88 L. KNOF Bd. 670

ober Azasterine, IV1)

6-AZA-STEROIDE

von LEO KNOF

Meinem verehrten Lehrer, Herrn Professor Dr. Franz Runge, zum 70. Geburtstag gewidmet

Aus dem Institut fur experimentelle Krebsforschung der Universitat Heidelberg

Eingegangen am 20. Februar 1963

Es wird die Darstellungvon 6-Aza-steroiden der Cholestan-, Androstan- und Allo- pregnan-Reihe beschrieben. Ihre Bildung laRt sich zwanglos deuten, wenn man die 3~-Acetoxy-5~-hydroxy-6-aza-steroid-6-saurelactone (2. B. I a) als Reaktions- formen der Isocyanate (2. B. I) ansieht. - Bei der Lithiumalanat-Reduktion von A3.5-6-ha-steroid-dienen tritt in Abhangigkeit vom Losungsmittel ent-

weder iiberwiegend 1.2- oder 1 .rl-Addition ein.

Im Rahmen der fruher 2) beschriebenen Synthese von 6-Aza-cholesterin war 3p- Acetoxy-5.6-seco-5-oxo-6-norcholestan-7-isocyanat (I) hergestellt und durch Hydrie- rung in 3P-Acetoxy-6-aza-cholestan (IV) iibergefiihrt worden. Zu den damals mit I durchgefiihrten Umsetzungen (1) bis (3) sind die Reaktionen (4) und (5) jetzt neu hinzu- gekommen.

( 21 A c 0 mT30 CHIOH- (1) A c 0 JXT I H30

I1 COPCH3 ti

d H 3 0 ’H,O

111 I c=o

VI CH, IV B I V COZCH3

1) HI. Mitteilung: L. KNOF, Liebigs Ann. Chem. 642, 194 (1961). 2) H. LETTRB und L. KNOF, Chem. Ber. 93, 2860 (1960).

1693 ube r Azasterine, IV 89

In der vorliegenden Arbeit werden der Mechanismus dieser Reaktionen betrachtet und die einzelnen Schritte auf andere Steroide ubertragen.

ZUM MECHANISMUS DER BAKTIONEN (1) BIS (5) Bei der Reaktion (I) konnte es sich um eine normale Urethan-Bildung aus Isocyanat und

Methanol handeln. Bei der Reaktion (2) sollte eine Verseifung des Isocyanats I zum Amin erfolgen, das sich

dann unter Wasser-Austritt und Abspaltung von Essigsaure in I11 umwandeln muRte. Fur die angenommene Essigsaure-Abspaltung spielte die Temperatur keine entscheidende Rolle; denn bei mehrtagigem Aufbewahren von I in verd. Essigsaure fand die Reaktion auch bei Raumtemperatur, ja selbst bei 4" statt. Dasselbe Ergebnis erhielt man bei Verwendung von Dimethylformamid/Wasser an Stelle von verd. Essigsaure. Ersetzte man in I die 3P-Acetoxy- durch eine 3@-Benzyloxy-Gruppe (Ausgangsmaterial3~-Benzyloxy-5.6-seco-5-oxo-cholestan- 6-saure3)), so entstand unter Abspaltung von Benzylalkoholuebenfalls 111.

Zur Deutung von Reaktion ( 3 ) , der Hydrierung von I in Eisessig oder verd. Essigsaure zu IV, wobei die Acetoxy-Gruppe erhalten blieb, war an die Verseifung des Isocyanats I mit nach- folgendem RingschluR von C-5 nach C-6 unter den hydrierenden Bedingungen zu denken. Der Mechanismus einer solchen Hydrierung ohne Essigsaure-Abspaltung war dann aber nicht auf Reaktion ( 4 ) , die Hydrierung von 11, iibertragbar, denn dabei trat Abspaltungvon Essig- saure ein, und man erhielt unter Aufnahme von 2 Molaquivalenten Wasserstoff 6-Carbo- methoxy-6-aza-cholestan (V).

Die Lithiumalanat-Reduktion von I (Reaktion 5 ) lief3 primar die Bildung von 3P.5-Di- hydroxy - 7 - methylamino - 5.6 - seco - 6 - norcholestan erwarten, das sekundar RingschluR zu 3 @-Hydroxy-6-methyl-6-aza-cholestan (VI) erleiden sollte.

Betrachtet man 3~-Acetoxy-5~-hydroxy-6-aza-koprostan-6-saurelacton (Ia) als Reaktionsform des Isocyanats I, so ergibt sich eine zwanglose Deutung der Reaktionen (1) bis (5). Ihr liegt die Analogie zwischen Isocyanaten und Ketenen zugrunde.

OURISSON und Mitarbeiter.1) formulierten die intermediare Bildung des Ketens A aus VII bei der zu B fuhrenden Reaktion:

C,H,COCI & - my30 (Pyridin)

A c 0 0-co o c

I1 A c 0 A c 0

VII A d B

Ferner ist die Bildung von @-Lactonen aus Ketenen und Ketonen gelaufigs). Die Alkoholyse von @-Lactonen ist in zahlreichen Beispielen beschriebens/j), ebenso ihre Hydrierung5.78.

3) L. KNOF, Liebigs Ann. Chem. 656, 183 (1962). 4) T. RULL und G. OURISSON, Bull. SOC. chim. France 1958, 1581; G. A. BOSWELL, W. G.

5 ) H. E. ZAUGG, Org. Reactions 8, 305 (1954). 6) H. LETTRE, W. MEHRHOF und A. EGLE, Liebigs Ann. Chem. 656, 169 (1962). 7) H. LETTRB, L. KNOF und A. EGLE, Liebigs Ann. Chem. 640, 168 (1961). 8 ) H. LETTRE und H. SCHELLING, Liebigs Ann. Chem. 656, 180 (1962).

DAUBEN, G. OURISSON und T. RULL, ebenda 1958,1598; s. auch Zit.6).

90 L. KNOF Bd. 670

Das IR-Spektrum von I (in CCl4) spricht mit Banden bei 1725 (Acetyl), 1700 (C =0) und 2240 cm-1 (Isocyanat) fur das Vorliegen der Isocyanat-Struktur, was indessen nicht ausschlieBt, daR daneben in geringer Menge I a vorliegt, von dem die folgenden Um- setzungen ausgehen konnen (Voraussetzung ist dabei ein sich rasch einstellendes Gleichgewicht zwischen beiden Formen) :

- (1) I '

@ 7 3 0

CH,OH A c o d H 3 0 A - I1

q *H30

tH10_ ~ d 3 0

HO A c 0

la 0 - C O IIa C02C€13

Die fur Reaktion (1) auf S. 89 gegebene Deutung einer Urethan-Bildung kann durch den Mechanismus einer Methanolyse von I a ersetzt werden.

Bei der Hydrolyse von I (Reaktion 2) bildet sich offenbar intermediar aus Ia das Zwitterion C, aus dem dann anschlieoend Wasser abgespalten wird. Im entstehenden Intermediarprodukt D ist nun das 4-standige Wasserstoff-Atom in Nachbarschaft

A c 0 AcO AcO N HO I I

Ia 0 - C O C cop D cog

(2) I III Ic0HH3] H@ cop - Ac0flH30 cop I

zur Acetoxy-Gruppe aul3er durch die Doppelbindung auch durch die positive Ladung am Stickstoff gelockert, wodurch es verstandlich wird, daB nicht nur die 3-standige Acetoxy-, sondern entsprechend eine BenzyloxyGruppe unter Ausbildung einer konjugierten Doppelbindung als Essigsaure bzw. Benzylalkohol herausgespalten wird.

Der Angriff des Wasserstoffs bei der Hydrogenolyse von I (Reaktion 3) am C-5 von I a kann als SN2-Reaktion angesehen werden. Ia ist dann als Koprostan-Derivat zu formulieren, denn IV gehort sehr wahrscheinlich zur Cholestan-Reihe (Analogie3)

1963 uber Azasterine, IV 91

zu B, vgl. S. 89). Auch IIa, C und F miissen der Koprostan-Reihe zugeordnet werden. - Freie Carbaminsauren sind unbestandig und spalten C02 ab. So entsteht aus E Verbindung IV. Aus dem Reaktionsschema erklart sich, daB es zu keiner Essig- saure-Abspaltung kommt.

Die Hydrierungen von I und I1 mussen bei Annahme dieses Schemas grundsatzlich verschieden verlaufen. Dagegen besteht Ahnlichkeit zwischen der Hydrierung von I1 (Reaktion 4 ) und der Umwandlung von I in I11 (Reaktion 2). Das zur Wasser-Ab- spaltung aus F notwendige Proton muB hier aus dem Losungsmittel (Eisessig) starnmen, da die Carboxylgruppe, im Gegensatz zu C (Reaktion 2, S. 90), nicht frei, sondern verestert vorliegt.

T"" 30

,Ia tHO_ AcO dH' HO r-'H -H26- AcO lJ$t I H31L Aco& I

F C0,CH3 C0,CH3 COzCH3

(4)

CO,CH,

Auch die Deutung des Verlaufs der Lithiumalanat-Reduktion von I (Reaktion 5) wird vereinfacht, wenn man I a als die reaktive Form von I ansieht, da sich VI dam ohne Annahme eines Zwischenprodukts (vgl. S. 88) zu bilden vermag.

6-AZA-VERBINDUNGEN ANDERER STEROIDE Der Curtius-Abbau 2) von VII fuhrte unter RingschluB und Abspaltung von Essig-

saure zu 111. Analoge Reaktionen wurden mit 3~-Acetoxy-5.6-seco-5.17-dioxo- androstand-saure9) (VIII), 3~.17~-Diacetoxy-5.6-seco-5-oxo-androstan-6-saure~~~ (IX) und 3~-Acetoxy-5.6-seco-5.20-dioxo-pregnan-6-saure~) (X) durchgefuhrt. Sie ergaben entsprechend A3.5-6-Aza-androstadien-17-0n (XII), 17P-Acetoxyd3.5-6-aza- androstadien (XIII) und A3.5-6-Aza-pregnadien-20-on (XIV). Bei der Verseifung von XI11 entstand 17P-Hydroxy-A3,5-6-aza-androstadien (XV).

Die Azadiene (111, XII, XI11 und XV) miden auch als Pikrate charakterisiert. In einigen Fallen erwies sich die Reinigung der Amine uber die Pikrate als vorteilhaft. Die Zerlegung der Pikrate gelang einfach durch Filtrieren ihrer Acetonlosungen uber neutrales oder basisches Aluminiumoxyd, wobei die Pikrinsaure auf der Saule zuruck- blieb.

9) L. KNOF, Liebigs Ann. Chem. 657, 171 (1962). 10) L. KNOF, Liebigs Ann. Chem. 647, 53 (1961).

92 L. KNOF Bd. 670

AuBer den Sauren VII -X wurde die 3~.20~-Diacetoxy-5.6-seco-5-oxo-pregnan-6- saure (XI), und m a r aus 3 ~.20~-Diacetoxy-5a-hydroxy-allopregnan-6-on~~ mit Benzo- persaure hergestellt. Sie kristallisierte nicht, konnte aber durch Behandlung mit Benzoylchlorid/Pyridin 11) in das krist. 3~.20~-Diacetoxy-5P-hydroxy-B-norpregnan- 6P-saurelacton (XVI) ubergefuhrt werden.

JACOBS und BROWNFIELD 12) stellten 6-Aza-cholestan (XXIII) und As-6-Aza-cholesten (XVII) aus 3~-Acetoxy-5.7-seco-5-oxo-cholestan-7-saure uber 4 Stufen her. Bei der Lithium- alanat-Reduktion des Zwischenprodukts 7-Oxo-A4-6-aza-cholesten wurde, statt des erwarteten A4-6-Aza-cholestens, Verbindung XVII isoliert. Es war also bei der Aufarbeitung ein Um- klappen der Doppelbindung eingetreten.

Die Reduktion von I11 mit LiAIH4 in Tetrahydrofuran ergab ebenfalls XVII, wobei primar eine 1.4-Addition an das konjugierte ungesattigte System und bei der Aufarbei- tung ein Umspringen der Doppelbindung von der Ad- in die As-Stellung angenommen werden mu13. Fuhrte man die Lithiumalanat-Reduktion von I11 in Ather durch, so erhielt man als Ergebnis einer 1.2-Addition A3-6-Aza-cholesten (XXI).

Die katalytische Hydrierung von 111 verlief unter Aufnahme von 2 Molaquivalenten Wasserstoff; XVII und XXI nahmen jeweils 1 Molaquiv. H2 auf, wobei in allen drei Fallen XXIII entstand, dessen Zugehorigkeit zur Cholestan-Reihe JACOBS und BROWN- FIELD^^) belegt hatten. Es erfolgt also bei der Hydrierung der As-Doppelbindung in den 6-Aza-Verbindungen, genau wie beim Cholesterin, ein ruckwartiger Angriff des Wasserstoffs. Durch Kochen mit LiAIH4 in Tetrahydrofuran wurde nur XVII zu XXIII reduziert; XXI blieb dabei unverandert.

XVII wurde uber das Pikrat gereinigt 12), XXIII uber das Tetraphenylboranat, das mit 10-proz. methanol. Kaliumacetat unter Ausscheidung von Kaliumtetra- phenylboranat zerlegt werden konnte.

Bei der Lithiumalanat-Reduktion von XI11 in Ather entstand 17P-Hydroxy-A3-6- aza-androsten (XXII) ; in Tetrahydrofuran bildete sich 17P-Hydroxy-A5-6-aza-andro- sten (XIX), das sich aus athanolischer Losung als 3.5-Dinitro-benzoat isolieren lieB. Die Mutterlauge enthielt XXII.

Durch Hydrierung von XI11 wurde 17P-Acetoxy-6-aza-androstan (XXV) erhalten, dessen Verseifung 17P-Hydroxy-6-aza-androstan (XXVI) gab. Die Hydrierung von XI1 bis zur Aufnahme von 2 Molaquivv. H2 fuhrte zu 17-0x0-6-aza-androstan (XXIV), das uber das Tetraphenylboranat gereinigt wurde.

Wie sich aus der Analyse von UV-Spektren ergeben hat, wirkt ein polares gegenuber einem unpolaren Losungsmittel im Sinne einer Stabilisierung polarer Grenzstruktu- ren 13). Wenn mehrere innermolekular ionoide Strukturen mit unterschiedlichen Dipol-

11) F. SORM und H. DYKOVA, Collect. czechoslov. chem. Commun. 13, 407 (1948) [C. A. 43,

12) T. L. JACOBS und R. B. BROWNFIELD, J. Amer. chem. SOC. 82,4033 (1960). 13) Zusammenfassung bei M. PESTEMER und D. BRUCK, in HOUBEN-WEYL-MULLER, Methoden

der organischen Chemie, 4. AuR., Bd. 312, S. 736-744, Thieme-Verlag, Stuttgart 1955.

1789 (1949)l.

1963 'Uber Azasterine, IV 93

momenten am mesomeren Zustand beteiligt sind, wird man, abhangig vom Losungs- mittel, auch eine Veranderung des Verhaltnisses zwischen den beteiligten polaren Grenzstrukturen im genannten Sinne envarten durfen (vgl. z. B. die UV-spektroskopi- schen Untersuchungen an Nitro- und Dinitro-phenylhydrazonen14)). Die wichtigsten polaren mesomeren Grenzstrukturen von 111 sind IIIa und b. Wahrend in Ather (Dielektrizitatskontante E = 4.3)15) IIIa fur den primaren Angriff von AlH4e auf C-5 maBgebend ist, ist in Tetrahydrofuran (E = 7.6)15) eine Verschiebung zugunsten von 111 b eingetreten, was C-3 als Angriffspunkt fur das Hydrid-Ion bestimmt.

Y 111 - @ 0 IIIa Hso- @(yJ 0 IIIb

BOHLMANN 16) erhielt bei der Lithiumalanat-Reduktion von Chinolin in Ather 1.2-Dihydro- chinolin als Hauptprodukt (vgl. auch Lit.17)). Daneben isolierte er in geringen Mengen ein Pikrat, von dem er annahm, daB es sich vom 1.4-Dihydro-chinolin ableite; moglicherweise handelt es sich um das 3.4-Dihydro-chinolin. Es sollte bei der Reduktion in Tetrahydrofuran bevorzugt gebildet werden. - Ein ahnlicher LOsungsmitteleinfluB fiihrt bei der Bromierung von Butadien in Hexan uberwiegend zu 1.2-, in Essigsaure zu 1.4-Additionls). Bei der Nitrie- rung von Anisol und von Acetanilid wird die Nitrogruppe in stark polaren Medien vorwie- gend in die para-, in Acetanhydrid dagegen in die ortho-Stellung dirigiertlg).

Zur Ubertragung von Reaktion (3) auf andere Steroide wurde aus IX in Ather/ Dimethylformamid mit Thionylchlorid das Saurechlorid und daraus mit Natrium- azid in waBrigem Aceton das Saureazid hergestellt. Dessen thermische Zersetzung in wasserfreiem Dimethylformamid gab das nicht kristallisierende 3$17@-Diacetoxy- 5.6-seco-5-oxo-6-nor-androstan-7-isocyanat (XXVIII), das in Eisessig mit Platinniohr zu 3p. 17P-Diacetoxy-6-aza-androstan (XXXI) hydriert wurde.

Wurde an Stelle von IX das VIII.O.5 Mol CsH5C02H9) beim CuRnus-Abbau bis zur Stufe des Isocyanats XXVII eingesetzt, so trat bei der folgenden Hydrierung eine gleichzeitige Reduktion der 17-0x0-Gruppe ein, und man isolierte 3p-Acetoxy-17p- hydroxy-6-aza-androstan (XXXII). Die Verseifungen von XXXI und XXXII mit methanol. KOH fuhrten ubereinstimmend zu 3p.17P-Dihydroxy-6-aza-androstan (XXXVI).

14) F. BOHLMANN, Chem. Ber. 84, 490 (1951). 15) Entnommen aus : LANDOLT-BORNSTEIN, Zahlenwerte und Funktionen, Bd. 11, 6. Teil,

16) F. BOHLMANN, Chem. Ber. 85, 390 (1952). 17) D. CRAIG und E. C . GREGG IR., J. Amer. chem. SOC. 75, 2252 (1953). 18) E. H. FARMER, C. D. LAWRENCE und J. F. THORPE, J. chem. SOC. [London] 1928, 729. 19) Zusammenfassung bei P. B. D. DE LA MARE und J. H. RIDD, Aromatic Substitution,

Springer-Verlag. Berlin 1959, S. 635 (abgerundet).

Nitration and Halogenation, Butterworths Sci. Publ., London 1959, S . 53.

94 L. KNOF Bd. 670

VIII: R = C O XII: R = C O

XIII: R=CH-OAc

XIV: R=CH-Ac

X V : R = CH-OH

IX: R = CH-OAc

X: R = CH-Ac

XI: R=CH-CH-CH, I

OA c

AcO

XVII: R = CSHl8, R '= H

XVIII: R = CSHl8, R': OH

XIX: R = CH-OH, R '= H

A c 0 @ 0-CO R ' e XX: R = CH-OH, R '= OH

XVI: R = CH-CH-CH3 I

OA c

XXVII: R = C O

XXI: R = CsHl,

XXII: R = CH-OH

XXVIII: R = CH-OAc

XXIX: R = CH-A c

H A c O f l c=o II OAc

XXX: R = CH-CH-CH, I

f 30

XXIII: R = CgH18, R'= H,, R"= H

XXIV: R = CO, R': H,, R"= H

XXXV: R=CgHra; R ' = H , OH; R " = H

XXXVI: R = CH-OH; R '= H, OH; R"= H

XXV: R=CH-OAc, R '=H, , R"=H XXXVII: R = CgH18; R '= 0; R"= H

XXVI: R = CH-OH, R ' = H,, R"= H XXXVIII: R = CO; R'= 0; R"= H

XXXIX: R = CsHp,; R'= H, OAc; R"= A c

XXXI: R=CH-OAc; R ' = H , OAc; R"=H XL: R=CgH18; R'zHz; R"=C1

XXXII: R = CH-OH; R'= H, OAc; R"= H

XXXIII: R=CH-Ac; R ' = H , OAc; R"=H

XXXIV: R = CH-CH-CH,; R '=H. OAc; R"=H

XLI: R = C9H18; R ' = H, OAc; R"= C1 XLII: R=CsH18; R ' = H , OH; R"=C1

XLIII: R = CgH,,; R '= 0; R"= C1

XLIV: R=CH-OAc; R ' = H , OAc; R"=Cl I

OH

1963 uber Azasterine, IV 95

Der CuRTIus-Abbau von X bis zum Isocyanat XXIX und die anschlieaende Hydrie- rung lieBen bei Verwendung vonviel PtOz unter gleichzeitigem Angriff auf die 20-0x0- Gruppe 3~-Acetoxy-20~-hydroxy-6-aza-allopregnan (XXXIV) entstehen. Mit weniger Platinoxyd traten Gemische rnit 3~-Acetoxy-20-oxo-6-aza-allopregnan (XXXIII) auf.

Bei der Verseifung der 3 p-Acetoxy-6-aza-steroide trat keine Anderung der sterischen Anordnung ein. So gaben die Acetylierungen von 3P-Acetoxy-6-aza-cholestan2) (IV) und 3 p-Hydroxy-6-aza-cholestan2) (XXXV) dasselbe 3p-Acetoxy-6-acetyl-6-aza- cholestan (XXXIX).

XXXV lie13 sich rnit Chromschwefelsaure20) in Aceton oder weniger vorteilhaft nach OPPENAUER zu 6-Aza-cholestan-3-on (XXXVII) oxydieren, das auch als Oxim charakterisiert wurde. Bei der entsprechenden Oxydation von XXXVI entstand 6-Aza- androstan-3.17-dion (XXXVIII; CO-Bande bei 1735 cm-1).

Die Uberfiihrung von IV in XVIII gelang2) iiber das N-Chlor-amin. Durch Um- setzung der entsprechenden 6-Am-Verbindungen rnit HClO in Ather 21) wurden nun- mehr die folgenden Substanzen hergestellt : 6-Chlor-6-aza-cholestan (XL), 3P-Acetoxy- 6-chlor-6-aza-cholestan (XLI), 3~-Hydroxy-6-chlor-6-aza-cholestan (XLII), 6-Chlor- 6-aza-cholestan-3-on (XLIII) und 3p. 17~-Diacetoxy-6-chlor-6-aza-androstan (XLIV). AuRer XLI konnte auch XLII durch Erhitzen rnit methanol. KOH in XVIII iiber- gefiihrt werden, wahrend XLIV bei dieser Behandlung 3p. 17p-Dihydroxy-A5-6-aza- androsten (XX) ergab. Dieses lie13 sich katalytisch (Aufnahme von 1 Molaquiv. H2) zu XXXVI hydrieren und zeigte im IR-Spektrum ebenso wie XVIII die fur A5-6-Aza- steroide charakteristische Bande12) bei 1650 cm-1. XL konnte nicht in As-6-Aza- cholesten 12) (XVII) iibergefiihrt werden. XVIII bildete bei der Behandlung mit PyridinIAcetanhydrid 3 ~-Acetoxy-6-acetyl-A4-6-aza-cholesten (XLV).

Herrn Professor Dr. H. LETTRB danke ich fur die Unterstutzung der Arbeit. Fur ihre Durch- fuhrung wurden Mittel einer Forschungsbeihilfe des PUBLIC HEALTH SERVICE, USA (CY 4821 Cl), verwendet.

B E S C H R E I B U N G D E R V E R S U C H E

6-Carbomethoxy-6-aza-cholestan (V). - 5.00 g 3~-Acetoxy-5.6-seco-5-oxo-6-norcholestan- 7-carbamidsauremethylester2) (11) werden in 60 ccm Eisessig rnit 1 g Platinmohr hydriert. Nach 24 Stdn. sind 2 Molaquivv. Wusserstoj' aufgenommen. Man dampft das Filtrat i. Vak. ein und verreibt den Ruckstand rnit Acetonitril. Ausbeute 3.35 g (78 %) V; Schmp. 94.5-95.5" (aus Acetonitril).

C28H49N02 (431.7) Ber. C 77.89 H 11.44 N 3.24 OCH3 7.19 Gef. 78.00 11.56 3.34 7.16

20) A. BOWERS, T. G. HALSALL, E. R. H. JONES und A. J. LEMIN, J. chem. SOC. [London] 1953, 2548; K. BOWDEN, I. M. HEILBRON, E. R. H. JONES und B. C. L. WEEDON, ebenda 1946, 39.

21) ST. GOLDSCHMIDT, Ber. dtsch. chem. Ges. 46, 2728 (1913).

96 L. KNOF Bd. 670

3~-Hydroxy-6-methyl-6-aza-cholestan (VI). - Zu 1.5 g Lithiumalanat in 15 ccm Tetra- hydrofuran werden bei - 80" unter Riihren 2.50 g 3~-Acetoxy-5.6-seco-5-oxo-6-norcholestan- 7-isocyanat (I) in' 15 ccm Tetrahydrofuran tropfenweise gegeben. Man 1aSt auf Raumtem- peratur kommen, kocht 3 Stdn. unter RiickfluS, zersetzt mit Wasser und 20-proz. Natron- lauge, trennt die organische Phase ab und wascht rnit Ather nach. Der krist. Riickstand der organischen Phase wird rnit Petrolather aufgeschlammt. Ausbeute 1.52 g (71 %) VI; Schmp. 155- 159" (Zers.), nach Umkristallisation aus Dimethylformamid.

C27H49NO (403.7) Ber. C 80.32 H 12.23 N 3.47 Gef. C 80.35 H 11.94 N 3.82

17-0xo-A3.~-6-aza-androstadien (XII) - 2.00 g 3~-Acetoxy-Sa-hydroxy-androstan-6.I7- dion werden nach L i t 9 in VZII iibergefiihrt. Man lost den gesamten Riickstand in einer Mischung aus 60 ccm dther + 6 ccm Dimethylformamid, kiihlt rnit Eis und gibt auf einmal unter Riihren 3 ccm Thionylchlorid zu. Es wird unter Kiihlung noch 10 Min. lang geriihrt und dann auf Eis gegossen. Man dampft die ather. Phase i. Vak. bei 20" ein, lost den Riick- stand in 60 ccrn Aceton, gibt unter Riihren 4 g Natriumazid in 20 ccm Wasser hinzu und dann weiter Wasser, bis eine klare Lasung entsteht. Nach 15 Min. wird zwischen 5-proz. NaCl- Losung und k h e r verteilt und die ather. Losung des Saureazids i. Vak. bei 25" eingedampft. Man lost den Riickstand in 10 ccm Eisessig, gibt 10 ccm Wasser hinzu, erhitzt 10 Min. auf dem Dampfbad, verdiinnt den entstandenen Kristallbrei mit reichlich Wasser und saugt ab: 1.12 g roher Diphenylharnstoff (Schmp. 222-232", Zers.). Das Filtrat wird rnit dther ausgeschiittelt, die waRrige Phase rnit 20-proz. Natronlauge alkalisch gemacht und Luft durch die Mischung geleitet: Ausbeute 0.73 g (49%) XII. Zur Analyse wird aus benzol. Losung an A1203 (WOELM, neutral) chromatographiert, rnit k h e r eluiert und aus Cyclohexan umkristallisiert : Schmp. 162- 169" (Braunfarbung). Die Substanz reizt stark zum Niesen.

C18H25NO (271.4) Ber. C 79.68 H 9.29 N 5.16 Gef. C 79.54 H 9.06 N 5.26

Pikrat: Darstellung aus den Komponenten in athanol. Losung; Schmp. 212" (Zers.).

A3.5-6-Aza-cholestadien-pikrat. - Aus A3.5-6-Aza-cholestadien 2) (111) und Pikrinsaure in khanol ; Schmp. 157-158" (unter Verfarbung).

C32H46N407 (598.7) Ber. C 64.19 H 7.75 N 9.36 Gef. C 64.07 H 7.84 N 9.63

I7~-Acetoxy-A3~5-6-aza-androstadien (XIII). - Zu 5.00 g 3~.17,8-Diacetoxy-5.6-seco-5-oxo- androstan-6-siiure 10) (IX) in 50 ccm absol. dther + 5 ccm Dimethylformamid gibt man unter Riihren und Kiihlung (Eisbad) auf einmal 2.5 ccm Thionylchlorid, riihrt noch 10 Min. und giel3t auf Eis. Die ather. Phase wird abgetrennt, kurz getrocknet, i. Vak. bei 20" eingedampft und der Riickstand in 100 ccm Aceton gelost. Die Acetonlosung wird unter Riihren rnit 3 g Natriumazid in 15 ccm Wasser und dann mit Wasser bis zur klaren Losung versetzt. Nach 15 Min. verteilt man zwischen dther und 5-proz. NaC1-Losung, dampft die ather. LBsung des Saureazids i. Vak. bei 25" ein, lost den Riickstand in 20 ccm Eisessig, gibt 20 ccm Wasser zu und erhitzt bis zur Beendigung der Stickstoff-Entwicklung auf dem Dampfbad (12 Min.). Dann wird rnit Wasser verdiinnt und mit dther ausgeschiittelt. Man macht die wal3r. Phase rnit 20-proz. Natronlauge alkalisch und saugt Luft durch die Mischung: Ausbeute 2.83 g (76 %) XIIZ; Schmp. 143- 144" (aus Aceton).

C20H29N02 (315.4) Ber. C 76.15 H 9.27 N 4.44 CH3CO 13.65 Gef. 76.43 9.17 4.57 13.99

1963 uber Azasterine, IV 97

Pikrat: Darstellung aus den Komponenten in k h a n o l ; Schmp. 188- 190" (Zers.). C26H32N409 (544.6) Ber. C 57.34 H 5.91 N 10.29 Gef. C 57.53 H 5.70 N 10.20

I7/l-Hydroxy-A3~5-6-aza-androstadien (XV). - Die Losung von 0.50 g XZZZ in 5 ccm 4-proz. methanol. KOH wird rnit Wasser bis zur Triibung versetzt und 1 Stde. unter RuckfluR gekocht. Durch Ausfallen mit Wasser erhalt man 0.40 g (92%) rohes XV. Es wird zur Reinigung rnit 5 ccm gesattigter athanol. Pikrinsiiure-Losung erwarmt : 0.59 g (80 %) XV-Pikrat. Nach Umkristallisation BUS khan01 betragt der Schmp. 122- 123' (Gasentwicklung) ; die wieder fest werdende Substanz schmilzt dann bis 167".

C24H30N408 (502.5) Ber. C 57.36 H 6.02 N 11.15 Gef. C 57.11 H 5.76 N 11.42

Die Losung von 0.46 g XV-Pikrat in Aceton wird durch A1203 (WOELM, neutral) von der Pikrinsaure befreit. Aus dem Filtrat erhalt man 0.21 g (84%) XV, das aus Acetonitril und Methanol/Wasser umkristallisiert wird; Schmp. 159 - 162" (Braunfarbung).

C18H27NO (273.4) Ber. C 79.08 H 9.96 N 5.12 Gef. C 79.28 H 9.73 N 4.93

Proben der Pikrate von 111, XI1 und XI11 wurden ebenfalls durch Filtrieren ihrer Aceton- losungen uber neutrales A1203 zerlegt.

20-Oxo-d3.5-6-aza-pregnadien (XIV). - 2.00 g 3~-Acetoxy-5a-hydroxy-allopregnan-6.20- dion (Tetrahydrofuranlosung zur Entfernung von Chromsalz-Resten iiber neutrales A1203 fil- triert) werden nach Lit.9) in ein Gemisch aus X und Benzoesaure iibergefiihrt; aufgearbeitet wird entsprechend der Vorschrift zur Darstellung von XII. Nach Abtrennung von 0.76 g rohem Diphenylharnstoff fallen 0.75 g (49 %) XIV an, das nach Chromatographie an Ah03 (WOELM, neutral) und Umkristallisation aus Diisopropylather bei 125 - 127" schmilzt.

Gef. C 80.33 H 9.62 N 4.51 C20H29NO (299.4) Ber. C 80.22 H 9.76 N 4.68

3~.20~-Diacetoxy-5~-hydroxy-B-norpregnan-6~-.~aurelact~n (XVI). - 2.00 g 38.208- Diacetoxy-5a-hydroxy-allopregnan-6-on 9) werden in 20 ccm Chloroform rnit Benzopersaure (10.6 mMol aktiv. Sauerstoff) 15 Stdn. bei Raumtemperatur (Wasserbad) aufbewahrt. Dann dampft man i. Vak. bei 25' ein, lost den Ruckstand (Benzoesaure + nicht-krist. 38.208- Diacetoxy-5.6-seco-5-oxo-pregnan-6-saure, XI) in 14 ccm Pyridin, versetzt auf einmal mit 3.5 ccm Benzoylchlorid und laRt 23 Stdn. bei Raumtemperatur stehen. Es wird rnit Ather + Wasser geschiittelt, die atherische Phase mit 0.5n NaOH gewaschen und i. Vak. bei 30" eingedampft. Durch Umkristallisieren des Ruckstands aus Methanol/Wasser erhalt man in guter Aus- beute XVZ vom Schmp. 146-150' (Zers.).

ds-6-Aza-cholestenl2) (XVII). - Zu 0.5 g Lithiumalanat in 15 ccm Tetrahydrofuran wird bei -80" unter Riihren eine Losung von 2.00 g d3.5-6-Aza-cholestadien2) (111) in 10 ccm Tetrahydrofuran getropft. Man laRt auf Raumtemperatur kommen und kocht 4 Stdn. unter RuckfluR; dann wird mit Wasser und 20-proz. Natronlauge zersetzt. Der teilweise krist. Ruckstand der organischen Phase wird aus Dimethylformamid umkristallisiert : 1.31 g (65 %) XVII. Zur Reinigung wird das Pikrat vom Schmp. 154-155' (Lit.12) 157-158') dargestellt, in Aceton gelost und uber A1203 (neutral) filtriert. Man erhalt reines XVZZ vom Schmp. 93.5 -94.5" (Lit. 12) 94.0- 95.5').

6-Aza-cholesterin2) (XVIII). - 0.46 g XLZZ (S. 102) werden in 20 ccm 2-proz. methanol. KOH 1 Stde. unter RiickfluB gekocht. Dann versetzt man die heil3e Losung bis zur Triibung mit

Liebigs Ann. Chem. Bd. 670 7

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Wasser und kiihlt. Ausbeute 0.30g (71%) XVIII vom Schmp. 174-175"; nach Misch- Schmp. und IR-Spektrum identisch mit der nach Lit. 2) hergestellten Substanz.

I7P-Hydroxy-A5-6-aza androsten (XIX). - Zu 2.5 g Lithiumalanat in 50 ccm Tetrahydro- furan wird bei -80" eine Losung von 2.69 g XIII in 25 ccrn Tetrahydrofuran unter Riihren gegeben. Man laBt auf Raumtemperatur kommen, kocht 1 Stde. unter RiickfluD und zer- setzt zunachst rnit 20 ccm Essigester, dann rnit 40-proz. Kalilauge. Der krist. Riickstand der organischen Phase wird mit Wasser aufgeschlammt: 2.21 g (94%) XIX vom Schmp. 139- 141'. Zur Reinigung wird die Substanz in 75 ccm Athanol rnit 2.5 g 3.5-Dinitro-benzoesaure erwarmt. Nach Abkiihlung (Eisschrank) sind 1.73 g (44 %) 3.5-Dinitro-benzoat vom Schmp. 230-232" (Zers.) auskristallisiert.

C~sH33N307 (487.5) Ber. C 61.58 H 6.82 N 8.62 Gef. C 61.78 H 6.87 N 8.52

Zur Zerlegung werden 0.50 g des 3.5-Dinitro-benzoats in 2 ccm Methanol aufgeschlamrnt, dann versetzt man rnit 40-proz. Kalilauge, wobei Losung, gefolgt von erneuter Kristallisation, eintritt. Es wird rnit Wasser verdiinnt. Ausbeute 0.28 g (99 %) XZX nach Umkristallisation aus Acetonitril; Schmp. 156" (nach teilweisem Schmelzen und Gasentwicklung bei ca. 100").

C18HZgNO (275.4) Ber. C 78.50 H 10.61 N 5.09 Gef. C 78.73 H 10.50 N 5.13

Die bei der Reinigung der 2.21 g XIX anfallende Mutterlauge enthalt XXII, das isoliert und IR-spektroskopisch identifiziert wurde.

38.1 7,%Dihydroxy-A5-6-aza-androsren (XX). - 1 .OO g XLZV (nach S. 102 frisch hergestellt) wird in 20 ccm 4-proz. methanol. KOH 30 Min. unter RiickfluR gekocht. Man versetzt rnit 80 ccm Wasser und kiihlt. Ausbeute 0.62 g (80%) XX, die aus Aceton und aus Methanol/ Wasser umkristallisiert werden; Schmp. 170- 172" (Zers.).

C18H29N02 (291.4) Ber. C 74.18 H 10.03 N 4.81 Gef. C 73.94 H 9.95 N 4.74

Hydrierung: AUS XXerhalt man in Eisessig rnit Platinmohr nach Aufnahme von 1 Molaquiv. Wasserstof XXXVI, identisch nach Misch-Schmp. und IR-Spektrum mit der S. 100 be- schriebenen Substanz.

A3-6-Aza-cholesten (XXI). - Zu 0.50 g Lithiumalanat in 20 ccm Ather wird bei -80" unter Riihren eine Losung von 2.00 g A3-5-6-Aza-cholestadien~) (111) in 15 ccm Ather getropft. Man laRt auf Raumtemperatur kommen und kocht unter RiickfluD. Nach etwa 5 Min. erhalt man einen Kristallbrei, der 7 Stdn. bei Raumtemperatur stehenbleibt. Es wird rnit Wasser und Natronlauge zersetzt und aus Dimethylformamid umkristallisiert (Eisschrank) ; Ausbeute 1.84 g (92%) rohes XXI. Zur Reinigung wird rnit Pikrinsiiure in das Pikrat vom Schmp. 185-186" iibergefiihrt.

C32H48N4 (600.7) Ber. C 63.98 H 8.05 N 9.33 Gef. C 63.65 H 8.14 N 9.14

Nach Filtrieren einer Acetonlosung von XXI-Pikrat iiber A1203 (WOELM, neutral) und Umkristallisieren aus Aceton/Wasser erhalt man reines XXI vom Schmp. 81 -82".

C26H45N (371.6) Ber. C 84.01 H 12.21 N 3.77 Gef. C 83.86 H 11.97 N 3.94

XXZ wird nach 2stdg. Kochen in Tetrahydrofuran rnit Lithiumalanat unverandert zuruck- gewonnen (Pikrat).

Z7~-Hydroxy-A3-6-aza-androsten (XXII). - Zu 0.5 g Lithiumalanat in 10 ccm Ather werden bei -80" unter Ruhren 0.50 g XZZZ in 15 ccm Ather getropft. Man riihrt 3 Stdn. bei Raum-

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temperatur und kocht dann 3 Stdn. unter RiickfluB. Es wird mit Wasser und Natronlauge zersetzt. Der Riickstand der organischen Phase kristallisiert durch: XXII vom Schmp. 153".

6-Aza-cholestan 12) (XXIII). - a) 1 .OO g A3~5-6-Aza-cholestadien2) (111) wird in Eisessig mit Platinmohr hydriert. Nach 15 Min. sind 2 Molaquivv. Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert, dampft i. Vak. ein, lost den Riickstand in Methanol und macht rnit verd. Natronlauge alkalisch. Ausbeute 0.99 g (98 %) XXIII; nach Umkristallisation aus Dimethylformamid Schmp. 70-71" (Lit.12) 71").

b) 0.74 g reines XXI werden, wie bei a), unter Aufnahme von 1 Molaquiv. Wasserstofl hydriert und aufgearbeitet. Ausbeute 0.73 g XXIII vom Schmp. 70-71 ".

c) 0.37 g reines XVII werden, wie bei a), unter Aufnahme von 1 Molaquiv. Wasserstoff hydriert und aufgearbeitet. Ausbeute 0.35 g XXIII vom Schmp. 69-70".

d) 0.22 g reines XVII werden in 10 ccm Tetrahydrofuran rnit 0.2 g Lithiumalanat 1.5 Stdn. unter RiickfluB gekocht. Nach alkalischer Aufarbeitung erhalt man 0.22 g XXIII, die um- kristallisiert bei 70-71" schmelzen.

Pikrat: Aus XXZZI (Methode a-d) mit Pikrinsiiure in Athanol. Schmp. 200-201" (Lit.12) 197 - 199").

Tetraphenylboranat: Zu einer verd. essigsauren Losung von XXIZI gibt man eine waBrige Kalignost-Losung. Der ausgefallene Niederschlag wird getrocknet, in Isopropylather auf- geschlammt, abgesaugt und aus n-Butanol umkristallisiert; Schmp. 163 - 165" (Zers.).

C50H68BN (693.9) Ber. C 86.55 H 9.88 Gef. C 86.70 H 10.01

Zur Zerlegung wird eine warme Losung von 0.20 g des Tetraphenylboranats in 5 ccm Methanol auf einmal mit 5 ccm 20-proz. methanol. Kaliumacetat-Losung versetzt. Man kiihlt und saugt 0.08 g Kaliumtetraphenylboranat ab. Zum rnit 50 ccm Wasser ver- diinnten Filtrat werden 5 ccm 20-proz. Natronlauge gegeben. Ausbeute 0.10 g XXZIZ vom Schmp. 70.5-71 O.

17-0x0-6-azn-androstan (XXIV). - 1.14 g XII werden in 50 ccm Essigester mit Platinmohr bis zur Aufnahme von 2 Molaquivv. Wasserstoff hydriert. Aus Acetonitril/Wasser unter Zusatz von wenig Natronlauge kristallisieren 0.93 g (80%) XXIV vom Schmp. 95-97'. - Zur Reinigung wird daraus in verd. Essigsaure das Terraphenylboranat hergestellt und aus Acetonitril umkristallisiert; Schmp. 200.5 -201' (Zers.).

C42H5oBNO (595.6) Bet. C 84.71 H 8.46 N 2.35 Gef. C 84.62 H 8.74 N 2.46

Das Tetraphenylboranat wird durch Erhitzen rnit 10-proz. methanol. Kaliumacetat-Losung zerlegt und, nach Abfiltrieren des gebildeten Kaliumtetraphenylboranats, XXIY rnit Na- tronlauge ausgefallt, Schmp. 101 (Gasentwicklung) ; die wieder festwerdende Substanz schmilzt erneut bei 1 12 - 1 13 O.

17~-Acetoxy-6-aza-androstan (XXV). - 0.50 g XIII werden in 10 ccm Eisessig mit 0.15 g Platinmohr unter Aufnahme von 2 Molaquivv. Wasserstoff hydriert. Man filtriert, dampft i. Vak. ein, lost den Riickstand in Wasser, versetzt mit Natronlauge und nimmt in Ather auf. Aus der atherischen Phase erhalt man 0.48 g XXV vom Schmp. 158-159" (aus Acetonitril).

C20H33N02 (319.5) Ber. C 75.19 H 10.41 N 4.39 CH3CO 13.48 Gef. 75.17 10.09 4.53 13.11

I*

100 L. KNOF Bd. 670

Pikrat: Es entsteht aus den Komponenten in Athanol und wird aus Aceton/Wasser umkristal- lisiert ; verkohlt, ohne zu schmelzen.

C26H36N409 (548.6) Ber. C 56.93 H 6.62 N 10.22 Gef. C 57.22 H 6.34 N 10.27

17~-Hydroxy-6-aza-androstan (XXVI). - 0.64 g X X V werden rnit 7.5 ccm 0.31 n KOH in 75-proz. Methanol 1.5 Stdn. unter RiickfluB gekocht. Durch Wasserzugabe erhalt man 0.48 g (86 %) XXVI vom Schmp. 157- 158" (aus Acetonitril).

ClsH31NO (277.4) Ber. C 77.93 H 11.26 N 5.05 Gef. C 77.75 H 11.34 N 5.01

38.1 7/?-Diacetoxy-6-aza-androsfan (XXXI). - 20.0 g IX werden, entsprechend der Dar- stellung von XI11 (S. 96), in das amorphe Siiureazid iibergefiihrt. Dieses lost man in 150 ccm Dimethylformamid, destilliert i. Vak. einige ccm ab, um etwa vorhandenes Wasser zu entfer- nen, erhitzt dann bis zur Beendigung der N2-Entwicklung (5 Min.) auf dem Dampfbad und engt i. Vak. bei vorsichtiger Erwarmung ein. Die konzentrierte Losung wird abgekiihlt, in Eiswasser gegossen, das ausgeschiedene Isocyanat (XXVIII) in Ather aufgenommen und der Ather i. Vak. bei 25" verdampft. - Man hydriert das amorphe Isocyanat 2 Tage lang mit 3 g PlOz in 200 ccm Eisessig, engt das Filtrat i. Vak. ein, verdiinnt rnit Wasser, schuttelt die waBr. Losung rnit Ather aus, macht die waBr. Phase rnit Na2CO3-Losung alkalisch und leitet Luft hindurch. Ausbeute 11.55 g (64%) X X X I vom Schmp. 148-149' (aus Cyclohexan).

Cz2H35N04 (377.5) Ber. C 70.00 H 9.35 N 3.71 CH3CO 22.80 Gef. 69.75 9.14 3.60 23.05

3~-Acetoxy-I7~-hydroxy-6-ara-androstan (XXXII). - VlII.O.5 Mol CgH5C02Hg) wird, analog der voranstehenden Darstellung, in XXXII iibergefiihrt und dieses aus Isopropyl- ather sowie Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 30% d. Th.; Schmp. 154- 155".

C30H33N03 (335.5) Ber. C 71.60 H 9.92 N 4.18 CH3CO 12.83 Gef. 71.81 9.75 3.97 13.15

3/?-Acetoxy-20~-hydroxy-6-aza-allopregnan (XXXIV). - 2.0 g 3,%Acetoxy-Sa-hydroxy- allopregnan-6.20-dion (Tetrahydrofuranlosung zur Entfernung von Chromsalz-Resten durch A1203, neutral, filtriert) werden nach Lit. 9) in X + Benzoesaure iibergefiihrt und, wie bei der Darstellung von XXXI (s. oben), weiter umgesetzt : Zur Gewinnung des amorphen Siiurechlo- rids verwendet man aber 60 ccm Ather, 6 ccm Dimethylformamid und 3 ccm Thionylchlorid; fur die Gewinnung des amorphen Siiureazids 60 ccm Aceton sowie 4 g Natriumazid in 20ccm Wasser. - Je ach Menge unnd Qualitat des zur Hydrierung des Zsocyanats ver- wendeten PrOz erhalt man nach Chromatographie des Rohproduktes an A1203 (neutral) aus Essigesterlosung entweder XXXZV (Ausbeute 15 % d. Th., Schmp. 166-168", aus Aceto- nitril) oder Gemische von XXXIV und 3~-Acetoxy-6-aza-allopregnan-20-on (XXXIII). Das analysenreine XXXIV zeigt im ZR-Spektrum keine Keto-Bande mehr.

C2zH37N03 (363.5) Ber. C 72.68 H 10.26 N 3.85 CH3CO 11.84 Gef. 72.96 10.18 3.86 11.87

3~.17j3-Dihydroxy-6-aza-androstan (XXXVI). - a) 2.0 g XXXZ werden in der Warme in 8 ccm 13-proz. methanol. KOH gelost. Man gibt die gleiche Menge Wasser hinzu und kocht 30 Min. unter RiickfluD, wobei nach 20 Min. Kristallisation einsetzt. Nach dem Abkuhlen erhalt man 1.50 g (96%) XXXVI vom Schmp. 196-197" (aus Aceton).

C18H31N02 (293.4) Ber. C 73.69 H 10.65 N 4.77 Gef. C 73.92 H 10.81 N 4.76

1963 Uber Azasterine, IV 101

b) XXXZZ wird in analoger Weise verseift: Schmp. 196-197"; nach Misch-Schmp. und IR-Spektrum identisch rnit dem nach a) erhaltenen Praparat.

6-Aza-cholestan-3-on (XXXVII). - a) 5.0 g 3~-Hydroxy-6-aza-cholestan 2) (XXXV) werden in 250 ccm Aceton warm gelost. Man kiihlt die Losung auf 20" ab, wobei teilweise Kristallisation einsetzt und gibt unter Riihren auf einmal 20 ccm einer Losung von 26.72 g Chromtrioxyd in 23 ccm konz. Schwefelsaure, die rnit Wasser auf 100 ccm aufgefiillt wurdezo), hinzu; die Temperatur steigt dabei auf 31". Nach 7 Min. wird das Reaktionsprodukt zusam- men rnit Chromsalzen durch Zugabe von 400 ccm 5-prOZ. Natronlauge ausgefallt. Der ge- trocknete Niederschlag wird mit Aceton ausgekocht. Man filtriert von Chromhydroxyd ab und erhalt aus dem Filtrat durch Wasserzusatz 4.50 g (91 %) krist. XXXVII vom Schmp.

C26H45NO (387.6) Ber. C 80.56 H 11.70 N 3.61 Gef. C 80.51 H 11.95 N 3.88 133 - 134".

b) 2.0 g 3B-Hydroxy-6-aza-cholestan2) (XXXV) werden in einer Mischung aus 60 ccm Toluol und 10 ccm Cyclohexanon gelost. Man destilliert einige ccm Losungsmittel ab und gibt innerhalb von 30 Min. tropfenweise eine Losung von 1 g Aluminiumisopropylat in 8 ccm Toluol hinzu, wobei gleichzeitig 8 ccm und danach innerhalb von 15 Min. weitere 4 ccm Losungsmittel abdestilliert werden. Die abgekiihlte, rnit k h e r verdiinnte Mischung wird gut rnit gesattigter Kalium-Natrhmtartrat-Losung durchgeschiittelt. Aus der atherischen Phase werden nach Umkristallisation aus Acetonitril 1.04 g (52 %) XXXVII vom Schmp. 132- 133" erhalten; nach Misch-Schmp. und IR-Spektrum rnit der nach a) gewonnenen Substanz identisch.

3.5-Dinitro-benzoat: Es wird aus den Komponenten in waBr. Athanol erhalten und aus Aceto- nitril umkristallisiert; Schmp. 198-199" (Zers.).

C33H49N307 (599.7) Ber. C 66.06 H 8.24 N 7.01 Gef. C 65.83 H 8.27 N 7.10

3-Ketoxim: Es entsteht aus XXXVZZ, Hydroxylamin-hydrochlorid und Natriumacetat in siedendem khano l . Schmp. 217-220" (Braunfarbung), nach Umkristallisation aus khano l .

C&4&0 (402.6) Ber. C 77.54 H 11.52 N 6.96 Gef. C 77.37 H 11.18 N 6.94

6-Aza-androstan-3.17-dion (XXXVIII). - 0.25 g XXXVZ werden heiB in 10 ccm Aceton ge- lost. Man kiihlt die Losung auf 30" ab und gibt dann auf einmal eine soeben hergestellte und auf Raumtemperatur gekiihlte Mischung von 1.5 ccm ChrornschwefL.lsuurez0) und 5 ccm Aceton unter Riihren zu, wobei die Temperatur auf 38" steigt. Nach 5 Min. wird mit 8 ccm 40-proz. Kalilauge versetzt und dann die organische Phase i. Vak. eingedampft. Man schlammt den kristallinen Riickstand mit wenig Wasser auf und saugt ab. Ausbeute 0.09 g (37%) XXXVIII vom Schmp. 160-161". Das IR-Spektrum der Verbindung enthalt eine CO-Bande bei 1735 cm-1, aber keine OH-Bande.

3~-Acetoxy-6-acetyI-6-aza-cholestan (XXXIX). - a) 3~-Hydroxy-6-aza-cholestan2~ (XXXV) wird 5 Stdn. lang bei 50" in PyridinlAcetanhydrid (20: 1) acetyliert. Ausbeute 92% d. Th.; Schmp. 132.5-133" (aus Methanol).

C30H51N03 (473.7) Ber. C 76.07 H 10.85 N 2.96 CH3CO 18.17 Gef. 75.95 10.63 2.96 18.41

b) 3B-Acetoxy-6-aza-cholestanz) (IV) wird, wie unter a) beschrieben, acetyliert : Schmp. 132.5 bis 133"; nach Misch-Schmp. und IR-Spektrum identisch mit der nach a) erhaltenen Substanz.

102 L. KNOF Bd. 670

6-Chlor-6-aza-cholestan (XL). - Zu 24.4 g XXZZZ in 300 ccm Ather fiigt man 100 ccm einer atherischen Losung von 76.6 mMol HClOZI), wobei sich die Mischung etwas erwarmt. Dann wird rnit eiskalter 0.5n H2S04 sowie 0.5n NaOH durchgeschuttelt und die atherische Phase iiber wenig CaC12 getrocknet. Man dampft i. Vak. bei 30" ein, schlammt den krist. Riickstand rnit Methanol auf und saugt ab. Ausbeute 20.65 g (77%) XL vom Schmp. 113.5-114" (aus Essigester) ; die nach dem Schmelzen wieder festwerdende Substanz zersetzt sich bei hbherer Temperatur.

C26H46C1N (408.1) Ber. c 76.51 H 11.36 C1 8.69 N 3.43 Gef. 76.38 10.96 8.67 3.36

3,B-Acetoxy-6-chlor-6-aza-cholestan (XLI). - 2.0 g ZV werden, wie voranstehend, rnit 50 ccm Zither. HCZ021) umgesetzt. Das krist. XLI wird rnit Aceton gewaschen. Ausbeute 1.67 g vom Schmp. 110- 11 I" (nach Wiederauskristallisieren tritt Zersetzung ein). Aus dem Filtrat fallen rnit Wasser weitere 0.26 g, zusammen 1.93 g (93 %). Zur Analyse wird aus Methanol umkristallisiert.

C Z ~ H ~ ~ C ~ N O ~ (466.1) Ber. C 72.14 H 10.38 C17.61 N 3.00 Gef. 72.09 10.64 7.67 3.18

3~-Hydroxy-6-chlor-6-aza-cholestan (XLII). - Eine Aufschlammung von 2.0 g X X X V in 50 ccm k h e r wird auf einmal mit 5 ccm 1 rn Zither. HC107-1) versetzt; dabei tritt Losung, gefolgt von erneuter Kristallisation, ein. Ausbeute 1.33 g, aus dem Filtrat weitere 0.46 g, zusammen 1.79 g (82 %) XLII; Schmp. 260" (nach Zers. ab 1 lo"), nach Umkristallisation aus Diisopropyl- ather.

C26H46ClNO (424.1) Ber. C 73.62 H 10.93 C1 8.36 N 3.30 Gef. 73.49 11.02 8.44 3.32

6-ChIor-6-aza-cholestan-3-on (XLIII). - Zu 4.54 g XXXVIZ in 100 ccm Ather fiigt man 20 ccm einer ather. Losung von 31 mMol HCIO21) und arbeitet nach 5 Min. auf. Umkristalli- siert wird aus Acetonitril. Ausbeute 4.77 g (96 %) XLIII vom Schmp. 272' (Zers., nach Sintern ab 105').

C26H44ClNO (422.1) Ber. C 73.97 H 10.50 C1 8.40 N 3.32 Gef. 74.20 10.39 8.44 3.27

38.1 7~-Diacetoxy-6-chlor-6-aza-androstan (XLIV). - 0.50 g X X X I werden in 20 ccm Ather 4 Min. rnit ather. HC1021) umgesetzt. Man schlammt den bei der Aufarbeitung anfallenden krist. Riickstand mit Wasser auf und saugt ab: 0.54 g (99 %) XLIV, das nach Umkristallisation aus Acetonitril den Schmp. 298-300' (Zers., ab 100" Braunfarbung) hat. Bei raschem Er- hitzen wird der Schmp. zu 103 - 104" (anschlieaende Rekristallisation) beobachtet.

C22H34ClN04 (412.0) Ber. C 64.14 H 8.32 C18.61 N 3.40 Gef. 64.24 8.20 8.59 3.23

3,B-Acetoxy-6-acetyl-A4-6-aza-cholesten (XLV). - 1 .O g X VZZZ wird in PyridinlAcetanhydrid (5: 2.5 ccm) 17 Stdn. lang bei 60" acetyliert. Umkristallisiert wird aus Dimethylformamid/ Wasser. Ausbeute 0.59 g (50%) XLV; Schmp. 122-123" (aus Acetonitril).

C30H49N03 (471.7) Ber. C 76.38 H 10.47 N 2.97 Gef. C 76.19 H 10.46 N 2.96