Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak., Bd. 235, S. 412--420 (1959)

Aus der Medizinischen Univ.-Klinik Göttingen (Direktor: Prof. Dr. R. Sc~o~N)

Über die Wirkung von Phenyl-Äthyl-Essigsäure, Phenyl-Äthyl-Essigsäure-Amid und Isobuttersäure

auf Fett und Co-Enzym-A-Gehalt in der Leber normal und mit Cholin-Mangel gehaltener Ratten «

Von GÜNTER SCHULZE und M. BRÜNIG

(Eingegangen am 9. Dezember 1958)

Im Jahre 1954 haben COTTÉT U. Mitarb.4, 5 über Arbeiten berichtet, die zu dem Ergebnis geführt haben, daß eine zweifach substituierte Essig- säure, die Phenyl-Äthyl-Essigsäure eine wichtige Rolle im Fettstoff- wechsel spielen kann. Sie fanden, daß man im Tierversuch eine signifi- kante Erniedrigung des Blutcholesterins unter dem Einfluß dieser Sub- stanz erzeugen konnte, ein Befund, der noch im gleichen Jahr von B~GETO~ U. Mitarb. 1 bestätigt wurde.

Die Wirkung dieser Substanz am Menschen wurde ebenfalls von CO~TÉT U. Mitarb. 5 geprüft. Sie fanden, daß sie auch beim Menschen in der Lage ist, den Cholesteringehalt des Blutes zu senken und zwar um so mehr, je höher der Ausgangswert war. Diese Befunde wurden in der Folgezeit mehrfach bestätigt und darüber hinaus wurden andere Ein- flüsse der Substanz z.B. auf Serumproteine, Fettsäuren und Leber- Gallenstoffwechsel beschrieben3,6-s,12,15. Ein normaler Cholesterinspiegel im Blut wurde nicht beeinflußt. Die Autoren benutzten beim erwachsenen Menschen Tagesdosen zwischen 2,0 und 3,2 g Phenyl-Äthyl-Essigsäure. Die Autoren nahmen an, daß die Substanz als Antimetabolit der Essig- säure am Co-Enzym-A wirken könnte in der Weise, daß anstelle von Acetyl-Co-Enzym-A ein stabiles und stoffweehselinaktives Phenyl-Äthyl- Acetyl-Co-Enzym-A gebildet würde und infolge relativen Mangels an Co-Enzym-A der Umsatz von aktivem Acetat bzw. Acet-Acetat ein- gesehränkt sei. Diese Vorgänge sollten dann die Ursache einer vermin- derten Cholesterin- und Fettsynthese sein.

Obwohl die genannten Autoren selbst keinerlei experimentelle Stütze für ihre Theorie brachten, publizierten 1955 STEIN]3E~O u. FREDRICK- SO~ ls Untersuchungen mit dem Ergebnis, daß durch Phenyl-Äthyl-Essig- säure die Einbaurate von C14-Aeetat in Fettsäure, Cholesterin und Acet- Acetat vermindert ist, während Endoxydationen zu CO 2 und Sauerstoff- verbrauch der Leberschnitte bei der angewandten Konzentration (10 -3 m)

* Herrn Professor Dr. Dr. h.e. KARL T~OMAS zum 75. Geburtstag gewidmet.

Wirkung von Phenyl-Äthyl-Essigsaure usw. 413

nicht beeinflußt wurden. Bei höherer Konzentration der Phenyl-Äthyl- Essigsäurc kam es zu Störungen des Sauerstoffverbrauches sowie der Proteinsynthese aus C14-Alanin. Ähnliche Effekte wie die Ptmnyl-Äthyl- Essigsäure hatten die fl, fl'-Diphenyl-Œ-Äthyl-Propinsäure, die Œ,Œ'-Di- phenyl-Butters~ure und die c, :¢'-Diphenyl-Valeriansäure.

TAUrITZ u. WIETECK TM konnten die durch Cholesterinfütterung indu- zierte Hypercholesterinämie beim Kaninchen auch durch sehr hohe Dosen Phenyl-Äthyl-Essigs£ure (400 mg pro Tag) nicht beeinflussen, sahen je- doch unter diesen Bcstimmungen ein Absinken des Cholesteringehaltes in der Leber und Nebenniere. Eine wesentlich sti~rkere Wirkung als der Phenyl-Äthyl-Essigsäure kommt nach Befunden von SABBA»I~I TM der Diphenyl-(4)-Äthyl-Essigsäure zu. Mit dieser Substanz können die Wir- kungen der Phenyl-Äthyl-Essigsäure mit nur 1/10 der Phenyl-Äthyl- Essigs~ure-Dosis erhalten werden. Alle Autoren mit Ausnahme von S T E I ~ I B E R G U. F R E D R I C K S O N TM s o w i e T A U P I T Z U. W I E T ] ~ C K 19 diskutieren als Ursache der Wirkung einen Angriffspunkt am Co-Enzym-A wie er von COTT~T U. Mitarb. 5 hypothetisch postuiert worden war.

In eigenen Untersuchungen haben wir uns von den Wirkungen der Phenyl-Äthyl-Essigs~Lurc am Cholesterinstoffwechsel der experimentell hypothyreotischen Ratte überzeugt 1°. Bei der Diskussion über den Wir- kungsmechanismus fanden wir Annahmen dafür, daß die von COTT~.T 6 aufgestellte Hypothese wahrscheinlich nicht zutrifft. Der Angriffspunkt der diskutierten Substanzen vielmehr in der Nähe des Co-Enzyms-A nicht jedoch an diesem selbst gesucht werden müsse. Da es sich hier um eine Reihe von Substanzen handelt, deren gemeinsames Charakteristicum es ist, sich von der Essigsäure abzuleiten und weitgehend ~hnliche Wirkungen zu entfalten, überschreitet das damit verbundene Problem den Rahmen nach der Frage der therapeutischen Wirksamkeit einer Einzelsubstanz.

Die vorliegende Arbeit prüft die Frage, ob Wirkungen der zur Dis- kussion stehenden Substanzen am Co-Enzym-A gefunden werden können. Neben der Phenyl-Äthyl-Essigsäure und seinem Amid wird eine bisher noch nicht untersuchte Substanz die Isobuttersäure in die Unter- suchungen einbezogen.

Methodik Es wird je eine Versuchsreihe an normal gehaltenen Ratten, denen die Test-

substanzen Phenyl-Äthyl-Essigs~ure (PAE), Phenyl-/~_thyl-Essigs~ure-Amid (PAEA) sowie Isobutters~ure (Isobu) t~glich durch die Schlundsonde und eine Versuchs- reihe an mit Cholin-Mangelkost nach BEST 2 mit Zusatz von 4°/0 Schweineschmalz gehaltenen Ratten durchgeführt, welche ebenfalls die Testsubstanzen in gleicher Weise und gleicher Dosis bekamen.

Neben je 10 Kontrolltieren der Normalkost- und der Cholin-Mangelkost-Reihe werden in den Versuch genommen:

Naunyn-Schmiedeberg 's Arch. exp. Pa th . Pharmak. , Bd. 235 29

414 G. SCHULZE und M. BR/:'~IG:

1.16 Ratten die unter normaler Kost, sowie 16 Ratten die unter Cholin-Mangel- kost gehalten wurden. Allen Tieren wurden t~glich 140 mg pro kg PAE mit der Schlundsonde verfüttert.

2.14 Tiere der Normalkostreihe, sowie 14 Tiere der Cholin-Mangelkost-Reihe wurden täglich 140 mg pro kg PAEA mit der Schlundsonde verfiittert.

3.15 Tiere mit Normalkost sowie 18 Tiere unter Mangelkost bekamen t~glieh 9 Tage lang 140 mg pro kg Isobu. Vom 9. Tag an bis zum Versuchsende wurden diesen Tieren t~glich 85 mg pro kg Isobu verabfolgt, weil bei der vorher gewählten Dosierung Intoxikationssymptome und Tod eintrat.

Nach 21 Tagen Versuchsdauer wurden die Tiere getötet, die Lebern schnell herauspr~pariert und in den Lebern der Gesamt-Lipidgehalt nach SeHVLZE U. St)D~OF 17 sowie der Co-Enzym-A-Gehalt nach KAPLA~ U. LIPMA~N in der Modifi- kation nach NOYELLI bestimmt 9,13. Die statistische Auswirkung der Ergebnisse wurde nach dem von P~T~ 1« gegebenen Richtlinien vorgenommen.

¥ersuehsergebnisse

Die Versuchstiere waren in 8 Gruppen eingeteil t : Gruppe I : Normalkost Gruppe I I : Normalkost~-Phenylä thyless igs~ure Gruppe I I I : Normalkost~-Phenyl~tthylessigs/~ureamid Gruppe IV : N o r m a l k o s t + I s o b u t t e r s ä u r e Gruppe V : Cholin-Mangelkost Gruppe VI : Cholin-Mangelkost-~Phenyl~thylessigs~ure Gruppe VI I : Cholin-Mangelkost ÷ Phenyläthylessigs~ureamid Gruppe V I I I : Cholin-Mangelkost-~Isobutters~ure

Die Sterblichkeit w~hrend der Versuche war verschieden. Es s ta rben in der Gruppe I von 10 Tieren ~ 1 Gruppe V von l l Tieren ~ 0 Gruppe I I von 16 Tieren - - 5 Gruppe VI von 16 Tieren ~ 6 Gruppe I I I von 14 Tieren - - 4 Gruppe V I I von 16 Tieren ~ 6 Gruppe IV von 15 Tieren ~ 6 Gruppe V I I I von 18 Tieren ~ 9

Die hohe Sterblichkeit beruhte einmal in geringem Malte auf Verlet- zungen bei der Schlundsondierung, zum anderen war die Isobut ters~ure im Bereich der Maximaldosis verabreicht worden, weswegen wir in einem Teil der Versuche mi t einer niedrigeren Dosierung arbei te ten (siehe Methodik).

Die bei den Organunte rsuchungen ermi t te l ten Mittelwerte sind in Tab. 1 aufgeführt. Es finden sich in dieser Tabelle die Analy.senwerte für die Lebergewichte, den Trockensubstanzgehal t , den Gesamtlipid- gehal t und den Co-Enzym-A-Gehal t pro 1 g fettfreie Trockensubstanz.

I n Zeile 1 sind die Werte für die genann ten Analysenergebnisse an den normalen Kontro l l t ie ren der Gruppe I zusammengestel l t . I m Mittel der 9 un te r such ten Tiere lag das Lebergewicht bei 6,4397 g. Der Trocken- subs tanzgehal t dieser Lebern betrug im Mittel 28,25°/0 . Der Gesamtlipid- gehalt der Leber bet rug im Mittel der 9 Versuche 19,25°/0 der Trocken- substanz bei einem mit t leren Co-Enzvm-A-Gehal t von 129,2 Einhe i ten pro 1 g fettfreie Troekensubstanz.

Wirkung von Phenyl-Äthyl-Essigsäure usw. 415

W e n n m a n den R a t t e n zu der no rma len S t a n d a r d d i ß t täg l ich 140 mg/kg Körpe rgewich t Pheny l -Äthy l -Ess igs~ure verabfo lg te , wie das bei den Tieren der Gruppe I I geschehen ist , deren Analysenergebnisse in Zeile 2 de r Tab. 1 aufgeführ t s ind, be t rug be i den 11 un t e r suc h t e n Tieren das

Tabelle 1. Übersicht über die Analysenergebnisse ]ür Lebergewicht, Lebertroeken- substanz, Gesamtlipidgehalt der Lebern, sowie Co-Enzym.A-Gehalt der Lebern der Tiere

aus den Versuchsgruppen I - - V I I I (Mittelwerte und Standardabweichung)

Versuchsgruppe

I Normalkost

I I Normalkost + PAE

I I I Normalkost ~- PAEA

IV Normalkost+ Isobu

a~

V Cholin-Mangelkost

VI Cholin-Mangel- kost-PAE

VII Cholin-Mangel- kostH-PAEA

VIII Cholin-Mangel- kost-~Isobu

Ver- suchs-

z a h l

L e b e r - g e w i c h t

i n g

I Trocken- • • Co-]~nzym-A- substanzgehalt Gesamt-Llpld- • Gehalt in ~in- gehal~ m Pro-l_ . , in Prozent d. zent d. Trok- nelten pro ± g i Fr isch- kensubstanz fettfreier Trok- i substanz kensubstanz

9

10

9

-TV

10

6,44

6,76

28,25

29,34

I 19,25 I 0.39 i

19,43 i 0,58

I 129,2

[ 9,21

! 127,4 i 8,83

] ! 137,0 I 5,3t

6,91 27,97 ! 19,53 ~ 0,38

7,00 27,21 19,38 132,5 0,84 7,20

7,03 27,63 23,75 143,6 1,10 8,17

7.08 28,88 21,52 131,1 1,92 7,82

7,09 27,88 20,83 127,5 1,54 6,25

6,48 28,67 19,67 1,33

115,4 6,32

Lebergewich t im Mi t t e l 6 ,7582g, der T rockensubs t anzgeha l t dieser Lebe rn im Mi t te l 29,340/o und der Gesamt l ip idgeha l t de r Lebe rn im D u r c h s c h n i t t 19,43°/o de r Trockensubs tanz . Der Mi t t e lwer t für den Co-' E n z y m - A - Geha l t lag bei 127,4 E inhe i t en pro I g fe t f f re ie Trockensubs tanz .

I n Gruppe I I I wurden den 10 Tiefen zu ih re r S t a n d a r d d i ä t t äg l ich 140 mg/kg K ö r p e r g e w i c h t P h e n y l - Ä t h y l - E s s i g s ä u r e - A m i d verabre ich t . Aus Zeile 3 de r Tab. 1 gehen die Analysenergebnisse hervor , deren M i t t e l wer t für das Lebergewich t bei 6,9123 g lag und bei e inem für die Trocken- subs tanz der Lebe rn von 27,970/0 . Der Gesamt l ip idgeha l t der Lebe rn wurde im Mit te l mi t 19,53°/o de r Lebe r t rockensubs t anz b e s t i m m t und

29*

416 G. SCI~ULZE und M. BRÜCHIG:

für den Co-Enzym-A-Gehalt im Mittel 137,0 Einheiten pro 1 g fettfreie Trockensubstanz gefunden.

Die 9 untersuchten Tiere der Gruppe IV bekamen zu ihrer Standard- diät bis zum 9. Tage täglich 140 mg/kg Körpergewicht Isobuttersäure verabfolgt. Weil bei dieser Menge an Isobuttersäure die Sterblichkeit der Tiere zu hoch lag, gaben wir 85 mg/kg. In Zeile 4 (Tab. 1) sind die Mittelwerte dieser Gruppe aufgeführt. Die Lebergewichte betrugen hier im Mittel 6,9957 g. Der Trockensubstanzgehalt der Lebern erreehnete sich auf im Mittel 27,21°/0, während der Gesamtlipidgehalt der Lebern bei 19,38°/o der Troekensubstanz und der Co-Enzym-A-Gehalt bei 132,5 Einheiten pro 1 g fettfreie Trockensubstanz im Mittel lag.

Wird, wie es in Gruppe V geschehen ist, die Normalkost durch eine Cholin-Mangelkost ersetzt, dann findet man bei den 11 Tieren, wie es Zeile 5 zeigt, einen Mittelwert für die Lebergewichte von 7,0287 g. Der Troekensubstanzgehalt der Lebern wurde im Durchschnitt auf 27,63°/o ermittelt.. 23,75°/o der Trockensubstanz war der Gesamtlipidgehalt der Lebern. Der Co-Enzym-A-Gehalt betrug im Mittel 143,6 Einheiten pro 1 g fettfreie Trockensubstanz.

Die Tiere der Gruppe VI bekamen außer der Cholin-Mangelkost tägl. zusätzlich 140 mg/kg Körpergewicht Phenyl-Äthyl-Essigsäure verfüttert . Die Mittelwerte der 10 untersuchten Tiere, die Zeile 6 wiedergibt, lagen fiir die Lebergewichte bei 7,0799 g für den Trockensubstanzgehalt 28,88°/o, für den Gesamtlipidgehalt bei 21,52°/o der Trockensubstanz und für den Co-Enzym-A-Gehalt bei 131,1 Einheiten pro 1 gfettfreieTrockensubstanz.

In der Versuchsserie der Gruppe V H wurden an die Tiere mit Cholin Mangelkost zusätzlich 140 mg/kg Körpergewicht/Tag Phenyl-Äthyl- Essigsäure-Amid verabreicht. Von 10 Tieren liegen die Analysenergeb- nisse vor. Ihr Lebergewieht hatte, ersichtlich aus Zeile 7, einen Mittel- wert von 7,0940 g. Als Trockensubstanzgehalt wurde im Mittel 27,88°/o bestimmt. Der Gesamtlipidgehalt der Lebern betrug im Mittel 20,83°/o der Trockensubstanz, während der Co-Enzym-A-Gehalt in dieser Serie im Durchschnitt bei 127,5 Einheiten pro 1 g fettfreier Trocken- substanz lag.

Die letzte Gruppe V I I I bestand aus 9 Tieren, die mit Cholin-Mangel- kost bis zum 9. Tage täglich 140 mg/kg Körpergewicht Isobuttersäure zugeführt bekamen. Da unter dieser Menge zu viele Tiere starben, redu- zierten wir die Isobuttersäuremengc auf 85 mg/kg/Tag. Zeile 8 zeigt, daß dabei dann am Ende der Versuche die Tiere ein Leberdurchschnitts- gewicht von 6,4841 g besaßen. Der Trockensubstanzgehalt wurde im Mittel auf 28,670/0 berechnet. Der Gesamtlipidgehalt der Lebern lag bei im Durchschnitt 19,67°/o der Troekensubstanz und der Co-Enzym-A- Gehalt hat te einen Mittelwert von 115,4 Einheiten pro 1 g fettfreie Trockensubstanz.

Wirkung von Phenyl-~thyl-Essigsäure usw. 417

Tab. 2 gibt Auskunft über die Berechnungsergebnisse der statistischen Sicherung. Dabei können als einzige Ergebnisse abgelesen werden, daß bei der rechnerischen Gegenüberstellung der Gruppen V und V I I I so- wohl beim Co-Enzym-A-Gehalt wie auch beim Gesamtlipidgehalt eine

Tabelle 2. Statistische Sicherung

Sz P Gruppe

CoA-E G.L.

I/II I /III I/IV

V/VI V/VlI

V/VIII

I/V II/VI

III/VII IV/VIII

Zeichenerklärung :

CoA-E G.L .

12,28 0,735 10,36 0,584 12,93 0,925

11,36 2,17 10,44 1,86 10,71 1,71

12,29 1,28 11,88 1,92 8,2 1,57

11,05 1,56

CoA-E = Coenzym A Einheiten G.L.

GoA-E G.L.

0,146 0,24 0,75 0,51 0,26 0,14

1,1 1,02 1,5 1,54 2,6 2,38

1,2 3,51 0,31 1,08 1,2 0,82 1,55 0,18

= Prozente der Gesamtlipoide an der Trockensubstanz = Differenz ist ganz schwach gesichert = Differenz ist sehr gut gesichert

0,88 0,45 0,75

0,28 0,15 0,16 ~

0,25 0,75 0,25 0,14

0,82 0,61 0,88

0,30 0,14 0,028 *

0,0025** 0,28 0,42 0,85

schwach zu sichernde Differenz besteht. Eine sehr gut gesicherte Differenz von P-0,0025 ließ sich bei der vergleichenden Gegenüberstellung der Gruppen I und V beim Gesamthpidgehalt errechnen.

Diskussion der Ergebnisse

In unseren Versuchen kam es bei den Tieren, die unter normalen Be- dingungen gehalten wurden und täglich wirksame Dosen von PAE, Phenyl-Äthyl-Essigsäure-Amid (PAEA) und Isobuttersäure erhielten, zu keinerlei signifikanten Veränderungen an den untersuchten Stoffen. So- wohl die Lebergewichte als auch der Trockensubstanzgehalt blieben völlig unverändert. Auch im Co-Enzym-A-Gehalt der Lebern fanden wir keinerlei Veränderungen. Diese Befunde sind nur schwer mit den von COT~ÉT u. Mitarb. erhobenen Befunden vereinbar. Diese haben die Wirkung der genannten Substanzen jedoch nur bei erhöhtem Lipid- gehalt im Blute gesehen. Daher blieb zu prüfen, ob bei erhöhtem Leber- lipidgehalt Veränderungen in den von uns untersuchten Fraktionen nach- zuweisen sind.

Unter den von uns gewählten Bedingungen bei Verfütterung von Cholin-Mangelkost kam es zu einer erheblichen Vermehrung des Leber- fettgehaltes von im Mittel 19,25°/0 auf 23,750/0 der Lebertrockensubstanz.

418 G. SCHULZE und M. BRÜ~¢IG:

Aber auch unter diesen Bedingungen fanden wir unter der Wirkung von PAE und PAEA keine sichere Veränderung des Leberfettgehaltes, des Co-Enzym-A-Gehaltes sowie der anderen untersuchten Fraktionen. Le- diglich unter der Wirkung von Isobuttersäure kam es zu einem Absinken des Leberlipidgehaltes auf Werte, wie wir sie in der Kontrollgruppe beobachtet hatten. Gleichzeitig fanden wir in dieser Versuchsserie auch eine geringe Abnahme des Co-Enzym-A-Gehaltes. Bei der statistischen Auswertung sind die Unterschiede mit P-Werten zwischen 0,028 und 0,016 jedoch nur so schwach gesichert, daß man an ihrer Realität Zweifel haben muß. Für PAE decken sich diese von uns erhobenen Befunde mit den v o n WEITZEL, BUDDECKE U. KÖNIG 20 erhobenen.

Darüber hinaus dürfte das gleichzeitige Absinken von Gesamtlipid- und Co-Enzym-A-Gehalt in der Leber zufälliger Natur sein, weil LIP- MAleN U. Mitarb. nachwiesen, daß der Co-Enzym-A-Gehalt auf Werte von unter 60 Einheiten pro 1 g Leber absinken muß, um eine verminderte Lipidsynthese zu bewirken. So niedrige Werte wurden aber in unseren Versuchen nicht erreicht, do saß wir im ganzen gesehen zu dem Schluß gelangen, daß die von uns getesteten Substanzen PAE, PAEA und Iso- buttersäure auf den Fettgehalt von Lebern normal ernährter Tiere und unter Cholin-Mangelkost gehaltenen Tieren keinerlei Einfluß haben. Andererseits müssen jedoch Befunde erwähnt werden, die Wirkungen von PAE bei anderen Formen von Leberverfcttung, wie z.B. nach Vcrab- folgung von Äthioniu, CCI~ in kleiner Dosierung, und nach BRUNN, DAMM und SCHILLING -- Diät unzweifelhaft machen 11,21. Nach unseren Befun- den muß an der von COTÉT u. Mitarb. aufgestellten Theorie gezweifelt werden, zumal auch die Befunde von STEI~BEI~G U. FREDRICKSON mit einer Blockierung des Co-Enzyms-A nicht in Einklang gebracht werden können. Vielmehr muß der Angriffspunkt dieser Substanzen an einer Stoffweehselstufe in der Aeetat-Verwertung in der Nähe des Co-Enzym-A, nicht jedoch an diesem selbst, gesucht werden. Eine Blockierung des Co-Enzyms-A kann mit Sicherheit nicht ausgeschlossen werden. Bei der von uns angewandten Methode wurde der Co-Enzym-A-Gehalt im Leber- kochsaft bestimmt, wobei die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden kann, daß es bei der Bereitung des Koehsaftes zu Veränderungen am theoretisch geforderten stoffwechselinaktiven Phenyl-Äthyl-Acetyl bzw. Isobuturyl-Aeetyl-Co-Enzym-A gekommen sein kann, die eine vorhandene Blockicrung des Co-Enzyms-A durch die genannten Substanzen rever- sibel machten. So fanden wir zwar unter unseren Bedingungen vollen Co-Enzym-A-Gehalt, können aber mit der von uns angewandten Methode eine funktionelle Schädigung des Co-Enzym-A nicht sicher ausschließen. In vitro dagegen erwies sich PAE als tIemmstoff für die Acetylierung 2°.

Obwohl wir in unseren Versuchen Toxieitätsbestimmungen nicht durchgeführt haben, hatten wir den Eindruck einer hohen Toxicität für

Wirkung von Phenyl-Äthyl-Essigsi~ure usw. 419

I sobu t t e r säu re . Un te r suchungen von M~BAVE~, NEUBERT u. ROTTKA 11 zeigen für P A E , daß Dosen dieser Subs tanz von 1700 m k / k g ve r t r agen werden.

Zusammenfas sung

Die vor l iegende Arbe i t b e h a n d e l t den Einf luß von Pheny l -Äthy l -Ess ig - si~ure, Phenyl -Äthyl -Ess igs i~ure-Amid und Isobutters i~ure auf den Lip id- u n d C o - E n z y m - A - G e h a l t von R a t t e n l e b e r n un te r no rma le r K o s t und un te r Chol in-Mangelkost geha l tener Tiere.

Das Ergebn i s der Un te r suchungen is t fo lgendes : 1. Bei den u n t e r N o r m a l k o s t geha l t enen Tieren werden keiner le i ~ n d e -

rungen an den un t e r such ten Stoffen gefunden. 2. Bei den un te r Chol in-Mangelkost geha l t enen Tieren k a m es zu

e iner deu t l i chen E r h ö h u n g des Leber fe t tgeha l tes , die durch Pheny l - Äthy l -Ess igs~ure und P h e n y l - Ä t h y l - E s s i g s ä u r e - A m i d nicht , u n d durch I sobu t t e r s~ure n ich t s icher bee inf luß t wurde. Der C o - E n z y m - A - G e h a l t verh ie l t s ich u n t e r den Bed ingungen der Chol in-Mangelkost n i ch t gleich- l aufend m i t d e m L ip idgeha l t ; denn ein Ans t i eg des Co-Enzym-A-Geha l t e s wurde t ro t z Anst ieg des Leber l ip idgeha l t e s n ich t beobach te t , j edoch u n t e r I s o b u t t e r s ä u r e k a m es zu e inem ger ingfügigen Abs inken des Co-Enzym- A. Gehal tes .

3. E in nennenswer te r Ef fek t der ge te s t e t en Subs tanzen wurde weder a m Leber l ip id- noch a m C o - E n z y m - A - G e h a l t beobach te t .

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Priv.-Doz. Dr. Gi)~'TER SCHtrLZE, Medizinische Universitgtsk]inik Göttingen