296 G. TAUS~L~NN u. G. 'W~r~Et~: Hochwirksame an~ithrombotische Substanz yon Heparineharakter. Klinische Woehensehrift

~ B E R E I N E H O C H W I R K S A M E A N T I T H R O M B O T I S C H E S U B S T A N Z V O N H E P A R I N C H A R A K T E R .

V o n

G~,RT TAb~B~£ANN und GERtIARD ~VINKLER. Aus dem Pharmakologischen I n s t i t u t der Un ive r s i t~ t :Frankfurt a. M. und dem Labora to r inm der Turon-Gesellschaft Frankfi~rt a, ~ .

Gerinnungshemmung als pharmakologisehe Grup- penwirkung ist seit t/£ngerem bekannt. Man kann sie als Eigensehaft der Sulfonate polymerhomologer Ket- ten mit einiger Sieherheit voraussagen. Die Unter- suehungen yon B~RGST~ON, sowie v o n HUSEI~ANN, V. KAULLA und K~PP~SSE]L haben eine ganze Reihe soleher. KSrper aufgezeigt, die sieh dureh den Grad ihrer Wirksamkeit und ihre Toxieit~t unterseheiden, denen aber s~mtlich Gerinnungshemmung in vitro wie im Tierversuch eigen ist. Historisch ist dazu noeh zu bemerken, dag aueh das Germanin als polymer- homologer, sulfonierter HarnstoffabkSmmling deut- lieh die Gerinnung hemmt. Die Gruppe dieser Stoffe wtirde weniger Interesse beanspruehen, wenn nicht das

H t t C . . . . . . C . . . . . .

I i i H . C . . . . . . . : . . . . . . . NH--COCH 3 H . C--OSOsH I £

H0380.~.H 0 0 • •. t t 03SO . C . H 0

H.C COOH CH~. oso~H

la. Heparin

0 . . . . . . . . . . . . . I

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Fiir d i e Sulfonierung des Galakturonsi~ureesters durften die gleiehen OH-Gruppen in Ansprueh ge- nommen werden wie im Heparin, und es war zu ver- tauten, dab die gleichsam positive Beziehung des Esters dureh die Su]fonierung sieh ins Negative ver- kehren lasse, also einen gerinnunghemmenden Stoff yon praktiseh brauchbaren Eigensehaften ergeben werde.

Unsere einleitenden Versuche best~tigten zun/iehst, dab das genannte Gruppenprinzip gilt. Erstaunlich waren nur die auBerordentlieh groBen Untersehiede bei den Pektinfraktionen versehiedener Kettenl/£nge in bezug auf ihre Toxieit/it, aber aueh in der Wirksam- keit. Als zweites kam ein bisher nicht beachteter Pm~kt

hinzu, das hartni~ckige Haften yon sulfo= nierten Begleitsubstanzen hSchster Toxi- citer an dem GrundkSrper. Dies Ver- halten, ira Vertauf der iib]iehen Reini- gungsoperationen nur geringfiigig ab- nehmend, ist geeignet, ein falsehes Bild yon der Giftigkeit der erstrebten Substanz zu geben. Erst naeh Ausarbeitung be- sonders angepa~ter Reinigungsmethoden

... kamen wir hier zu KSrpern yon hoher Wirksamkeit bei fehlenden Nebenwir- kungen.

Die Applikationsform, v o n d e r wir ausgingen, war, wie bei tIeparin und Iteparinoiden iiblieh, die intraven6se. Dazu konnten wir den sehr interessanten Befund erheben, dab dauerhafte Wir- kungen aueh dureh die rectale Appli-

kation m6glich sind; ein Versuch, der bisher beim Heparin auch bei hundertfaeh erhShter Dosis negativ verlief. Wir diirfen annehmen, dab die merkwiirdig gute und ihrem Wesen naeh nieht gekt~rte Re- sorption der Polygalakturons~ureester des Sango- Stop bier ihr Gegenstiiek finder, l~ber die orale Wir- kung des Sulfona~s sind die Versuehe noch nicht ab- gesehlossen. Zweifellos w~re ein oral wirksamer hepa- rinartiger K6rper das Ideal. Aber auch die reetale Gabe stellt gegenfiber der Belastung durch die intra- venSsen Injektionen einen wesentlichen Fortschritt dar.

Die iblgenden experimentellen Angaben - - an anderer Stelle in extenso zu verSffentliehen - - sollen das Gesagte kurz illustrieren.

I~ber die Prothrombinaktivit~t in vivo unterrichten die Abb. 1 und 2. Beim Kaninchen sind 5 mg/kg die deutlieh wirksame Minimaldosis, die die Prothrom- binzeit ftir etwa 30 min um 50 % verl~ngert. Es besteht eine strenge konstante Anh/ingigkeit der Wirkungs- intensit/it und Dauer yon der Dosis, die bei s~mtliehen Versuchstieren fast gleich und immer wieder reprodu- zierbar ist. Die rectale Gabe l/iBt sieh beim Kaninehen ebenfalls als wirksam zeigen, doeh ist das immer ge- ftillte Kaninchenreetum der Resorption wenig giinstig, dis Ergebnisse im Gegensatz zu denen beim Mensehen weehselnd. Die Gerinnungshemmung in vivo kor- respondiert mit dem Verhalten der Prothrombin- zeit.

lb . Polygalakturons~uresu]fonab. ;TeweiIs eine Gruppe yon 2 Ket tengl iedern .

kSrpereigene Heparin, das wohl die normale Hem- mungssubstanz im strSmenden Blur darsteltt, ein solehes sulfoniertes Polymerhomologes w~re. Bei der Schwierigkeit, Heparin in ausreichender Menge und zu ertrggliehem Preis herzustellen, haben die Versuche zur Gewinnung ghnlicher synthetischer Substanzen erhebliehes praktisches Interesse, da sie eine den normalen Verh/iltnissen angen/~herte Prophylaxe der Thrombose und ihrer Folgezustiinde und bis zu einem gewissen Grade auch die Therapie der Thrombose selbst mSglieh machen.

Wie bereits angedeutet, ist es nicht sehwer, ge- rinnunghemmende Stoffe vom Heparintyp herzu- stellen. Die praktische Schwierigkeit liegt darin, dab abh/~ngig vom Ausgangsmaterial (z. B. Cellulose, Poly- vinylalkohol) und yon der Kettenli~nge Wirksamkeit und Toxicitgt in weiten Grenzen, zuweilen gleich- sinnig, manehmal gegenl~ufig schwanken.

Unsere eigenen Versuehe, die die Sulfonierung yon Polygalakturonsaureestern zum Gegenstand hatten, gingen yon zwei l~berlegungen aus: Die genannten ESter, auch als wesentlieher Bestandteil des Pektins bekannt, spielen seit langem eine unbestrittene t~olle als gerinmmgfSrderndes Mittel yon erstaunlieher Poly- valenz (Sango-Stop). Die konstitutive Ahnlichkeit des (sulfonierten) Esters mit dem Grundgeriist des Hepa- rins ist unverkennbar. Der Baustein ist bei der Polygalakturons/~ure die Galal~turons/~ure, bei dem Heparin die Glucuronsgure.

J g. 29, Heft 15/16 Eu~sT K~BnaS~R und H~R~IA~*~ F~A~'x: Restreduktion bei der Blutzuckerbestimmung. 297 15. April 1951

Die Gerinnungshemmung in vitro ist yon der Konsti tution der KSrper nur andeutungsweise ab- hgngig; das ist verstgndlich, da Faktoren wie Verweii- dauer im strSmenden Blur, ZerstSrung und Neutrali- sierung entfallen. I m allgemeinen kann gesagt werden, dai~ MeRgeR yon 80 7/1 em ~ Rinder- oder Mensehenblut dauernd, d. h. fiber die Beobachtungszeit yon 72 Std ungerinnbar halten und dai~ 5 y/em ~ die kleinste wirk- same MeRge sind, die eine Verlgngerung der normalen Gerinnungszeit auf das Doppelte bewirken. Die klei- nen Substanzmengen, die hier wirksam werden, tassen eine Verwendung der Subgtanz zu Transfusionsblut oder zum sonstigen Fltissighalten yon Blur aussichts- reich erscheinen.

Die Fibrinolyse in Plasmen, die den Versuehstieren nach der Injektion der sulfonierten Ester entnommen wurden, ist deutlich gesteigert. Man sieht die Ver- quellung und LSsung der Randpart ien des Fibrins bereits mit bloBem Auge. Wir glauben aber, dal~ die F i b r i n o l y s e - jedenfalls kliniseh - - hier nieht das wiehtigste Pro'blem ist, da in vivo die Angriffspunkte an einem einmal ausgebildeten Thrombus gar zu sp~rlich sind.

Die Toxicitgt der hochgereinigten Ester ist gering. Es ist fraglich, ob man von einer Toxiciti~t im eigent- lichen Sinne iiberhaupt spreehen kann: Tiere, die sich stark bewegen, kSnnen bei 100 mg/kg intravenSs zu- grunde gehen, die Sektion zeigt dann massive BIu- tungen ins Perikard oder die BauehhShle, seltener in die Lungen und Nieren. Wenn die Tiere bei gleicher und hSherer Dosis mit Bedaeht ruhig gehalten werden, vertragen sie viel hShere Dosen. Es handelt sich also um exzessive als Mikrotrauma beginnende Blutungen. Den hochgereinigten Substanzen fehlen allergische ~Virkungen, aueh bei monatelanger Vqiederhotung kleiner wirksamer Dosen, die fibrigens keine Ab- schw~chung der Wirkung erkennen lassen. Die allergi- sche Komponente ist ganz eindeutig den sulfonierten Begleitsubstanzen zuzuspreehen. Diese zeigen aller- dings alles, was zum allergisehen Symptomkomplex gehSrt, andeu.tungsweise bereits bei der ersten, heftig gesteigert bei den folgenden Injektionen. Mangelhafte Entfernung dieser KSrper macht die Substanzen kli- nisch nnbrauehbar.

Schlie~lich soll noch fiber einige Nebenbefunde berichtet werden. Mit Rficksicht anf die trypanocide Germaninwirkung prfiften wir unsere sulfonierten Pektine entspreehend. Es wurde eine starke ttem- mung des Trsspanosomenbefalles beobaehtet, aber nur ffir die Dauer der Anwesenheit der Substanz im Blut,

eine Heilung wurde nicht erreicht (Trypanosoma Brueei-iVIaus). Der Befund ist nut gruppenpharmako- logisch interessant und wurde nicht weiter verfolgt.

Ni t Riicksicht auf die gfinstigen Berichte ameri- ka~xischer Autoren fiber die Beeinflul~barkeit der multiplen Sklerose dureh gerinnunghemmende Stoffe

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0 30 #0 BO /20 180 d~ 300 rnin 360 Abb. 1. Prothrombinzei£ beim Kaninehen nach 5, 10, 20 mg/kg

Thrombostop intravenUs und 100 mg/kg Throbomstop rectal..

vom Dieumaroltyp haben wir unsere Substanz bei einigen multiplen Sklerosen mit fortgeschrittenem, aber zur Zeit nicht wechselndem Befund versueht. Wir sahen neben vollen Versagern erstaunliche Besse- rungen. Bei der aul~erordentliehen Sehwierigkeit der Beurteilung enthalten wir uns jeden Urteils und er- hoffen eine Naehprtifung yon kompetenterer Seite.

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,ingles ~,.o:~ost, op x.u I o o 30 60 ,9O 7ZO 150 780min

Abb. 2. Gerinnungszeit beim Kaninchen nach i mg/kg Thrombostop intraven6s.

Wir glauben sagen zu kSnnen, da{~ das beschrie- bene Sulfonat der Polygalakturonsaure alle Eigen- schaften hat, die yon einem klinisch brauchbaren Anticoagulans verlangt werden kSnnen, als: geniigend anhaltende, aber nicht fiberlange Wirkung, fehlende Nebenwirkungen, enterale ApplikationsmSglichkeit neben der einMtenden intravenSsen und nicht zuletzt einen ertr~glichen Preis. ~)ber die klinische Beurtei- lung der Substanz, die als Thrompostop in den Handel kommen wird, soil von anderer Seite im Zusammen- hang berichtet werden.

BESITZT DIE R E S T R E D U K T I O N BEI D E R B L U T Z U C K E R B E S T I M M U N G EIh'E P R A K T I S C H E KLINISCHE BEDEUTUN~G*?

(Ein Beitrag zur Arbei~ yon OTTHEINZ BHAUN Hnd WILLI BACh, Klin. Wschr. 1950, 366.)

Von ERNST KI~BERGE~ und I~Et~MANN FRA~qK.

Aus dem Pysiologisch-Ohemischen Inst i tut der Universitg~ Hamburg (Direktor: :Prof. Dr. J. K~dHNAU).

BRAUN und BAU~ ~4 haben in dieser Zeitschrift vor kur- zero ,,Untersuchungen zur sog. Restreduktion bei der Blut- zuckerbestimmnng" ~erfffentlicht. In dieser Arbcit finder sich die Angabe, dab die l~estreduktion weder unter patho- logischen Verhaltnissen noch im normalen Organisrans kon-

* Das ,,SchluBwort" yon B ~ u N un4 BAU~ auf diese :Erwideru~lg von KIRBERGER und :FRANK zur Arbeit: ,Untersuehungen zur sogenannten Restreduktion bei der Blutzuekerbestimmung" yon BRAUN und ]3AUK (Klin. Wsehr. 1950, 366) ist versehentlich schon in Heft 9/10, S. 147, 1951 der ,Klinischen Woehenschrift" verSffeDtlieht worden.

st~nt sei ; sie zeige darfiber hinaus auch keinerlei Beziehungen zur jeweiligen ttShe des Blutzuckerspiegels. Diese Auffassung ist nicht nen; sie wurde in letzter Zeit nachdritcklich yon O. H. MOS~T~AL 21' 22 ver~re~en.

Wit entnehmen seiner Arbeit ein Zeitdiagramm, das das Verhalten der Rest.reduktion nach Glucosebelastungen aug zeigen soll: Stimmen diese Angaben, dann ist bei der Aus- wertung yon Belastungskurven, die nicht die ,,wahre Glucose" anzeigen, nieht nur ~uBerste Zuriickhaltung angebrachG