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UBER EINEN FALL V03~ HAND-SCH~LLER-CHRISTIANSCHER KRANKHEIT (CH OL E STERIN GRANUL 0 MAT 0 SE).

Von

r~rALDEMAt~ KUTSCHE~ u n d VLASTIMIL ~/rl%LA.

Aus der Chemischen Abteilung des Physiologischen Instituts der Universit~it Heidelberg.

Die SC~t?LLE~-C~tSTIA~sche Erkrankung ist Auch das Verhatten der Lipoide im Blur bean- eine Lipoidose, die dutch eine Anh~ufung yon Chole- sprueht erhebliehes Interesse. Fiir die SC~LLER- sterinestern ausgezeichnet ist. Die ersten Unter- C ~ m s T I ~ s e h e Krankhei t finden wir in der Li tera tur suehungen fiber die Zusammensetzung der Granulome folgende Angaben: HOFE~ 4 stel]t eine betraehtl iche bei der SOHOLLEt~-CHalSTIA~rsehen Erkrankung wur- Lip/~mie, entspreehend 1153 rag-% Gesamtfet ts~ure den yon EFSTEIN U. Mitarb. 1 durchgefiihrt, welehe lest. Bei dem obenerwghnten Fall von Bi~RGE~ Xanthome aus der Dura mater untersuchten. Der u. Mitarb. wurden 828 mg-% Fe t t im Serum und Lipoidgehalt derselben bestand gr61~tenteils aus 91,5 rag-% freies, sowie 60 rag-% Estereholesterin ge- Cholesterinestern und relat iv wenig freiem Chole- funden .Wei te reLi te ra turangabendar f iberkonntenwir sterin. Die Analysenbefunde sind fotgende: Von den nicht linden. Jedenfalls seheint eine ausgesproehene /t~.herI6sIichen Bestandteiten waren 53,6% Gesamt- Lip~mie regetmaBig vorzukommen. Das Gesamt- eholesterin, 41,7% Neutra l fe t t und nur knapp 5% cholesterin h~lt sich inne~halb der normalen Grenzen, Phosphatide. Das Gesamteholesterin maehte 18,58% es ist aber auff/illig, dag das freie Cholesterin das des Trockengewiehtes der Xan thome aus und bestand Estereholesterin fiberwiegt, entspreehend 60% freies zu 15,35% aus Cholesterinestern und zu 3,23% aus Cholesterin und 40% verestertes Cholesterin. Jeden- freiem Cholesterin. Der Quotient freies Cholesterin falls ware es wichtig, wenn bei sp~teren Unter- zu Estercholesterin betragt hier 0,21, w~hrend or bei suehungen das regelm/tgige Vorkommen einer Hyper - normalen Geweben etwa 2 - 4 betri~gt; nur im Blur ]ipgmie sowie das abweiehende Verhalten yon freiem iiberwiegen beim gesunden Individuum die Chole- Cholesterin zu gebundenem Cholesterin bei der sterinester bei einem Quotienten yon etwa 0,4--0,5. SC:H[lYLLEI%-CgmsTrA~sehen Erkrankung bestgtigt Eine Untersuehung aus neuerer Zeit wurde yon wfirde, AuBerdem wird meistens ein sehr niedriger B~d~GEa u. Mitarb. 2 durehgeffihrt, die mehrere Granu- ]31utzuckerspiegel (bis zu 50 rag- %) gefunden. Auch lome aus Knoehenteiten eines Falles yon SC~t?LLE~- diesem Befund mfil3te bei sp~teren Untersuchungen CH~.ISTIA~- chemisch untersuehten. AIs Beispie] sei grSgere Beachtung gewidmet werden. das Ergebnis der ehemisehen Analyse eines Granu- Diese interessanten Befunde mfissen nun iln loms aus dem Humerus wiedergegeben; Gesanlt- Liehte der in der neuesten Zeit entwiekelten Ansehau- eholesterin 5,62 % des Troekengewiehtes, davon l ,34% ungen fiber die Bedeutung des Cholesterins im Fet t - freies und 4,27 % Estereholesterin; Phosphatide" stoffweehsets gewertet werden. Diese Ansehauungen 0,89 %. Also aueh hier ein betr£ehtliehes Uberwiegen gehen auf Arbeiten yon SCI~mtMM und WOLFF 5 U. a. der Cholesterinester entspreehend einem Quotienten zurfiek. Ihnen liegen folgende experimentellen Be- yon 0,31. Be iden anderen untersuehten Granulomen funde zugrunde. I m tierisehen Organismus wurden wurde ein Quotient yon 0,45 und 0,65 gefunden. 2 Gruppen yon Enzymen geflmden, die atlgemein als

In diesem Zusammenhang ist es interessant zu , ,Cholesterinesterasen" bezeiehnet werden, und von wissen, wie sieh der Gehalt an Cholesterin bei Xan- denen die eine Enzymgruppe mit der Bildung yon thomen anderer Genese verh/~lt. Leider wurde nieht Cholesterinestern und die andere mit der Spaltung immer freies und Estereholesterin best immt. Immer - derselben beschgftigt sind. Die esterbildenden En- hin kSnnen wir aus der Liter~tur fotgende interessante zyme wirken nur e~raceltuliir, und zwar kommt eine Angaben entnehmen: D~SC~E~L ~ untersuehte vet- Esterase mit einem Opt imum bei p~ 8 im Blutplasma sehiedene Xanthome eines Falles yon primi~rer essen- und eine weitere Esterase rnit dem Opt imum bei PH tieller Xanthomatosis . Er land mindestens 12 % 5,3 im Pankreassekret ve t ; die letztere entfal tet ihre Gesamteholesterin auf das Troekengewieht. Bereeh- ~Virkung im Dfinnd~rm. Beide Enzyme veres tern net auf das Feuehtgewieht ist das Verh/~ltnis freies Cholesterin bis zu 90%. Ihr pg -Opt imum ist dem Cholesterin zu gebundenem folgendes: 2% freiesChole- jeweiligen Milieu, in dem sic zur Wirkung kommen, sterin und 1,7 % Cholesterinester, sowie 5,47 % freies angepagt . Sic unterseheiden sieh nur dureh ihr Ver- Cholesterin und 1,35% Estereholesterin in einem halten gallens~uren Salzen gegenfiber (die Bluteste- zweiten Xanthom. Hier iiberwiegt also d~s freie Chole- rase wird gehemmt, die Pankreasesterase aktiviert) , sterin betr£ehtlieh. Allerdings ist es auffMlend, dab was aber nieht unbedingt ffir eine grunds~tzliehe bei 2 versehiedenen Xanthomen ein und desselben Versehiedenheit der beiden Enzyme zu spreehen FallesdasVerh/~ltnisfreiesCholesterin zugebundenem braueht , da dies aueh dutch Begleitstoffe bedingt Chotesterin so s tark sehwanken kann. Der Quotient sein kann. betr£gt 1,17 fiir das erste X a n t h o m und 4,0 ffir das Innerhalb der Zellen wirkt eine andere Esterase, zweite Xanthom, beides Werte, die den Verh£1tnissen welehe Cholesterinester spaltet; sic kommt haupt- in den normalen Geweben entsprechen, s/~ehlieh in der Leber und in der Sehleimhaut des

Klinisehe Woehe~tsehrift, 27. 5ahre. 26

370 w. KUTSCHER und V. V~L~: Ein Fall yon I-[AND-SCtI~LLER-CItRISTIANScher Krankheit. Kllntsei~e Wochenschrift

Darmes, aber auch in anderen Organen vor. Ih r Opt imum liegt bei p g 5,3 and sie wird durch gallen- saure Salze gehemmt. In ihren Eigenschaften ist sie also sehr ghnlich den esterbildenden Enzymen und uuterscheidet sich yon diesen nur dadurch, dab sie die Ester zerlegt und nur intracellulgr zur Wirkung kommt.

]n den K6rperflfissigkeiten - - im Blutserum und im Pankreassekret - - kommt demnach eine Esterase vor, die Cholesterin veres ter t und innerhalb der Ze]len eine andere Esterase, die diese Ester zerlegt. Auf Grund dieser Tatsachen wurde folgende Theorie aufgestellt : ])as extracellul/ir vorhandene Cholesterin, das entweder an der Zelloberfl/~che gebunden oder in der Fltissigkeit kolloidal gelSst sein kann, wird dureh die extr~cellulgre Esterase mit Fet tsguren ver- estert. ])ieser Ester wird d~nn innerhalb der Zellen dutch die spaltenden Esterase zerlegt, wobei Glycerin- phosphorsgure oder Phosphatide als Zwischenstufe der Bildung yon Neutra l fe t t wirken, l~immt man an, dab dieser ganze Vorgang an dem an der Zel lmembran gebundenen Cholesterin ablguft, so bekommt man ein besonders einprggsames Bild: An der AuBenwand der Zelle wird das Cholesterin mit der Fet tsgure ver- estert, an der Innenwand der Zel lmembran wird dieser Cholesterinester zerlegt. ])as Cholesterin client so als Schleuse ffir die h6heren teettsguren, die durch diesen enzymatischen Mechanismus ins Inhere der Zellen gezogen werden.

Es mtiBte yon Interesse sein, die neue Theorie zur I )eutung der Sc]~i~LLE~-CHmSTIA~schen Er- krankung heranzuziehen. Die Tatsache, dab die Xanthome sehr reich an Gesamtcholesterin sind, hat bisher zu der Annahme geffihrt, dab es sich um eine isolierte StSrung des Cholesterinstoffwechsels han- delt, etwa im Sinne einer fiberm~Bigen Neubildung dieses Stoffes. Dies kann natfirlich der Fall sein, doch scheint uns viel charakteristischer die Feststellung zu sein, dab bei der SCHffLL]~-CHmSTIA~schen Er- krankung die Cholesterinester auBerordentlich s tark ,fiberwiegen. Wenn die StSrung nur darin bestehen wfirde, dab zuviel Cholesterin gebildet wird, dann mfiBte man in den Xanthomen vor allen ])ingen freies Cholesterin vorfinden, wobei die Ester h6ch- stens im gleichen, dem physiologischen entsprechen- den AusmaBe vermehr t sein diirften. Dies beobach- ten wir tatsachlich bei den Xanthomen anderer Provenienz (s. Untersuchungen yon ])II~SCH]~I~L), wo das Verhi~ltnis freies Cholesterin zu Estercholesterin dem normalen £hnlich ist und nur das Gesamt- cholesterin vermehr t ist. ] )em entspricht auch die Tatsache, dab bei der pr imaren essentiellen Xantho- matosis im Blur eine starke Vermehrung des Ge- samtcholesterins beobachtet wi rd , wahrend bei der SCH£rL~E~-Cm~ISTIANschen Krankhei t die Gesamt- eholesterinwerte des Blutes entweder normal oder nur leicht erh6ht sin&

Wir sind daher der Ansicht, dab man die primgre essentielle Xanthomatos is vielleicht als eine all- gemeine Cholesterinstoffwechselst6rung betraehten kann, im Sinne einer 13berproduktion vonCholesterin, welche vielleicht mit der auBerordentlich starken Hyperl ipgmie im Zusammenhang steht, die ffir diese Erkrankung so charakterist isch ist. Die SC~ff~LE~- C~r~ISWlA~sche Erkrankung muB dagegen einen ande- t en Mechanismus haben, t t ier scheint uns in erster Linie eine St6rung des obengeschilderten Mechanis-

mus des Fet t ranspor tes oder des Fettstoffwechsels vorzuliegen.

Wir beabsichtigen nicht die verschiedenen Theo- rien, die fiir die Ents tehung der SCg~LL]~-CH~ISTIA~- schen Erkrankung formuliert wurden, sowie die dafiir angefiihrten Beweise zu diskutieren. Wie schon er- w~hnt, sehen viele Forscher in einer Lipoidstoff- wechselst6rung das Wesentliche der Erkrankung. In letzter Zeit hat An~oL])G __ ohne die Infektions- theorie grunds~tzlich abzulehnen - - die Gesichts- punkte herausgearbeitet , die zugunsten der Theorie sprechen, dab es sich bei der SC]~ff]~LE~-CHmsTIAN- schen Krankhei t um eine LipoidstoffwechselstSrung handelt. Er wendet sich gegen die Auffassung, dab der nicht regelmi~Big erh6hte Cholesterinspiegel des Blutes und die histochemische Lipoidarmut der Friihstadien des spezifischen Granulationsgewebes ab- solut gegen die Stoffwechseltheorie und die Granu- lomnatur der spezifischen Wucherungen' unbedingt ffir eine infekti6se Genese der Krankhei t sprechen. Er ist der Ansicht, dab die nicht immer erh6hten, sondern in weiten Grenzen schwankenden Blutchole- sterinwerte zuni~chst nur als Labiliti~t des Lipoidstoff- wechsels gedeutet werden dfirfen und somit eher fiir als gegen die Stoffwechseltheorie sprechen. Er hebt besonders die Tatsache hervor, dab experimentell erzeugte und autoptisch gefundene Gewebsreaktionen bei lokalen and allgemeinen Lipoidstoffwechsel- st6rungen histologische Erscheinungsformen zeigen k6nnen, die den Granulomen bei der HAND-SCHi~T,LE~- C]zmSTiANschen Krankhei t sehr £hnlich sehen. A~- ~OLD weist darauf bin, dab teilweise schon die Zellen in den jungen Granulomen des Fri ihstadiums bei der Fet t f~rbung mit Sudan I I I eine blaBrote Farbe an- nehmen, d .h . also offenbar Fet t - und Lipoidsub- stanzen speichern. Auf Grund dieser Tatsachen kommt e r zu der Ansicht, dab bei der HAleD-SCH#L- IA~I~-CHI~ISTIANschen I~rankheit eine Lipoidstoffwech- selst6rung vorliegt and zwar nicht eine humorale, sondern eine celluliire Lipoidstoffwechselst6rung der Elemente des retikuloendothelialen Systems. Seiner Ansicht nach treten, wenn die Speicherung der ' Lipoide in diesen Zellen einen gewissen Grad erreicht hat , sekundi~re Zellschgdigungen ein, die schlieBlich zum Untergang dieser Zellen ffihren. Die beim Zer- fall freiwerdenden Lipoidgemische und andere Zell- zerfallsprodukte bilden dann den ge iz ffir die Ent- wicMung des spezifischen Granulationsgewebes, in dem Lipoide auch mit histologischen Methoden immer reichlicher nachweisbar werden.

Verschiedenes Material eines Falles yon SC]ZffLL]~a- CH~ISTIANscher I~rankheit wurde uns yon ])ozent Dr. Al l , OLD, Pathologisches Ins t i tu t der Universit~t Heidelberg, zur chemischen Untersuchung vorgelegt. Vor der Schilderung der chemischen Untersuchung geben wit die wesentlichen klinischen Tatsachen dieses Falles :

Es handelt sich um ein 13 Monate altes M~dchen, das im Alter yon 6 Monaten mit nncharakteristisehen Symptomen erkrankte. Es bestand ein leichtes Fieber, DurchfMle und ein ,,Milchschorf". Sp~ter schwollen die tIalslymphknoten an nnd mit einer Otitis media wurde das Kind in die Klinik eingeliefert, wo eine Antrotomie durchgefiihrt wurde. RSnt- geno]ogisch lieB sich ein Liiekenschi~del nachweisen, die Diagnose auf Cholesteringranu]omatose wurde jedoeh nicht gestellt, da die anderen charakteristischen Symptome - - D i a b e t e s insipidus and ExophthMmus- fehlten. Die Xrankheit nahm dann einen progredienten Verlauf, es ent- wickelte sich eine hochgradige An~mie mad Kachexie und.

Jg. 27, ]~ef~ 21/22 W. K ~ s e H ) m u n d V. ~¢~RLA: E i n Fa l l y o n HAND-SCRi)LLER-CtItCISTIANseher K r a n k h e i t . 371 1. Juni 1949

unter septischen Tamperaturen und Insuffizienzerscheinun- gen yon seiten des Kreislaufes trat der Tod ein.

Bei der Sektion ergab sich eine generalisierte Cholesterin- granulomatose. Die spezifisehen Granulome lieBen sich am Skelet, vor allem an der Sch/~delbasis und am Schadeldach, am Becken, an der Wirbels~ule, aber aueh an den langen ROhrenknochen naehweisen. Von den inneren Organen waren vor allem die Leber, die Milz, der Follikelapparat des Magens und des Darmes, die Thymusdriise und die Lymlohknoten beteiligt. In der Lunge lieBen sieh bronchopneumonische I-Ierde nachweisen. )mBerdem bestand eine interstitielle Pneumonie, eine Verfettung der Herzmuskulatur, allgemeine AnKmie und Abmagerung.

Unsere chemische Untersuehung erstreekte sich auf 3 Gruppen von Geweben, die zu dem oben aufgeworfenen Problem der 1)athogenese der HAI~D- SCH~LLE~-C~RISTIA~schen Erkrankung in besonders naher Beziehung stehen:

1. Verschiedene Teile des Zentralnervensystems als Beispiel eines Organsystems, welches aueh nor- malerweise einen besonders hohen Lipoidgehalt auf- weist.

2. Einige innere Organe, die ein bevorzugter Sitz der Cholesteringranulome zu sein pflegen und aueh in unserem Falle an dem Krankheitsbild beteiligt wareYl .

3. Die spezifischen Granulome aus verschiedenen Teilen des Knoehensystems und in verschiedenen Stadien der Entwicklung.

In allen diesen Geweben wurden das freie Chole- sterin nnd das gebundene Cholesterin bestimmt, sowie der Quotient Cholesterin: Cholesterinester errechnet.

Methodik. Die Bestimmung des freien Cholesterins und der Cholesterinester erfolgte naeh der gravimetrischen Me- rhode der Digi~oninf~]]ung n&eh WI~nAvs. Die in einer 10%igen w/~firigen Formo]t6sung aufbewahrten Organe wur- den mit der Sehere zu feinem Brei zerschnitten und zur Bestimmung der Troekensubstanz 2 Stunden bei 100 ° uud ansehlieBend im Exsieeator bis zur Gewichtskonstanz ge- trocknet. Ansehliel3end Digitoninf~llung naeh Vorsehrift.

:ErsT~Lw weist in seiner Arbeit darauf hin, dab es bei formalinfixierten Geweben - - neben einer Spa]tung der 1)hosphatide - - zu einem teihveisen (~bertritt des Cholesterins in die FormoltSsung kommen kann. Jedoch konnten mit der yon uns angewandten Methode in der Formoll6sung weder das freie noeh das gebundene Cholesterin nachgewiesen werden.

Im Naehfolgenden geben wir die Ergebnisse der ehemischen Untersuchung der verschiedenen Gewebe wieder :

1. Zentralnervensystem. Es wurden verschiedene Teile des Zentralnervensystems untersucht, weft uns die Frage interessierte, wie sich ein an Lipoiden so reiches Organsystem bei einer Krankheit verh/ilt, die allgemein als eine Lipoidstoffwechselst6rung gedeutet wird. Es wurde Weft darauf gelegt, die graue und weiBe Substanz, soweit m6glieh, getrennt zu unter- suchen, da wir wissen, dab die Marksubstanz an Lipoiden viel reieher ist als die graue Substanz. Die gefundenen Werte ffir freies und gebundenes Chole- sterin werden in der nachfolgenden Tabelle 1 zu- sammengestellt.

Wie aus der Tabelle zu ersehen, wurden in fast allen F£11en 2 verschiedene Proben des betreffenden Gewebes analysiert. Die ~bereinst immung ist in allen F/~llen sehr gut, so dal] damit ausgesehlossen ist, dab etwa in versehiedenen Organteilen gr6Bere Unter- sehiede im Gehalt an Cholesterin bestehen k6nnten. Besonders interessant ist der betr~chtliche Unter- sehied im Cholesteringehalt, der zwischen der grauen und weiBen Substanz besteht. In der weiBen Substanz ist durehweg bedeutend mehr sowohl an freiem

Tabelle 1.

Gewebe

GroShirnrinde . . . . Kleinhirnkerne . . . . Kleinhirnkerne . . . .

Kleinhirn-Marksubstanz Kleinhirn-Marksubstanz Zwischenhirn . . . . . Zwischenhirn . . . . . Medulla oblongata . . Medulla obtongata . .

Freies I Cholesterin Cholesterinester

Fencht-] s u b - I

stanz [

x I

0,93 1,15 1,14

4,23 4,05 3,20 3,22 2,78 2,69

Trok- Feucht- Trok- ken- ken- sub- sub- sub-

stanz s' anz stanz % % %

5,09 0 ,14 0,76 6,72 0 ,13 0,77 6,67 0 ,16 0,92

15,15 0 ,97 3,46 14,28 0 ,92 3,24 15,60 0 ,89 4,34 15,10 0 ,87 4,08 12,58 0 ,89 4,03 11,78 0 ,91 3,56

Quo- tient

6,7 8,7 7,3

4,4 4,4 3,6 3,7 3,1 3,3

Cholesterin wie an Cholesterinester. Anf Feuchtsub- stanz bezogen entha.lt die weil3e Substanz 3 - -4 real mehr freies Chotesterin und etwa 5--7mal mehr ge- bundenes Cholesterin ats die grane. Dementspreehend ist aueh der Quotient der weiBen Substanz bedeu- tend kleiner als derjenige der grauen. Zusammen- fassend maehen wir daher die interessante Feststel- lung, dab der Gehalt an Gesamteholesterin und besonders an Cholesterinester in der weiBen Substanz betr/~ehtlich gr6Ber ist als in der grauen.

Es ergibt sich nun die Frage, welche Bedeutung diese Befunde ffir die Beurteilung unseres Falles yon SC~LLER-CHRBTIA~scher Erkrankung besitzen. Lei- der ist uns aus der zur Zeit erreichbaren Literatur keine Arbeit bekannt, die sich mit dem Gehalt der einzelnen Teile des Zentralnervensystems an Chole- sterin und Cholesteri~ester beim normalen Menschen beschifftigt. ]~Ew~]) ~ bestimmt den Gehalt des normalen Gehirnes an Gesamteholesterin mit 2,79 bis 3,06 % der Feuehtsubstanz und mit 11,17--13,10 % der Trockensubstanz. Unsere Werte sehwanken z~dsehen 1,07% (feucht) bzw. 5,85% (trocken) fiir die GroBhirnrinde und 4,09% (feueht) bzw. 19,94% (troeken) ffir Zwisehenhirn. Analysen ffir alas Ge- samtgehirn besitzen wir leider nieht. Diese Werte unterseheiden sich nicht sehr yon den obenerw£hnten, doeh muB berficksichtigt werden, dab es sich bei den Analysen yon REWALD um Gehirne erwaehsener Per- sonen handelt, wghrend in unserem Falle das Gehirn eines 13 Monate alten Kindes untersucht wurde. In der Literatur finden wir eine Analyse eines Gemisehes zweier Gehirne yon einem 12 Monate und einem 14 Monate alten Kinde yon EPSTm~q u. Mitarb. s die folgende Werte angeben: Gesamteholesterin 1,09% (feueht) bzw. 7,1% (troeken), freies Cholesterin 0,67% (feucht), 4,33% (troeken), Cholesterinester 0,42% (feueht), 2,77% (troeken), Quotient 1,56. Wenn wir diese Werte, die ffir unseren Fall sehr wert- voll sind, da es sich um praktiseh gleichaltrige Kinder handelt, mit unseren Analysen eines Gehirnes yon Sc~g~nn~-C~ISTIA~'scher Erkrankung vergleiehen, so kommen wir zu folgendem Ergebnis: Der Gesamt- eholesteringehalt liegt bei unserem Fall etwa in der gleichen Gr6Benordnung, dagegen besteht ein be- trgehtlicher Untersehied im Quotienten (3,1--8,7 gegen 1,56). Die hohen Werte unseres Falles sind be- dingt dureh einen viel geringeren Gehalt an Chole- sterinester, der in der grauen Substanz aueh absolut niedriger ist als beim normalen Gehirn (0,13--0,16% feucht gegen 0,42% feucht beim normalen Gehirn). In der weiBen Substanz ist der Gehalt an Cholesterin-

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372 W. KUTSCHER und V.V~L~: Ein Fall von ]:[AND-ScH~LLER-CHRISTIANscher Krankheit, Klinische Wochenschri ft

ester absolut genommen h6her als im normalen Gehirn (0,87--0,97 % feueht gegen 0,42 % feueht beim Normalgehirn), doeh ist hier aueh der Gehalt an freiem Cholesterin erheblich gr6ger, so dag ebenfa]ls ein Quotient yon 3,1 d,4 herauskommt und damit ein relatives l~berwiegen des freien Cholesterins. Es ergibt sich nun die Frage, ob es gesta t te t ist, diese Befunde fiir die Path ologie des SClt/3LLER-CIttllSTIAN- Gehirnes auszuwerten. Wir sind geneigt dies zu be- jahen, da wir in der obenangefiihrten Arbeit yon EPSTEIN aueh eine Analyse eines Gehirnes yon einem 20 Monate al ten M~dehen finden, das an einer NIE- ~ANN-PIcK-Erkrankung zugrtmde gegangen war. gTie bekannt , handelt es sieh hier um eine Lipoidose, die dureh das Uberwiegen yon Phosphat iden ausge- zeiehnet ist, welche naeh den neuesten Befunden yon KLEN~9, l0 das Sphingomyelin betreffen. Aueh beim NIEMAN~-I~c~-Gehirn ist der Quotient bedeutend gr61~er als beim Normalgehirn, entspreehend 19 s tar t 1,56, wobei aueh hier der Gesamteholesteringehalt sich im Rahmen des Normalen h/~lt (1,32 % Feucht- substanz bzw. 6,2% Trockensubstanz), so dab der hohe Quotient durch eine auBerordentlieh s tarke Verminderung der Cholesterinester zustande kommt . Wir neigen daher dazu, in dieser Verminderung der Cholesterinester einen charakterist ischen Befund fiir das versehiedene Verhalten des Cholesterinstoffweeh- sels bei Lipoidosen zu sehen.

2. Innere Organe. Von den inneren Organen wurden diejenigen untersueht , die sieh an dem Krankheitsbi ld der SCH~LL]~-CH~IST~ANschen Er- krankung vorwiegend beteiligen. Das waren in unse- r em Falle die Milz, die Leber, die Lunge und die Nieren. Es interessierte uns vor a l len Dingen die Frage, wie der Cholesteringehalt dieser Organe, d. h. des gesunden Gewebes dieser Organe sich verhi~lt. Es sollte festgestellt werden, ob dieses gesunde Gewebe aueh sehon irgendwelehe nachweisbaren Ver/inde- rungen des Cholesterinstoffwechsels in Richtung ~ der fiir die Cholesteringranulome charakteristischen zeigt. Die Tabelle 2 gibt die Ergebnisse unserer Unter- suchungen wieder.

Auch in diesem Falle wurden, soweit m6glich, Gewebsproben aus verschiedenen Teilen der Organe analysiert . Die (Jbereinstimmung der Werte ist auch hier sehr befriedigend, so dab unserer Ansicht nach die M6gliehkeit ausgeschlossen scheint, dag die pathologischen Stoffwechselver£nderungen nur Teile des gesunden Gewebes erfassen. Dies ist um so be- griindeter, da wir immer darauf aehteten, m6glichst auch eine Gewebsprobe zu analysieren aus unmittel- barer N/~he eines Granuloms.

Tabdle 2.

Organ

Milz . . . . 0,18 Milz . . . . 0,19 Milz . . . . 0,22 Leber . . . . 0,14 Lunge . . . . 0,21 Lunge . . . . 0,20 Niere . . . . 0,12 Niere . . . . 0,16

Freies Cholesterin

~ u c h ~ I Troeken- sub; :anz substanz%

0,85 0,93 1,03 0,59 1,45 1,42 0,46 0,62

eho/esterinester

:ffeueht- I Trocken- substanz ! substanz

% %

0,04 0,2I 0,04 0,19 0,05 0,27 0,02 0,09 0,07 0,47 0,05 0,33 0,03 0,t0 O,O2 O,09

Quotient

4,0 4,9 3,8 6,4 3,1 4,3 4,6 6,9

In allen untersuehten Organen tiberwiegt das ffeie Cholesterin die Cholesterinester um ein Mehr- faehes, so dab der Quotient hohe Werte annimmt. Wir machen also die interessante Feststellung, dab das gesunde Gewebe in bezug auf das Verh£1tnis des freien Cholesterins zum gebundenen sich aueh bei den yon Cholesteringranulomen befallenen Organen nor- mai verh~lt. Den gleiehen Befund maehte aueh BihcGE~ 2 bei seinem Fall SCH(~LLER-CttRISTIANseher Erkrankung, in dem er bei der Milz einen Cholesterin- quotienten von 3 und 2,19 und bei der Leber yon I0,8 und 7,7 land. EPSTEIN n gibt das Verh£1tnis des freien Cholesterins zum Cho]esterinester in der ge- sunden S~uglingsmilz mit 2,2 an, was im Vergleieh zu unserem Fall eine Verschiebung zugunsten der Cholesterinester bedeuten wiirde. SehlieBlieh linden wir in der Li te ra tur 2 weitere Analysen yon chole- steringranulomat6ser Milz, und zwar finder NATALI ~2 einen Quotienten yon 2,99, w~hrend GERSTEL ~3 einen solchen yon 3 finder. Alle diese Werte liegen im Be- reich der yon uns gefundenen, so dab dem etwas niedrigeren Quotienten fiir die gesunde S£uglingsmilz keinerlei Bedeutung beizumessen ist, da ja aueh im Fa]le yon Bi2tcG]~ ein ~hnlieher Quotient gefunden wurde. Wir haben uns schlieB]ieh die Frage vor- gelegt, ob nicht der Gesamteholesteringehalt der cholesteringranulomat6sen Organe gegeniiber den normalen Organen erh6ht ist. In der naehfolgenden Tabelle 3 stellen wir unsere Werte den in der L i te ra tu r gefundenen gegeniiber.

Tabelle 3.

Organ

Milz . . . . . . Leber . . . . . . Lunge . . . . . Niere . . . . . .

Gesamteholesterin der Feuchtsubstanz

normal %

0,20--0,30 0,15--0,40 0,33 --0,37 0,29 --2,43

NCH~L~ER-CHRISTIAN- sche Krankhei t

%

0,24 0,16 0,26 0,165

Man sieht also, dag auch der Gehalt an Gesamt- cholestcrin bei den Organen unseres Falles von SCHffLLE:a-CHmsTIaN nicht h6her liegt als derjenige normMer Organe. Bei der Milz liegt er an der unteren Grenze der Norm, ebenso bei der Leber. Bei der Lunge und besonders bei der Niere ist er sogar wesentlich niedriger. Es ist aber zu beriicksiehtigen, dab die obigen Werte fiir normale Organe sieh auf Erwachsene beziehen, w~hrend unsere Werte fiir die Organe eines kleinen Kindes gelten. Der Gehalt an Cholesterin n immt im allgemeinen im Verlaufe der Entwicklung zu, so dag wohl unseren niedrigen Werten keine pathologisehe Bedeutung zukommen d/irfte.

3. Cholesteringranulome. Als letzte Gruppe wurden sehlieBlieh die spezffisehen Granulome aus versehie- denen Teilen des Knoehensystems untersueht . Es interessierte tins vor allem, ob ein Untersehied im Gehalt an Cholesterin und Cholesterinester zwisehen den jfingeren und den £1teren Stadien der Granulome besteht und inwieweit die morphologisehen Befunde dureh die chemisehen 5fethoden best£tigt werden k6nnen. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 4 zusammengefagt .

Von den Tibiagranulationen lag so wenig Material vor, dab die Cholesterinester mi t der angewandterL

Jg. 27, t:[ef~ 21/22 1. Yuni 1"949 W. KuTseJzE~ u n d V. VILLA: E in Fa l l yon I-IA:ND-SCHfd'LLER-CHttISTIANscher K r a n k h e i t . ~ 7 ~

Methode nicht mit Sicherheit erfaBt werden konnten. Da bei der Ausfiihrung der Bestimmung mit Digito- 1fin kein Niederschlag entstand, kann mit Sicherheit angenommen werden, dab die Menge der Cholesterin- ester erheblich geringer ist sis bei den ffir den Femur angegebenen Werten.

Wie aus der Tabelte 4 ersiehttich, unterscheiden sich die yon uns untersuchten Granulomeziemlich

Tabelle 4. Granulome des Knochensystems.

Fretes C holesterin Choles~erines~er

~eucht- Troeken- Feucht- ] Trocken- Quo- ~ubstanz I substanz substanz substanz tien~

.% I % % %

Sch/ ide ldach . , 0,496 2,31 2,64 12,3 0,19 B e c k e n ( I ) . . . 0,32 - - 1,25 0,26 l ]ecken ( I I ) . 0,36 1,85 1,42 7 ~ 6 • 0,25 Becken ( I I I ) . . 0,37 1,91 1,78 9,25 0,21 :Femur. . . . . 0 ,025 0 , 1 4 0,0165 0,09 1,55 Tibia . . . . . 0,021 0,095

stark, so dab man sie in 2 Gruppen zusammenfassen kann. Die ersten 4 Granulome tilden eine Gruppe fiir sich; es handelt sich um ein Granulom aus dem Schadeldach und um 3 Granulome, die aus versehie- denen Teilen des Beckens herausgeschnitten win'den. Es sind typische Granulome, wie sie bei der Sc~ffLI~]~- C~nisTia~rschen Krankheit gefunden werden. Die chemische Analyse brachte dasselbe Ergebnis wie es schon in der Literatur bekannt ist. Die Granulome sind sehr cho]esterinreich (der Gesamtcholesterin- gehalt betri£gt bis 14,6% der Trockensubstanz). Die chsrakteristische ErhShung der Cholesterinester ist stsrk ausgepr/igt, so dab der Quotient den auBer- ordentlieh niedrigen Wert yon etwa 0,2 zeigt. Die Grsnulome des Beckens unterscheiden sich fibrigens untereinander ziemlich stark, sowohl im Cholesterin- reichtum, wie afich in der Menge der Cholesterinester; interessanterweise nehmen die Cholesterinester viel st/irker zu, als das Gesamtcholesterin, so dab das cholesterinreichste Granulom gleichzei~ig den nie- drigsten Quotienten zeigt. Die zweite Gruppe yon Granu]omen fgllt durch eine auBerordentliche Armut an Cholesterin auf. So betri~gt das Gesamtcholesterin des Granuloms aus dem Femur nur 0,23% der Trockensubstanz, w/~hrend das Granulom aus der Tibia noch weniger enth~lt. Besonders interessaIft ist aber die Tatsache, dab hier das Verh/iltnis ge- bundenes Cholesterin zu freiem Cholesterin-~ich um- gekehrt hat, da das freie Cholesterin wie bei den normalen Gewcben iiberwiegt. Die Menge des Gesamt- cho]esterins liegt sogar erheblich unter dem Gesamt- cholesterin der normalen Organe. Es handelt sich also offenbar um die Frfihstadien der Granulom- bildung, bei denen die histologische Untersuehung schon eindeutig Armut an Lipoiden nachgewiesen hat.

Diskussion. J3ei der chemischen Untersuchung unseres Falles y o n SCttUL:LEI~-CHxCISTIAN kommen wir zu folgenden Ergebnissen. Die Organe unterseheiden sich weder im Cholesteringehalt noch in der Vertei- lung des Cholesterins auf freies und Estereholesterin yon normalen Orgsnen~ Auch im Zentrdlnerven- system, welches das bei weitem cholesterinreichste Organ des menschlichen K6rpers ist, linden wir nichts was uns gestatten wiirde, ein wesentliches Abweichen yon den normalen Verh/£1tnissen anzunehmen (wenn wit yon der erw~hnten Verminderung der Cholesterin- ester absehen), tlei den Granulomen machen wir

dagegen die interessante Feststellung, dag die cha- rakteristisehe chemische Zusammensetzung derselben, die durch das augerordentliche ~berwiegen des ge- bundenen Cholesterins ausgezeichnet is t , nicht yon Anfang an vorhanden ist, sondern wa.hrscheinlich erst im Laufe tier Entwicklung der Granulome sich ausbildet. Mit der Zunahme des Cholesterins nimmt der Gehalt an gebundenem Cholesterin augerordent- lich stark zu, so dab die cholesterinreichsten Granu- lome gleichzeitig such den niedrigsten Quotienten zeigen.

Diese Befunde sprechen unserer Ansicht nach gegen eine allgemeine Lipoid- odor Cholesterinstoff- wechselst6rung. Es ist schwer verst~ndiich, warum bei einer so ausgesprochenen Cholesterinstoffwechset- stSrung - - als allgemeine StoffwechselstSrung des gesamten Organismus betrachtet - - nicht auch die inneren Organe und besonders alas cholesterinreichste Organ, das Gehirn, daran beteiligt sind. Denn wir linden, dab sowohl das Gehirn wie such die inneren Organe in ihrem Cholesteringehslt und im Verhaltnis des gebundenen zum freien Cholesterin nicht ver- /~ndert sind. Eher weisen einzelne Organe, wie die Lunge und die Niere, einen niedrigeren Cholesterin- gehalt als normal auf. Selbst die Leber, yon der man allgemein annimmt, dab sie am Fett--und Lipoid- stoffwechsel und insbesondere an der Entstehung des Cholesterins wesentlich beteiligt ist, zeigt einen Quotienten yon 6,4. Man w/~re eher geneigt anzu- nehmen, dab eine Abwanderung des Cholesterins in die spezifischen Granulationen stattfindet, ohne dab im fibrigen der Cholesterinstoffwechsel des Gesamt- organismus wesenttich ver£ndert w/~re.

Dagegen sieht es so aus, Ms wenn mit der Anreiche- rung des Cholesterins in den Granulationen gleich- zeitig eine St6rung dieses Stoffwechselprozesses ein- herginge. Die jungen Granulationen sind noch sehr cholesterinarm und weisen eine Verteilung desselben auf, wie sie dem normalen Gewebe entspricht. Mit dcr Vermehrung des Gesamtcholesterins verschiebt sich dieses VerMltnis radikal zugunsten der Chole- sterinester. Es schehlt uns daher unwahrscheinlich, wenn im Sinne tier Stoffwechseltheorie der SCHOLL~- Cm~ISWIA~schen Erkrankung angenommen wird, dab die Lipoidspeicherung das Primare und die Granula- tionsbildung erst die Folge dieser Lipoidspek;herung sein soll, welche sozusagen erst dutch den l~eiz des sich anh/~uYenden Cholesterins entsteht.

Wir neigen daher eher dazu, anzunehmen, dab die Granulationen durch irgendeine andere Ursache ent- stehen und dag dann sp/~ter in ihnen Cholesterin ge- speichert wird. Allerdings sieht es so aus, als oh mit dieser Speicherung des Cholesterins eine Stoffwechsel- st6rung verbunden w/~re, die sich darin/~ugert, dab die Cholesterinester viel starker gespeichert Werden, als das freie Cholesterin. Dies ergibt sich aus dem Vergleich mit den Verh/~ltnissen in den normalen Geweben und in den Granulomen anderer Provenienz. Wir linden n/~mlich such in den normalen Geweben immer ~deder, dab die cholesterinreicheren Gewebe mehr gebnndenes Cholesterin enthslten sis die cholesterin~rmeren; so im Zentralnervensystem, wo in der grauen Substanz mit einem GesamtchoIesterin- gehalt zwischen 5,8% und 7,5% (Trockengewicht) ein Quotient zwischen 7 und 8 zu finden ist, w/~hrend in der weiBen Substanz mit einem Gesamtcholesterin- gehMt zwischen 15 % und etwa 20 % (Trockengewicht)

374 w . KUTSCHER und V. VRL~: E in Fall van ~:[A:ND-SCHi)LLER-CHRISTIANscher Krankhei t . Kltnisohe Wochenschrift

ein Quotient zwischen 3 und 4 zu finden ist. Xhnlich liegen die ~inge bei den inneren Organen, wo z. B. die Leber bei einem Gesamtcholesteringehalt yon 0,68% (Troekengewicht) einen Quotienten yon 6,4, wahrend die Lunge bei einem Gesamteholesterin- gehalt yon etwa 1,8 % einen solchen yon 3--4 und die I~iere mit etwa 1,2% Gcsamtcholesterin einen Quo- t ienten yon etwa 4 aufweist. Betrachten wir dagegen die vonDI~SCH~LU. Mitarb. untersuehtenXanthome eines Falles yon prim~rer essentieller Xanthomatose, so stellen wir ~est, dal~ diese Granulome noch erheblich reicher an Gesamtcholesterin waren als die unsrigen. W/~hrend unsere Granulome 2 ,15%~3,13% Ge- samtcholesterin enthalten, haben die yon D~SC~mL ana]ysierten Xanthome 3,7% and 6,82% Gesamt- cho]esterin (berechnet auf das Feuchtgewieht). Bei diesen Xanthomen ist abet der Quotient betr/~chtlich hSher als 1, d. h. es fiberwiegt das freie Cholesterin, wahrend bei den Granulomen der S C H ~ r ~ - C H ~ - ST~A~cschen Erkankung das gebundene ChoIesterin fiberwiegt.

Zusammen/asse~d kSnnen wir folgendes sagen: Es scheint uns, dal~ eine Zunahme des Gesamtehole. sterins mit einer starkeren Zunahme der Cholesterin- .ester einhergeht, doch ist sowohl bei no~malen Orga- hen als auch bei pathologischen cholesterinreichen Gebilden diese Verschiebung in der Verteilung der beiden Substanzen nicht sehr gro$, indem das freie Cholesterin stets mehr oder weniger stark fiberwiegt. Im Falle der C:rm~sT~x~c-Scr~t~Lnr~schen GranuIome scheint dieser Vorgang wesentlich gestSrt zu sein, da hier die Cholesterinester urn so st/irker iiberwiegen, je mehr Gesamtcholesterin vorhanden ist. Es ware interessant festzuste]len, wie die Dinge bei anderen pathologischen Vorgangen, z. B: bei der Arterio- slderose liegen. Es ist durchaus mSglich, da$ man such andere paehologische Zustande mit einem ahnlichen Verhalten linden wird. In der Li teratur linden wit eine Angabe bei einer atheromatSsen Aorta, bei der bei einem Gesamtcholesteringehalt von 1,4--1,8% ein Quotient yon 0,85---0,70 gefunden wurde la. Also such bier ist ein leichtes ~dberwiegen der Ester festzustellen.

Wir neigen dazu, diese Tatsachen wie fotgt zu erklaren: Die Speicherung oder die Neubildung yon Cholesterin (oder nur einer dieser beiden Vorgange) verlauft, fiber die Stufe der Cholesterinester, die unter normalen Bedingungen nach ihrer Entstehung auf- gespalten werden und in freies Cholesterin iibergehen. Im Falle der SC~r~-CH~IST~A~schen Erkrankung ist der Vorgang der Cholesterinspeicherung (oder der Cholesterinneubildung) selbst nicht gestSrt; dagegen sieht es so aus, als wenn die Fahigkeit zur Zerlegung der Cholesterinester mehr oder weniger vollst~ndig, verloren gegangen ware. Daher reichern sieh bier die Cholesterinester an.

Greifen wir nun auf die i m Anfang dargelegte neue Theorie fiber die Rolle des Cholesterins im Fettstoff- wechsel zurfiek, so mtiSte man annehmen, dal~ inner- halb der Zellen der spezifischen Granulome die intra- cehuN~re Esterase, die die Cholesterinester spaltet, fehlt. So wird das Cholesterin - - mit oder ohne eine gleichzeitige StSrung des Fettstoffweehsels - - extra- cellular als Cholesterinester gebunden und im Zell- innern, mangels des esterspaltenden Fermentes, als

Cholesterinester abgelagert. Es handeIt sieh also nieht um eine humorate, sondern um eine cellulare CholesterinstoffwechselstSrung.

Es kann sich aber such um das Auftreten tier esterbildenden Esterase innerhalb der ZeIlen handeln. Wit mfissen dabei yon der Tatsache ausgehen, da$ beide Fermente sich nur geringffigig unterscheiden, und da$ diese Unterschiede nur dutch Begleitstoffe bedingt sein kSnnen, d. h. da$ es sich tats/~chlich um ein und dasselbe Ferment handeln kann, welches je nach den /~ul3eren Bedingungen entweder syntheti- sierend oder spaltend wirkt. Dann ware die cellulare CholesterinstoffwechselstSrung ein Umschlagen der normalen spaltenden Wirkung in eine synthetisie- rende. Eine Entscheidung dieser Fragen kann nur eine Untersuchung des VerhaItens der Cholesterin- esterase bei der S c ~ L n ~ - C ~ S T ~ s c h e n Erkran- kung bringen.

Es bleibt uns nut noeh iibrig die Beobachtung yon A~OLD zu deuten, die darin besteht, dal3 man in den Zellen der jungen Granulome des Frfihstadiums mit Sudan I I I schon eine Speicherung yon Fett- und Lipoidsubstanzen nachweisen kann. Hier besteht offenbar ein Gegensatz zu unseren Befunden, da unsere Bestimmungen yon Gesamtcholesterin in den jungen Granulomen sehr geringe Werte ergaben, die niedriger sind als der Cholesteringehalt normaler Organe. Die schwach positive Sudan III-F/~rbung kann also nieht dureh eine Speieherung yon Chole- sterin hervorgerufen worden sein. ~Vir machen aber darauf a~ffmerksam, dab es noch immer unbekannt ist, aus welchen Stoffen das Cholesterin im KSrper gebildet wird, und dab man wohl annehmen daft, da$ die Vorstufe des Cholesterins irgendein hSher- molekularer ungesattigter Kohlenwasserstoff yon der Art des Squalen oder eine hShere ungesattigte Fet t- s/~ure ist. Den Befund von ARNOLD deuten wir daher folgendermaSen: In den jungen Granulomen des Frfihstadiums hauft sich die Vorstufe des Chole- sterins an, w'odurch die blal~rote Sudan I I I -Farbung erldart w/~re. In einem gewisszn Entwicklungssta- dium der Granulome finder dann eine verstark%e Umwandlung dieser Vorstufe in das eigentliehe Cholesterin start, was der Lipoidphanerose der Patho- logen entspreehen wiirde. Es w~re sehr interessant, wenn es gelingen wiirde, dieses unbekannte Lipoid, welches wir auf Grund der histologischen Befunde in den Granutomen der Friihstadien annehmen, chemisch nachzuweisen. Vielleicht ware damit eine ffir die Erkl£rung der SCHt)LL~-CI~ISTIA~scher Krankhei t zugrundeliegenden StoffwechselstSrung besonders wichtige Feststellung getroffen.

Wit sind Herrn Prof. Dr. E. Ro~L~, Basel, fiir die grol~ztigige Unterstittzung unserer Arbeit durch ~J-berlassung yon Chemikalien zu groBem Dank verpflichtet.

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