Strategieupdate im Management der venösen Thromboembolie · AWMF-S2-Leitlinie 2015: Validierter klinischer Score zur Ermittlung der klinischen Wahrscheinlichkeit einer Venenthrombose

Strategieupdate im Management der venösen Thromboembolie

22. Dresdner Symposium » Herz und Gefäße – Innovationen 2016 «

18. – 19. November 2016 / Hotel Hilton Dresden

Prof. Dr. med. Reinhardt Sternitzky

Orale Antikoagulation bei venösen Thromboembolien - aktuelle Aspekte zur Diagnostik und Therapie

Lungenembolie (LE)

Tiefe Venenthrombose (TVT)

Thromboembolien lösen sich, gelangen über das rechte Herz in die Lungenstrombahn und blockieren dort Gefäße

Migration

Embolus

Thromben entstehen überwiegend in

den Taschen der Venenklappen oder

an anderen strömungsarmen Arealen

in den Venen

1

2

1. Tapson VF. N Engl J Med. 2008;358:1037-1052.

Abbildung adaptiert nach Tapson VF.

Thrombus

VTE: Gerinnselbildung im venösen Kreislauf

Venöse Thromboembolie (VTE) = weit verbreitete und vergleichsweise schwere Krankheit

Durch das klinische Umfeld bedingte

Risikofaktoren

Patientenbedingte Risikofaktoren

Klinisch Vererbt Erworben

Art oder Dauer der Operation

Orthopädische Operation

Becken- oder Hüftgelenksfraktur

Art der Anästhesie

Kongestive Herzinsuffizienz

Intensivmedizinische Behandlung

Multiples Trauma

Frühere VTE

Varizen

Alter > 70 Jahre

Adipositas

Länger dauernde Bettruhe

Hydratisierungsniveau

Schwere Krankheit

Krebs

Infektion oder Sepsis

Schwangerschaft oder Entbindung

Kombinierte orale Kontrazeptiva

Schlaganfall

Myokardinfarkt

Resistenz gegen aktiviertes Protein C

Mangel von: Antithrombin, Heparin-Cofaktor II, Protein C, Protein S

Prothrombin-Mutation

Hyperhomo-cysteinämie

Lupus-Antikoagulans

Anticardiolipin-Antikörper

Myeloproliferative Krankheit

Hyperhomo-cysteinämie

Risikofaktoren für Thrombosen

1. Arcelus JI et al. Orthopedics. 2006;29(6):506-516.

AWMF-S2-Leitlinie 2015: Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT)

1. AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016. TVT: tiefe Venenthrombose

Jeder klinische Verdacht auf Venenthrombose soll umgehend so weit abgeklärt werden, dass eine therapeutische Entscheidung erfolgen kann.

Anamnese und körperliche Untersuchung allein sind hierzu nicht ausreichend.

http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html



7


1. Modifiziert nach AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016. TVT: tiefe Venenthrombose

Klinische Diagnostik

Der diagnostische Prozess sollte mit einer Einschätzung der sogenannten klinischen Wahrscheinlichkeit beginnen.

Hierzu eignen sich insbesondere validierte Scores (siehe Beispiel Well-Score).

Alternativ dazu kann eine untersucherbasierte empirische Beurteilung herangezogen werden.

Das Ergebnis sollte dokumentiert werden.




AWMF-S2-Leitlinie 2015: Validierter klinischer Score zur Ermittlung der klinischen Wahrscheinlichkeit einer Venenthrombose – Wells-Score

Klinische Charakteristik Score

Aktive Tumorerkrankung 1,0

Lähmung oder kürzliche Immobilisation der Beine 1,0

Bettruhe (> 3 Tage); große Chirurgie (< 12 Wochen) 1,0

Schmerz/Verhärtung entlang der tiefen Venen 1,0

Schwellung ganzes Bein 1,0

Unterschenkelschwellung > 3 cm gegenüber Gegenseite 1,0

Eindrückbares Ödem am symptomatischen Bein 1,0

Kollateralvenen 1,0

Frühere, dokumentierte TVT 1,0

Alternative Diagnose mindestens ebenso wahrscheinlich wie Venenthrombose -2,0

Score ≥2,0: Wahrscheinlichkeit für TVT hoch Score < 2,0: Wahrscheinlichkeit für TVT nicht hoch TVT: tiefe Venenthrombose

1. AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016

2. Wells PS et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet 1995;345(8961):1326–1330




9



D-Dimer-Tests

Ein D-Dimer-Test soll nur nach vorheriger Einschätzung der klinischen Wahrscheinlichkeit durchgeführt werden.

Bei nicht hoher (niedriger/mittlerer) klinischer Wahrscheinlichkeit und normalen D-Dimeren ist keine weitere Thrombose-Diagnostik erforderlich.

Bei hoher klinischer Wahrscheinlichkeit soll kein D-Dimer-Test durchgeführt, sondern gleich weiter diagnostiziert werden.






Kompressionsultraschall (KUS)

Der Kompressionsultraschall soll als primäre Bildgebung eingesetzt werden, um eine Venenthrombose festzustellen bzw. auszuschließen.

Für die Diagnostik von proximal des Leistenbandes gelegenen Thrombosen soll die Flussinformation hinzugenommen werden.

Der Befund soll nachvollziehbar dokumentiert werden.





1. AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016. TVT: tiefe Venenthrombose; MR:.Magnetresonanz; CT: Computertomographie

MR- und CT-Phlebographie

Bei einer Beckenvenen- und/oder Vena-cava-Thrombose kann zur exakten Ausdehnungsdiagnostik ein Schnittbildverfahren eingesetzt werden.

Vor invasiven Maßnahmen sollte es durchgeführt werden.






Diagnostische Algorithmen

Die vorgenannten Methoden (klinische Wahrscheinlichkeit, D-Dimer-Test, Kompressionsultraschall) sollten in einer logischen Abfolge zu einem Algorithmus verbunden werden; eine Empfehlung gibt der Algorithmus „Verdacht auf TVT“.

Alternativ kann bei Verdacht auf eine Venenthrombose direkt zum Kompressionsultraschall übergegangen werden.

Wenn bildgebende Diagnostik notwendig wird, aber nicht zeitgerecht zur Verfügung steht, sollte bei hoher klinischer Wahrscheinlichkeit mit einer Antikoagulation begonnen werden.




AWMF-S2-Leitlinie 2015: Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf Venenthrombose

1. Modifiziert nach AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016

KW: Klinische Wahrscheinlichkeit KUS: Kompressionsultraschall der Beinvenen TVT: Tiefe Venenthrombose

KUS positiv

behandeln

Verdacht auf Venenthrombose (TVT)

nicht hoch

positiv

negativ

hoch

D-Dimer KW nicht behandeln

KUS-Kontrolle nach 4–7 Tagen

positiv behandeln

negativ nicht behandeln

nicht eindeutig

negativ nicht behandeln




Diagnostischer Algorithmus in der neuen S2 LL Überspringen der 1.Stufe

bei Zuweisung an Spezialisten

AWMF-S2-Leitlinie 2015: Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT) – Therapie


Initiale Antikoagulation

Sofort nach Diagnosestellung soll eine therapeutische Antikoagulation begonnen werden. Die in Deutschland zugelassenen Medikamente sind in der Tabelle „Initiale Antikoagulation und Erhaltungstherapie“ aufgeführt.




AWMF-S2-Leitlinie 2015: Initiale Antikoagulation und Erhaltungstherapie bei Venenthrombose/Lungenembolie (= 3–6 Mon. nach Ereignis), Stand Sept. 2015

1. Modifiziert nach AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016.

NMH: Niedermolekulare Heparine; UFH: Unfraktionierte Heparine; FDX: Fondaparinux; I.E.: Internationale Einheiten; KG: Körpergewicht

Wirkstoff/ -gruppe

Initiale Dosis/ Startmedikation

Erhaltungsdosis Anwendung Laborkontrolle/ Test

NM-Heparine

Certoparin 8000 I.E. * 8000 I.E. 2 x s.c./d

i.d.R. nicht erforderlich, ggf. Anti-Xa-Test

Dalteparin 100 I.E./kg KG * 100 I.E./kg KG 2 x s.c./d

200 I.E./kg KG * 200 I.E./kg KG 1 x s.c./d

Enoxaparin** 1,0 mg/kg KG * 1,0 mg/kg KG 2 x s.c./d

Nadroparin 0,1 ml/10 kg KG * 0,1 ml/10 kg KG 2 x s.c./d

0,1 ml/10 kg KG * 0,1 ml/10 kg KG 1 x s.c./d

Reviparin 0,6 ml bei KG 45–60 kg * 0,6 ml bei KG 45–60 kg 2 x s.c./d

0,6 ml bei KG > 60 kg * 0,6 ml bei KG > 60 kg 1 x s.c./d

Tinzaparin 175 I.E./kg KG * 175 I.E./kg KG 1 x s.c./d

Pentasaccharid

Fondaparinux 7,5 mg

5 mg bei KG < 50 kg 10 mg bei KG > 100 kg

* 7,5 mg 5 mg bei KG < 50 kg

10 mg bei KG > 100 kg 1 x s.c./d

i.d.R. nicht erforderlich, ggf. Anti-Xa-Test

UF-Heparine

Heparin-Calcium Bolus 5000 I.E.,

dann 15–20 I.E./kg KG/h * ca. 15-20 I.E./kg KG/h Bolus i.v.,

dann i.v.-Infusion oder 2 x s.c./d

immer erforderlich mit aPTT Heparin-Natrium

Direkte orale Antikoagulanzien

Dabigatranetexilat NMH, UFH oder FDX mind. 5 Tage 150 mg 2 x oral/d

i.d.R nicht erforderlich, ggf. Spiegel bestimmen

Rivaroxaban 15 mg 2 x/d oral 3 Wo. 20 mg 1 x oral/d

Apixaban 10 mg 2 x/d oral 1 Wo. 5 mg 2 x oral/d

Edoxaban NMH, UFH oder FDX mind. 5 Tage 60 mg 1 x oral/d

Vitamin-K-Antagonisten***

Phenprocoumon 6 mg/d am 1. und 2. Tag;

NMH, UFH od. FDX parallel bis INR ≥ 2,0 ca. 1,5–4,5 mg

allein weiter bei INR ≥ 2,0 1 x oral/d immer erforderlich, INR-Zielbereich 2,0–3,0

Warfarin-Natrium 2,5–5 mg/d am 1. und 2. Tag;

NMH, UFH od. FDX parallel bis INR ≥2,0 ca. 2,5–10,0 mg

allein weiter bei INR ≥ 2,0 1 x oral/d

* Präparatespezifische Zulassungssituation beachten, s. auch Fließtext; ** Enoxaparin mit 1,5 mg/kg KG/d und ***Acenocoumarol (Sintrom®) zugelassen in A/CH

Vor Therapiebeginn sind die Fachinformationen der Hersteller zu beachten, insbesondere wg. der vorgegebenen Dosisreduktionen in Risikogruppen und Kontraindikationen. Tumorpatienten mit Thrombose sollten mit NMH behandelt werden.




VTE-Therapie mit NOAC‘s*

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu283. Table11 * Es existieren keine „Head-to-Head“ Studien, daher können keine Vergleiche zwischen den Wirkstoffen gezogen werden



An die initiale Antikoagulation soll sich eine Erhaltungstherapie von 3 bis 6 Monaten anschließen.

Erhaltungstherapie




Wird ein Patient aus dem Krankenhaus in die ambulante Versorgung entlassen, ist zu entscheiden, ob eine im Krankenhaus begonnene Prophylaxe fortgesetzt werden muss. Dabei sollte auf den Empfehlungen des Krankenhauses basierend gehandelt werden

<Expertenkonsens> Sondervotum der DEGAM:

Wird ein Patient aus dem Krankenhaus in die ambulante Versorgung entlassen, ist zu entscheiden, ob eine im Krankenhaus begonnene Prophylaxe fortgesetzt werden muss. Dabei sollen im hausärztlichen Beratungsgespräch einerseits die Empfehlung des Krankenhauses und andererseits die Tatsache erörtert werden, dass es nur bei einigen Erkrankungen / Eingriffen überhaupt Studien mit Prüfung der Dauer einer Thromboseprophylaxe im ambulanten Bereich gibt. Daher soll die jeweilige Indikation unter Einbeziehung des individuellen Thromboserisikos des Patienten nochmals geprüft werden.


Verlaufsuntersuchung

In den ersten Wochen nach Therapieeinleitung sollte zur Überprüfung der Therapie eine klinische Untersuchung erfolgen. Klinisch sinnvoll ist eine Kontrolle in den ersten 5 bis 21 Tagen der Thrombosebehandlung. Dafür eignet sich z. B. der Zeitpunkt der Umstellung von niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux auf ein orales Antikoagulans (betr. Kumarin, Dabigatran, Edoxaban) bzw. der Dosisreduktion bei Monotherapie mit einem direkten oralen Antikoagulans nach 1 Woche (betr. Apixaban) bzw. nach 3 Wochen (betr. Rivaroxaban). Die Kontrolluntersuchung dient einerseits der Überprüfung der Verträglichkeit der Medikation und andererseits der Begutachtung des Lokalbefundes an der betroffenen Extremität einschließlich der Optimierung der Kompressionstherapie. Sonographische Kontrollen sind in den ersten 4 Wochen einer Thrombosebehandlung in der Regel nicht erforderlich, da es daraus keine therapeutischen Konsequenzen ergeben. Ausnahmen sind Patienten mit klinischen Zeichen einer Thrombus-Aszension oder mit der Frage der (späten) mechanischen Rekanalisation bei fehlender Befundbesserung einer konservativ behandelten deszendierenden Beckenvenenthrombose.



Nach 3 bis 6 Monaten soll eine Entscheidung über die Beendigung oder Fortführung der Antikoagulation getroffen werden.

Mögliche Entscheidungskriterien finden sich in der Tabelle „ Kriterien für bzw. gegen eine verlängerte Erhaltungstherapie“.

Verlängerte Erhaltungstherapie




Modifiziert nach AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html; letzter Zugriff am 31.05.2016

Kriterium für fortgesetzte Therapie gegen fortgesetzte Therapie

Risikofaktor fortbestehend passager

Genese unklar getriggert

Rezidiv ja nein

Blutungsrisiko gering hoch

Bisherige Antikoagulationsqualität gut schlecht

D-Dimere (nach Therapieende) erhöht normal

Residualthrombus vorhanden fehlend

Geschlecht Mann Frau

Thrombus-Ausdehnung langstreckig kurzstreckig

Thrombus-Lokalisation proximal distal

Schwere Thrombophilie ja* nein**

Patientenpräferenz dafür dagegen

* z. B. Antiphospholipid-Syndrom ** z. B. Heterozygote Faktor-V- oder heterozygote Prothrombinmutation

AWMF-S2-Leitlinie 2015: Kriterien für bzw. gegen eine verlängerte Erhaltungstherapie mit

Antikoagulanzien




Jährliche Ereignisraten rezidivierender VTE

Patienten mit nicht-provozierter VTE hatten das höchste Rezidivrisiko

1. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med. 2010;170:1710–1716.

Nachbeobachtungs-dauer

durch Operation provoziert

durch nicht-chirurgischen Faktor

provoziert

nicht provoziert (idiopathisch)

12 Monate 1,0% / J 5,6% / J 7,9% / J

24 Monate 0,7% / J 4,2% / J 7,4 % / J

Phasen der gerinnungshemmenden Therapie bei VTE

Vitamin-K-Antagonist (VKA) oder anderer Wirkstoff† Parenteral*/NOAC

Initial1

(0 bis ~7 Tage)

Langzeit

(~7 Tage bis ~3 Monate)

Verlängert

(~3 Monate bis unbegrenzt)

Behandlung

Sekundäre Prävention

Ris

iko

ein

er

rezid

ivie

ren

den

VT

E

Zeit seit Behandlungsbeginn

Beginn von Behandlung und sekundärer Prävention2 Abschluss der Behandlung

* Heparin, niedermolekulares Heparin (NMH), Fondaparinux † Einschließlich NMH und NOAC

1. Kearon C et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419s-e494s; 2. Kearon C. J Thromb Haemost. 2012;10:507-511. 24

Studiendesigns VTE-Therapie mit NOACs

1.RE-COVER: Schulman S et al. NEJM 2009; 361:2342-52. 2. RE-COVER II: Schulman S et al. Lancet 2013. 3. AMPLIFY: Agnelli G. et al. NEJM 2013: 369:799-80 4. EINSTEN-DVT: The EINSTEIN. Investigators NEJM 2010; 363: 2499-2510. 5. EINSTEIN-PE: The EINSTEIN-PE Investigators NEJM 2012; 366: 1287-97. 6. The HOKUSAI VTE Investigators: NEJM 2013;369:1406-15; NMH: Niedermolekulares Heparin; UFH: Unfraktioniertes Heparin.

Warfarin (INR 2-3) Parenteral NMH/UFH

Min. 5 Tage 3, 6 oder 12 Monate

Standard (Vergleichstherapie)

Dabigatran (2x täglich 150mg) Parenteral NMH/UFH

RE-COVER I1

RE-COVER II2

Min. 5 Tage 6 Monate

Einstein-DVT4

Einstein-PE5

Rivaroxaban (1x täglich 20mg)

Hochdosierung 2x täglich 15 mg

21 Tage 3, 6 oder 12 Monate

Apixaban (2x täglich 5mg) Hochdosierung

2x täglich 10 mg AMPLIFY3

7 Tage 6 Monate

Edoxaban (1x täglich 60mg) Parenteral NMH/UFH

HOKUSAI6

Min. 5 Tage 3, 6 oder 12 Monate

Es gibt keine direkten Vergleichsstudien zwischen den verschiedenen NOACs. Vergleichende Aussagen sind daher nur begrenzt bzw. indirekt möglich.

AMPLIFY - Studiendesign

Be

han

dlu

ngs

en

de

30

Tag

e N

ach

be

ob

ach

tun

g h

insi

chtl

ich

de

r Si

che

rhe

it

Enoxaparin (1 mg/kg) BID s.c.*

Zeit

5 mg N=2.691

N=2.704

10 mg

Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT/LE, die eine Behandlung über ≥ 6 Monate benötigen

R

Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 369: 799-808

T1 T7 6 Mon.

N=5.400 (randomisiert)

Stratifikation basierte auf TVT und LE; Randomisierungsziel waren zwei Drittel TVT und ein Drittel LE

26

Warfarin (INR 2–3)

Apixaban BID

* Über mindestens 5 Tage und anschließend abgesetzt, wenn die verblindete INR 2,0 oder höher war

doppelblind

AMPLIFY – Erste rezidivierende VTE/VTE-bedingter Tod

Bei mit Warfarin behandelten Patienten betrug TTR 60,9 %

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pro

zen

tsat

z d

er

Pati

ente

n

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300

3

2

1

0

Apixaban (Ereignisse: 59/2691)

Enoxaparin/Warfarin (Ereignisse: 71/2704)

2691 2606 2586 2563 2541 2523 62 4 1 0 0

2704 2609 2585 2555 2543 2533 43 3 1 1 0

Apixaban

Eno/War

Tage bis zu VTE/VTE-bedingtem Tod

Anzahl der Patienten mit Risiko

TTR, Zeit im therapeutischen Bereich.


AMPLIFY: Schwere Blutung

Apixaban (Ereignisse: 15/2676)

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pro

zen

tsat

z d

er

Pati

ente

n 2

1

0

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300

Enoxaparin/Warfarin (Ereignisse: 49/2689)

2676 2519 2460 2409 2373 2339 61 4 1 0 0

2689 2488 2426 2383 2339 2310 43 3 1 1 0

Apixaban

Eno/War

Tage bis zu schwerer Blutung

Anzahl der Patienten mit Risiko

RR, 0,31; 95 %-KI, 0,17–0,55

RR, relatives Risiko.


Verlängerte Erhaltungstherapie mit NOAC‘s*

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu283. Table13

* Es existieren keine „Head-to-Head“ Studien, daher können keine Vergleiche zwischen den Wirkstoffen gezogen werden.

AMPLIFY-EXT – Studiendesign

– N basiert auf 90 % Teststärke für den Nachweis der Überlegenheit von Apixaban gegenüber Placebo (~60 % RRR), unter Verwendung eines zweiseitigen alpha=0,025 für den Vergleich jedes Apixaban-Arms gegenüber Placebo

* Patienten, bei denen eine Unsicherheit gegeben war bzgl. Weiterführung oder Absetzen der oralen Antikoagulation (Clinical Equipoise)


N=2.486

30

Be

han

dlu

ngs

end

e

Sich

erh

eits

nac

hb

eo-

bac

htu

ng

Zeit

n=815

n=829

R

Tag 1 12 Monate

30 Tage

n=842

TVT/LE-Patienten, die 6-12 Monate Standard-Antikoagulation abgeschlossen haben oder die AMPLIFY Studie beendet haben*

Plazebo BID

Apixaban 5 mg BID

Apixaban 2,5 mg BID

12-monatige, doppelblinde placebokontrollierte Studie

AMPLIFY-EXT - Wirksamkeit Nicht tödliche oder tödliche VTE (sek. Endpunkt)


100

80

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Ku

mu

lati

ve E

reig

nis

rate

(%

)

Monate

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Baseline 840 813 826

Monat 3 836 807 796

Monat 6 825 799 768

Monat 9 818 791 743

Monat 12 533 513 471

Anzahl der Risikofälle Apixaban 2,5 mg Apixaban 5 mg Placebo

Plazebo Apixaban 2,5 mg BID Apixaban 5 mg BID

Ku

mu

lati

ve E

reig

nis

rate

(%

)

AMPLIFY-EXT - Schwere oder CRNM Blutung (sekundärer Endpunkt)

100

80

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Ku

mu

lati

ve E

reig

nis

rate

(%

)

Monate

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Baseline 840 811 823

Monat 3 786 751 749

Monat 6 759 716 687

Monat 9 737 689 651

Monat 12 354 331 298

Anzahl der Risikofälle Apixaban 2,5 mg Apixaban 5 mg Plazebo

Placebo Apixaban 2,5 mg BID Apixaban 5 mg BID

Ku

mu

lati

ve E

reig

nis

rate

(%

)


AMPLIFY-EXT - Klinische Interpretation

Apixaban 2,5 mg BID

Apixaban 5 mg BID

NNT zur Verhinderung einer rezidivierenden (tödlichen oder nicht tödlichen) VTE während 1 Jahr vs. Placebo

14 14

NNH - eine schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutung vs. Placebo

200 63

NNH: number needed to harm; NNT: number needed to treat; VTE: venöse Thromboembolie


EINSTEIN-EXT Studiendesign

• Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte (n=30) Überlegenheits-Studie

The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510.

EINSTEIN-EXT Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Symptomatische rezidivierende VTE K

um

ula

tive

Ere

ign

isra

te (

%)

Placebo

(n = 594)

HR = 0,184; p < 0,001

RRR = 82%

Tage bis zum Ereignis

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Rivaroxaban

(n = 602)

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

ITT Population VTE: venöse Thromboembolie, HR: hazard ratio, RRR: relative Risikoreduktion, NNT: number needed-to-treat

NNT: 17

1. The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510., 2. Wells et al., Int Soc Thromb Hemost 2015:13 (Suppl 2):1-997

EINSTEIN-EXT Primärer Sicherheitsendpunkt

Schwere Blutungen

Placebo

(n = 590)

Rivaroxaban

(n = 598)

Schwere Blutungen definiert als manifeste Blutung

einhergehend mit: 0 4 (0,7)*

Tödlichen Blutungen 0 0

Blutungen in ein kritisches Organ 0 0

Assoziiert mit Hb-Abfall von ≥ 2 g/dl und/oder

Transfusion von ≥ 2 Einheiten Vollblut oder EK

• Gastrointestinale Blutungen

• Menorrhagie

0

0

3 (0,5)

1 (0,2)

NNH: number needed-to-harm, EK: Erythrozyten-Konzentrat, Hb: Hämoglobin

Sicherheitspopulation

*p = 0,11

NNH: ca. 139

1. The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510., 2. Wells et al., Int Soc Thromb Hemost 2015:13 (Suppl 2):1-997

XALIA

Studiendesign

* ClinicalTrials.gov NCT01619007; Nach EU-Zulassung für LE, für TVT mit begleitender LE erlaubt, isolierte LE ausgeschlossen. ** Die Daten wurden beim Erstbesuch und während der routinemäßigen Nachuntersuchungen oder per Post, Telefon oder E-Mail erhoben. TVT: Tiefe Venenthrombose, NMH: niedermolekulares Heparin, VKA: Vitamin-K-Antagonist, VTE: venöse Thromboembolie, LE: Lungenembolie

Ageno et al. The Lancet Haematol 2016; 3(1):e12-e21

XALIA

• Behandlungsbedingte Primäre Endpunkte*

* Mit Propensity Score Matching adjustierte Population. HR: Hazard Ratio, KI: Konfidenzintervall, VTE: venöse Thromboembolie

Ageno et al. The Lancet Haematol 2016; 3(1):e12-e21

EINSTEIN DVT und XALIA • Rivaroxaban Endpunkte

* Sekundärer Endpunkt. Primärer Sicherheitsendpunkt: Schwere und nicht-schwere klinisch relevante Blutungen – kein Unterschied vs. VKA ** Primärer Sicherheitsendpunkt # ITT-Analyse ## Nicht-interventionelle Studie, Sicherheitsanalyse, Propensity Score-adjustiert: Adjustierung der Kovariablen zur Minimisierung der Unterschiede zwischen

den Gruppen VTE: Venöse Thromboembolie

1. The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510., 2. Ageno et al. The Lancet Haematol 2016; 3(1):e12-e21

Kaplan–Meier-Kurven: primärer Wirksamkeitsendpunkt

*On-Treatment-Daten wurden bei der ESC 2013 vorgestellt und sind nicht vollständig publiziert TTR = Zeit im therapeutischen Bereich; # Overall = Zeitraum von der Randomisierung bis zum Ende der Studie nach 12 Monaten; * On-Treatment = Zeitraum während der Behandlung und bis 3 Tage nach Beendigung oder Unterbrechung der Behandlung The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013;369:1406–1415 Büller H, on behalf of The Hokusai-VTE Investigators. Eur Heart J 2013;34(Suppl 1). Oral session 706

Overall

On-Treatment

TTR: 63,5 %

Patienten unter Risiko: Zeit bis zum Ereignis (Tage)

Ku

mu

lati

ve E

reig

nis

rate

(%

)

HR 0,89, KI 0,7 – 1,13 p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit

Edoxaban Overall# 4.118 4.050 4.024 4.002 3.985 3.974 3.959 3.885 3.692 3.524 3.358 3.190 2.918

Warfarin Overall# 4.122 4.055 4.023 4.001 3.992 3.975 3.962 3.864 3.683 3.519 3.367 3.184 2.936

Edoxaban On-Treatment* 4.118 3.892 3.793 3.724 3.539 3.478 3.200 2.320 2.169 2.029 1.890 1.769 1.308

Warfarin On-Treatment* 4.122 3.893 3.791 3.703 3.499 3.423 3.170 2.305 2.140 2.015 1.880 1.740 1.306

Warfarin

Edoxaban

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Kaplan–Meier-Kurven: Primärer Sicherheitsendpunkt klinisch relevante Blutungen

KI = Konfidenzintervall; Hep = Heparin; HR = Hazard-Ratio

The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013;369:1406–1415

Warfarin 4.122 3.757 3.627 3.522 3.313 3.218 2.979 2.165 2.007 1.883 1.754 1.613 1.212

Edoxaban 4.118 3.840 3.695 3.587 3.382 3.308 3.038 2.192 2.043 1.904 1.764 1.650 1.241

Patienten unter Risiko:

Hep / Edoxaban

(n/N)

Hep / Warfarin

(n/N)

HR

(95%-KI)

349/4.118

8,5 %

423/4.122

10,3 %

0,81

(0,71–0,94)

Zeit bis zum Ereignis (Tage)

Ku

mu

lati

ve E

reig

nis

rate

(%

)

HR: 0,81; 95%-KI: 0,71 bis 0,94; p = 0,004 für Überlegenheit.

Warfarin Edoxaban

Therapie mit VKA hat sich in der jahrzehntelangen Anwendung bewährt, es gibt jedoch auch verschiedene Nachteile:

Überwachung mit einem Gerinnungstest obligat

INR-Korridor häufig, d.h. in 20 bis 80% der Fälle, nicht in stabiler Weise erreicht [Wan et al. 2008]

Lange Halbwertszeit ungünstig bei häufigem Ab- bzw. Umsetzen („Bridging“, „Switching“) bei invasiven Eingriffen

Hohe Interaktivität mit anderen Medikamenten

Direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) den VKA in diesen Aspekten überlegen

Resüme I

Resüme II

In allen Einzelstudien und in verschiedenen Metaanalysen Wirksamkeit der Behandlungsregimes mit DOACs ebenso gut wie mit der Sequenz aus NMH und VKA, dargestellt im Studienziel der Nicht-Unterlegenheit

Entsprechend der unterschiedlichen Wahl der Sicherheitsendpunkte unterschiedliche Ergebnisse bezüglich der Blutungshäufigkeiten

Metaanalysen belegen jedoch für gesamte Gruppe der DOACs signifikante Reduktion der Majorblutungen um ca. 40% gegenüber VKA [van der Hulle et al. 2014b], [van Es et al. 2014], insbesondere für intrakranielle Blutungen, tödliche Blutungen und klinisch relevante Nicht-Majorblutungen.

Bei Betrachtung verschiedener Subgruppen von Patienten (Lungenembolie vs. Beinvenenthrombose, Körpergewicht > 100 kg, moderate Niereninsuffizienz mit GFR >30 bzw. <60 ml/min, Alter > 75 Jahre und Tumorerkrankung) zeigte sich bisher Konsistenz.

Von Nachteil sind die deutlich höheren Kosten der DOACs gegenüber VKA.

Resüme III

Die venöse Tromboembolie (VTE) ist eine weit verbreitete und vergleichsweise schwere Krankheit.

Sinnvolle diagnostische Verfahren zur Erfassung von VTE sind in den aktuellen Leilinien abgebildet.

Es gilt aus den vielfältigen medikamentösen Behandlungsmethoden die möglichst passende auszuwählen.

Vielen Dank

für Ihre

Aufmerksamkeit!

www.praxisklinik-dresden.de

Strategieupdate im Management der venösen Thromboembolie

22. Dresdner Symposium » Herz und Gefäße – Innovationen 2016 «

18. – 19. November 2016 / Hotel Hilton Dresden

Prof. Dr. med. habil. Reinhardt Sternitzky

Orale Antikoagulation bei venösen Thromboembolien - aktuelle Aspekte zur Diagnostik und Therapie

EINSTEIN gepoolte Daten

Einsatz von Rivaroxaban Onkologische Patienten

Prins et al. The Lancet Haematology, 2014;Vol. 1, Issue 1, e37 - e46.

Documents

Strategieupdate im Management der venösen Thromboembolie · AWMF-S2-Leitlinie 2015: Validierter klinischer Score zur Ermittlung der klinischen Wahrscheinlichkeit einer Venenthrombose