Veränderungen gibt es bisher keine zugelassen Therapien, allerdings können diese Patienten in verschiedenen klini-schen Studien mit zielgerichteten Thera-pien behandelt werden.

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pneumologie

Eine detaillierte Aufarbeitung des Tu-mormaterials inklusive Bestimmung des histologischen Subtyps und der Analyse allfälliger molekularer Veränderungen (beim Adenokarzinom) ist ein Standard in der Versorgung der NSCLC-Patienten [7]. Bei Versagen einer zielgerichteten Thera-pie sollte eine erneute Tumorbiopsie an-gestrebt werden, um den Mechanismus der Resistenz zu verstehen und um gege-benenfalls neue molekulare Veränderun-gen, die erneut einer zielgerichteten The-rapie zugänglich sind, zu erfassen [8].

Immuntherapie beim NSCLC

Seit vielen Jahrzehnten ist bekannt, dass das Immunsystem eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung spielt. Tumorinfil-trierenden Lymphozyten, insbesondere den T-Zellen, kommt dabei eine wichtige Rolle zu. Bei unterschiedlichen soliden Tumoren konnte gezeigt werden, dass eine Infiltration von Lymphozyten im Tu-mor eine prognostische Bedeutung hat, so  auch beim NSCLC [9]. Viele Tumoren haben Strategien entwickelt, um dieser Immunantwort zu entkommen. Neue the-rapeutische Strategien zielen darauf ab, diese direkte Hemmung des Immunsys-tems durch den Tumor zu unterbrechen und somit dem Immunsystem die Mög-lichkeit zu geben, eine aktive Rolle in der Tumorabwehr zu spielen. Die Therapie des malignen Melanoms hat sich in den letzten Jahren durch die Einführung die-ser sogenannten Immuncheckpoint Inhi-bitoren revolutioniert. Neben dem anti-

CTLA-4-Antikörper Ipilimumab werden vor allem gegen PD-1 beziehungsweise PD-L1 gerichtete Antikörper untersucht. Insbesondere beim Bronchialkarzinom haben verschiedene klinische Studien mit anti-PD-1 und anti-PD-L1-Antikörpern vielversprechende Resultate gezeigt. Der anti-PD-1-Antikörper Nivolumab wurde in zwei randomisierten Phase III-Studien untersucht, wobei sich sowohl bei Adeno-karzinomen als auch bei Plattenepithel-karzinomen nach Vorbehandlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie ein Überlebensvorteil gegenüber einer klassi-schen Chemotherapie mit Docetaxel zeigte [10, 11]. Basierend auf diesen Daten wurde Nivolumab für die Zweitlinienthe-rapie von metastasierten Plattenepithel-karzinomen der Lunge in Europa zuge-lassen. Pembrolizumab ist auch ein anti-PD-1-Antikörper, der beim NSCLC Aktivität zeigte, wobei Patienten mit hoher PD-L1-Expression im Tumor einen grös-seren Nutzen dieser Therapie zeigten [12]. Auch Antikörper gegen PD-L1 (Atezoli-zumab, Durvalumab) werden zur Zeit beim NSCLC in klinischen Studien unter-sucht, nachdem frühe Studien einen Nut-zen dieser Substanzen zeigen konnten.

Zusammenfassung

Die Therapie des NSCLC hat sich in den letzten Jahren durch ein besseres moleku-lares Verständnis der Erkrankung und der Einführung neuer Medikamente gewan-delt. Einzelne histologische und molekular definierte Subgruppen werden als eigen-

ständige Krankheitsentitäten unterschied-lich behandelt. In Zukunft wird die Im-muntherapie das Behandlungsspektrum erweitern.

Interessenkonflikt

Der Autor deklariert Honorare für Advisory Boards von AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Eli-Lilly, Novartis, Pfizer und Roche. Honorare für eingeladene Vorträge von BMS, Boehringer-Ingelheim, Novartis und Roche. Forschungsgelder von Astra-Zeneca und Boehringer-Ingelheim. ■

LITERATUR

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Zur PersonDr. med. Dr. phil. nat. Sacha I. RothschildMedizinische OnkologieDepartement Innere MedizinUniversitätsspital BaselPetersgraben 44031 BaselSchweizE-Mail: sacha.rothschild@usb.ch

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FACHKURZINFORMATION DES ARZNEIMITTEL Nivolumab BMS 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. der Fachinformation. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper. ATC-Code: L01XC17. Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Jeder ml des Konzentrats enthält 10 mg Nivolumab. Eine 4-ml-Durchstechflasche enthält 40 mg Nivolumab. Eine 10-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Nivolumab. Nivolumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen. Sonstige Bestandteile: Natriumcitratdihydrat, Natriumchlorid, Mannitol (E421), Diethylentriaminpentaessigsäure (Pentetsäure), Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zum Einstellen des pH-Werts), Salzsäure (zum Einstellen des pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke. Jeder ml des Konzentrats enthält 0,1 mmol (2,5 mg) Natrium. Anwendungsgebiete: Nivolumab BMS ist zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt  6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Inhaber der Zulassung: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Vereinigtes Königreich, Kontakt in Österreich: Bristol-Myers Squibb GesmbH, Wien, Tel. +43 1 60143 -0. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: NR, apothekenpflichtig. Stand: 07/2015. Weitere Angaben, insbesondere zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

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pneumologie

Extramurales Blutungsmanagement bei DOAKs

Pulmonalembolie – neue Medikamente, neue Richtlinien

Marianne Brodmann, Graz

Eine Therapie mit gerinnungshemmen-den Substanzen aus welcher Indikation auch immer kann eine Blutungskomplika-tion zur Folge haben, da eine Verordnung solcher Substanzen immer den Eingriff in das plasmatische Gerinnungssystem zur Folge hat. Relevant ist die Balance zwi-schen Nutzen und Risiko in der primären Verordnung der Substanzen, um Blu-tungskomplikationen so gering wie mög-lich zu halten.

Mit den etablierten Substanzen in der Langzeitprophylaxe des Vorhofflimmerns (VHFA) und der venösen Thromboembo-lie (VTE), den Vitamin-K-Antagonisten haben wir zwar eine gut bekannte, aber auch mit Nebenwirkungen behaftete The-rapieform gehabt. Bei INR-Werten unter dem therapeutischen Bereich, sind throm-boembolische Komplikationen hoch, bei INR-Werten über dem therapeutischen Bereich Blutungskomplikationen. Auf-grund der Einflussnahme der Vitamin-K-Antagonisten im Bereich des plasmati-schen Gerinnungsystems sind es vor allem intrazerebrale Blutungen und Blutungen in bedrohliche Regionen (retroperito-neal). Diese Art der Blutungen konnten nun durch die Einführung der DOAKs ver-mindert werden. Nichts desto trotz finden sich auch unter DOAKs Blutungen.

Wann sind Patienten für Blutungskomplikationen unter DOAKs gefährdet?

Prinzipiell muss gesagt werden, dass unter DOAKs die Blutungskomplikationen deut-lich geringer sind als unter Vitamin-K- Antagonisten, egal in welcher Therapiein-dikation, vor allem die Rate der Major Bleeds (Tab. 1). Da wir es hier mit 2 ver-schiedenen Substanzgruppen zu tun ha-ben, den Faktor Xa-Inhibitoren und den Thrombinantagonisten, entscheidet das pharmakologische Profil der Substanz, für welchen Patienten es ein Risiko darstellt (Tab. 2).

Entscheidend ist vor allem die Nieren-funktion in der Verabreichung des Throm-

binantagonisten Dabigatran. Da die Subs-tanz zu 80 % über die Niere ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit wechselnder Nierenfunktion Vorsicht geboten. Zudem gibt es auch für alle anderen Substanzen die Indikation, sie nicht bei einer GFR

pneumologie

Antagonisten sind Antidots derzeit in klinischen Studien in Evaluierung. Die Ergebnisse sind vielversprechend. Aber brauchen wir diese Antidots auch wirk-lich?

Da sich die Blutungskomplikationen verringert haben, vor allem die nicht lebensbedrohlichen intrakraniellen Blu-tungen, sicher nur in einem ausgewählten Patientenkollektiv. Was machen wir in der Zwischenzeit? Das Management sollte wiederum in Abhängigkeit der verordne-ten Substanzklasse erfolgen. Generell wird das Blutungsmanagement in Abhängig-keit der Schwere der Blutungskompli-kation getroffen.

Für den Thrombinantagonisten Dabi-gatran (Pradaxa®) ist das Management in Tabelle 3 angeführt. Bei übermäßiger Ge-rinnungshemmung muss die Behandlung mit Pradaxa® unter Umständen unterbro-chen werden. Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung abzu-brechen und die Blutungsquelle festzu-stellen. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist auf eine ausrei-chende Diurese zu achten. Eine geeignete unterstützende Behandlung, z. B. chirur-gische Hämostase oder Plasmavolumen-ersatz, sollte wenn nötig eingeleitet wer-den. Der große Vorteil der Substanz ist die Dialysefähigkeit aufgrund der geringen Plasmabindung, dies sollte bei lebensbe-drohlichen Blutungen unbedingt in Erwä-gung gezogen werden. Derzeit ist noch kein spezifisches Antidot für den klini-schen Alltag verfügbar.

Für die Faktor Xa-Inhibitoren gilt ein ähnliches Vorgehen wie bei den Throm-bininhibitoren (Tab. 4), mit der Aus-nahme, dass bei lebensbedrohlichen Blu-tungen die Gabe von rekombinanten Faktor VIIa in Betracht gezogen werden kann. In diesen Fällen sollte dann eine ad-äquate Dosis mit 50 mg/kg KGW verab-reicht werden.

Zur Orientierung der Gerinnungssitua-tion, vor allem im Rahmen einer Überan-tikoagulation, gelten zur orientierenden Übersicht die Standardgerinnungsteste (Tab. 5).

Conclusio

Jeglicher Eingriff in das plasmatische Gerinnungssystem hat als Nebenwirkung die Blutungskomplikation. Mit den „neuen“ gerinnungshemmenden Subs-tanzen, die eine direkte Gerinnungshem-mung bewirken, sind diese deutlich redu-ziert, vor allem gibt es ein anderes Muster. Die lebensbedrohlichen intrakraniellen

TABELLE 2

Das pharmakologische Profil der jeweiligen Substanz bestimmt das Risiko für für in bestimmte Patienten

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Angriffspunkt Thrombin F Xa F Xa F Xa

Orale Verfügbarkeit 6,5 % 80 % ~ 66 % 50 %

Applikation 2x/d 1x/d 2x/d 1x/d

Prodrug ja nein nein- nein

Cmax 1,25-3 h 2-4 h 3-3,5 h 1-3 h

T1/2 12-14 h 5-9 h 8-15 h 9-11 h

Elimination 80 % renal30 % renal hepatisch

25 % renal hepatisch 50 % intestinal

30 % renal 70 % intestinal

Plasma-EW-Bdg 35 % 95 % 87 % ?

Interaktionen P-Glyko-protein CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4

Quelle: Eriksson BI 2011 Annu. Rev. Med 62: 41–57

TABELLE 3

Management für den Thrombinantagonisten Dabigatran

Dabigatran – STOPP

Leicht■■ Lokale Blutstillung■■ Tranexamsäure 15 mg/kg

oral/lokal, ggf. Wdh■■ Dabigatran-Pause

Mittelschwer*■■ Lokale Blutstillung■■ Flüssigkeit => Nierenfkt■■ Bluttransfusion

■■ Thrombozyten falls

pneumologie

Blutungen und Blutungen an kritischen Lokalisationen wie retroperitoneal treten deutlich weniger auf. Antidots für die Sub-stanzen sind derzeit nicht zugelassen, aber mit gutem Ausblick in der klinischen Prüfung. Allerdings besteht die berech-tigte Frage nach der wirklichen Notwen-digkeit nach der derzeitigen Erfahrung mit DOAKs im klinischen Alltag nach mehre-ren Jahren Zulassung für verschiedenste Indikationen. ■

TABELLE 5

Standardgerinnungsteste zur orientierenden Übersicht

Gerinnungstests/Monitoring■■ Nutzen unklar

■■ Orientierend bei V.a. Überdosierung:■■ Dabigatran TZ, aPTT, ECT■■ Rivaroxaban Prothombinzeit (PT in sec) mit Neoplastin■■ Apixaban Anti-FXa-Aktivität im RotachromR-Assay, (PT in sec)

Übliche Gerinnungstest (aPTT, Q) werden beeinflusst, zur Steuerung aber ungeeignet.

Duale Bronchodilatation – wann und bei wem

Fortschritte in der medikamentösen Behandlung der COPD

Erich W. Russi, Zürich, Schweiz

In der medikamentösen Behandlung der COPD (Chronisch Obstruktive Lungen-krankheit) wurden in den vergangenen Jahren Fortschritte, aber keine Durchbrü-che erzielt. Durch die Entwicklung inno-vativer Medikamente mit längerer Wirk-samkeit und einfach zu handhabenden Inhalatoren kann die Therapie-Adhärenz der Patienten verbessert werden.

Therapie-Basis

Bronchodilatierende Medikamente, wel-che auch das Ausmaß der Lungenüber-blähung reduzieren können, bilden die Therapie-Basis jeder symptomatischen COPD. Sie vermindern die Anstrengungs-dyspnoe, verbessern die Anstrengungs-toleranz und reduzieren die Häufigkeit von Exazerbationen – alles Kardinalsymp-tome dieser Lungenerkrankung. Im Ge-gensatz zu Asthma, bei dem inhalative Kortikosteroide (ICS) die unerlässliche Therapie- Basis darstellen, sind ICS bei der

COPD von untergeordneter Bedeutung und werden viel zu häufig in Form von Kombinationspräparaten eingesetzt [For-moterol/Budenosid (Symbicort®); Salmete-rol/Fluticason (Seretide®)].

Bei mittelschwerer COPD Kombinationstherapie überlegen

Patienten mit leichten Formen einer COPD (GOLD I; FEV1 > 80 %) sind, wenn sie nicht an bronchitischen Symptomen leiden, häufig im Alltag beschwerdefrei. Da sämtliche heute bekannten Medika-mente nicht sicher den Verlauf der COPD günstig beeinflussen, ist deshalb neben der allgemeinen Empfehlung das Rau-chen einzustellen und bei motivierten Personen eine Rauch-Stopp Beratung an-zubieten; eine inhalative Behandlung ist in diesen Fällen nicht indiziert. Sympto-matische Patienten, welche subjektiv von der Inhalation eines Bronchodilatators profitieren, werden angewiesen regelmä-

ßig, entweder ein lang- oder ultralang-wirksames Betaadrenergikum [LABA: Formoterol (Oxis®), Salmeterol (Sere-vent®); uLABA: Indacaterol (Onbrez®)] oder ein lang- oder ultralangwirksames Anticholinergikum zu benutzen [LAMA: Aclidinium (Eklira®); uLABA: Tiotropium (Spiriva®), Glycopyrronium (Seebri®), Um-eclidinium (Incruse®)]. Die Wirksamkeit beider Substanz-Gruppen ist vergleichbar und es ist deshalb unwichtig, für welches Medikament man sich als Monotherapie entscheidet. Häufig bessern sich aber die Beschwerden dieser Patienten, die in der Regel unter einer bereits mittelschweren COPD leiden (Stadium > II nach GOLD), nur unbefriedigend. In dieser Situation ist die Inhalation eines Kombinationspräpa-rates („Duale“ Bronchodilatation) sinn-voll. Diverse Studien zeigen eine überle-gene Wirkung der Kombination von zwei bronchodilatierenden Substanzen mit unterschiedlichem pharmakologischem Profil. Wie weit die täglich lediglich ein-malige Inhalation eines uLABA mit ei-nem uLAMA als Kombinationspräparat (Indacaterol/Glykopyrronium: Ultribro®; Vilanterol/Umeclidinium: Anoro®) der Kombination von zwei langwirksamen Bronchodilatatoren als Einzelsubstanzen [2 x 1 Salmeterol (Serevent®)+ 1 x Tiotro-pium oder + 2 x täglich Aclidinium (Ekli-ara®)] oder gar der Kombination eines uLABA (Indacaterol: Onbrez®) mit einem LAMA (Aclidinium: Eklira®) überlegen ist, bleibt offen. Dies hängt von der Präferenz des Patienten, vor allem auch von der

Zur PersonProf. Dr. med. Erich W. Russi Facharzt für Lungenkrankheiten und Innere Medizin Merkurstrasse 208032 ZürichSchweizE-Mail: erich.russi@usz.ch

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pneumologie

individuellen Bevorzugung eines Inhala-tors (z. B. Breezhaler®, Ellipta®, Genuair®. Respimat®) ab. Weitere, allerdings nicht in Studien geprüfte Kombinationen der oben erwähnten Medikamente sind denkbar. Aus verständlichen Gründen fehlen weit-gehend Studien, die Präparate verschiede-ner Firmen miteinander vergleichen.

Nicht selten klagen aber COPD Pati-enten unter einer einmal täglich appli-zierten „dualen“ Bronchodilatation über Restsymptome. Sie ziehen es deshalb vor, auch wenn keine Studien die Überlegen-heit dieser Strategie belegen, zweimal täglich zu inhalieren. Dies eröffnet die Möglichkeit, den häufigen Abusus von kurzwirksamen Betaadrenergika bei Pati-enten mit schweren COPD Formen zu reduzieren.

Neue Unterteilung

Die neue Unterteilung der COPD, basie-rend auf den GOLD-Richtlinien, in die Gruppen A,B,C und D haben mehr zur Verwirrung von Ärztinnen und Ärzten in der Grundversorgung beigetragen, als

einen echten Nutzen in der Therapie gebracht. Dieses Schema berücksichtigt neben dem spirometrisch gemessenen Schweregrad der COPD (Stadium I-IV) das Ausmaß des wichtigsten COPD Symp-toms, der Dyspnoe bei Belastung (z.  B. nach dem mMRC-Fragebogen), sowie die Häufigkeit von Exazerbationen, wobei zwei und mehr jährliche Exazerbationen als häufig bezeichnet werden. Daraus resultiert eine Pseudopräzision ohne bis-her erbrachten Nachweis, dass sich damit die Therapie der COPD verbessert. Die Quintessenz dieses propagierten Vierfel-der-Diagramms (A,B,C,D) kann nämlich wie folgt zusammengefasst werden: Falls der Patient von der Inhalation eines bron-chialerweiternden Monopräparates allein zu wenig profitiert, wird eine Kombination eingesetzt. Die Ergänzung der oben er-wähnten Medikamente mit einem ICS (Tripel-Therapie) ist nur dann indiziert, wenn mindestens eine schwere COPD besteht, die zudem mit gehäuften Exazer-bationen einhergeht. Nicht selten leiden Patienten an einer COPD mit asthmati-schen Aspekten bzw. an einem chroni-

schen Asthma mit Aspekten einer COPD. Dieser schon längstens bekannte Phäno-typ einer chronischen Atemwegsobstruk-tion wird neuerdings als Asthma-COPD Overlap Syndrom (ACOS) bezeichnet. In solchen Situationen ist – unabhängig vom spirometrischen Schweregrad und der Häufigkeit von Exazerbationen – eine Kombination mit einem ICS indiziert.

Fazit

Die COPD Therapie ist komplizierter ge-worden. Ein eigentlicher Durchbruch in der Behandlung wurde durch die Entwick-lung neuer Substanzen und Inhalatoren aber nicht erzielt und ist auch in naher Zukunft nicht zu erwarten. Wie bei der Behandlung anderer Erkrankungen ist man aber froh, wenn eine Auswahl von Präpara-ten mit unterschiedlicher Pharmakodyna-mik und -kinetik, die mit unterschiedlichen Inhalatoren verabreicht werden können, zur Verfügung stehen. Dies unterstützt die therapeutische Freiheit und erleichtert, nicht zuletzt aus psychologischen Grün-den, die Behandlung der COPD. ■

Schweres Asthma

Behandlungsoptionen und Änderungen im Therapiealgorithmus

Wolfgang Pohl, Wien

Die Asthmatherapie orientiert sich nach der Kontrolle der Erkrankung, und es wird stufenweise eine Erhöhung bzw. Reduktion der Medikation durchgeführt. In erster Linie geht es um das Risiko von Exazerbati-onen, eine fixierte Atemflusslimitation und darum, Nebenwirkungen der Medika-mente zu vermeiden. In einem Zeitraum von zwei bis drei Monaten sollten regelmä-ßige Kontrollen durchgeführt werden, um die Behandlungsstrategien zu optimieren. Ebenso ist es von Bedeutung, Risikofakto-ren der Erkrankungsprogression, nicht-pharmakologische Strategien, Schulungen, Compliance und Lungenfunktionskont-rollen regelmäßig zu erfassen.

Stufenschema

Der GOLD-Standard der Asthmatherapie ist weiterhin ein niedrig dosiertes inhalati-

ves Kortison (ICS) als Kontrollermedika-tion gemeinsam mit einem kurzwirksa-men Beta-2-Mimetikum (SABA). Sollte diese Behandlung nicht ausreichen, kann ein Leukotrienantagonist (LTRA) vor al-lem bei Patienten mit allergischer Rhinitis zusätzlich verabreicht werden. Es gibt auch Überlegungen, dass bereits in dieser Behandlungsstufe 2 ein Kombinations-präparat mit niedrig dosiertem ICS und langwirksamem Beta-2-Mimetikum (LABA) etabliert wird, sodass sich rascher ein erwünschter Therapieerfolg einstellt. Auf jeden Fall ist im weiteren Step-up ab der Stufe 3 die ICS-LABA-Kombinations-therapie vorgesehen, wobei das ICS nied-rig dosiert sein kann. Zwei Inhalatoren sind auch für eine zusätzliche Notfallthe-rapie zugelassen: Formoterol/Budesonid und Formoterol/Beclometason, die als Basistherapie früh und abends verab-

reicht werden und zusätzlich vom Patien-ten bei Bedarf (Exazerbation) eingenom-men werden kann.

Unterschiedliche Phänotypen

Mit der Krankheitsschwere erhöht sich auch die Einnahme der ICS-Konzentra-tion im Kombinationspräparat. Eine Her-ausforderung stellen Patienten dar, deren Asthmasymptomatik mit inhalativen Kor-tikosteroiden (ICS) und langwirksamen Betamimetika (LABA) nicht ausreichend kontrolliert werden können. Die For-schung beschäftigt sich zunehmend mit der Differenzierung verschiedener Asthma-Phänotypen, die eine Erklärung für das individuell unterschiedliche An-sprechen auf gängige Asthma-Therapien liefern. So zeigen beispielsweise Genex-pressionsanalysen, dass inhalatives Korti-

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pneumologie

kosteroid (ICS) bei nicht Th2-getriebenem Asthma deutlich weniger wirksam ist als bei Th2-betontem Asthma bronchiale.

Ziel Symptomkontrolle

ICS haben ihren Stellenwert in der Asth-matherapie. Mit ICS kann nicht nur die Symptomatik, sondern auch die Mortalität von Asthmapatienten verringert werden. Das Ansprechen auf ICS sinkt mit zu-nehmendem Asthma-Schweregrad. Bei schwerem Asthma gewährleisten selbst hohe ICS-Dosen nicht in jedem Fall eine adäquate Symptomkontrolle.

Als eine zusätzliche Behandlungsop-tion kann seit Neuestem Tiotropium in das Behandlungsmanagement aufge-nommen werden. Der Gebrauch von Theophyllin-Präparaten ist weiterhin in den Richtlinien festgelegt, findet jedoch beim Asthmatiker in der Praxis nur ge-ringe Anwendung.

Anti-IgE-Therapie

Kann mit einer Kombinationstherapie mit hoch dosierten ICS und LABA keine aus-reichende Symptomkontrolle erzielt wer-den, dann sieht das GINA-Stufenschema für diese Patienten eine Anti-IgE-Therapie mit Omalizumab vor.

Omalizumab ist eine Möglichkeit für Patienten,

■■ die trotz inhalativer ICS/LABA-‚ Thera-pie in Höchstdosis mehr als einmal im Jahr Exazerbationen entwickeln

■■ die unter nächtlichen Symptomen lei-den bzw. aufgrund der nächtlichen Symptomatik erwachen

■■ bei denen eine ganzjährige Allergie beispielsweise gegen Hausstaubmil-ben oder Tierhaare besteht (positiver Hauttest – RAST oder Pricktest) und

■■ einen IgE-Spiegel zwischen 76 und 1.500 IE/ml aufweisen.

Mit Omalizumab konnte die Exazerbati-onsrate bei Patienten mit schwerem per-sistierendem Asthma um 38 % gegenüber Plazebo verringert werden; die Rate schwerer Exazerbationen wurde sogar um 57 % reduziert. Die Patienten profitierten von einer Therapie mit Omalizumab durch weniger Symptome tagsüber wie nachts, weniger Exazerbationen, weniger Notfallaufnahmen und weniger Hospitali-sierungen. Eine Erhebung unter Praxisbe-dingungen bestätigt den klinischen Nut-zen von Omalizumab im klinischen Alltag und führt Patienten zurück in ein mög-lichst normales Leben. Omalizumab bei

schwerem allergischem Asthma ist als Fer-tigspritze erhältlich und wird subkutan verabreicht.

Eine weitere Neuerung im Step-up Al-gorithmus ist die Verwendung der Anti-IgE-Antikörper (Xolair®), bevor eine sys-temische Kortisontherapie etabliert wird.

Exazerbationen vermeiden

Genauso wie der Step-up als Stufenplan vorgesehen ist, sollte nicht darauf verges-sen werden, nach entsprechenden Kont-rollen wieder eine Reduktion der Therapie bei guter Asthmakontrolle durch zuführen. Auch hier ist ein äußerst sensibles Vor-gehen erforderlich, um sehr rasch Ver-schlechterungen der Symptomlage und der Lungenfunktion zu erkennen, die ein Hinweis auf erhöhtes Risiko von Exazer-bationen sein können. Prinzipiell sollte die niedrigste ICS-Konzentration ange-strebt werden, die den optimalsten Thera-pieerfolg garantiert. ■

Zur PersonUniv.-Prof. Dr. Wolfgang PohlAbteilung für Atmungs- und LungenerkrankungenKrankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum RosenhügelWolkersbergenstraße 11130 Wien E-Mail: wolfgang.pohl@wienkav.at

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VERANSTALTUNGSHINWEIS

Vorträge im Rahmen der Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Pneumologie

Wann: Freitag, 16. Oktober 2015, 17.15 – 18.45 Uhr

Thema:

Idiopathische Lungenfibrose – Früherkennung, Radiologie und Therapieoptionen

Referenten:Therapie-UpdateMichael Kreuter, Heidelberg

Radiomorphologie der IPFHelmut Prosch, Wien

Früherkennung: Chancen und FaktenHubert Koller, Wien

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fachkurzinformationen

FACHKURZINFORMATION DES ARZNEIMITTEL Incruse 55 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Jede einzelne Inhalation enthält eine abgegebene Dosis (die aus dem Mundstück des Inhalators abgegebene Dosis) von 55 Mikrogramm Umeclidinium (entsprechend 65 Mikrogramm Umeclidiniumbromid). Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 62,5 Mikrogramm Umeclidinium, entsprechend 74,2 Mikrogramm Umeclidiniumbromid. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede abgegebene Dosis enthält etwa 12,5 mg Lactose (als Monohydrat). Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat,Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Anticholinergika, ATC-Code: R03BB07. Anwendungsgebiete: Incruse ist für die bronchialerweiternde Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung bei erwachsenen Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angezeigt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Inhaber der Zulassung: Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Vereinigtes Königreich Rezeptpflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Zulassungsnummer: Z.Nr.: EU/1/14/922/001-003. ▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Fachinformation Abschnitt  4.8. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur  http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Hinweise zur Dosierung und Art der Anwendung: Einzeldosiertes Pulver zur 1x täglichen Inhalation (Pulver zur Inhalation). Die Patientensicherheit steht für GSK stets an oberster Stelle. Jeder Verdacht auf eine unerwünschte Wirkung, die bei einem Patienten auftritt, ist dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen/ Medizinmarktaufsicht in Übereinstimmung mit dem nationalen Erfassungssystem für Spontanberichte zu melden. Gerne steht Ihnen auch unsere Pharmakovigilanzabteilung für die Erfassung dieser Informationen zur Verfügung. Sie erreichen uns telefonisch unter 01 / 970 75 – 0 oder schriftlich unter arzneimittelsicherheit@gsk.com. Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Relvar Ellipta: – Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe – Warnhinweise: nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome oder akuter COPD Exazerbation anwenden. Zunahme von Pneumonien. – Nebenwirkungen: u. a. Pneumonien, Candidiasis, Frakturen Für eine vollständige Auflistung der Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwirkungen siehe die Fachinformation.

FACHKURZINFORMATION DES ARZNEIMITTEL Relvar Ellipta 92 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur InhalationRelvar Ellipta 184 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Relvar Ellipta 92 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation: Jede einzelne Inhalation enthält eine abgegebene Dosis (die aus dem Mundstück abgegebene Dosis) von 92 Mikrogramm Fluticasonfuroat und 22 Mikrogramm Vilanterol (als Trifenatat). Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 100 Mikrogramm Fluticasonfuroat und 25 Mikrogramm Vilanterol (als Trifenatat). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede abgegebene Dosis enthält etwa 25 mg Lactose (als Monohydrat). Liste der sonstigen Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Relvar Ellipta 184 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation: Jede einzelne Inhalation enthält eine abgegebene Dosis (die aus dem Mundstück abgegebene Dosis) von 184 Mikrogramm Fluticasonfuroat und 22 Mikrogramm Vilanterol (als Trifenatat). Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 200  Mikrogramm Fluticasonfuroat und 25 Mikrogramm Vilanterol (als Trifenatat). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede abgegebene Dosis enthält etwa 25 mg Lactose (als Monohydrat). Liste der sonstigen Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.). Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetika und andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, ATC-Code: R03AK10. Anwendungsgebiete: Relvar Ellipta 92 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation: Asthma: Relvar Ellipta ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, bei denen ein Kombinationspräparat (langwirksamer Beta2-Agonist und inhalatives Kortikosteroid) angezeigt ist: Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und einer Bedarfsmedikation mit inhalativen kurzwirksamen Beta2-Agonisten nicht ausreichend eingestellt sind. COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung): Relvar Ellipta ist angezeigt für die symptomatische Behandlung von Erwachsenen mit COPD mit einem FEV1< 70 % des Normwerts (nach Anwendung eines Bronchodilatators), die trotz regelmäßiger bronchodilatatorischer Therapie Exazerbationen in der Vorgeschichte aufweisen. Relvar Ellipta 184 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation Asthma: Relvar Ellipta ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, bei denen ein Kombinationspräparat (langwirksamer Beta2-Agonist und inhalatives Kortikosteroid) angezeigt ist: Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und einer Bedarfsmedikation mit inhalativen kurzwirksamen Beta2-Agonisten nicht ausreichend eingestellt sind. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in der Fachinformation Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Inhaber der Zulassung: Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Zulassungsnummer: Relvar Ellipta 92 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation: EU/1/13/886/001-003; Relvar Ellipta 184 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation EU/1/13/886/004-006. ▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselw