274

Synthesen mit aliphatischen Monoterpenen; yon Theodor Wagner- Jauregg und Herbert Arnold.

[Aus dem Chemotherapeutischen Forschnngsinstitut ,,Georg Speyer-Haus", Frankfurt a. M.]

(Eingelaufen am 6. April 1937.)

I. C y c 1 o a 1 k y 1 - t e r p e n y 1- e s s i g s a u r e n . Von disubstituierten Essigsguren synthetisierten wjr

einige Vertreter der allgemeinen Formel R,R,CH . COOH, worin R, den Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Cyclopentenyl-Rest, R, einen Geranyl-, Citronel@- oder Bihydrocitronellyl-Rest dar- stellen.

Die Gewinnung dieser Substanzen erfolgte nach dem Schema der Malonestersynthesen:

1 I RICH It, CR,

I CO,R

I

CO,R CO,R CO,R CO,H CO,H I

H& I CO,R Dabei stiel3en wir verschiedentlich auf Schwierigkeiten,

die dadurch zustande kommen, da8 in unserem speziellen Falle E, und R, grole, vie1 Raum beanspruchende Sub- stituenten sind. Es treten daher alle reaktionshemmenden und -storenden Einflusse in Erscheinung, die unter dem Be- griffe ,,sterische Hinderung" zusammengefait werden ').

Schon bei der Darstellung der Aikyl-malonester durch Umsatz des Natrium-malonesters mit den Alkylbromiden machten sich die sterischen Einflusse der voluminosen Substituenten deutlich bemerkbar. Die Ausbeuten waren, besonders bei Einfuhrung des zweiten Alkylrestes, nur d a m befriedigende, wenn die Reaktion in &kohol bei 140' im Autoklaven oder in siedendem Xylol vorgenommen wurde. Nach der gebrauch- lichen Methode, in siedendem Alkohol, verliefen die Um- setzungen recht unvollstandig. Die auf dem angegebenen

I I

R,CR,

H

I R,UR,

I UO,H CO,R

*) Uber die sterische Hinderung bei Cyclobexylderivaten vgl. be- sonders die Arbeiten von Neunh6ffer u. Mitarb. A. 609, 115 (1934); 526, 47 (1936).

Wagner- Jauregg wtct A r n o l d , Aliphof. Mnnoterpene. 275

\Vege synthetisierten Malonester sind i n Tab. 1 und 2 zu- sammengestellt.

Tabelle 1. Monoalkyl-malonsie-diiitli ylester.

- ' Siedep. I 1

Cyclopentyl- . . . 1 1 135-140°/12 mm Cyclopentenyl- . . : / ' 130--135O/2 mm Cyclohexyl- . . . . . 137-140°~0,1 mm Dihydrocitronellyl- . 140-150 "1 mm Citronellyl- . . . . . 133-138°/0,2mm Geranyl- . . . . . . 11 140-150°/0,25 mm

-~ i Rl

- __- __ -

I

Brechungs- index

nD ~ 1 , 4 6 9 4 nAs = 1,4490 n:O= 1,4381 ni0 = 1,4510 nAs = 1,4635

Tabelle 2. Dinlkyl-malonsaure-~~at~ayle~ter.

--_____ _ _ _ _ _ _ ____ Cyclopentyl- citronellyl- . . . /I Cyclopentyl- dihydrocitronellylil ~yc1openty1- geranyl- . . . . 1) Cyclopentenyl- geranyl- . . . . Cyclohesyl- citronellyl- . . . Methyl- geranyl- . . . . I n-Hexyl- citronellyl- . . . ,

._

166- 174 O/O, 15 mm 160-162°/0,15 mm 159-167°/0,20 mm 160-167 O/2 mm 178-188°/0,3 mm 160-170°/7 mm 165-1740/0,3 mm

Brechungs- index

ng' -1,4659 nA8 = 1,4578 nAR = 1,4778 nA1 = 1,4794 nAs = 1,4693 ngo = 1,4605 n t 9 = 1,4552

-___ _-

Bei der Einfiihrung des Allglrestes mittels Allylht 3geniden be- wahrt sich nach den Angaben der Patentliteratur in mehreren Fallen Kaipfer als guter Katalysator le). Im Falle des Geranylbromids, eines

I) C.R. N o l l e r u. R. A d n m s , Am. Soc. 48, 2444 (1926). 9 E i j k m a n n , C. 1909, 11, 2146; Chem. Weekhlad 6, 609. s, R o t h e n s t e i n , C. 1935, I, 2971. 4, J. D u o o n t u. L . L a b a u n e , C. 1911. 11. 138.

C 1913, 11, 1301. 6, Verwey, B. '29, 1996 (1896). 7 P e r k i n u. C r u z , Am. SOC. 49, 519 (1927). s, J. v. Eraun u. W. Munch, A. 466, 64 (1928). 9 J. v. B r a u n u. F. F i s c h e r , B. 66, 102 (1933).

lo) H o p e u. P e r k i n , Chem. SOC. 95, 1363. ") F r e u n d l e r u. D a r m o n d , C. r. 141, 593; B1. 131 35, 545. Is) F. Hoffmann-La Roche A.-G., DRP. 526854 vom 22. 11. 1930;

URP. 587192 vom 1. 111, 1932; DRP. 634285 vom 22. VIII. 1936.

276 Wagner - Ja u r e y g und A r n o Id,

Abkommling des Allylbromids, bot uns Zusatz von Kupfer bei der Reaktion rnit Natrium-malonester keinen Vorteil, ebensowenig bei der Umsetzung von Citronellylbromid mit Natrium-malonsaure-diLthylester oder mit Natrium-cyclopentylmalonester.

Bei der Perseifung der Bialkyl-malonester t ra t die durch die voluminosen Substituenten bedingte sterische Hinderung besonders deutlich in Erscheinungl). Es war notig, viele Stunden mit uberschiissigem, starkem Alkali zu kochen. Unter diesen energischen Bedingungen erhielten wir alkali- losliche Produkte, die aber noch Athoxyl enthielten. Es entstanden bei der Verseifung neben den Malons%uren die Mulonestersauren ”), die erst nach erfolgter Decarboxylieriing restlos verseift werden konnten. Das Auftreten von MaEon- estersuurefi ist wieder als Folge sterischer Hinderung zu deuten; bei den mono-substituierten Malonsaureestern konnten wir etwas Ahnliches nicht beobachten. Tab. 3 bringt einige xahlenmaflige Angaben iiber die relativen Mengen der unter

T a b e l l e 3. verseifung szlbstitzlierter Malonsaure-diatlzylesler

und anschliepende Decarboxylierumg. ~

R, R*

Cyclopentyl- geranyl- . . . . Cyclopentyl- citronellyl- . . . Cyclohexyl- citronellyl. . . . Cyclopentyl- dihydrocitronellyl- n-Hexyl- citronellyl . . . . Cyclohexyliithyl- n-octyl- 8, . . . Cyclohexyl- - (H). . . . . . - 03- Citronellyl. . . .

19 21 29 45 70

100 100 100

81 73 7 1 55 30 0 0 0

l) Vgl. dazu auch E. H j e l t , B. 29, 210, 1864 (1896); A. S k r a b a l u. E. S i n g e r , M. 41, 366 (1920); C h r . E. I n g o l d , J. Chem. Soc. 189, 10 (1926). Der Dicyclopentenyl-malonester und -essigester ist nach J. v. B r a u n u. W. Munch (a. a. 0.) sehr schwer verseifbar. Der Di- cyclohexyl-essigester lie6 sich uberhaupt nicht verseifen (N e u n h 6 f f e r, a. a. 0.).

Die gleiche Beobachtung machten J. v. B r a u n u. F. F i s c h e r [B. 66, 101 (1933)l bei der alkalischen Verseifung des Dicyclopentyl- mcllonesters.

3, Darstellung nach R. A d a m s u. Mitarbeiter, a. a. 0.

Synthesen mit aliphatischen Monoterpenen. 277

____ -~ Cyclopentyl-geranyl-essigsaure-

benzylester . . . . . . . . Cyclohexyl - citronellyl - eesig-

saure-benzyleeter . . . . . Cyclopentyl - dihydrocitronellyl-

benzylcster . . . . . . . . Cyclohexyl -n- nonyl- essigsaure-

vergleichbaren Umstanden gebildeten Malonestersawen, ge- messen an der Susbeute an disubstituierten Essigsauren und deren Athylestern, die bei der Decarboxylierung aus den Malonsauren bzw. den Malonester-sauren entstehen. Der EinfluS der Raumbeanspruchung der Substituenten ist un- verkennbar.

Es folgt eine Zusammenstellung der Siedepunkte und Brechungsindizes einiger neu dargestellter disubstituierter Essigsauren und deren Athylester.

Alkyl-terpenyl-essigsauren und deren &hylester. CycZopente?yl - geranyl - essigsaure. Siedep. = 160--165O/2,5 mm;

n;1,5 = 1,4936. Athylester: Siedep. = 125-135,0/2 mm; ni1.5 = 1,4816, Cyolopmtyl - geranyl- essigsaure. Siedep. = 170-190° / 0,2 mm;

nA7 = 1,4870. Athylester: Siedep. = 154--165O/3 mm; nf7 = 1,4763. Cyclopenty~-oitro?zellyl- essigsazire. Siedep. = 145-150 O/0,3 mm;

nA* = 1,4711. Athylester: Siedep. = 145-150°/0,8 mm; nAs = 1,4650. Cyclohezyl - citronellyl - essigsaure. Siedep. = 165-170°/0,4 mm;

n,?," = 1,4732. Athylester: Siedep. = 148-150°/0,5 mm; nka = 1,4652. n-Hexyl-citrolaellyl-essigsaure. Siedep. = 170-180 O / 0,4 mm; n; 7

= 1,4599. Athylester: Siedep. = 168--172O/2 mm; nk8 = 1,4508. Von mehreren der disubstituierten Essigsauren benotigten wir

die Benzylester. Die Benzylester hoherer Fettetiuren kann man durch langeres Erhitsen der in uberschussigem Benzyl-alkohol gelosten Fett- saure darstellenl). Auf unsere verzweigten Fettsauren lie8 sich diese Methode nicht ohne weiteres iibertragen; auch der Veresterung setzen sich hier offenbar die Widerstlnde der sterischen Hinderung entgegen.

T a b e l l e 4. Bennxylester disubstiluierter Essigsuuren.

200-210°/0,4 mm

211-216°/0,6 mm

172-190°/0,8 mm

1,5144/21°

1,5028/ 19

1,4870/ 20 @

1,4970 / 20

1,4917 /22

l) Vgl. z. B.: 1. G.FarbenindustrieA.-G., E. P. Nr.311236 von 1929; C. 193011, 2672 u. D.R.P. Nr. 529811 von 1931; C. 1931 11, 1718.

278 V a g n e r - J u u r e g g und A r n o l d ,

Wir erhielten aber die Benzylester in guter Ausbeute, als wir den Reaktionsgemischen etwas Zzhkstaub (etwa ' I2 Proc.) zusetzten. Dieses Verfahren wurde bisher - soviel uns bekannt ist - nur bei der Dar- stellung von Triglyceriden angewandt').

Die Kondensation von Terpenaldehyden mit Malonsaure in Gegen- wart von Pyridin und Piperidin nach A. Verleya) und E. K n o e v e - lyage13), die wir auf die Cyclohexylmalousaure zu ubertragen ver- suchten, verlief ohne Ergebnis.

11. C y c 1 oh e x y 1 - t e r p e n y 1 -a 1 k o h o 1 e u n d - k e t o n. Aus dieser Gruppe von Verbindungen stellten wir

3 Vertreter her. Auch hier machte sich die sterische Eigeir- tumlichkeit des Cyclohexylrestes in Gestalt maBig guter bis schlechter -4usbeuten bemerkbar.

1. H. Rupe , 5. P f e i f f e r u. J. S ~ l i t t g e r b e r ~ ) erhielten bei Einwirkung von Methylmagnesiumjodid auf Citronella1 das 2,6-L)imethylnonen-(2)-ol-(S). Jn analoger Weise syntheti- sierten wir aus Cyclohexyl-magnesium-bromid und Citronella1 das 2, ~-DimethyZ-8-cyclohe~yZ-octen-(2)-~1-(8) (I).

I H,, C,,-CHOH- CH,- CH (CH,)-CH,-CHs- CH= C (CH,&

2. Einen tertiaren Alkohol dieser Reihe (11) lieferte UIIS

die Umsetzzing von Citronellyl-mugnesiumhomid mit Cyclohexanon.

' /- 11 (CHJ : C=CH . CH, . CH, . CH . CEI, , CH,. c CH, HO

\_> CH,

I11 /-\--CR-C=,--~H-CH,--C~~-CH=C : (cH,), \-/- co Uurch Wasserabspaltung bildet sich dabei als Neben-

produkt der doppelt ungesilttigte Kohlenwasserstoff. 3. Als Beispiel der Darstellung eines Ketons dieser

Ileihe wahlten wir die Kondensation von Cyclohexanon mit Citronella1 in alkoholisch-alkalischer Losung 5), die zum Citro- nelliden-cyclohexanon (111) fuhrt.

I) E. P. V e r k a d e , R. 61, 850 (1932).

') R1. [3] 21, 414 (1899. *) B. 40, 2813 (1907). 5, Analog den Angaben des D.R.P. 633595 vom 31. VII. 1936.

Ahnlich wie Zink wirkt auch Cadmiurnacetat [ F l a t a u u. LabbB, C. r. 126, 1737 (lS98)l.

3) D.R.P. 156560.

Synthesen mit aliphatisclien Monoterpene,z. 279

111. 5-Methyl-5-geranyl-barbitursaure. Aus dem Methyl-geranyl-malonester erhielten wir durch

Kondensation mit Harnstoff die Methyl-gerunyl-barbitursuure. flurch katalytische Zydrierung entstand daraus die Methy2- 2,G-dimeth yl-octyl- barbitursaure.

Eine Erfahrungsregel (Dox 1923) besagt, daB in einem brauch- baren Schlafmittel der Barbitursiiurereihe die beiden Alkyle am C,-Atom eusammen mindestens 4, hochstens 8 C-Atome enthalten miissen. Im Einklang damit zeigten die von uns dargestellten Barbitursguren , die I 1 C-Atome als Substituenten tragen, k&ne bxw. in hoheren Dosen Bur schwuclb sedative Wirkung.

Beschreibung der Versuche. i ) ii r s t e l l un g d e r a l i p h a t i s c hen T e r p e n- h a 1 o g e n i d e.

Die Terpen-halogenide, die wir zur Einfuhrung des Terpenrestes in die Malonester benGtigten, stellten wir durch Umsetzung der Alkohole (Citronellol, Geraniol) mit Phosphor- trichlorid bzw. Phosphortribromid in Petrolather her.

Als Nebenreaktion erfolgt dabei Anlagerung des Phos- phor-halogenids an die Doppelbindung; au5erdem entstehen Phosphorigsaure- ester nach der Qleichung:

3ROH f PBr, = (ROhP + 3HBr

Diese Reaktion wird durch Zugabe tertiarer Basen, die den Bromwasserstoff binden, begunstigt. Deswegen empfiehlt es sich nicht, den Ersatz der Hydroxylgruppe durch Halogen in Gegenwart aquimolekularer Mengen von Pyridin vorzunehmenl); dagegen scheinen geringe Mengen von Pyridin den Verlauf der Reaktion giinstig zu beeinflussen.

Die Verunreinigung der rohen Terpen-halogenide durch die phosphorhaltigen Substanzen macht sich sehr unangenehxu bemerkbar, weil sich diese Gemische nicht unzersetzt destil- lieren lassen. U'ir fanden es vorteilhaft , die petrol-Lthe- rische LSsung des rohen Halogenids grundlich mit ver- diinnter Lauge und verdiinnter Saure zu waschen, uber CaCl, zu trocknen und das einmal destillierte Produkt iiber

l) J .Meisenhei lner u. J.Link, A. 479,211 (1930): A.Oskerko , I<. 70, 55 (1937).

280 Wagner- Jauregg und Arno ld ,

Aluminiumoxyd (Merck, standardisiert nach B r o ckmann), welches die phosphorhaltigen Verunreinigungen zuruckhalt, zu filtrieren I); hierauf wird nochmals destilliert. Die An- wendung dieses Verfahrens leistete uns zur Vorreinigung des Citronellylchlorides und -bromides gute Dienste. Beim Geranylbromid lie6 es sich nicht anwenden, da dieses auf Zu- gabe von Aluminiumoxyd unter heftiger Erhitzung reagierte.

Beim Ersatz der Hydroxylgruppe durch Halogen in Verbindungen, welche sich wie das Geraniol vom Allyl- alkohol ableiten, kommt es bekanntlich zu der als ,+4llyl- verschiebung'& bezeichneten Umlagerung2). Aus dem Geraniol entsteht dabei ein Gemisch von Geranyl- nnd Linalyl-Halo- genid. Daher sind die aus dem sogenannten (reranylbromid hergestellten Substanzen wahrscheinlich gemischte Geranyl- Linalyl-Derivate und sieden dementsprechend nicht scharf, sondern innerhalb eines Intervalles von etlichen Graden.

Citronellylchlorid: Siedep. = 93-95O112 mm.

C,,H,,Cl (174,6) Ber. C1 20,31 Gef. C1 20,32, 20,25. Ausbeute 47 g aus 200 g Citronellol (43 Proc. d. Th.).

Citrolzellylbromid: Siedep. = 103-105 '/ 13 mm. Ausbeute 154 g aus 200 g Citronellol (55 Proc. d. Th.).

C,,H19Br (219,l) Ber. Br 36,45 Gef. Br 36,38, 36,30.

aeralzylehlorid "): Siedep. = 103 O/ 14 mm. fferalzylbromid: Siedep. = 110-112°/13 mm.

Darstellung: 100 g Geraniol, 70 g Phosphortribromid, 125 ccm Petrolither, 6 ccm trocknes Pyridin; mindestens 24 Stunden bei Zimmer- temperatur. Vorgereinigtes Reaktionsgemisch %ma1 i. V. fraktioniert.

_ _ _ _ I

I1 111 IV

~___ 70-84-95' I 1 3 g

95-105' 1875 g 105-110-115° 4*,5 g 115-120-130° 1 7,5g

Synthesen rnit aliphatischen Nonoterpenen. 281

C y c 1 o a1 k y 1- m a1 o n e s t e 1'. Cyelopentyl-malonester. Ausbeute 195 g (70 Proc. d. Th.) aus

182 g Cyclopentylbromid, 174 g Malonester ond 54 g Piatrium in 300 ecm absolutem Alkohol.

Cyclol.l~yl-nzalonester. Ausbeute 145 g (45 Proc. d. Th.) aus 218 g Cyclohexylbromid, 320 g Malonester und 46 g Natrium in 500 ccLn absolutem Alkohol.

20 Stunden auf 140O.

20 Stunden auf 140°.

D i a1 k yl- m a1 o n e s t e r u n d I>i alk y 1 - es si ge s t er. Ausbeute 92 g aus 89 g

Methyl-malonsaureester, 89 g Geranylchlorid und 11,5 g Natrium in 300 ccm absolutem Alkohol.

Metlayl-geran~l-malo~sa~re-diathylesbr.

12 Stunden auf 130°. C,,H,,O, (310,2) Ber. C 69,63 €3 9,75

Gef. ,, 69,34, 69,25 ,, 9,97, 9,87.

Die im folgenden beschriebenen Cyclodkyl-terpenyl-malonester und -eseigester besaBen im allgemeinen sehwachen, an Reu oder Herbst- laub erinuernden Geruch.

Cyclopelztelzyl-geranyl-~alolzs~~~e-~~~thylester. Ausbeute 36 g aus 74,5 Q Cyclopentenyl-malonester, 57 g Geranylchlorid und 7,G g Natrium in 400 ccm absolutem Alkohol. 12 Stunden auf 120O.

C,,H,,O, (362,3) Ber. C 72,s H 9,45 Gef.') ,, 72,15, 72,11 ,, 9,61, 9,52.

Bei der katalytischen Rgdrierzcng mit Platinoxyd in Eisessig wurden innerhalb kurser Zeit 3,l Mole Wasseratoff aufgenommen.

Zur Versei fkg wurden 35 g des disubstituierten Malons2ure- iliathylesters rnit einer Liisung von 20 g Natriumhydroxyd in einem Gemisch von je 150 ccm Alkohol und Wasser iiber Nacht unter Riick- f l d gekocht. Die Decarboxylierzcng des Gemisches von Malonester ond Malouesterslure erfolgte bei 190 O. Zur Trennung in disubstituierte Essigsaure und -ester wurde die atherisehe Losung des Gemisches mit verdunntem Alkali ausgeschuttelt.

C~clopentenyl-gerunnyl-Essigsa~ye.

Athy Zester.

C,,H,,O, ('262,2) Ber. C 77,80 H 10,lo Gef.*) ,, 77,18, 77,26

Gef.') ,, 77,85, 78,22

,, 10,55, 10,415.

C,,HsoO, (290,2) Ber. C 78,5 H 10,34

l) Die Analysen der Malonester ergaben im allgemeinen etwas zu tiefe C-Werte; dies riihrt vielleicht von einer geringen Beimengung an Autoxydationsprodukten her. Auch die Essigsauren und ihre Ester enthielten in den meisten Fallen etwas zu wenig Hohlenstoff, wahrend die B -Werte meistens etwas iiber der Fehlergrenze lagen. Wahrscheinlich &atehen bei der Verseifung in geringem MaBe Oxysiiuren durch An- lagerung Von wasser an die Doppelbindung, welche die Anabsen iu dem erwahnten Sinne beeinflussen.

,, 10,65, 10,69.

282 Wayner-Jauregg und A r n o l d ,

Mikro-Hydrierwng. 3,82 mg Subst. in 2 ccm Eisessig f 15 mg PtO,. Die Wasserstoffaufnahme war nach 5 Minuten beendigt.

Ber. 3 I= Gef. 3,O I=. ~yclopenty Ggera~y l - m a l o n s a ~ r e - ~ ~ a t h y ester.

In einem mit Riihrwerk verseheneu Dreihalskolben werden 6,4 g Natrium in 350 ccm trocknem Xylol bei 130° Innentemperstur kriiftig verriihrt. Unter Beibehaltung der Temperatur liidt man 83 g Geranyl- malonester zuflieden. Das Natrium geht bei starkem Riihren im Ver- laufe 1 Stunde vijllig in Losung. Nun gibt man 42 g Cyclopentylbromid tropfenweise zu. Schoii nach wenigen Minuten beginnt die Abscheidung von Natriumbromid. Das Reaktionsgemisch wird dann 10 Stunden bei 130° kraftig durchgeriihrt. Nach dem Erkalten wird das doppelte Volumen Wasser zugesetzt und mineralsauer gemacht. Sollte sich die Xyllollijsung im Scheidetrichter nicht gut von der waBrigen Phase trennen lassen, so wird mit Ather verdunnt. Der waBrige Anteil wird noch 2-ma1 gut mit Ather ausgescbuttelt. Die vereinigten Xylol-Ather- Extrakte werden mit Wasser gewaschen und uber Natriumsulfat ge- trocknet. Nach dem Verjagen des Losungsmittels hinterbleibt der disubstituierte Malonester als leicht bewegliches 01, das i. Hochvak. fraktioniert wird. Ausbeute 53 g.

Aus 150 g Cyclopentylmalonester, 15,2 g Natrium in 500 ccm absolutem Alkohol gelost und 114 g Gersnyibromid erhielten wir bei 20-stiindigem Erhitzen auf 140° 60,5 g (25 Proc. d. Th.) Cyclopentyl- geranyl-malonester.

3,118 mg Subst.: 8,29 mg CO,, 2,88 mg H,O. C,,H,,O, (364,3) Ber. C 72,47 H 9,96 Gef. C 72,51 H 10,34.

Verseifwag und Deearboxylierwng. 26 g des Esters werden rnit einer Liisung von 30 g NaOH in 200 ccm Wasser -k 200 ccm Alkohol iibergossen und 7 Stunden unter RiickfluB erhitzt, der iiberschiissige Alkohol i. V. verdampft und der Riickstand rnit der zur vollstandigen Lijsung niitigen Menge Wasser verdiinnt. Nun wird angesauert, das sich abscheidende Gemisch von Malonestersiiure und Malonsaure in Ather aufgenommen und die atherische Losung mit dem gleichen Volumen verdunnter KOH (8- und 4-proc.) und dann noch mit Wasser ausgeschuttelt. Aus der alkalisch-wiiBrigen Phase scheidet sich beitn erneuten Ansauern das Malonsiiure-Malonestersiiure-Gemisch ab, das in Ather aufgenommen wird. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Verdampfen des Athers bleibt ein sirupijses 01, das nicht erstarrt, zuriick.

Die Decarboxylierung wird bei 15 mm Druck und 180-200° Audentemperatur bis zur Diuckkonstanz vorgenommen. Das Produkt der Decarboxylierung erweist sich in verdiinntem Alkali nur teilweise loslich. Man nimmt es in Ather auf und schuttelt gut mit Alkali und Wasser durch. Es ergaben sich 3 g Siiure und 13 g Athylester.

Siedep. = 159-167°/0,20 mm; nA9 = 1,4778.

Cyclopentyl -geranyl- ess igs~kre . Siedep. = 180--190° / 0,18 mm; n i r = 1,4870.

Synthesen rnit aliphatischen Monoterpenen. 283

3,572 mg Subst.: 10,02 mg CO,, 3,485 mg H,O. C,,H,,O, (264,2) Ber. C 77,30 H 10,70

Cef. ,, 76,50 ,, 10,92.

C~clopentyl-ger~yl-essigsa~re-ath y lester. 4,735 m g Subst.: 4,09 mg AgJ.

Beim Verseifen in der ublichen Weise geht der Ester spielend C,,H,,O, (292,2) Ber. OC,H, 15,41 Gef. OC,H, 16,57.

leicht in die entsprechende Essigsaure iiber.

Cyclope&yl-geranyl-essigsaure-benzylestw. 20 g disubstuierte Essigsaure werden in 200 ccm Benzylalkohol

geltist und nach Zusatz von etwa 1 g Zinkstaub 8 Stunden lang in einem mit absteigendem Kuhler versehenen Kolben unter Einleiten von Stickstoff auf 225 a AuBenternperatur gehalten; wahrend dieser Zeit sollen 10-20 ccm Benzylalkohol-Wasser-Gemisch abdestillieren. Nach dem Erkalten wird die Losung mit Ather verdiinnt, vom Zink filtriert, sauer und alkalisch gewaschen zur Zerlegung von gebildetem Zinkat und Entfernung nicht veresterter Saure. Nach dem Waschen mit Wasser wird iiber Natriumsulfat getrocknet und der Ather weggedampft. Der Ester bleibt als gelb gefarbtes, schwer fliissiges 01 zuriick. Zur Reinigung wird er im Hochvakuum destilliert. Ausbeute 11 g.

Siedep. = 200-210°/0,4 mm; nzl = 1,5144. C,,H,,O, (354,3) Ber. C 81,12 H 9,66 Gef. C 80,85 H 9,70.

c y c l o h e ~ y l - c ~ t r o n e l l y l - ~ a ~ ~ s a ~ r ~ - ~ ~ a t ~ ylester. Es werden 6,5 g Natrium in siedendem Xylol durch Hinzufugen

von 84 g Citronellyl-malonsaure-diathylester in Losung gebracht. Dann laBt man 46 g Cyclohexylbromid zutropfen und erhitzt unter gutem Riihren das Reaktionsgemisch 10 Stunden unter RiickfluS. Der resul- tiereude disubstituierte Malonester siedet bei 178-188 " / 0,3 mm. Aus- beute 50 g (47 Proc. d. Th.).

C,,H,O, Ber. C 72,60 H 10,53 Gef. ,, 72,10, 72,20 ,, 10,60, 10,44.

Cycloh~yl-citronellyl-essigsa~re. 135 g disubstituierter Malonsaure-diathylester werden mit einer

Liisung von 65 g NaOH in 260 ccm Alkohol-Wasser 1 : 1 ubergossen und unter RiickfluB solange erhitzt, bie eine Probe der Liisung beim Verdiinnen rnit Wasser keine Triibung ergibt. Dauer 6 Stunden. Auf- arbeitung und Decarboxylierung, wie bei der Darstellung der Cyclo- pentyl-geranyl- essigsaure angegeben. Es resultiert ein Gemisch von disubstituierter Essigsaure und deren hhylester, das sich durch Aus- schiitteln der atherischen Losung mit verdiinnter KOH trennen labt. Dabei wurden 23 g Sanre und 55 g Ester erhalten. Siedepunkt der

Annulen der Chemie. 529. Band. 20

284 F a g n e r - Jauregg und A r n o l d ,

Saure bei 180-185°/0,2 mm; nh9 = 1,4732. Der entsprechende Athyl- ester siedet bei 148-150°/0,5 mm; nh9 = 1,4652.

Gyeloheay2.eitrolzellyl-essigsaure-benxylester. Der Benzylester wird nnter den oben angegebenen Bedingungen unter Zusatz von Zinkstaub l)

gewonnen. Aus 20 g Saure, 150 ccm Benzylalkohol und 1 g Zinkstaub ergaben sich 20 g Benzylester. Siedep. = 211-2€6°/0,6 mm; nA9 = 1,5028.

C26H,,0, Ber. C 81,Ol H 10 , l l Gef. ,, 81,00, 81,12 ,, 10,50, 10,42.

Cyelope~tyl-ei2ronellyl-~alo~sa~re-diafhylester. Auu 190 g Citronellyl-malonester, 96 g Cyclopentylbromid und

14,7 g Natrium lassen sich unter den bereits geschilderten Bedingungen in 600 ccm siedendem Xylol 140 g disubstituierter Malonsliurediiithyl- ester gewinnen (46 Proc. d. Th.). Siedep. 166-180°/0,15 mm; n$Os5

Die Verseifung wurde durch Kochen mit einer Lijsung von 9Og NaOH in 360ccm Alkohol-Wasser 1 : 1 erreicht. Es ergaben sich etwa 30 g Gemiseh freier Malonsaure und Malonestersilure.

Die Deearboxylierung in der ublichen Weise ergab 23 g eines leicht beweglichen Oles, das sich in die alkali-lijsliche SLure und den alkali-unlSslichen Athylester trennen 1ieB.

Cycl~e~tyl-citronell~l-essigsaure. 3,815 mg Subst.: 10,68 mg CO,, 3,93 mg H,O.

Cl,H800~ Ber. C 76,50 H 11,39 Gef. C 76,35 H 11,56. Bestimmung der Isopropylidengruppe nach R. K u h n u. H. Roth2). 19,975 mg Subst.: 6,28 ccm n/2,-Jod.

Athylester.

Spez. Drehung: UD (I dm-Rohr) =- 1,60°.

= 1,4659. Verseifung und Deearboxylierwng.

Ber. (fur Tetyinolemtform) Aceton 21,8 Gef. Aceton 11,03.

3,205 mg Subst.: 9,095 mg CO,, 3,305 mg H,O. - 4,218mg Subst.: 3,12 mg AgJ.

C19H,,0, Ber. C 77,50 H 11,55 OC,H, 15,29 Gef. ,, 77,39 ,, 11,54 ,, 14,19 .

Ein Reduktionsversuch mit Natrium nnd Alkohol lieB den Ester im wesentlichen unveraudert.

l) Wahrend des Erhitzens mit Zinkstaub ist ein zunehmendes Ver- blassen der gelblichen Farbe der LSsung sichtbar. Beim Arbeiten ohne Zinkstaub bei sonst gleichen Versuchsbedingnngen wird der Benzyl- ester nur in ganz geringer Menge gebildet.

') Vgl. d a m P r e g l - R o t h , ,,Die quantitative organ. Mikro- analyse". Verlag J. Springer, Berlin 1935, S. 249ff.

Synthesen mit aliphatischen Monoterpenen. 285

Cyclopentyl-dih ydroeitronellyl-wdonsaure-diathylester. Eine LBsung von 40 g Cyclopentyl- citronellyl- malonester in

100 ccm Eisessig wurde mit 0,4 g Platinoxyd und Wasserstoff in der Schuttelente hydriert. Nach 30 Minuten war die berechnete Menge Wasserstoff (2240 ccm) aufgenommen. Nach dem Trennen vom Kataly- sator und Eisessig wurde der Ester, ein farbloses 01, der Destillation unterworfen. Siedep. = 160-162°/0,2 mm; n:, = 1,4578.

3,52 mg Subst.: 9,25 mg GO,, 3,43 mg H,O. C,,H,,O, Ber. C 71,75 H 10,92 Gef. C 71,63 H 10,90.

Verseifeng. Es werden 30 g Ester mit 60 g NaOH in 60 ccm Wasser-Alkohol 1 : 1 wie ublich unter RuckfluS verseift; Dauer 8 Stunden. Das Gemisch von Malonsaure und Malonestersiiure wird als Sirup in einer Menge von 26,s g erhalten.

Cyclopentyl-dihydrocitronellyl-essigsaure. Das durch Decarboxy- lierung bei 2OO-22o0 i. V. erhaltene Produkt liefert bei der bereits beschriebenen Art der Trennung 8 g Saure und 10 g Ester. Die Siiure siedet bei 170-1S0°/2 mm; nh9 = 1,4615.

Aquivalentgewicht: 141,4 mg (durch Verseifung des Esters ge- wonnene) Subst.: 5,30 ccrn "/,,-NaOH. Ber. 268,2 Gef. 267.

n- Hexyl- citrone2lyl-malonester. Aus 80 g Citronellyl-malonester, 6,2 g Natrium und 44,2 g n-Hexyl-

bromid wurden nach 10-stundigem Erhitzen in siedendem Xylol 68,5 g (67 Proc. d. Th.) des disubstituierten Esters erhalten. Siedep. = 165 bis 174O/0,30 mm; @,o= 1,4552; a D ( l dm-Rohr) = - 1,8O0. Schwacher Geruch nach den Blattern des Lebensbaumes.

40 g des Malonesters werden in einer LBsung von 17 g NaOH in 200 ccrn Alkohol-Wasser 1 : l erhitzt. Ausbeute 33 g sirupiise Substanz.

n-Ee~yl-eitronellybessigsa~re. Die Decarboxylierung wird, wie be- reits beschrieben, i. V. bei 200-220° bis zur Druckkonstanz vor- genommen. Sie ergibt ein Gemisch von 7 g SLure und 3 g Athylester.

Saure: Siedep. = 150-180°/0,40 mm. nA7 = 1,4599. 3,606 mg Subst.: 10,04 mg CO,, 3,90 mg H,O.

C,,H,,O, Ber. C 76,50 H 11,88 Gef. C 75,93 H 12,10. ri'thylester: Siedep. = 165-152°/1,8 mm. nAs= 1,4508. a D (1 dm-

Verseifung.

Rohr) = -1,36. Cyclohexylathyl-n-octyl-malonester.

Aus 69,8 g n-Octylmalonester, 49 g Cyclohexyliithyl-2-bromid und 5,9 g Natrium wurden in Xylol nach 16 Stunden Reaktionsdauer 51 g des disubstituierten Esters gewonnen.

Siedep. = 160-180°/0;3 mm. nd8= 1,4588. Die Verseifung des Esters mit einer Liisung yon 3 0 g KOH in

120 g Wasser-Alkohol 1 : 1 ergab 42 g Malonslure. 20*

286 Wagner- Jauregg und Arnold,

Cyclohexylathyl-octyl-essigsaure. Bei der Decarboxylierung wurden

Siedep. = 180-183°/0,40 mm. ngo = 1,4640. ~ycohexylathyl-octyl-essigsa~re-ben~yl~ster. Bus 10 g Saure, 30 ccm

Benzylalkohol und 0,3 g Zinkstaub lassen sich bei lo-stiindigem Er- hitzen auf 225O unter Einleiten von Stickstoff 8 g Benzylester gewinnen.

aus 42 g Malonsaure 35 g der entsprechenden Essigsaure erhalten.

Siedep. = 203--206°/0,3 mm. n l z = 1,4917.

Gyclohexyl-n-nola yl-naalmsaure-diathylester. Die Reaktion von 112 g Cyclohexyl-malonester und 10,6 g Natrium

mit 96 g n-Nonylbromid in siedendem Xylol ergibt 79 g des disubstitu- ierten Esters.

Siedep. = 162-16S0/0,3 mm. nk9 = 1,4605. Bei der Verseifung von 79 g Ester rnit einer Lijsung von 66 g

EOH in 500 ccm Alkohol wurden nach 2-stiindigem Erhitzen am Riick- 3uB 64 g Malonsaure-Malonestersaure.Gemisch erhalten.

Die in der ublichen Weise vorgenommene Decarboxylierung ergab 50 g eines Gemisches von disubstituierter Essigsiiure und deren Athyl- ester. Aus 36 g dieses Gemisches erhielten wir 6,5 g SLure und 28 g Ester.

Siedep. = 170 - 180°/0,35 mm. n: 9 = 1,4662.

Cyolohexyl- m n y l - essigsaure:

0,1514 g Subst.: 5,63 ccm n/,o-NaOH.

Athylester: Siedep. = 152--154O/0,85 mm. nhQ = 1,4580. Aquiv.-Gew.: Ber. 268,2 Gef. 269,s.

2,6-BirnethyZ-8-cyelohexyl-octen-(2)-01-(8) (I). ( CyclohexyZ-eitronelZoZ.)

Man l5Bt zu 15 g Magnesiumspanen eine Losung von 103 g Cyclo- hexylbromid in 200 ccm absolutem Ather langsam unter Eiskiihlung zutropfen und bringt die Reaktion durch Zusatz weniger Tropfen Jod- athyl und schwaehes Erwarmen in Gang. Sobald dieumsetzung nachladt, wird 1 Stunde unter RiickfluB erhitzt, wobei das Magnesium nahezu vollstandig in Lijsung geht. Nun kuhlt man mit Eis und gibt tropfen- weise 96g Citronella1 zu. Die Umsetzung wird durch 3-stiindiges Erhitzen zu Ende gefiihrt. Das Beaktionsgemisch gieBt man auf Eiswasser und sauert mit verdiinnter Schwefelsaure an. Nach der Trennung der athe- rischen Schicht von der waBrigen wird letztere noch 2-ma1 gut mit Ather ausgeschuttelt. Die vereinten iitherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und uber Natriumsulfat getrocknet. Der naeh dem Verjagen des Athers hinterbleibende Ruckstand wird im Hochvakuum fraktioniert, wobei der Alkohol bei 137-140°/0,4 mm als farbloses, leicht bewegliches 01 ubergeht. Ausbeute 31 g. nA8 = 1,4835.

3,540 mg Subst.: 10,38 mg CO,, 3,95 mg HzO. C,,H,,O Ber. C 80,40 H 12,69 Gef. C 79,97 H 12,49.

Synthesen wit aliphatischen Monoterpenen. 287

I-Citronellyl-cyclohexanol-( I ) (11). Aus 100 g Citronellylbromid in 300 ccm absolutem Ather, 11 g

Magnesiumspanen und 45 g Cyclohexanon werden unter den bei der Darstellung des Cyclohexyl-citronellols beschriebenen Bedingungen 47 g Citronellyl - cyclohexanol gewonnen. Siedep. = 130- 140° / 0,5 mm. n X 7 9 5 = 1,4840. Frisch destilliert fast geruchlos.

2,12 mg Subst.: 6,27 mg GO,, 2,315 mg H,O. C,,H,,O Ber. C 80,40 H 12,69 Gef. C 80,58 H 12,21.

Citronelliden-cyclohexanon (111). Zu einer Liisung von 50 g Cyclohexanon in 5 0 g Alkohol gibt

man 77 g Citronella1 und kuhlt auf - l o o (innen) ab. Unter energischem Ruhren lailt man nun tropfenweise 50 g einer 35-proc. wailrigen Natron- lauge zuflieHen, wobei die Temperatur nicht iiber - l o o steigen SOU. Der Alkohol wird aus der alkalischen LBsung i. V. abgesaugt und die riickstandige Emulsion mit verdunnter Schwefelsaure angesiiuert. Nun wird das Reaktionsprodukt in Ather aufgeoommen, mit Wasser ge- waschen, iiber Natriumsulfat getrocknet und nach dem Verdampfen des Athers destilliert. Ausbeute 16 g analysenreines Produkt. Siedep. = 127--135O/0,3 mm. 1127 = 1,4985. Geruch angenchm citronenahnlich.

C,,H,,O Ber. C 81,80 H 11,19 Gef. C 81,62 H 10,94.

Nethyl-geranyl-barbitursaure. Darstellung aus Methyl-geranyl-malonsaureester und Harnstoff in

Anlehnung an die Vorschrift von E. Fischer ' ) aur Synthese substitu- ierter Barbitursiiure. Aus verdiinnter Essigsaure und aus verdunntem Alkohol umkrystallisiert: Schmelzp.166-167 0 (korr., Erweichen ab 158O). C,,H,PO,N, (278,2) Ber. C 64,60 H 7,97 Gef. C 64,35 H 7,72.

Bydrierung. 4,2 g Substana in 75 ccm Eisessig gelost und mit 0,5 g Platinmohr versetzt nahmen im Verlauf von 2 Stunden 2 Mole Wasserstoff auf.

Die Tetrahydrosaure krystallisiert aus Eisessig in farblosen, breiten Nadeln vom Schmelap. 221 O (korr.).

C,,H,,O,N, (282,2) Ber. N 9,92 Gef. N 10,43, 10,33.

Herrn Prof. L. L a u t e n s c h l a g e r , I. G. Farbenindustrie 8.- G., Werk Hoohst a. M., danken wir bestens fur die pharmakologische Pru- fung der beiden Barbitursauren und die nberlsssung von Ausgangs- material, Herrn Dr. F. D e n g e l fur Mithilfe bei der Herstellung der Terpenhalogenide.

1, A. 335, 334 (1904).