188 Kreutzkamp und Beneer &chiv der Pharmazte

2081. N. Kreutzkamp und E. M. Censer

Uber die Umsetzungen von Phosphorchloriden mit Acetalen *) 1.Mit1.r Bildung von Alkoxy- nnd D&ylamino-methanphosphon~iure-eatem

Bas dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Marburg/Lahn (Eingegangen am 4. Oktober 1961)

&her der Hydroxymethan-phosphonsaure und ihre Derivate haben in den letz- ten Jahren ihrer thermischen Stabilitiit und anderer giinstiger physikalischer Eigenschaften wegen als Losungsmittel und Zusiitze zu Waschmitteln und Kunst- stoffen verschiedener Art Beachtung gefunden. Besonders iiber die Darstellung t ler Ester und Halbester von Alkoxy- und Aryloxy-methan-phosphonsiiuren sind viele Untersuchungen durchgefiihrt worden, bei denen entweder a-halogenierte Ather mit Phosphitenl) oder Phenolate mit Chlormethylphosphonsau.re-esterne) umgesetzt wurden. Da diese Dars6ellungsmethoden wegen der relativ umstand- lichen Gewinnung der Ausgangsstoffe wenig vorteilhaft sind, war es von erheb- lichem Interesse, daS nach den Angaben einer Patentschrift") Ester und Chloride der Alkoxy-methanphosphonsamen durch Umsetzung von Acetalen des Formal- dehyds mit Phosphortrichlorid in Gegenwart bestimmter Metallchloride erhalten werden konnen. uber den Reaktionsverlauf, nach dem diese Verbindungen ent- stehen, sind in der Patentschrift keine Angaben enthalten; es wird lediglich mitge- teilt, da13 ein Mol Phosphortrichlorid (I) mit drei Mol eines Formaldehydacetals (11) in Gegenwart von Aluminium- oder Zinkchlorid Alkoxy-methanphosphon-

0 II

PCI, + 3(RO),CH, --+ RO--CH,-P(OR), + 2 R e C H , - - c l + M l I n m Iv V

&me-dialkylester (111) neben a-chlorierten Athem (IV) und Alkylchloriden (V) ergibt. Bei einem iiquimolaren Verhaltnis der beiden Reaktionspartner sollen da- gegen Alkoxy-methanphosphonsaure-dichloride (VI) und Alkylchlorids (V) ent- stehen :

0 II

PCI, + (RO)&H, --t RO--CH,-PCla + RCl I I1 VI v

Da schon diese Umsetzungsgleichungen zeigen, da13 es sich in beiden Falleii nicht um einfache Reaktionen handeln kann, und da ferner die Einwirkung von Phosphortrichlorid auf Acetale bisher nicht naher untersucht worden ist, schien

*) Herrn Prof. Dr. C. Rohniann zum 05. Geburtstag gewidmet. 1) V. 5. Bbramoa u. Mitarb., J. allg. Chem. (russ.) 14, 1030 (1944); 20, 100 (1950); 21, 2011

a) M. H . dlaguire u. Mitarb., Chem. and Ind. 1953,668; J. chem. SOC. (London) 1955, 1756;

3) Amer. Pat. 2,500,022 (1950), Oldbury Electrochemical Co., Erf. J . H . Brown; C. 1951 I , 253.

(1951).

P. Craniadh nnd P. Rumpf, Bull. SOC. chim. France 1955,1194.

295. Bd. 1962, Nr. 3 tfber die Umsetzungen urn Phapbrchbriden mit Acetalen 189

es von Interesse, durch geeignete Versuche Einblick in den Reaktionsverlauf der Umsetzungen und in ihre Anwendbarkeit auf andere Derivate des Formaldehyds zu gewinnen.

Wir haben uns zuniichst mit der zu Alkoxy-methanphosphonsiiure-dialkyl- estern (111) fiihrenden Reaktion beschaftigt und Phosphortrichlorid (I) mit der dreifach molaren Menge Dibutyl-formal (VII) in Gegenwart von Zinkchlorid zum RiickfluB erhitzt. Destillation des Reaktionsgemisches ergab die nach den An- gaben der Patentschrift erwa.rteten Reaktionsprodukte, namlich Butoxy-methan-

0 II

P C I S + 3 CRZ(OC4HJZ --P C,HgO--CH,-P(OC,H,), -t C4H,O--CH,--Cl i- C4HuCl I VII MI1 IX X

phosphonsaure-dibutylester (VIII), Chlormethyl-butyl-iither (IX) und Butyl- chlorid (X). Zur niiheren Charakterisierung wurde der Ester (VIII) zur Butoxy- methanphosphonsaure (XI) verseift, und cliese durch alkalimetrische Titration und Uberfiihrung in ihr Rleisalz identifiziert.

0 0 II II

C4H,04H,-P(OC4H,), + 2 HBr --+ C,H,O--CH,-P(OH), + 2 C,H,Br VIII XI

Bei der analogen Umsetzung von Phosphortrichlorid (I) mit Dimethyl-formal (XII) in Gegenwart von Aluminiumchlorid ergab sich, daB die RiickfluBtempera- tur des Gemisches fiir den Eintritt der Reaktion nicht ausreichte; der Versuch wurde daher im Sutoklaven fortgesetzt. Auch hierbei entstand der erwartete Methoxy- , rnethanphosphonsaure-dimeth ylester (XIII) neben Chlormethyl-methyl-ather (XIV j und Methylchlorid (XV).

0 I1

PCl, + 3 CH,(OCHS), --t CH80--CHz-P(OCH,)Z -t 2 CH,O--CH,--Cl+ CH&1 I XII XIII XIV XY

Einen ersten Hinweis auf den Reaktionsverlauf dieser Umsetzungen gab die Beobachtung, daB Phosphortrichlorid mit den beiden Acetalen ohne Zugabe von Zink- oder Aluminiumchlorid unter somt gleichen Bedingungen nicht reagierte. Da die beiden Metallchloride als Lewis-Sauren die Spaltung von Acetalen (11) ill

FL-O--CH,-0-R --+ [ R - O a H , ++ R-6=CHZ]' + L O ' I1 XVT XVII

ein resonanzstabilisiertes Carbenium-Oxonium-Kation (XVI) und ein Alkoholat- Anion (XVII) begiinstigen, mu13 in der ersten Phase der Reaktion zwischen For- malen, z. R. Dibutyl-formal (VII) und Phosphortrichlorid (I) zunachst stets Chlormethyl-butyl-ather (IX) und Dichlor-butyl-phosphit (XVIII) entstehen:

Archiv der 190 Rreutzkamp und Ueneer Pharrnazle

c1 (a) CH,(OC,H,), + PC!, -+ C,H,O--CH,-CI + C,H,O-P/

‘c1 VII I IX XVIII

Der weitere Verlauf der Reaktion wird dann entscheidend von den Konzentra- tionen der beiden Ausgangsverbindungen beeinflubt. Bei einem OberschuB von Phosphortrichlorid entsteht, wie wir in einer weiteren Mitteilung noch ausfiihrlich zeigen werden, durch Reaktion des gebildeten Chlormethyl-butyl-iithers (IX) mit Phosphortrichlorid oder Dichlor-butyl-phosphit (XVIII) als Hauptprodukt Butoxy-methanphosphonsHure-dichlorid (VI, R = C,H J. Rird dagegen, wie in den oben beschriebenen Beispielen, das Acetal im UberschuB verwendet, SO geht die Umsetzung in der Weise weiter, daR das gebildete Dichlor-butyl-phosphit (XVIII) in einer zur ersten Phase analogen Reaktion durch das iiberschiissige Dibutyl- formal (VII) in Chlor-dibutyl-phosphit (XIX) und schliefilich in Tributyl-phos- phit (XX) iiberfiihrt wird, wobei in jeder Stufe erneut Chlormethyl-butyl-iher (1x1 entsteht:

c1

‘C1 (b) C,HgO-P( $- CH2(0C,H,), 3 (C,HsO),P-CI + C,H,O-CH,-Cl

XVIII VII XIX IX

(c) (C4HsO)2P--CI -C CH,(OC,H,), 3 (C,HgO)SP -t C4H,O--CH,--Cl XIX VII xx IX

Der als Endprodukt der Reaktion isolierte Butoxy-methanphosphonsiiure-dibutyl- ester (VIII) entsteht dann schlieBlich durch eine normale Arbusow-Reaktionl) zwi- schen Chlormethyl-butyl-ather (IX) und Tributyl-phosphit (XX) :

0 II

(d) C,HgO--CH,-CI t P(OC4HB)S + C,HsO--CH,-P(OC,HS), T C,H,CI

IX xx VIII x Dieser Reaktionsverlauf erklart nicht nur die Bildung der Nebenprodukte

Chlormethyl-butyl-ither und Butylchlorid, sondern wird auch durch alle Beob- achtungen gestiitzt, die bei h d e r u n g der Reaktionsbedingungen und in Modell- versuchen gemacht wurden. Zuniichst lie13 sich eine betriichtliche Steigerung der Ausbeute an Butoxy-methanphosphonsaure-dibutylester dadurch erzielen, da13 die Menge des eingesetzten Dibutyl-formals noch iiber drei Mol hinaus vergrofiert wurde; offensichtlich wird dadurch die in drei Stufen verlaufende Umsetzung zwischen Phosphortrichlorid und Dibutyl-formal zugunsten der Entstehung von Tributyl-phosphit verschoben. Ferner ergab sich die Richtigkeit der angenomme- nen stufenweisen Bildung des Tributyl-phosphits und seiner Umsetzung mit dem cc-chlorierten &her auch daraus, dab die Bildung des Butoxy-methanphosphon- siiure-dibutylesters auch dann erfolgte, wenn an Stelle von Phosphortrichlorid Dichlor-butyl-phosphit oder Chlor-dibutyl-phosphit nach (b) und (c) mit Dibutyl-

191 295. Bd. 1962, Nr. S Uber die Umaetzungen von Pbt+phchb3riden mit Acetalen

formal umgesetzt wurde, oder wenn Tributyl-phosphit mit Chlormethyl-butyl- ather nach (d) reagierte. Bei letzterer Reaktion war ein Zusatz von Zink- oder Aluminiumchlorid unnotig; dies weist darauf hin, daB die Metallchloride nur in den ersten Stufen der Reaktion zur Spaltung der Acetale notwendig sind.

In einer weiteren Versuchsreihe ergab sich dam, daB die 0,N-Acetale des Formaldehyds viel leichter als die Acetale mit Phosphortrichlorid reagieren. Nach dem oben fur die Acetale dargelegten Reaktionsverlauf ist dies ohne weiteres zu verstehen, da die ersten Stufen der Umsetzung, die ja in einer Reaktion des Phos- phortrichlorids mit den aus dem Formaldehyd-Derivat entstehenden Kryptoionen besteht, um so glatter ablaufen mussen, je leichter sich diese Kryptoionen bilden. Wenn daher an Stelle der Acetale die 0, N-Acetale des Formaldehyds (XXI) ein- gesetzt werden, die sehr viel leichter als die Acetale uber ein resonanzstabilisiertes Carbenium-Imonium-Kation (XXII) und ein Alkoholat-Anion (XVII) reagieren.

RJY-CH,--OR' + [R,%CH, +-+ RJY=CH,Ie + Roe *xxI XZUI XVII

YO tritt bereits ohne Zusatz von Aluminium- oder Zinkchlorid beim Erwamen Umsetzung ein. Auch hierbei entstehen in ganz analoger Weise wie bei den Acetalen zuniichst aus einem Molekiil Phosphortrichlorid (I) und drei Molekiilen des 0, N- Acetals, z. B. Diiithylaminomethyl-athyl-ather (XXIII), ein Molekiil Triiithyl- phosphit (XXIV) und drei Molekule Chlormethyl-diathylamin (XXV), von denen eines mit dem Phosphit zu Diiithylamino-methanphosphonsaure-diathylester (XXVI) und hhylchlorid (XXVII) reagiert; die beiden anderen Molekule des n-chlorierten Amins (XXV) bleiben unveriindert.

Im, + 3 (CaHii)¶N-cH,--oc&H, -b P(O~,H,), + 3 (w%)¶N-m--c1 I xxm XXN xxv

0 ll

(CzH,)aN-m--CI + P ( ~ , H , ) , -+ (C,H,)a~H,--P(OC,H&.), + C*HSC1 xxv XXIV XXVI XXVII

Weitere Beispiele zeigten, da13 diese Reaktion allgemein anwendbar ist ; aus Diiithylaminomethyl-butyl-ather entstand mit Phosphortrichlorid Diathylamino- methanphosphonsiiure-dibutylester (XXVIII), und Piperidinomethyl-iithyl-iither

0

XXVIU: XIX

ergab Piperidino-methanphosphonsaure-diiithylester (XXIX). Diese Amino- phosphonester sind schon friiher von Fields auf anderem Wege aus Dinlkyl-phosphi-

E . h'. Fields, J . Amer. chem. SOC. 74, 1528 (1952).

192 Krezctzkamp und Geneer Archfv der Pharmazie

ten erhalten wordend); der von uns benutzte Weg erspart die Darstellung der Phosphite.

A d eine Isolierung der aul3er den Amino-phosphonestern anfallenden a-chlorier- ten Amine haben wir verzichtet; in einer kiirzlich erschienenen Dissertation5) sind aber iihnliche Reaktionen unabhiingig von uns zur Gewinnung a-halogenierter Amine durchgefiihrt worden.

Arbeit. Wir danken dem Fonds der Chemie fiir die finanzielle Unterstutzung der vorliegenden

Besclueiiq der Versuche Butoxy-methanphosphonshure-dibutylester (VIII)

86,O g (0,54 Mol) Dibutyl-formal, 22,3 g (0,16 Mol) Phosphortrichlorid und 0.1 g Zink- chlorid wurden gemischt und nach Abklingen der spontan eintretenden Erw&mmg 3 Std. zum RuckfluB erhitzt. Zweimalige Destillation des Reaktionsgemisches ergab 17 g VIII vom Sdp., 127'. n&" 1,4320.

C&,gOJ' (28094) Ber.: P 11,05 Gef.: P 10,58

Zur Verseifung wurden 9 g dea Esters mit einer Mischung aus 12 g Bromwasserstoffsllure (48%) und 10 ml Waaser 2 Std. zum RUckfld3 erhitzt. Nachdem das gebildets Butylbromid abdestilliert worden war, wurde die Verseifung wiederholt, bis sich kein Butylbromid mehr bildete. Das Reaktionsgemisch wurde d a m wiederholt mit Wasser eingedampft, bis Bromid- ionen niaht mehr nachzuweisen waren. Butoxy-methanphosphonsriure blieb els halbfeste Masse zuriiok.

1203 mg der Siure wurden in Wasser gelost und mit 0,l n NaOH gegen Thymolphthalein titriert :

0,l n NaOH Ber.: 14,3 ml Gef.: 14,4 ml Aus der wii0rigen Losung der Siiure wurde mit Bleiacetatlosung daa Bleisalz gefiillt.

das mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.

C,HI1O,P Pb (373,3) Ber.: P 8,29 Gef.: P 8.20

Methoxy-methanphosphopiiure-dimethylester (XIII) 46 g (0,59 Mol) Dimethyl-formal, 15 g (0,ll Mol) Phosphortrichlorid und 0,8 g wasser-

freies Aluminiumchlorid wurden gemischt, die auf'tretende Erwiirmung abgewartet, und 4 Std. im Autoklaven auf 100" erhitzt. Die fluchtigen Anteile des Reaktionsgemisches wurden abdestilliert (32-58O) und der Ruckstand durch eine Fritte geeaugt. Das Filtrat ergab nach zweimaliger Destillation 4,5 g XIII n&O 1,4287.

C4H,iO,P (1W1) Ber.: P 20,lO C 31,18 H 7,20 Gef.: P 19,77 C 30,87 H 7,16

Umsetzung von Dichlor-butyl-phosphit mi t Dibutyl-formal 30 g (0,17 Mol) Dichlor-butyl-phosphit, 54.8 g (0,34 Mol) Dibutyl-formal und 0,l g Zink-

chlorid d e n gemischt und 32 Std. zum RiickfluS erhitzt. Zweimalige Destillation des Reaktionsgemisches ergab 26 g VIII vom Sdp., 127' . n&" 1,4346.

C,,H,,04P (280,4) Ber.: P 11,05 Gef.: P 10,98

6, L. Eoch. Dissertation biarbnrg/lahn 1969.

193 296. Bd. 1962. Nr. 3 i%er die Umeizungen volz Phosphmchloriden mit Acetalen

Bei Verwendung von 0,3 g wasserfreien Aluminiumchlorids an Stelle des Zinkchlorids wurden nach 26stdg. Erhitzen zum RuckfluB nur 9 g VIII erhalten.

Umsetzung von Chlor-dibutyl-phosphit. mit Dibutyl-formal

18 g (0,084 Mol) Chlor-dibutyl-phosphit, 12,5 g (0,077 Mol) Dibutyl-formal und 0,l g Zinkchlorid wurden zum RUckfluB erhitzt, wobei die Siedetemperatur schnell von 180" auf 80' sank. Nach 5 SM. weiteren Erhitzens wurde das gebildete Butylchlorid abdestilliert und der Riickstand i. Vak. fraktioniert. Es wurden 12 g VIII vom Sdp.,,, 119-122' er- halten. nLn 1,4340.

C,,H,,O,P (280,4) Ber.: P 11,05 Gef.: P 10,99

Umsetzung von Tr ibuty l -phosphi t rnit Chlormethyl-butyl-i i ther

50 g Tributyl-phosphit und 24,5 g Chlormethyl-butyl-iither (je 0,2 Mol) wurden 30 Std. zum RUckfluB erhitzt. Nach zweimaliger Destillation wurden 38 g VIII vom Sdp.,,, 112-114O erhalten. nkn 1,4328.

CIBH,,O,P (28094) Ber.: P 11,05 Gef.: P 11,20

Diiithylamino-methanphosphonsiiure-diiithylester (XXVI)

39,3 g (0,3 Mol) Diiithylaminomethyl-ithyl-iither wurden unter Kuhlung in einem mit RuckfluBkuhler versehenen Kolben mit 13,7 g (0,l Mol) Phosphortrichlorid gemischt, im Verlauf mehrerer Std. langsam auf 130' erhitzt und auf dieser Temperatur gehalten, bis die Entwicklung von Bthylchlorid beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkiihlen in Ather gelost, filtriert und mit wenig eiskalter, gesilttigter Natriumsulfatlosung gewasohen. Die Atherphase wupde uber Natriumsulfat getrocknet, der Ather abdegtilliert und der Riickstand fraktioniert destilliert. Dabei gingen 16 g XXVI vom Sdp., 96-98" uber.

C,H,,NO,P (223,3) Ber.: P 13,88 Gef.: P 13,60

Diiithylamino-methanphosphonsiiure-dibutylester ( X X V I I I )

butyl-iithor und 13,7 g (0,l Mol) Phosphortrichlorid 18,2 g XXVIII erhalten. Sdp., 132". In der vorstehend beschriebenen Weise wurden &us 47,7 g (0,3 Mol) Diiithylaminomethyl-

(=iJboNO&' (279A) Ber.: P 11,09 Gef.: P 10,73

Piperidino-methanphosphonsiiure-diiithylester ( X X I X )

Die Umsetzung wurde in der bei Diiithylamino-methanphosphon&uredi&thylegter be- schriebenen Weise durchgefiihrt. Aua 42,9 g (0,3 Mol) Piperidinomethyl-Lthyl-ather und 13,7 g (0,l Mol) Phosphortrichlorid entstanden 14,6 g XXIX vom Sdp., 124'.

CioH,,NO&' (2353) Ber.: P 13,17 Gef.: P 13,49

Anschrift : Prof. Dr. N. Krentzkanrp, Berlin-Dahlem, K6nigin-LnbBtr. 2- 4.

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Arch. 296. Band, Heft 3 13