Probleme und Sorgen bei venöser Thromboembolie: Wie fügen

sich die Daten aus der Praxis ein?www.medscape.org/roundtable/noacs-vte-realworld

Probleme und Sorgen bei venöser Thromboembolie: Wie fügen sich die Daten aus der Praxis ein?

Jan Beyer-Westendorf, Dr. med.: Hallo. Mein Name ist Jan Beyer-Westendorf, ich bin Assistenzprofessor am Universitätsklinikum an der Technischen Universität Dresden, Deutschland. Herzlich willkommen zu diesem Programm mit dem Titel „Probleme und Sorgen bei venöser Thromboembolie: Wie fügen sich die Daten aus der Praxis ein?“

Diskussionsteilnehmer

Ich freue mich, dazu hier auf der ESC-Konferenz in Barcelona Walter Ageno begrüßen zu dürfen. Er ist Außerordentlicher Professor für Innere Medizin am Universitätsklinikum von Varese, Italien. Herzlich willkommen, Walter!

Walter Ageno, Dr. med.: Vielen Dank, Jan.

Dr. Beyer-Westendorf: Jeff rey Weitz, Professor für Medizin und Biochemie an der McMaster University und geschäftsführender Direktor des Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute in Hamilton, Ontario, Kanada. Willkommen, Jeff , und ein herzliches Willkommen auch an unsere Zuschauer.

Jeff rey I. Weitz, Dr. med., FRCP(C), FACP:

Vielen Dank!

PProbleme und Sorgen bei venöser Thromboembolie:

Wie fügen sich die Daten aus der Praxis ein?

Gesprächsleiter Jan Beyer-Westendorf, Dr. med. Assistenzprofessor Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Dresden, Deutschland

Diskussionsteilnehmer Walter Ageno, Dr. med., PhD Außerordentlicher Professor für Innere Medizin Universitätsklinikum von Varese Varese, Italien

Jeffrey I. Weitz, Dr. med., FRCP(C) Professor für Medizin und Biochemie McMaster University Hamilton, Ontario, Kanada

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Ziele der Schulung

Dr. Beyer-Westendorf: Wir werden in diesem Programm über das Verhältnis von Daten aus der Praxis gegenüber Daten aus randomisierten klinischen Studien bei der Behandlung einer venösen Thromoboembolie sprechen, und wir werden verstehen, was Belegdaten aus der Praxis für Patienten mit einer venöse Thromoboembolie bedeuten.

Jeff , können Sie uns bitte einen kurzen Überblick über die globale Last venöser Thromoboembolien gewähren?

VTE sind eine der weltweit häufi gsten Todesursachen[1-3]

Dr. Weitz: Etwa jeder vierte Todesfall weltweit ist auf eine Thrombose zurückzuführen. Die VTE ist die dritthäufi gste vaskuläre Todesursache nach Herzinfarkt und Schlaganfall. Wir schätzen, dass in Europa jährlich bei einer halben Million Todesfällen eine venöse Thromoboembolie die Ursache ist, und in den USA sterben jedes Jahr mehr als 150.000 Menschen an einer venösen Thromoboembolie.

NOAKs: klinische Studien zu VTE[4-11]

Dr. Beyer-Westendorf: Wir haben nun sowohl für die kurzfristige Behandlung als auch für die Phase einer Langzeitbehandlung einer venösen Thromoboembolie Belege für die Sicherheit und Wirksamkeit von NOAKs, die mithilfe mehrerer großangelegter klinischer Studien gewonnen wurden. Für Apixaban waren dies die AMPLIFY-Studie und die AMPLIFY-EXTENSION-Studie. Für Dabigatran waren dies die Studien RE-COVER, RE-SONATE und RE-MEDY. Für Rivaroxaban hatten wir die Studien EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE und EINSTEIN CHOICE. Für Edoxaban hatten wir die Hokusai-VTE-Studie.

Walter, wir verfügen über die Studienbelege. Welche Belege aus der Praxis sind verfügbar?

Ziele der Schulung

• In der Schulung werden folgende Inhalte vermittelt: • Daten aus der Praxis ggü. Daten aus randomisierten klinischen

Studien bei VTE • Implikationen für die klinische Versorgung

• Diese Fortbildungsmaßnahme beinhaltet eine Besprechung

des nicht-zugelassenen Gebrauchs von Arzneimitteln, die für den Gebrauch in den USA zugelassen sind

a. Raskob GE, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2363-2371; b. Cohen AT, et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764; c. Gould MK, et al. Chest. 2012;141(suppl):e227.

VTE sind eine der weltweit häufigsten Todesursachen • Jeder vierte Todesfall weltweit ist auf eine Thrombose

zurückzuführen[a]

• > 500.000 Todesfälle pro Jahr in Europa[b]

• 150.000 bis 200.000 Todesfälle pro Jahr in den USA[c]

NOAKs: Klinische Studien zu VTE

Apixaban • AMPLIFY,[a] AMPLIFY-EXT[b]

Dabigatran • RE-COVER,[c] RE-SONATE, RE-MEDY[d]

Rivaroxaban • EINSTEIN-DVT,[e] EINSTEIN-PE,[f] EINSTEIN CHOICE[g]

Edoxaban • Hokusai-VTE-Studie[h]

a. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;369:799-808[16]; b. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;368:699-708; c. Schulman S, et al. Circulation. 2014;129:764-772; d. Schulman S, et al. N Engl J Med. 2013;368:709-718; e. EINSTEIN Investigators, et al. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510; f. EINSTEIN-PE Investigators, et al. N Engl J Med. 2012;366:1287-1297; g. Weitz JI, et al. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222; h. Hokusai-VTE Investigators, et al. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415.

Dr. Ageno: Ja, wir verfügen derzeit über Studienbelege, und es werden gerade größere Studien abgeschlossen. Uns stehen die Arzneimittel zur Verfügung. Nach Phase-III-Studien benötigen wir defi nitiv weitere Belege aus Phase-IV-Studien. Anders als bei Vorhoffl immern, für das wir über sehr viele Daten zu allen 4 Arzneimitteln verfügen, bekommen wir für die VTE-Seite gerade erst neue Daten.

Daten aus der Praxis[12-16]

Wir haben einige Register oder Beobachtungsstudien, die derzeit laufen oder kürzlich abgeschlossen worden sind. Die zuerst veröff entlichte Studie war die XALIA, die sich auf Rivaroxaban konzentrierte, dem ersten der direkten oralen Antikoagulanzien, die zur Behandlung einer venösen Thromboembolie zugelassen werden sollten. Zusätzlich zu XALIA gab es eine ähnlich gelagerte Studie, die XALIA EL, die in verschiedenen Regionen der Welt durchgeführt wurde. Die XALIA EL-Studie wurde ebenfalls kürzlich abgeschlossen.

Wir haben das GARFIELD-VTE-Register, ein globales Register für alle 5 Kontinente, wodurch wir einen großen Überblick über die klinische Verwendung der direkten oralen Antikoagulanzien erhalten. Hier geht es nicht um ein einzelnes Arzneimittel, sondern es fi nden alle Berücksichtigung, einschließlich der herkömmlichen Standardbehandlung.

Wir haben das RIETE-Register, ein im Aufbau befi ndliches Register, das vor vielen Jahren in Spanien begonnen wurde und seitdem viele weitere Länder der Welt aufgenommen hat. Es wurde für Patienten aufgebaut, die mit Warfarin behandelt wurden. Nun werden auch Patienten mit DOAKs aufgenommen. Wir haben eine Reihe weiterer Studien. Einige sind landesweit aufgestellt. Andere haben eine internationale Reichweite.

Dr. Beyer-Westendorf: Können Sie uns einige Erkenntnisse der XALIA-Daten beschreiben?

a. Ageno W, et al. Lancet Haematol. 2016;3:e12-e21; b. ClinicalTrials.gov. NCT02210819; c. ClinicalTrials.gov. NCT02155491; d. Weitz JI, et al. Thromb Haemost. 2016;116:1172-1179; e. RIETE-Website.

Daten aus der Praxis

• XALIA, XALIA-LEA[a,b]

• GARFIELD-VTE-Register[c,d]

• RIETE-Register[e]

XALIA[12]

Dr. Ageno: XALIA war die zuerst vorgestellte und veröff entlichte Studie. XALIA begann genau zu der Zeit, als Rivaroxaban eingeführt wurde. Es wurde mit viel Interesse beobachtet, wie Patienten mit diesen neuen Arzneimitteln behandelt wurden, auch weil Rivaroxaban der erste Wirkstoff war, der als vereinfachter Therapieansatz ohne die Standardbehandlung mit Heparin eingesetzt werden konnte.

Mit XALIA versuchen wir, Informationen über mit Rivaroxaban behandelte Patienten und natürlich über mittels Standardbehandlung behandelte Patienten zu erfassen. Zunächst einmal, um zu sehen, welche Patienten den neuen Wirkstoff erhalten, und natürlich zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban mit einer Nachuntersuchung für alle Patienten nach einem Jahr. Über die 3 Jahre der Studie konnten wir beobachten, dass die Ärzte zu Beginn zurückhaltend agierten, was meiner Ansicht nach nachvollziehbar ist. Sie verschrieben Rivaroxaban typischerweise jüngeren, weniger kranken Patienten und nur sehr wenigen Patienten mit Krebs, wie zu erwarten war.

Am Ende ähnelte die Population der mit Rivaroxaban behandelten Patienten in der XALIA-Studie sehr der für die EINSTEIN-Studie registrierten Population.

EINSTEIN-DVT und XALIA: Ergebnisse[8,12]

Was wir beobachten konnten, war, dass XALIA, basierend auf den Ergebnissen, der rezidivierenden VTE und den Blutungsereignissen, die Ergebnisse der EINSTEIN-Studie bei der Population aus der Praxis wirklich bestätigte. Diese ähnelte der für die Phase-III-Studie EINSTEIN registrierten Population hinsichtlich des Alters und der Komorbiditäten. Das war die erste große Aussage; sehr vergleichbare Ergebnisse; sehr robuste Bestätigung der Ergebnisse aus der EINSTEIN-Studie.

Wir planen zudem, die Ergebnisse in der Rivaroxaban-Gruppe mit den Ergebnissen der Standardbehandlungs-Gruppe zu vergleichen. Diese Vergleiche müssen mit großer Sorgfalt vorgenommen werden. Die Hauptaussage der Studie war meiner Ansicht nach die Stützung der EINSTEIN-Ergebnisse.

#

EINSTEIN Investigators, et al. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510; Ageno W, et al. Lancet Haematol. 2015;3:e12-e21.

EINSTEIN-DVT und XALIA: Ergebnisse

Eigenschaft EINSTEIN-

DVT XALIA

Alter (in Jahren) 55,8 57,3

Männlich, % 57,4 54,5

Vorherige VTE, % 19,4 24,1

Basislinie aktiver Krebs, % 6,8 5,6

Bekannte Thrombophilie, % 6,2 6,0

0,8

2,1

0,7

1,4

0

0.5

1

1.5

2

2.5

Schwere Blutungen Rezidivierende VTE

Inzid

enz,

% d

er P

atie

nten

EINSTEIN-DVT XALIA

Ein Vergleich zwischen den Behandlungsarten ist hier schwierig, da die Patienten, die eine Sta ndardbehandlung erhielten, kränker und älter waren. Was ich sagen kann, ist, dass die Inzidenz der rezidivierenden Ereignisse und der Blutungen in der Rivaroxaban-Gruppe sehr gering war, wenn ein Propensity Score-Matching durchgeführt wurde, um die 2 Populationen ähnlicher zu machen; es gab keinen statistisch signifi kanten Unterschied. Ich glaube, dass das die einzige Schlussfolgerung ist, die Sie ziehen können. Die XALIA-Studie eignete sich wirklich sehr dafür, die Wirksamkeit und Sicherheit zu bestätigen.

Klinische Studien ggü. Praxis

Dr. Weitz: Jan, Sie wissen besser als jeder andere, dass es Ihren Worten nach sehr wichtig ist, dass wir Daten aus der Praxis erhalten, um zu sehen, wie diese Wirkstoff e jenseits einer Prüfumgebung wirken. In der exklusiven Atmosphäre einer randomisierten klinischen Studie mit strengen Aufnahme- und Ausschlusskriterien unterliegen die Patienten einer sehr sorgfältigen Beobachtung − das ist das Eine. Wir möchten sehen, was in der Praxis passiert. Bezüglich praxisorientierter Studien war es vorteilhaft, dass die XALIA-Studie eine prospektive Kohortenstudie war; die Patienten wurden dabei jedoch sorgfältig beobachtet und die Endpunkte wie Blutungen, rezidivierende VTE und Tod wurden von einem zentralen Beurteilungsgremium beurteilt.

Es war eher eine klinische Studie, jedoch immer noch mit Patienten aus der Praxis. Bezüglich der verschiedenen Arten praxisorientierter Studien haben Sie diese prospektive Kohortenstudie mit beurteilten Endpunkten. Das ist wohl das höchste Evidenzniveau. Wir haben die Register. Wir haben all diese retrospektiven Analysen der Datenbanken zu Versicherungsansprüchen.

Dr. Beyer-Westendorf: Sie meinen das höchste Evidenzniveau innerhalb der Praxis?

Dr. Weitz: Innerhalb der Praxis. Was ich damit meine, ist, dass Sie mit randomisierten klinischen Studien die besten Daten erhalten. Wenn wir uns Daten aus der Praxis anschauen, müssen wir auch über diese Evidenzniveaus nachdenken. XALIA war eine strenge praxisorientierte Studie. Die Anzahl der schweren Blutungen und Rezidivfälle war den in den EINSTEIN-PE- und -TVT-Studien beobachteten Raten ähnlich. Es bestätigte uns, dass Rivaroxaban auch außerhalb der Umgebung einer klinischen Studie, d. h. in der Praxis, so wie in den klinischen Studien wirken wird.

a. Ageno W, et al. Lancet Haematol. 2015;3:e12-e21; b. EINSTEIN Investigators, et al. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510.

Klinische Studien ggü. Praxis

• Daten aus der Praxis sind wichtig, um zu sehen, wie diese Wirkstoffe jenseits einer Prüfumgebung wirken

• Klinische Studien verfügen über strenge Aufnahme- und Ausschlusskriterien, und die Patienten unterliegen einer sehr sorgfältigen Beobachtung

• XALIA war eine prospektive Kohortenstudie; die Patienten wurden sorgfältig beobachtet, und die Endpunkte wie Blutungen, rezidivierende VTE und Tod wurden von einem zentralen Beurteilungsgremium beurteilt

– Es war eher eine klinische Studie, aber mit Patienten aus der Praxis – Die Anzahl der schweren Blutungen und Rezidivfälle war den in den

EINSTEIN-PE- und -TVT-Studien beobachteten Raten ähnlich[a,b]

– Bestätigte, dass Rivaroxaban auch außerhalb der Umgebung einer klinischen Studie, d. h. in der Praxis, so wie in den klinischen Studien wirkt

Dr. Beyer-Westendorf: Dem stimme ich zu. Das ist im Hinblick auf die Einschränkungen, mit denen Daten aus der Praxis immer verbunden sind, eine Studie, die uns ein beruhigendes Gefühl verleiht, weil ein Vergleich zwischen zwei Wirkstoff en in der Praxis, in der die Patientenauswahl für jeden einzelnen Wirkstoff schon schwierig ist, nur schwer durchführbar ist. Jeff , wie steht es um das GARFIELD-VTE-Register?

GARFIELD-VTE[15]

Dr. Weitz: GARFIELD-VTE ist ein großes globales Register, wie Walter bereits erwähnt hat. Dabei sollten in 2 aufeinanderfolgenden Kohorten 5.000 Patienten mit einer objektiv dokumentierten VTE über einen Zeitraum von einigen Jahren registriert werden. Die Registrierung erfolgte sehr schnell.

GARFIELD-VTE: Patientenpopulation[17]

Es gab fast 11.000 Patienten, die sich registrieren ließen. Einige Patienten wurden ausgeschlossen, da ihre VTE nicht objektiv bestätigt wurde. Die Patienten werden nachverfolgt, um Informationen zur Erst-, Langzeit- und erweiterten Behandlung, zur Art der Behandlung, zu den Ergebnissen und zu Ereignissen wie Blutungen, Todesfälle und rezidivierende VTE zu erhalten, um eine Vorstellung über das post-thrombotische Syndrom im Verlaufe mehrerer Jahre, die ökonomischen Auswirkungen und die regionalen Unterschiede zu entwickeln. All diese Dinge werden in diesem Register erfasst. Das Register befi ndet sich noch im Aufbau. Die Patienten wurden registriert. Derzeit sind wir bei fast allen Patienten bei der Nachuntersuchung nach 6 Monaten. Das ist der aktuelle Stand.

Dr. Beyer-Westendorf: Können Sie uns etwas über die bisherigen Behandlungsmuster in der GARFIELD-Studie sagen?

Weitz JI, et al. Thromb Haemost. 2016;116:1172-1179.

GGARFIELD-VTE: Ein prospektives, globales Krankheitsregister

Design • Unabhängige akademische Forschungsinitiative • 10.878 neu diagnostizierte Patienten mit VTE in 28 Ländern • Randomisierte Auswahl der Prüfeinrichtungen, so dass die

länderspezifische Versorgung von VTE-Patienten repräsentativ vertreten ist

• Nicht ausgewählte prospektive Patienten, die nacheinander registriert werden

• Langfristige Nachuntersuchungen (mindestens 3 Jahre) • Zwei aufeinander folgende Kohorten mit 5.000 Patienten

Prüfungsanforderungen • 10 % aller eCRF wurden mit der

Quellendokumentation abgeglichen • Elektronisches Prüfprotokoll für alle

Datenänderungen • Kritische Variablen einer zusätzlichen

Überprüfung unterzogen • Übereinstimmung mit der Erklärung von Helsinki

Auf Eignung überprüft (n = 11.842)

Datum der Analysen: 24. April 2017. Daten präsentiert von Haas S. ISTH Berlin. Juli 2017.

GARFIELD-VTE: Patientenpopulation

Krebsvorgeschichte

(n = 662; 6,2 %)

Kein Krebs

(n = 9034; 84,6 %)

Aktiver Krebs

(n = 981; 9,2 %)

Mit einer objektiv bestätigten VTE-Diagnose registriert

(n = 10.677)

Ausgeschlossen nach Vorauswahl (n = 964) • Teilnahme abgelehnt (n = 444) • Erfüllt nicht die vom Protokoll definierten

Aufnahme-/Ausschlusskriterien (n = 459) • Vor Einverständniserklärung verstorben

(n = 61)

GARFIELD-VTE: Behandlungsmuster der Antikoagulationstherapie innerhalb von ± 30 Tagen nach der Diagnose[17]

Dr. Weitz: Ja, ich glaube, das war faszinierend. Wenngleich es 2 aufeinanderfolgende Kohorten gab mit der Hoff nung, zwischen der ersten und der zweiten Kohorte eine Änderung im Behandlungsmuster erkennen zu können, während sich die Ärzte an die Verwendung von NOAKs gewöhnten. Die Kohorten wurden sehr schnell registriert, es kam zu keiner nennenswerten zeitlichen Verzögerung zwischen den beiden. Die Behandlungen weisen im Vergleich der beiden Kohorten mehr Ähnlichkeiten als Unterschiede auf.

Insgesamt erhielten ca. 50 % der Patienten NOAKs. Die Hälfte davon erhielten von Beginn an ein NOAK, und etwa die Hälfte erhielten das NOAK nach einer ersten Einführung mit einem parentalen Antikoagulans. Von den anderen 50 % hatten einige Krebs und erhielten ein niedermolekulares Heparin, und die anderen erhielten einen Vitamin-K-Antagonisten.

Dr. Beyer-Westendorf: Gibt es einen Unterschied zwischen den Manifestationen der venösen Thromboembolie? Nehmen wir an, ein Patient hatte eine tiefe Venenthrombose oder eine Thromboembolie?

GARFIELD-VTE: Erstbehandlungsmuster − nach VTE-Ort[17]

Dr. Weitz: Wunderbare Frage. Was wir erkennen konnten, war, dass sich die Ärzte bei der Anwendung von NOAKs sicherer fühlten, insbesondere wenn Sie die TVT-Patienten direkt auf ein NOAK setzten. Wie Sie erwarten können, erhielt ein größerer Anteil der Lungenembolie-Patienten bei der Verwendung eines NOAKs für einige Tage eine Überbrückungstherapie mit einem niedermolekularen Heparin, wonach diese zum NOAK übergeleitet wurden.

Dr. Beyer-Westendorf: Sind die Ergebnisse der GARFIELD-Studie bereits verfügbar?

Dr. Weitz: Walter, erzählen Sie uns doch, welche 6-Monats-Daten wir bisher haben.

Datum der Analysen: 24. April 2017. Daten präsentiert von Haas S. ISTH Berlin. Juli 2017.

GARFIELD-VTE: Behandlungsmuster der Antikoagulationstherapie innerhalb von ± 30 Tagen nach der Diagnose

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ante

il de

r Pat

ient

en (%

)

n = 9111

Nur VKA (5,3 %)

Nur NOAKs (25,9 %)

Parenterale + NOAKs (25 %)

Parenterale + VKA (29,2 %)

Nur parenterale (14,6 %)

*TVT umfasst Arm- und Beinthrombosen, die Hohlvene und atypische Stellen. Daten präsentiert von Haas S. ISTH Berlin. Juli 2017.

GARFIELD-VTE: Erstbehandlungsmuster nach VTE-Ort

13 15,6

29,9 28,8

33,5

19,8 19,1

30

4,5 5,8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

LE/TVT (n = 3468) Nur TVT* (n = 5643)

Patie

nten

, %

Nur parenterale Parenterale + VKA Parenterale + NOAKs Nur NOAKs Nur VKA

GARFIELD-VTE: Basislinien-Eigenschaften[18]

Dr. Ageno: Die ersten Daten von GARFIELD wurden kürzlich auf dem ISTH-Kongress vorgestellt, und wir haben hauptsächlich Ergebnisse über die Basislinien-Eigenschaften präsentiert.

GARFIELD-VTE: Ergebnisse nach 0 bis 6 Monaten[19]

Zudem präsentierten wir einige vorläufi ge Ergebnisse aus der Nachuntersuchung nach 6 Monaten. Natürlich laufen die Nachuntersuchungen für die rekrutierten Patienten noch weiter. Die ersten Daten der ersten Nachuntersuchungen nach 6 Monaten haben uns insgesamt sehr bestätigt. Das erste Auftreten einer schweren Blutung war relativ niedrig. Wir konnten in unserer Kohorte keine übermäßigen Blutungen beobachten, und auch die Anzahl der VTE-Rezidivfälle war innerhalb unserer Erwartungen.

Die Mortalitätsrate beträgt soweit etwa 10 %. Ich glaube, dass das bei solch einer nicht ausgewählten großen Population erwartet werden konnte. Diese Daten legen meiner Ansicht nach nahe, dass wir wirklich eine sehr reale Population beobachten, welche die Praxis sehr gut abbildet. Ich hätte das so erwartet.

Daten präsentiert von Kakkar AJ. ISTH Berlin. Juli 2017.

GARFIELD-VTE: Basislinien-Eigenschaften • 37,5 % der Patienten haben mindestens einen provozierenden,

vorübergehenden Risikofaktor (innerhalb der letzten 3 Monate vor der Registrierung)

Variabel, % n = 10.677 Chirurgie 12,5 Hospitalisierung 12,0 Trauma der Extremitäten 7,8 Akute körperliche Erkrankung 5,6 Fernreise 4,9 Weibliche Patienten, % n = 5300 Schwangerschaft 3,6 Orale Verhütung 9,9 Hormonersatztherapie 2,7

Primäre Endpunkte Ereignishäufigkeit, /100 Personen/Jahr (95 % CI)

Gesamtmortalität 9,7 (8,8; 10,6)

Rezidivierende VTE 3,6 (3,1; 4,2)

Schwere Blutung 2,2 (1,9; 2,7)

Sekundäre Endpunkte

Jede Blutung 13,6 (12,5; 14,7)

Herzinfarkt 0,9 (0,7; 1,2)

Schlaganfall/TIA 0,8 (0,6; 1,1)

Daten präsentiert von Turpie AGG. ISTH Berlin. Juli 2017.

GARFIELD-VTE: Ergebnisse nach 0 bis 6 Monaten

GARFIELD-VTE: Todesursachen während der 6 Monate nach einer VTE[19]

Dr. Weitz: Etwa die Hälfte der Todesfälle basierten auf Krebserkrankungen, wie Sie erwarten würden, nur um das ins Verhältnis zu den Beobachtungen in den anderen Studien zu setzen.

Dr. Beyer-Westendorf: Jeff , das ist wohl ein wichtiger Punkt. Können Sie uns mehr über die Krebspopulation in der GARFIELD-Studie sagen?

GARFIELD-VTE: Antikoagulation während der ersten 30 Tage nach der Diagnose[20]

Dr. Weitz: Etwa 10 % der Patienten im Register hatten aktiven Krebs. Dies sind Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose der Thrombose einer Krebsbehandlung unterzogen wurden. Bei diesen Patienten ist das interessant. Ja, das parenterale Antikoagulans wurde häufi ger verwendet als ein orales Antikoagulans. Dennoch wurden etwa 25 % der Patient noch mit einem NOAK behandelt, einige erhielten erst eine Übergangsbehandlung mit einem parenteralen Antikoagulans und andere direkt ein NOAK.

Auch wenn die Richtlinien nahelegen, dass wir bei VTE-Patienten mit Krebs niedermolekulares Heparin verwenden sollen, glaube ich, dass die NOAKs bereits in den Kliniken Anwendung fi nden. Wie Sie wissen, gibt es Krebspatienten, die eine Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten absolut verweigern, weil ihnen die Überwachung der Behandlung nicht gefällt oder sie keine Injektionen des niedermolekularen Heparins haben möchten. Ich glaube, dass wir eine beginnende Verwendung von NOAKs bereits erkennen können. Wir benötigen mehr Daten über den Vergleich von NOAKs mit niedermolekularem Heparin bei Krebspatienten.

Dr. Beyer-Westendorf: Insbesondere bei Patienten mit einer Krebsvorgeschichte und nicht so sehr bei Patienten mit aktivem Krebs. Wahrscheinlich ist die Chemotherapie immer noch der Treiber für ...

Dr. Weitz: ... das niedermolekulare Heparin. Derzeit gibt es einige Behandlungen, die ohne niedermolekulares Heparin auskommen.

Todesursache, % n = 460 Mit Krebs assoziiert 54,3

Mit Herzerkrankung assoziiert 7,0

VTE-bezogene Ereignisse (einschließlich LE) 4,8

Blutungen 3,3

Schlaganfall 1,1

Sonstiges 17,8

Unbekannt 11,7

GARFIELD-VTE: Todesursachen während der 6 Monate nach einer VTE

Datum der Analyse: 24. April 2017. Daten präsentiert von Turpie AGG. ISTH Berlin. Juli 2017.

Daten präsentiert von Weitz JI. ISTH Berlin. Juli 2017.

GARFIELD-VTE: Antikoagulation während der ersten 30 Tage nach der Diagnose

56,1

14,4 14,6 12,5

2,4

15,9

29,6 26,9

23,1

4,5 9,2

31,7 26,1 27,9

5,1

0

10

20

30

40

50

60

Parenterale Parenterale + VKA Parenterale + NOAKs

Nur NOAKs Nur VKA

Patie

nten

, %

Aktiver Krebs Krebsvorgeschichte Kein Krebs

Dr. Beyer-Westendorf: Frühe Krebsstadien, zum Beispiel.

Dr. Weitz: Oder wenn jemand ein Myelom hat und unter Thalidomid oder Lenalidomid eine Thrombose entwickelt. Es gibt keinen Grund, warum dieser nicht mit einem NOAK oder einem niedermolekularen Heparin behandelt werden könnte.

Belege aus der Praxis mit Rivaroxaban bei der VTE-Behandlung[12, 21-25]

Dr. Beyer-Westendorf: Hervorragender Punkt. Walter, lassen Sie uns einen Blick auf die anderen, laufenden Register werfen.

Dr. Ageno: Ja, wir haben die XALIA-Studie besprochen, weil das die erste Studie war, und die GARFIELD-Studie, weil sie wahrscheinlich das größte Programm ist. Daneben haben wir noch andere Studien. Ich habe die prospektive RIETE-Studie erwähnt. Bevor wir andere Beobachtungsstudien vorstellen, ist es an dieser Stelle meiner Ansicht nach sehr wichtig, zu dem Punkt zurückzukehren, den Jeff korrekterweise angemerkt hat. Es wird in Kürze mehr und mehr Beobachtungsstudien geben. Dennoch müssen wir hier Vorsicht walten lassen. Diese Studien sind nicht alle gleich aufgebaut.

Belege aus der Praxis mit Rivaroxaban bei der VTE-Behandlung[26-28]

Wir haben retrospektive Datenbanken zu Versicherungsansprüchen, die natürlich bezüglich der Qualität Unterschiede aufweisen. Sie sind bezüglich der Population eher inklusiver Natur. Natürlich unterscheiden sich die Verfügbarkeit und Genauigkeit dieser Daten von denen einer prospektiven Studie, insbesondere wenn die Ergebnisse dieser Studie objektiv beurteilt worden sind.

*Tendenzbereinigte oder tendenzausgerichtete Population; †Grobe Inzidenzrate berechnet aus der Anzahl der Ereignisse. a. Ageno W, et al. Lancet Haematol. 2016;3:e12-e21; b. Gaertner S, et al. Int J Cardiol. 2017;226:103-109; c. Keller L, et al. Blood. 2016;128:2618; d. Larsen TB, et al. Lancet Haematol. 2017;4:e237-e244; e. Kucher N, et al. Thromb Haemost. 2016;116:472-479; f. Sindet-Pedersen C, et al. Thromb Haamost. 2017;117:1182-1191.

Belege aus der Praxis mit Rivaroxaban bei der VTE-Behandlung

Studie Patienten, n Art der Studie

Schwere Blutungen,

% Rezidivierende

VTE, % Nachunter-

suchung

XALIA[a] 2505* Prospektiv, nicht-interventionell 0,8 1,4 Median 239 Tage

REMOTEV[b] 280 Prospektiv, nicht-interventionell 1,1 1,4 6 Monate

Dresden NOAK[c] 407 Prospektives Register 3,2 1,0 Mittelwert 762 Tage

Larsen[d] 1734* Prospektive(s) Kohorte/Register 1,1† 4,3† 6 Monate

SWIVTER[e] 417* Retrospektives Register 0,5 1,2 3 Monate

Sindet-Pedersen[f] 5411 Prospektive(s) Kohorte/Register 2,3 3,0 6 Monate

a. Peacock W, et al. Chest. 2016;150(suppl):286A; b. Wang L, et al. Circulation. 2016;134(suppl I). Abstract A13140; c. Coleman CI, et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2016. pii:1076029616661415

Belege aus der Praxis mit Rivaroxaban bei der VTE-Behandlung (Forts.)

Studie Patienten, n Art der Studie

Schwere Blutungen,

% Rezidivierende

VTE, % Nachunter-

suchung

US DoD[a] 9638 Retrospektive Datenbank 1,3 – –

Wang[b] 203 Retrospektive Datenbank 2,0 3,0 90 Tage

poststationär

Coleman[c] 3466

Retrospektive Analyse von

Versicherungs-ansprüchen

0,2 1,7 2 Monate

Sonstige Belege aus der Praxis[16,13]

RIETE ist eine prospektive Studie. Patienten müssen sich spätestens nach 3 Monaten einer Nachuntersuchung unterziehen, können jedoch für einen längeren Zeitraum nachverfolgt werden. Sie rekrutiert Patienten, die mit beliebigen Antikoagulanzien behandelt werden, sodass der Hauptfokus auf der venösen Thromboembolie liegt.

Ich habe zuvor die XALIA-EL-Studie erwähnt, auf deren Grundlage die XALIA durchgeführt wurde. XALIA war hauptsächlich eine europäische Studie. Die XALIA-EL-Studie wird in anderen Regionen der Welt durchgeführt, insbesondere in Asien oder Südamerika, und sie ist wichtig, weil wir eventuell einige Unterschiede in den Behandlungsmustern erkennen können, wie Jeff bei seiner Vorstellung der GARFIELD-Studie bereits angedeutet hat.

RE-COVERY: Design[29,30]

Wir haben Studien, die sich für bestimmte Wirkstoff e interessieren, wie etwa die RE-COVERY-Studie. Die RE-COVERY-Studie verfügt über 2 Phasen. Die erste Phase der RE-COVERY-Studie dient dazu, einen breiten Überblick darüber zu erlangen, was in der klinischen Praxis passiert. Gleichzeitig ist sie eine große Studie, die in vielen Bereichen der Welt durchgeführt wird. Der wichtigste Teil der RE-COVERY-Studie besteht darin, die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran zu bewerten. Sie ist speziell so aufgebaut, um Dabigatran in dieser Umgebung bewerten zu können.

a. RIETE-Website; b. ClinicalTrials.gov NCT02210819.

Sonstige Belege aus der Praxis

RIETE[a]

• Mindestzeitraum f. Nachuntersuchungen: 3 Monate XALIA LEA[b]

• Südamerika, EMEA, Asien

RE-COVERY: Design

TVT/LE-Ereignis

Dabigatran

VKA (lokale Praxis)

Basislinie Alle Patienten

mit TVT/LE

(Phase 1)

3 Monate Nachuntersuchung

6 Monate Nachuntersuchung

12 Monate Ende der Studie

Sicherheit und Wirksamkeit der Dabigatran-Medikation bei der Behandlung von TVT und LE im Vergleich zur VKA-Medikation in der routinemäßigen klinischen

Praxis. Nachuntersuchung des Patienten nach 1 Jahr. (Phase 2)

ClinicalTrials.gov NCT02596230; Ageno W, et al. Thromb Haemost. 2017;117:415-421.

ETNA-VTE[31]

Wir haben die ETNA-VTE-Studie, mit der wir uns auch ein Bild von Edoxaban machen können. Ich glaube, dass wir von diesen Studien noch eine Menge erfahren werden. Wir müssen uns auch darüber im Klaren sein, was wir genau erfahren können, und wir sollten die Ergebnisse der Beobachtungsstudien nicht überbewerten. Wir müssen erst eine Menge in Erfahrung bringen, bevor wir die Ergebnisse der Phase-III-Studien bestätigen können. Wir sollten nicht so tun, als wenn wir die Phase-III-Studien durch diese Daten ersetzen könnten. Wir erhalten eine Menge Daten aus diesen Studien.

Dr. Weitz: Ich glaube, dass die Belege aus der Praxis sehr wichtig sind. Dennoch müssen wir die Ergebnisse mit großer Vorsicht behandeln und anerkennen, dass es ähnlich wie bei den verschiedenen Evidenzniveaus bei randomisierten Kontrollstudien, fallbasierten Kontrollstudien, auch verschiedene Evidenzniveaus bei praxisorientierten Studien gibt. Einige davon sind komplizierter zu interpretieren als andere. Wir sollten die Daten nicht überinterpretieren. Ich glaube, dass wir gesehen haben, dass die Daten aus der Praxis bezüglich Vorhoffl immern insgesamt das stützen, was wir in den randomisierten klinischen Studien gesehen haben, und was wir bei den Studien XALIA und GARFIELD-VTE beobachten können, legt nahe, dass das Gleiche auch für eine VTE gilt.

Dr. Ageno: Das ist für Ärzte natürlich sehr beruhigend.

Zusammenfassung

Dr. Beyer-Westendorf: Wir können, glaube ich, zusammenfassen, dass es bezüglich der bereits verfügbaren Belege aus der Praxis für die Behandlung einer venösen Thromboembolie ein einheitliches Muster gibt, nämlich dass NOAKs für die Behandlung und zur sekundären Prävention einer venösen Thromboembolie sicher und wirksam sind. Gleichzeitig bieten NOAKs im Vergleich zu Vitamin K eine vereinfachte Behandlung, und sie erlauben im Vergleich zu niedermolekularem Heparin eine angenehmere Behandlung, was tatsächlich die Adhärenz und Persistenz bei Patienten, die sich einer längeren Behandlung unterziehen müssen, erhöhen kann.

ClinicalTrials.gov NCT02943993.

ETNA-VTE

• Verwendung von Edoxaban in der routinemäßigen klinischen Praxis für bis zu 18 Monate

• 2.700 Patienten in 11 europäischen Ländern • Fachärzte und Nicht-Fachärzte in Krankenhäusern und Praxen als

Prüfzentren • Dokumentation der Basislinie

und Informationen aus Nachuntersuchungen nach 1, 3, 6, 12 und 18 Monaten

• Rezidivierende symptomatische VTE und Todesfälle werden retrospektiv erfasst

Zusammenfassung

• Belege aus der Praxis zur Behandlung und sekundären Prävention einer VTE mit NOAKs zeigen ein einheitliches Muster bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit

• NOAKs bieten im Vergleich zu VKAs eine vereinfachte Behandlung – Angenehmere Behandlung als mit NMH

• Dies kann die Adhärenz und Persistenz bei Patienten erhöhen, die sich einer längeren Behandlung unterziehen

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Referenzen

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Abkürzungen

AC = Antikoagulation

AE = unerwünschtes Ereignis (UE)

DOAK = direktes orales Antikoagulans

DoD = Verteidigungsministerium

eCRF = elektronisches Formular zur Fallmeldung

ISTH = International Society on Thrombosis and Haemostasis

LE = Lungenembolie

NMH = niedermolekulares Heparin

NOAK = Nicht-Vitamin-K-Antagonisten-basierte orale Antikoagulanzien

TIA = Transitorische ischämische Attacke

TVT = tiefe Venenthrombose

US DoD = Verteidigungsministerium der USA

VKA = Vitamin-K-Antagonist

VTE = venöse Thromboembolie

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