Untersuchungen zur Pharmakologie der Wärmeregulation

A~ch. exI:er. Path. u. Pharmakol., Bd. 209, S. 104--129 (1950).

Aus dem Pharmakologischen Institut der Medizinischen Akademie Diisseldorf (Direktor: Prof. Dr. tI. WEESE),

Untersnehnngen zur Pharmakologie der Whrmeregulation. I. Mitteilung.

[3ber den Wirkungsmechanismus und die Angriffspunkte der Narkotika, Krampfgifte und Antipyretika +.

Von FRIEI)RICH BRUNS, FRITZ HAHN und WtLLI SCHnJD.

Mit 11 Textabbildungen.

(Eingegangen am 25. Jun i 1949.)

Bekanntlich vermSgen sowohl Narkotika als aueh gewisse Krampf- gifte, also Stoffe yon gegens~tzlichem pharmakologisehen Grund- charakter, die KSrpertempera.tur zu senken. Diese Tatsaehe hat zur Folge gehabt, dab fiber den Wirkungsmechanismus der Antipyretika ein Zwiespalt der Meinungen entstanden ist. Noch heute ist es anent- schieden, ob man diese Stoffe nach dem Vorgange SOHMIEDEBERGS und H. H. !V[EYERS als , ,Fiebernarkotika" auffassen oder ob man sie hinsichtlich ihrer Temperaturwirkung an die Seite der Krampfgii~e stellen soll, wie FREV~D es will.

Eine Entscheidung in dieser Frage ist nicht mSglich durch Riick- schlfisse aus dem a llgemeinen Wirkungscharakter der Antipyretika, da in ihnen in je nach der chemischen Konstitution wechselnder Pro- portion sowohl erregende als auch liihmende Wirkungskomponenten vereinigt sind. Das Problem muB also direkt angefaBt werden.

Wenn man feststellen will, ob ein Stoff bei einer bestimmten Wir- kung eine erregende oder l~thmende Eigenschaft entfaltet, kann man priifen, ob die Kombination mit einem Stoff yon bekanntem (erregenden oder l~thmenden) Wirkungscharakter einen Synergismus oder Ant- agonismus ergibt. Jim Falle der temperatursenkenden Stoffe besveht aber die Schwierigkeit, da6 man bei diesem Vorgehen in jedem Falle einen Synergismus erwarten k6nnte, da ja sowohl erregende als aueh 1/~hmende Stoffe zu dem gleichen Effekt ftihren kSnnen. In der Tat hat HARNACK gefunden, dab Narkotika und Krampfgifte in bezug auf die Temperatur nicht wie sonst Antag0nisten, sondern Synergisten sind.

Neuere Untersuchungen haben abet zu einem ganz anderen Ergebnis geftihrt. Sowohl die Versuche yon ROSEZ~THAL und WALLACH wie eigene Versuche [ H ~ (1)] und diejenigen unserer Mitarbeiterin RosE~- ~URG, ferner diejenigen yon ]~OLOS~ITS haben ergeben, dab die Ktihl-

* tterrn Prof. ])r. F. ]~ICItHOLTZ zum 60. Geburtstag.

Narkotik~, Krampfgifte, Antipyretika. 105

wirkung der Krampfgifte Pikrotoxin nnd Cardiazol durch gewisse Nar- kotika aufzuheben ist. Es besteht also hier doch ein Antagonismus, der auch vSllig reziprok ist wie es dem Narkotikum-Krampfgift- antagonismus im allgemeinen zukommt; denn auch die Temperatur- senkung in der Narkose wird dutch Krampfgifte verhindert (ROSENTHAL und ~TALLAC~) oder wieder beseitigt [HAHN (1)]. Bei dieser Sachlage abet muflte es m6glich sein, dutch gleichzeitige Anwe,t~ung yon Narkoticis und Antipyreticis /estzustellen, ob der Temperaturwirlcung der Anti- pyretika Erregungs- oder L~ihmungswirkungen zugrunde liegen. ~ber solche Versuche zu berichten, war das. Hauptziel dieser Arbeit.

Um abet eine geeignete ]3asis ftir die geplanten Antipyretikaver- suche zu schaffen, muBte zuvor der Narkotikum-Krampfgiftantagonis- mus einer genaueren Analyse unterzogen werden. Auch die dabei erhaltenen Ergebnisse erwiesen sich von allgemeinerer ]3edeutung ftir die Pharmakologie und Physiologie des Wgrmeregulationssystems (WRS).

Aus den bisherigen Erfahrungen in der Literatur ergibt sich nur, dal~ die Narkoseart yon entseheidender ]3edeutung ffir die Hemmung der Kiihlkrampfgifte ist. Wiihrend z. ]3. Urethan und Chloralhydrat wirkungslos sind, haben Barbiturs~uren eine starke Wirkung. Un- gekl~rt ist die quantitative SeRe dieser Hemmungswirkung. ]3isher haben alle Autoren mit hohen, d. h. vollnarkotischen Dosen gearbeitet. (~OSE~T~AL Und WALn,tC~ benutzten z. ]3. yon dem auch yon uns ver- wandten Veronal 200 mg/kg). Unbekannt sind die minimal wirksamen Dosen, obwohl ihnen ein besonderes Interesse zukommt.

Auf der Basis der HA~NACKschen ]3efunde wurde ~llgemein die Wh'kung der Narkotika als Ausdruck der elektiven L£hmung eines sog. W~irmezentrums, die Krampfgiftwirkung als Ausdruek einer elek- riven Erregung eines sog. Kiihlzentrums angesehen. Wir verdanken aber TItAUEI¢ (1) die Krit ik an der Vorstellung, dab aus der Wirkung der Narkotika auf die KSrpertemperatur etwas ]3eweisendes fiir die~ Existenz eines elektiv beeinflul~baren W~rmezentrums a.usgesagt werden kann. Er vermiBte wesentiiche Ziige einer elektiven Narkosewirkung auf das sog. W~rmezentrum, indem er zeigen konnte, dab der narkotische Temperaturabfall eine einfache Funktion der allgemeinnarkotisehen Li~hmung ist und dab er unabhi~ngig yon der Art des Narkotikums verli~uft,. Noch kurz vorher wurde yon SKOWR6~SKI die Behauptung aus- gesprochen, dal~ der ]3eginn des Temperaturabfalls der eigentlichen Narkose vorausgehe und dal~ die Wirkung der Narkotika auf ~ieber- gifte yon der Art des Narkotikums abhiingig sei, was Tt~AvE~ auch widerlegen konnte.

Zur Frage der Existenz eines ,Kiih]zentrums" hat T~Au~R keine Stellung genommen. Es dri~ngt sich abet sehr die Frage auf, welchen Gesetzm~figkeiten die Wirkung der Narkotika auf den Kiihlgfft-

106 FRIEDR1CK BRU~S, FRITZ ttAH~- und WILLI SCHILD:

mechanismus fo]gt. Lassen sich diese vie]leieht mi t der Exis tenz eines ,Ki ihlzentrums" eher in Einkl,~ng br ingen ?

I n der Ta t spielt , wie schon festgestel l t , die yon TnACER in seinen Versuchen vermil~te Abhi~ngigkeit der Narkosewirkung yon der A r t des N a r k o t i k u m s in dem Narko t ikum-Ki ih lg i f t an t agon i smus eine wesent- l iche Rolle. Es fehlte nur noch der Beweis ffir eine Unabh~ingigkeit yon der Tiefe der Al lgemeinnarkose . Diese kSnnte be im Vortiegen einer aus- gesprochen e lekt iven Narkosewi rkung dar in zum Ausdruck kommen, da[~ die H e m m u n g der Kf ih lkrampfg i f te schon durch subna rko t i s che Dosen geeigneter N a r k o t i k a vor sich gehe. D a m i t wiire aber eine vSllige Umwalzung der , ,klassischen" Anschauung vollzogen, da. man n icht mehr von einem e lekt iven Einflul~ der Na.rkotika au f das ,,W~irme- zen t rum" , sondern yon einem e lek t iven Einflu[3 auf das , ,K i ih l zen t rum" spreehen m/iBte.

So]lte diese E r w a r t u n g zutreffen, so miil~te man ~:on zwei g rund- s~tzlich verschiedenen W i r k u n g e n der Narkose auf das W R S sprechen, je nachdem es sich um die Ausscha l tung t empera tu r s t e ige rnde r oder t e m p e r a t u r s e n k e n d e r Mech~,nismen bzw. Gif ten hande l t . Da.mit wi i rde es aueh m6glieh sein, zum Problem des DunJismus in der S t r u k t u r des W R S Ste l lung zu nehmen, ein Problem, das in den THAUERscher~ Unte r suehungen fiber die Narkosewi rkung n ieh t e r5r te r t worden ist .

U m diese Frageia zu pri ifen, wird im folgenden d e r Einf!ul~ subna rko t i scher N a r k o t i k u m d o s e n auf Kf ih lk rampfg i f t e de r W i r k u n g de r gleichen Dosen au f F ieberg i f te gegenfibergestel l t . Auf diese Weise s ind beide Tei lgebiete des Wt~S un te r ~ergleiehbare Bedingungen gesetz t , n~imlich in den Zus t and einer geste iger ten TStigkei t . H ie ran schlieBerl sich dann die Ant ipyre t . ikaversuehe an.

W i r ve rwende ten als Kf ih lk rampfg i f t e Cardiazo] und I ' i k ro tox in , als F ieberg i f te Povrifer, als A n t i p y r e t i k a P y r a m i d o n und Phenacet in , a l~

~Narko t ikum Veronal in F o r m des Natriumsa.lzes, in ~inigen Versucher~ t~uch U r e t h a n .

Allgemeines zur Methodik der Versuche.

Versuchst iere waren K a n i n e h e n beiderlei Gesehlechts. Aus zei t- bedingtel~ Griin(len mul3ten Tiere verschiedener Rassen ve rwende t werden. Das Gewicht lag i iberwiegend zwischen 2 und 3 kg.

Am Abend vor dem Versuchstag kamen die Tiere in den Versuchsraum, wo sie bis zum Ende des Versuches ohne Nahrung blieben, l~er 1Raum war m6glichst genau auf 20 o C eingestellt. Zum Aufenthalt diente je Tier ein kleiner, luftiger Kafig.

Die Versuche wurden zwischen den beiden physiologischen Temperatur- maxima, die beim Kaninchen morgens zwischen 9 und 10 Uhr und abends zwischen 20 und 22 Uhr liegen, durehgefiihrt. Temloeraturmessung mit dem tiblichen Quecksilbermaximalthermometer der Klinik, das stets gleichm/iBig tier (4 cm) in das Rektum eingefiihrt wurde. Dauer der Messung: 5 min. Abstand zwischen den Messungen: gew6hnlich 20 min, bei den Phenacetinversuchen 40 min.

Narkotika, Krampfgifte, Antipyretika. 107

I. Wirkung kleiner Veronaldosen au/ die K6rpertemperatur.

Wir geben zungehst ehmn Uberblick fiber die Temperaturwirkung der in dieser Arbeit zur Kombination mit den Kfihlgiften und :Fieber- giften gebrauehten Veronaldosen, um darzustellen, yon weleher Grenze an man mit einer eigenen Wirkung des Veronals auf die K5rpertempera- tur rechnen muB. Wir haben hauptsgehlich Dosen yon 10--120 mg/kg subkutan in 5%iger L6sung als Natriumsalz in den Kombinations- versuchen verwandt. Die folgende Tabelle zeigt die Wirkung yon 40, 60, 80 und ]20 mg/kg Veronal (Tabelle 1) an Tieren, die auch zu den Kombinationsversuehen verwendet wurden.

Da nach den Er-

fahrungen der Literatur Temperatursenkung (THAuF,~, PLAUT) und in °o

eigenen Erf&hrungen die Sehwankungen der Ta- 0,0 -0,25 gestemperatur des Ka- 0,3 --0,5 ninchens bis zu 0,50 0,55-0,75

0,8 --1,0 betragen k6nnen, sind 1,05-1,25 nur dariiber hinaus- 1,3 --1,5 gehende Werte sicher 1,55-1,75

1,8 --2,0 zu verwerten. Danaeh 2,05--2,25 wgre die unterste sieher

Tabelle 1. Maximale Temperatursenkung nach verschiedenen Veronaldosen.

wirksame Veronaldosis mi~ 80 mg/kg a nzusetzen.

Veronaldoeis in ~: ~ ' /k .

40 60 [ 8 0 1 1 2 0

Z ~hl de r Tm, e

,5 i ll

1

1 1

1 1 1 1 1

Der Eindruck, dab es sich bei der scheinbaren Wirkung der kleinen Dosen nur um nattir- liche Temperaturschwankungen handelt, wird verstgrkt durch die Tat- sache, dab in Wirklichkeit der Temperaturver]auf nach den kleineren Dosen sowohl nach oben wie nach unten Ausschlgge zeigte. Dies kommt in der Tabelle nicht zum Ausdruck, da wir hier nur die Senkungen beriicksichtigt haben, dagegen gut an einem grSBeren Tiermaterial in der Tabe]le 2. Es handelt sich um die Temperaturgnderungen, die sich 40 rain nach einer Veronal- bzw. einer znr Kontrolle dienenden einfachen NaC1-Spritze ergaben. Diese Werte haben wir den im folgenden zu be- sprechenden Kombinationsversuchen entnommen, wo wir gewShnlieh das Kiihlgift 40 rain nach einer Veronalinjektion verabreichten.

Tabelle 2 lehrt, dal~ zu einem bestimmten Zeitpunkt naeh der Injektion yon 40--60 mg/kg Veronal im groBen und ganzen das AusmaB der Temperaturstreuung nach beiden Seiten yon tier Nulla.ge dasselbe ist wie nach NaCl-Injektion. Selbstverstgndlieh haben diese Veronal- dosen auch noeh keine erkennbaren allgemein-narkotischen Wirkungen.

Auf Grund dieser Festste]lung konnten wir bei den Kombinationsversuchen als Ausgangsbasis zur Berechnung des Veronalhemmungseffektes die 40 min nach der Veronalinjektion, d. h. zur Zeit der Xfihlgiftinjektion herrschende Temperatur

108 FtCIEDRICtt BRUNS, FRITZ HAhN und WILLI SCHILD:

Tabelle 2. Ein/lu/3 yon Veronal- un~l NaCl-In]elction au/ die K6rpertemperatur.

I n j e k t i o n s g u t

l~aCl . . . . . . 40 mg/kg Veronal 60 mg/kg Verenal

T e m p e r a t u r f i n d e r u n g n a c h 40 r a in i n o G

V e r s u c h o

H ~ t u f i u k e i t ~ w e r t e i n %

J i 17,5 125,2 ' 16,5 1,1 , ] , l ] 1,1 1,1 4,3 20,0 ]1 ,0 1,1 - - 91 . . . . . . . 23 13,6 318 273 13,6 4,5 6,9 44

! I 0,7 0,6 4,6 1 ,0 17,0124,si20,9110, 5,2 o ) 153

zugrunde legen. Von dieser Basis aus wurde der Temperaturabfall nach der Kfihl- giftinjektion gemessen und in Vergleieh gesetzt zu den entspreehenden Kontroll- versuchen nlit vorausgehender ~NaCl-Injektion. Die Differenz der Werte ist dann ein genaues MaB der Hemmungswirkung des Veronals. W/~re jedoeh durch das Veronal nach 40 min die Temperatur bereits weuentlich gesenkt, so kOnnte der yon diesem Moment an gemessene Ktihlgifteffekt nicht mehr zur Bereehnung der genauen Hemnmngswirkung des Veronals dienen. Es k6nnte ja bei bereits gesenkter Ausgangsbasis der abgeschw/~chte Kfihlgifteffekt - - zum mindesten teilweise - - als Ausdruck einer gtiltigen Ausgangswertbeziehung aufgefal~t werden. Von einer sicheren (jedoeh quantitativ unbestimmten) Hemmungs- wirkung des Veronals k6nnte man in einem solchen Falle nur dann reden, werm die gesamte, d.h. bereits von der vorausgehenden Veronalinjektion an gerech- neten Temperatursenkung nicht das AusmaI~ der reinen Ktihlgiftwirkung ohne Veronal erreicht. Es ergibt sich aus dieser Betrachtung auch, dab unser Bemiihen, die Wirkung selbst nicht temperatursenkender Dosen auf die Kfihlgiftwirkung zu studieren, den Vorzug vor den in der Literatur mit hohen .Narkotikumdosen ausgeftihrten Versuehen verdient.

I I . Versuche mit Pikrotoxin .

Diese Versuche wurden an 48 Kan inchen durchgefi ihrt . Die subkutan verabre ichte Dosis betrug 0,8 mg/kg P ikro tox in in 0,05%iger

LSsung. Das sind 50% der mi t t le ren subkuta.nea Krampfdosis . An den Tieren wurde mindestens je einmal sowohl eine Tes tung mi t Pikro- tox in allein als auch eine mi t P ik ro tox in 40 min nach vorausgehender

Veronal in jekt ion vorgenommen. In den Versuchen mit P ikro tox in ohne Veronal t r a t an die Stelle des Veronals eine NaC1-Spritze gleichen Volumens. Bei der Hal f te tier Tiere wurde zuerst P ik ro tox in ohne

Veronal und 8 Tage sp/£ter die Verona l -P ikro tox inkombina t ion unter- sucht. Bei der anderen H/~|fte der Tiere war die l~eihenfolge der Ver-

suchsanordnung umgekehr t .

Auf diese Weise wollten wir die MSgliehkeit eines systematischen Fehlers durch Gew6hnung oder Sensibilisierung ausschliel~en. Es ergaben allerdings eine Reihe von Versuchen, in denen wir in 8t~gigen Intervallen nur Pikrotoxin am gleichen Tiere mehrmals prfiften, dab bei Einhaltung dieses Intervalles diese Bedenken nieht in Betraeht kommen.

Die Reaktionsfi~higkeit eines Tieres auf P ik ro tox in ist v ie lmehr eine re la t iv kons tan te biologische GrSBe, wie I-[An~" (1) es schon fiir die


Ki ih lwirkung des Cardiazols u n d BIEtlLER fiir die Cardiazolkr~mpf- schwelle beschrieben hat .

Die folgende Tabelle li~Bt erkennen, dag die individuelle Empf ind- lichkeit der einzelnen K a n i n e h e n auf P ikro toxin innerha lb weiter Grenzen schwankt (Tabelle 31. Hierfiir k o n n t e n wir Untersehiede in der Ausgangs tempera tur tier Tiere ebensowenig als verantwort l iehe Fak to ren e rkennea wie die Untersehiede im Gewicht. Die Ausgangs- t empera tu r lag 38mal zwischen 39 und 39,5 °.

Bei dem kleineren Teil der Tiere, bei dem wir Pikrotoxin mehrmals prfiften, wurde nieht der Mittelwert, sondern der jeweils beim ersten 3{~l erhMtene Weft benutzt, da nur dieser das gleiehe statistisehe Gewicht hat wie der an einem Tier bei nur ein- maliger Messung erhMtene. Schw~ehe Senkungen (unter 0,5 ° C) w~ren natiirlich nicht immer sieher als reelle Effekte zu werten, da sie in den Bereich der nat/irlichen Temperaturschw~nkungen fallen.

:Der Verlauf der Temperaturkurve unter Pikrotoxin ist, worauf an anderer Stelle [ttAHN (1)] 0,15 hingewiesen wurde, d~4ureh gekennzeichnet, dab 0,35 die Senkung erst nach einer Latenz yon etw~ 0,55 20 min einsetzt. Das Maximum der Senkung 0,75 war in ~/a der F~lle naeh 60--80 min erreieht. 0,95 Bei dem Rest dauerte es entweder weniger lang 1,15 (40 rain) oder l~nger (100--200 rain), wobei das ] ,35 Ausma[~ der Senkung eine Rolle spielte. Die 1,55

1,75 Riickkehr zur Norm vollzog sich in der Hi~lfte 1,95 der F~lle im Verlauf yon 100 min, bei der an- 2,0 deren Hi~lfte innerhalb 120--200 rain.

Tabelle 3. Temperatursenlcung nach 0,8 mg/kg Pikrotoxin subkutan bei 48 Kaninchen.

T e m P e r a t u r - Z a h l s e n k u n g e n

b i s 0 C d e r T i e r e

An die Tempera tu r senkung schlieBt sich eine Steigerung an, die in unseren Versuchen ziemlieh gleiehm~13ig zwischen 0,25 u n d 1,50 streute. Sie ist als eine direkte I~eizwirkung des Pikrotoxins und nieht als eine sekund~re Gegenregulat ion auf die Senkung aufzufassen , denn sie t r i t t , wie noeh gezeigt wird, aueh naeh Ausl6sehung der t empera tu r senkenden Komponent.e dureh Veronal auf.

Die aus den Werten der Tabelle 3 sieh ergebende flaehe Verteilungskurve folgt nicht dem Verlauf einer idealen GauB-Verteilung. Aueh bei logarithmischer Merk- malseinteilung l~l~t sieh mit ttilfe yon Wahrscheinlichkeitspapier eine Auf- splitterung in mindestens zwei Teilkollektive nachweisen. Es liegen also unserem Tiermaterial mehrere Gruppen yon versehiedener Verteilung der Pikrotoxin- empfindliehkeit zugrunde. Aus diesem Grunde ist es aueh nieht sinnvoll, aus den obigen Werten den arithme~ischen )/[ittelwert zu berechnen und mit ltilfe der Fehlerquadrate die slgnifikante Differenz gegeniiber den aus den Veronal-Pikro- toxinversuchen errechneten Mittelwerten zu bestimmen.

Wie verli~uft n u n die Tempera tu rkurve bei einem mi t P ikro toxin vergif teten Tier, das un te r der Wi rkung einer sehwaehen Veronaldosis s teht ? Abb. I gibt hierfiir an H a n d eines Beispiels Auskunf t . Man er- kenn t , d a b die Verona!menge yon 60 mg/kg, die fiir sieh aUein keinen

110 FRIEDRICII BRUNS, FRITZ :HAHN u n d WILLI SCItlLD:

EinfluB auf die K6rpertemperatur hat, die Temperatursenkung durch Pikrotoxin v611ig auslSscht. Dagegen ist die anschlieBende Temperatur- steigerung unver~indert erhalten.

lJber die Gesamtheit der Versuche mit verschiedenen Veronaldosen orientiert die Abb. 2. Hier sind in graphischer Darstellung die an den einzelnen Tieren erhaltenen Temperatnrsenkungen naeh Veronalgaben (Ordinate) in :Beziehung zu den am gleiehen Tier erhaltenen Senkungen ohne Verona] (Abszisse) gesetzt. Die Punkte, die auf der eingezeichneten Diagonalen ]iegen, zeigen einen fehlenden Hemmungseffekt an, Punkte

o r t V e r o n a / ( ' 6 0 r n ~ i / k g s u t c . . . ) + Na,CL k~ , ; - - - ~ - . . , ,' • "" . . , ~ V e / ' o n t T / ÷ N I K P O I ' O x I n

, , ~ , ~ rP+'kro,*oxin , aSrr~ilk¢ .," 7" i !

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340 ~/ 37,5

3.,_ 07~ 1 2 3 ~ s s 7 Slunden

Abb. 1. I~an inchen 228. EinfluB ~-on Yerona] auf die T e m p e r a t u r w i r k u n g des P ikro tox ins .

fiber der Diagonalen sogar e~ne Verstarkung durch Veronal. Die Punkte unter der Diagonalen bedeuten dagegen Hemmung, die bei Lage der Punkte auf der Abszisse ~ollst~ndig ist. Die Tiere, die ohne Veronal Senkungswerte unter 0,50 ergaben, sind fortgelassen.

Es ergibt sich aus der Abb. 2, da~ schon bei den kleinen Veronal- dosen yon 10 und 20 mg/kg die Mehrzahl der Ergebnisse nnter der Dia- gonalen liegen. Durch 30 und 40 mg Veronal wird in allen t~allen eine Hemmung bewirkt, die in der tt~lfte der F~lle praktisch vollst~ndig ist. Nach 60 mg Veronal haben wir sehlieBlich nur noch Senkungen yon 0--0,3 °, was unter Berfieksichtigung der natfirlichen Temperatur- schwankungen eine vollst~ndige t temmung bedeutet. Auch gegeniiber den stg.rksten Pikrotoxineffekten ist die ttemmungswirkung dieser Veronaldosis maximal.

Es wurde davon abgesehen, die t~eziehungen zwischen Veronaldosis und Pikrotoxinhemmung durch ~-Ieranziehung der Korrelationsrechnung darzus~llen, weil das Gesamtbild fibersichtlicher ist und bei wenigen Werten die errechneten Xennzahlen nach heutiger statistischer Auffassung (vgl. DA~v~.s und BECKEL) leicht irrefiihren kSnnen. Es kommt hinzu, daft die in Betracht kommenden Rechnungsmethoden auf der stillschweigenden Voraussetzung reiner Gauft-


Verteilungen beruhen, w~hrend hier wie in den meisten derartigen F~llen infolge Ungleichheit des Versuchsmaterials Mischverteilungen vorliegen.

Wir kTnnen also/eststellen, daft die subnarkotische Dosis van 60 mg/kg Veronal, die noch keine Temperatursenkung am Kaninchen hervorru/t, ausreichend ist, um den Pikrotoxine//ekt beliebiger Stfirke auszulTschen.

2,o I I I ©C I I I I I " J 120~ Verona/ _ ~ 8 - 70TWJ Verona/ _

+ ~8~ Pikrotox/n // + O,8mg Pikrofox/n ~,8 7

t '2 / /

/ ¢s 7 ¢~ / / .

¢2 / 7 0 0,20,q O,g 0,8 1,0 7,2 .{,q 1,8 1,8 2,0°C 0 q 2 0 , q ~8 0,8 gO /,2 /,q 7,8 1,8 2,0~'C

Pi --~, P~ --~

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I I I I I --_ - • = aOT~\, , __ x =~O~f vee°na/

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I I I I I ~i-- 80m~ Verona/_

+ O, Sm~ P/krotox/n

7,¢--

~ ,,2- / • ~ ¢,0 /

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e ,2~ • .o 02 o,o-~e o,s go 1,2 ~,e ~,e 1,8 ~o°C 0,8 ~o i,~ 7,~ Zs 1,8 2,o°C

Abb. 2. E in f lu0 v a n Ve rona l au f die T e m p e r a t u r s e n k u n g du reh P i k r o t o x i n . A b s z i s s e : T e m p e r a t u r s e n k u n g du rch P i k r o t o x i n . O r d i n a t e : T e m p e r a t u r s e n k u n g d u t c h Ve rona l

+ P i k r o t o x i n .

Kleinere Dosen bringen eine partielle Hemmungswirkung hervor, die schon bei 10 mg angedeutet ist.

Hieraus folgt aber, dab es offenbar eine van der temperatursenkenden Wirkung unabh£ngige zweite Wirkung des Veronals gibt, die den Angriffspunkt des Pikrotoxins l~hmt. Die Wirlcung des Veronals ist also geeignet, zwei verschiedene Substrate des W R S nachzuweisen, van denen das eine den Kiihlgiften als Angriffspunkt dient und im Sinne der klassischen Terminologie als , ,Kiihlzentrum" zu bezeichnen w~re. In der Tat weist die aul~erordentliche elektive Wirkung des Veronals

Arch . e x p e r . P a t h . u. P h a r m a k o l . , Bd. 209. 8

112 ~RIEDRICH BRUNS, ~RITZ HAHN und WILLI SCHILD:

darauf hin, dal~ diesem Substrat des WRS der Charakter eines Zentrums zugesprochen werden kann.

Die Temperaturwirkung unter Pikrotoxin wird begleitet yon charak- teristischen Erscheinungen, die als Ausdruck der Umstellung des WRS auf eine niedrigere Temperatur anzusehen sind (HAHn): gestreckte Lage, Tachypnoe, hochgestellte Ohren mit erweiterten GefKf~en. Alle diese Erscheinungen verschwinden unter der Veronalwirkung.

I I I . Versuche mit Cardiazol. Da das Cardiazol eine geringere Kiihlwirkung als das Pikro-

toxin [HAH~ (1)] hat, mul~ man zur Darstellung derselben sehr nahe

°c I v~,.o,oi bzw. N'ac~#,bd, t~,~; I I I

- 's~ T ? o .~gOmgrl~Cff Vernal+ I I . , . ~ , | iS : " , " . . . . | ~Cardia.

.~4s! \ \w,.<,,,<,Z+/ \ / I 3¢o ~t-- / ; ÷-'-

\,/

L 37"°D 2 3 ~ s s Stunden

Abb. 3. Kaninchen 267. Einflull yon Veronal auf die Temperaturwirkung des Cardiazols.

an die Krampfgrenze herangehen. Wir gaben 25 mg/kg, w/~hrend die unterste Krampfgrenze 30 mg/kg betrKgt.

Bei diesen Versuchen wurden 10 Tiere verwendet. Tm iibrigen entspricht die Versuchs- anordnung der vorausgehenden. Es wurden an jedem Tier mehrmals Testungen mit Cardiazol allein durchgefiihrt und

ferner mit Cardiazol zusammen mit verschiedenen Veronaldosen. Letztere bewegten sich zwischen 5--60 mg/kg Veronal.

Das Wesenthchste an den Versuchen ist, dab sehr viel kleinere Veronal- dosen als beim Pil~rotoxin geniigen, um die Cardiazolwirkung vSlhg aufzuheben, n~mlich schon 20 und 10 mg/kg Veronal. In 4 Versuchen er- hielten wir nach 20 mg Veronal + Cardiazol Senkungen yon nur 0,1 ; 0,2; 0,15 und 0,150 C, stat t 1,05; 0,9; 1,05 und 0,60 C mit Cardiazol allein. Abb. 3 gibt einen solchen Versuch wieder. In dieser zeigt sich zugleich, dab auch schon 10 mg/kg Veronal wirksam sind. Auf Grund yon vier weiteren Versuchen kann man als wahrscheinliche untere Grenze der Wirk- samkeit 5 mg Veronal ansetzen, also eine aul3erordentlich kleine Dosis.

Die Cardiazolversuche zeigen also in n och s~rkerem Marie als die Pikrotoxinversuche eine aurierordentlich elektive Wirkun9 des Narkotikums Veronal au] die Angri//spunkte der Ki~hlkramp/gi/te, wie sie in diesem Ausmari wohl /iir keine an&re Wirkun9 des Narkotikums bestehen diir/te.

IV . Versuche mit Pyri]er. Von THA17ER wurde eine Hemmungswirkung des Veronals auf

Pyriferfieber beim Kaninchen festgestellt, die sich auf Veronaldosen


von 180mg/kg , also narkot i sche Dosen bezieht . Unsere Pr t i fungen e r s t r eck ten sich auf Veronaldosen yon nur 60 mg/kg. Wi r b e n u t z t e n das Pyr i fe r in der Sti irke I I I und V, von dem wir 1 cm a je K a n i n c h e n in t ravenSs gaben. Die I n j e k t i o n erfolgte 30 min nach vorausgehender s u b k u t a n e r ¥ e r o n a l i n j e k t i o n , bzw. in den Kon t ro l l ve r suchen nach s u b k u t a n e r Kochsa]z in jek t ion . Den Ver lauf eines solchen Versuches g ib t Abb. 4 wieder. Die Pyr i fe r f i eberkurve ver l~uf t zweigipflig. Zwischen 4em Verona lversuch und dem Kont ro l lve r such ist in der Abb. 4 ke in Unte r sch ied zu erkennen.

Die Tabel le 4 b r ing t eine Zusammens te l lung al ler Ver- suche. Hie rbe i s in4 die W e r t e ftir die be iden Tempera tu r - gipfe! ge t renn t wiedergegeben. Bei wiederhol te r Pyr i fe r in jek- t ion an demselben Tier in Ab- s t~nden yon 8 Tagen beobach t e t en wir eine Abschwi~- ehung. H ie rdu rch k a n n eine abschw~chende W i r k u n g des Veronals vorgetguscht, werden, wenn d e r Veronalversuch dem

°c I I I q~O /Verone~ bzw. NaCL subculan

i ..o x ,' ~'o

• , , ~ yr/fer V / ) - - . : " " Y b o I-" | . / N ~ •

tz'v:/~ ", / ~ ' ,~ ,. , t ' . / ~..

#. ;"/N~CL+P~,,'re,. " . ",, v¢o i / / 2 1 ~ , a~5 ~ ~ r

I 3 5 ~ 0 - - '

o ! 2 3 ~ 5" ,.~tunden

Abb. 4. Kaninchen 1493. Temperaturwirkung des Pyrifers mit und ohne Veronal.

Kon t ro l lve r such nachfolgt . . D a r u m h a b e n wir in e inem Tell d e r Versuche den Veronalversuch vorausgehen lassen. Durch diese Mal~nahme l~I3t sich bei B e t r a c h t u n g der Tabel le der F a k t o r de r

Tabelle 4. Temperaturs te igerunf f in Grad C nach P y r i / e r u n d Pyr i ] e r + Veronal .

Kaninchen I Nr. 2. Gipfel 1. Gipfel 2. Gipfel

469 232 214 422

1496 1493 222

1496

1498

1. Gipfel

P ,rifer V 1,850 2,1 ° 1,5 ° 1,60 1,6 ° 2,20 1,80 2,50 1,250 1,4 ° 1,70 2,20 ] ,4 ° 2,00

Pyrifer I I I

1,3 o 1,65 o 0,850 1,80 2,40 0,8 o 0,9 o

(I) (II) (I) (I) (I) (n) (n)

(I) (III) (I)

(n)

Pyrifer V ~ 60m/gkg Veronal 0,80 -- (II) 1,4 ° 2,00 (I) 1,70 1,8 ° (II) 1,35 ° - (II) 1,05 ° 1,05 ° (II) 1,850 2,50 (I) 1,10 1,50 (I)

Pyrifer ][II + 60 mg/kg Veronal 1,150 1,80 (II)

1,20 1,40 (III)

Die rSmischen Ziffern geben die Reihenfolge der Versuche an den einzelnen Tieren an.

8*

114 FRIEDRICH BRUNS, FRITZ HAHN und WILLI SCttILD:

Abnahme der Wi rkung bei wiederholter Pyr i fer injekt ion eliminieren. Man wird dabei aus der Gesamthei t der Versuche durchaus den Ein- druck gewinnen, dab nicht e inmal eine geringffigige Schwi4chung des Pyriferfiebers durch Veronal mi t Sicherheit nachweisbar ist. Da- dutch ist bewiesen, daft die gleichen Veronaldosen, die die Wirkung auch der stiirkeren Kiihlkramp/gi/te vSllig au/heben, noch keinen sicheren Ein- /lufl au/ die temperatursteigernden zentralnerv6sen Mechanismen haben; auch dann nicht, wenn diese durch Fiebergi/te belastet werden.

Tabelle5. Temperatursenkung nach 120 mg/kg Pyramidon

bei 41 Kaninchen.

Temperatur- Zahl senkun~ tier F~lle

bls 0 C

0,15 0,35 0,55 0,75 0,95 1,15 1,35 1,55 1,75 1,95 2,15 2,35 2,55

2 6 8 6 6 3 2 4 2 1 1

V. Versuche mit Pyramidon.

Die Pyramidonversuche wurden wie die Pikrotoxinversuche angelegt. Die Pyra- midondosis betrug zun~chst 120 mg/kg 8ubkutan in 4%iger L6sung.

Das sind weniger als 50% der subkutanen Krampfdosis. Denn die doppelte Dosis, auf zwei Stellen der Haut verteilt, rief unter 6 Tieren nur einmal Kr~mpfe und zweimal nur Krampfbereit- schaft hervor, w/~hrend bei den 3 iibrigen keine krampfartige Wirkung zu erkennen war.

Trotzdem war die Wirkung auf die K6rper tempera tu r im Durchschni t t sti~rker als bei der halben Krampfdosis Pikrotoxin, woraus sich eine grSflere Wirkungsbreite des Pyramidons ergibt.

Am deutlichsten kam dies an 17 Tiercn zum Ausdruck, an denen sowohl die Pikrotoxinwirkung als auch die Pyramidonwirkung geprfift wurde. Nach Pyra- midon betrugen dabei die Senkungseffekte 0,7; 0,9; 0,85; 1,9; 0,6; 0,4; 0,55; 0,75; 0,7; 1,1; 0,85; 1,05; 0,9; 0,75; 1,8; 1,2; 0,75 o C. Nach Pikrotoxin betrugen sie in der gleichen Reihenfolge der Tiere 0,7; 0,2; 0,5; 0,1; 0,5; 0,55; 0,3; 0,2; 0,3; 0,4 0,6; 0,3; 0,35; 0,25; 1,1; 0,9,5; 0,2 o C.

Aus diesen Zahlen geht zugleich hervor, dal~ bei den verschiedenen Tieren keine feste Beziehung zwischen Pikrotoxin- und Pyramidon- empfind]ichkeit besteht.

Die Vertei lung der Pyramidonwirkung bei 41 Tieren wird durch Tabelle 5 veranschaul icht .

Die Art der vorliegenden Versuche 1/~0t auch hier auf ein Mischkollektiv aus 2 Gruppen schlieBen, weshalb wiederum yon der statistischen Bearbeitung des Materials auf Grund der Methode der Fehlerquadrate abgesehen wurde.

Entgegen der starken Streuung der Ergebnisse bei den verschiedenen Tieren wurde, wie beim Pikrotoxin, die individuelle Empfindlichkeit praktisch konstant gefunden. Bei fast allen Tieren wurde der Pyramidonversuch zweimal angestellt und in 2/a der F/~lle eine Differenz yon nur 0--0,20 beobachtet. Die Differenzen nahmen mit zunehmender Wirkungsst/~rke des Pyramidons zwar meist deutlich zu. Aber bei den starken Pyramidonreaktionen fielen naturgem~tll die stKrkeren

Narkotika, Krampfgffte, Antipyretika. 115

absoluten Differenzen zwischen zwei Messungen prozentual auch entsprechend weniger ins Gewicht. Im groBen und ganzen kann man also auch die Pyramidon- empfindlichkeit eines Tieres als eine biologische Konstante anspreehen.

Wir waren wie beim Pikrotoxin nicht in der Lage, Gewichtsdifferenzen fiir die Unterschiede in der Empfindlichkeit der verschiedenen Tiere verantwortlich zu maehen, ebensowenig wie Untv~rschiede in der Ausgangstemperatur, die wieder iiberwiegend zwischen 39 und 39,5 ° lag.

Im Gegensatz+zum Pikrotoxin setzt der Temperaturabfall unter Pyramidon sofort ein und erreicht sein Maximum meist nach 60--80 min, selten erst nach 100 oder sehon nach 40 min. Die Wiederherstellung einer normalen oderfast normalen Temperatur dauert zneist 200--260 rain yon der Pyramidon- injektion an, seltener etwas mehr oder etwas weniger (gul3erste Grenzen: 300 oder 140 rain). Eine ansehliel3ende Temperatursteigerung wurde im Gegensatz zum Pikrotoxin meist nicht beobachtet. Trat sie ein (in einem Drittel der Versuehe), so war sie nur gering (bis hSeh- stens 0,7o).

Die Kombinationsversuche mit Veronal wurden ebenfalls meist an jedem Tier doppelt angelegt. Die Pyramidonversuehe und die Pyra- midon- + Veronaiversuehe weehsel- ten dabei Initeinander ab, wobei bei der H~lfte der Tiere mit dem Pyramidonversueh, bei der anderen

°C ~n SO~Ikg aubc) bzw, NaC ~O~o ~Pyra m/don ('120"rr~ /kg subc~

39,5 ..~... ~ Verona/ .... ~. .~...o....o. ....

~88,5 . i \ Vet'ona/+ ~I \ \ P,~midl."

,,\ I . i / 38,O

37,5

az,~

~o-- -~i ~-I--~

Pyrarn/don

2 3 q 5 ~tunden

&bb. 5. Kaninchon 1490. EinfluB yon Veronal auf die Temperatmrwirkung des Pyramidens.

Hitlfte mit dem Kombinationsversuch begonnen wurde. Beriicksichtigt wurde sowohl im Kombinationsversuch wie im Vergleiehsversuch mit Pyramidon allein nur der erste Wert.

Die Tiere, die mit Pyramidon allein nur eine Senkung yon weniger als 0,50 ergaben, sind wieder aus der Betrachtung fortgelassen.

Die verwendeten Veronaldosen bet.rugen 20, 40 u n d 60 mg/kg subku tan . Das wesentliche Ergebnis wird durch Abb. 5 im Einzel- versuch und durch Abb. 6 zusammengefaBt dargestellt .

])as Ergebnis liiBt uns mi t aller Sieherheit sagen, dab sich Pyramidon zu einem wesentlichen Teil seiner Wirkung am normalen Tier in der bier geprii/ten Dosis an die Seite des Pikrotoxins stellen l~flt. Wi t e rkennen eine mi t der Dosis deutl ich zunehmende He mmungsw i r kung des Vero- nals. Bei 60 mg Veronal ordnen sich die Punkte , welche die Beziehung zwischen tier Py ramidonwi rkung mi t und ohne Veronal wiedergeben, parallel zur Abszisse. Dies bedeute t offenbar, dal3 das Veronal bei dieser Dosis das Maximum seiner Hemmungswi rkung erreicht.

Aber ein Unterschied besteht gegenfiber den P ikro tox inversuchen: Wi r l i n d e n in Abb. 6 b die Py ramidonwi rkung dUrch Veronal n ieht bis auf Null oder in die unmi t t e lba re N/ihe von Null herabgedri ickt . Der Abs t and von der Abszisse betrttgt fiir die meis ten P u n k t e mehr als

116 ~RIEDRICH BR1JN8, FRITZ Hi~ und WILLI SCHILD :

°c

7,2

0,4 0 und iibertrifft damit eindeutig den Abstand bei den ent- sprechenden Pikrotoxinversuchen. Hieraus folgt, dub das Veronal often- bar noch einen schwachen Wirkungsrest des Pyramidons unbeeinfluBt

&

i i I ! j l ' ._ • = 20 rng Verona/i I I ],

. - ~ o ~ ,, I i i - - l + 120 rox~ P y r a - _ _ - - i * - -

_ ~ i r m/eo,, I • "1 , - ! - ! / I

h / j , I m[- / - -f - -

0,,2 0,¢ 0,6 0,8 1,0 g2 l,g 7,~ g8 2,g 2,2 2,g°C

b

/ /

I *

7

oc ~,s | [ I i i I lq~-- 6gm]:j Verona/- " I + 120rrtq P2,ram/don 1"2 1 ! ' ,.

:;/i /

o I * •

0 0,2 qq 0,6' 0,8 1,0 /,2 7,q /,b' ,/8 2,0 2,2 gq°C p/--.-

A b b . 6. Einflul3 y o n V e r o n a l a u f die T e m p e r a t u r s e n k u n g d u r e h P y r a m i d o n . Ab- szisse: T e m p e r a t u r s e n k u n g d u r c h p y r a m i d o n . O r d i n a t e : T e m p e r a t u r s e n k ~ n g d u r e h

V c r o n a l + P .v ramidon .

lgBt, da f t es m i t h i n e i n e z w e i t e W i r l ~ u n g s k o m p o n e n t e des P y r a -

m i d o n s g ib t .

Die Streuung dieser Komponente, die durch die Projektion der einzelnen Punkte auf die Ordinate gegeben ist, ist wesentlich geringer

I I

3 ~ 5 T - • ! FP ,ram~don (120rn~/kg subculan)

~. N .~.-*'"?'" _. ~yramid..'g" ~*,' " :~ '~ : : : -" -4 ~"- ~ ' - ;

" -" .... 7

37,o 1

3 s ' s o ~ - - ' ~ 5

31unden A b b . 7. I ( a n i n c h e n 497. Einflul~ y o n V e r o n a l a n f die T e m p e r a t u r w i r k u n g des P y r a m i d o n s .

als die Streuung des gesamten Pyramidoneffektes (Projektion auf die Abszisse). Die schon in Tabelle 5 zum Ausdruck kommende starke individuelle Streuung der Pyramidonwir- kung ist also in erster Linie auf Kosten des veronalempfind- lichen Anteils, mithin der Krampfgif tkomponente des Py- ramidons zu setzen. Man kann auch sagen, dal3 d ie P y r a m i d o n -

w i r k u n g , ]e s ~ r k e r s ic i s t , e i n e n

u m so gr6 f l eren K r a m p / g i / t -

a n t e i l ha t .

Wenn auch tier zur Abszisse parallele Verlauf der Punktschar in Abb. 5 eigentlich schon dagegen sprach, so war doch durch besondere Versuche noch auszuschliel3en, dab vielleicht bei hSherer Veronal- dosierung auch noch der letzte Wirkungsrest verschwinden kSnnte. Dazu mul~te die Vcronaldosis im Verhgltnis zum Pyramidon noeh wciter heraufgesetzt werden.


In einer ersten Versuchsreihe wurden 120 mg/kg Veronal intraven6s mi~ 120 mglkg Pyramidon in Interferenz gebracht. Gleiehzeitig wurden Kontrollversuche mit Veronal allein ausgefiihrt. Die Differenz zwischen der Veronalwirkung mit und ohne Pyramidon entspricht dann einem durch Veronal unbeeinflufiten Wirkungsrest des Pyramidons. DaB ein solcher Wirkungsrest auch bei der hSheren Veronaldosis tats/iehlieh noeh vorhanden ist, ergibt sieh aus dem Versuchsbeispiel der Abb. 7.

In einer zweiten Versuchsserie mit 19 Kaninchen vergrSBerten wir das Verh~l~nis Veronal : Pyramidon durch Herabsetzung der P y r a - midondosis auf 80 mg/kg subkutan (Abb. 8). Auch die ~wirkung dieser

7,2 a¢ 7,o

I o,8 ~o .s

o,~

o,2

_ 20m,~ Verona/~ ~ a/~ . o,~ + 8 o ~ Py~ .

0,8 "

/ .. / . . / /

o,z ~ o,8 ~8 ~,o ~2°Co o,2 o,~ 0,8 0,8 i,o ~ °Co

7,2

°el I I I I J _ 80rr~ Verona/ _ o,87"° +80rr~ P yra~

~8 / -

o,2 o,~ o,~ 8 I,o 1,2o¢

Abb. 8. EinfluB yon Verona l au f die T e m p e r a t u r s e n k u n g d u r c h P y r a m i d o n . ~bsz i s se : P y r a m i d o n allein. Ord ina t e : P y r a m i d o n ÷ V e r o n a ] .

schw/icheren Pyramidondosis wurde durch Veronaldosen bis 60 mg nicht v611ig aufgehoben (im Gegensatz zu der etwa gleich stark temperatursenkenden Pikrotoxindosis). Mehr noch: wir erkennen, dab der Wirkungsrest (Ordinate) etwa yon der gleichen GrSBenordnung ist wie der Wirkungsrest in den Versuchen mit 120 mg/kg Pyramidon. Diese Feststellung gestattet eine neue Aussage fiber den Wirkungsrest: er ist viel weniger dosenabhgngig. Wir mfissen daher bei der kleineren Pyra- midondosis mit einer relativ geringeren Auspr~gung der krampfgift- artigen Komponente rechnen. Diese wird offenbar schon durch 20mg/kg vollst/~ndig gehemmt, so dab eine Zunahme der Hemmung durch hShere Veronaldosen nicht mehr zu erkennen ist.

Zum Verst/~ndnis dieser zweiten Wirkungskomponente des Pyra- midons sind weitere Beobachtungen wichtig, die wir fiber den Verlauf der Temperaturkurven machen konnten. Es ergab sich n/~mlich, daft der Gradient des Temperaturab/alles nach Pyramidon mit Veronal /lacher als ohne Veronal verldu/t. W/i, hrend die Pyramidonwirkung ihr Maximum durchweg nach 40---60 min erreichte, um dann meist sofort wieder zurfickzugehen, verl~ngerte sich diese Zeit durch 60 mg Veronal auf 60--200 rain. Oft blieb der verzSgerte Abfall fast der einzig sieher naehweisbare EinfluB des Veronals auf das Pyramidon, wie die Abb. 9 besonders schSn erkennen li~Bt.

1 1 8 FRIEDRICH BRUNS, FRITZ I-IAHN und WILLI SCHILD:

Gleichzeitig iiberschneidet die Kurve des Kombinationsversuches die. jenige des aufsteigenden Astes der reinen ]?yramidonkurve. Die Pyra- midonwirkung u~ird also durch das Veronal auch im ganzen verldngert.

Sehr deatlich kam dies auch Verenal (80m subc.) bz~. NaCt

3s'5.!"~-A I .

,'-':'=:~ Na, C [ ÷ P y r a m / ~ . . ' 5 . //"* I -* - " ~) ~-~ I , ~ ' - - I ~'~* ~" ~.~ - ~,~- ~ _ _ r ~

Verona/+ Py~gmz'don ~" 38,5

VFronal+PYram/do n

38'00 ~ 2 3 ~ 5 Stunden

A b b . 9. K a n i n c h e n 1454. Einf lu[3 y o n V e r o n a l a u f d i e T e m p e r a t u r w i r k u n g d e s P y r a m i d o n s .

in Versuchen an 4 Kaninchen zum AusdruCk, in denen wir die Veronaldosis auf 80 mg/kg erh6hten. Wir geben bier nur einen Versuch in der Abb. 10 wieder. Aus ihm geht auch hervor, dab die versp/~tete Senkung nicht etwa der Aus- druck einer reinen Veronal- wirkung bei schon abgeklunge- her Pyramidonwirkung ist ; denn

in den Kontrollversuchen mit Veronal allein hatte dieses sogar einen leichten temperatursteigernden Effekt. Auch wenn das Veronal ffir sich selbst schon temperatursenkencl wirkt, wie in unserer letzten Versuchsserie (Tabelle 6) bei intraven6sen Gaben von 90 mg/kg, t r i t t

~/45 , ., , °C Vero"al(SOmg/kg su'~ bzw. NaCb"-'--'

'l / CP.~ram ~don /

as, s] . . . . ~ \ " / I " - F '

.~,',,_..: ',k -'~" I ,.I ..:---" ' -%3~,o % ~ , ,...

..../._-~_,/' PyramMan

~ / . NaCt ÷ PyrumMon 38,0

JT'so : z s ~ 5 S/unden

Abb. 10. Kan inchen 499. E in f luB yon Verona l a u f d i e T e m p e r a t u r w i r k u n g d e s P y r a m i d o n s .

diese Wirkung schon sehr ' frf ih auf.

Wohl aber kommt man zu einer Deutung des Veronalein- flusses auf das Pyramidon, wenn man annimmt, daft die zweite Wirkunfskomponente , die das Pyramidon neben seiner krampfgiftartigca,,d, h. erregenden Komponente hat, narkotischer Natur ist. Auf die erste Komponente wirkt das Veronal hemmend. Dadurch kommt die Verz6gerung des Tempe-

raturabfalls zustande. Beim allm~hlichen Nachla.ssen der Pyra- midonwirkung khngt zuerst die st£rker dosenabh~ngige Krampfgift- komponente ab. Die weniger dosenabh/~ngige zweite Komponente abet wirkt noch nach und crfiihrt durch das - - an sich unterschwellige oder auch sdhon unterschwellig gewordene - - Veronal eine Verst~rkung. Damit w/ire auch die Verl~ngerung der Pyramidonwirkung erklErt.

Die eben dargestellten synergistischeh Beziehungen yon Veronal und Pyramidon haben sich in dieser Deutlichkeit nur bei den kleineren Pyramidondosen (80---90 rag) auffinden lassen. Infolge des (~berwiegens


Tabelle 6. Temperatursenkung nach Pyramidon (subkutan), Veronal (intraven6s) und Veronal (intraven6s) + Pyramidon (subkutan).

1 2 3

~l~aninchen 90 mg/kg 90 mg/kg Pyramidon Nr. Pyramidon Veronal + Veronal jo 90 mg/kg

269

273

274 272 278

a b

0,90 40 min 0,70 40 ,, 1,30 40 ,,

1,70 40 ,, 1,1 ° 80 ,, 1,30 60 ,,

a b

0,5 o 60 min

0,60 40 ,, 0,30 60 ,, 0,20 20 ,, 1,5 ° 60 ,, 0 , 0 o

a t b

0,5 o 120 min: 0,7 o 140 ,, : 0,30 40 ,, :

0,50 180 ,, : 0,5 (0,9) 0 100 ,, "-" 0,0 (0,4) 0 -- ~

a Temperatursenkung in 0 C. In Spalte 3 sind die nicht eingeklammerten Zahlen yon der Pyramidoninjektion an gerechnet, die eingeklammerten yon der Veronalinjektion an. b Zeit in Minuten, nach der das Maximum der Tempera- tursenkung erreicht war.

: Pyramidon und Veronal gleichzeitig injiziert. ~ Pyramidon 40 rain nach Veronal injiziert. 3 Pyramidon 70 min nach Veronal injiziert.

der Krampfgi t~komponente t r i t t bei der h6heren Dosis nu r der Ant- agonismus beider Stoffe wesentlich in Erscheinung.

Unsere Deu tung des Wirkungscharak te rs des Pyramidons wird durch die Beobach tung des Gesamtverhal tens der Tiere gestiitzt. Dem Kram~fgi f tcharakter des P~Tamidons entspr icht wie beim Pikro toxin ein Er:~cheinungsbild, das uns die f i i r Krampfgif te mi t Ki iMwirkung charakterist ische Umste l lung des Wl~S auf eine niedere K6rper tempera tur anzeigt. Un t e r Veronal verschwindet dieses Bild. Aber im

• Gegensatz zum Pikro toxin bleibt je tzt als Ausdruck der zweiten Wir- kungskomponen te noch die schwache Tempera tu rwi rkung zuriick, yon tier die Rede war. Der Auffassung, dab es sich hier um eine narkotische Wi rkung des Pyramidons handel t , die erst nach Abkl ingen der Krampf- g i f tkomponente voll zur Auspr~tgung gelangt und sich in den Kom- b ina t ionsversuchen zu der unterschwell igen Veronalwirkung addiert , en tsprach in den sp~teren Versuchsstadien ein deutlich sedat iver Zu- s t and un te r der kombin ie r t en Veronal -Pyramidonwirkung. Gibt m a n schon leicht narkotische Veronaldosen, wie z. B. in einer unserer Ver- suchsreihen 90 mg intravenSs, so beobachte t ma n zun~chst eine andere, aber schon bekann te Erscheinung: eine deutliche Weckwirkung des Pyramidoffs (ZIrF). Auch hier verhiil t sich das Py ramidon ganz wie d i e Ki ihlkrampfgif te Cardiazol und Pikrotoxin . Anschlieflend aber ver- s inken die Tiere wieder in leichte Narkose zurfick, die an Dauer die Wirt- kung des nicht (lurch Py ramidon beeinflul~ten Narkoseverlaufes tiber- schreitet. Offensichtlich unterscheidet sich das P y r a m i d o n von den re inen K r a m p f ~ f t e n durch diese sekund~r l~ilmende Komponen te .

120 ~RIEDRICI-I BRUNS, ~RITZ I~AHN u n d WILLI SCIIILD"

Wie der eine yon uns (HAn~) fr/iher schon nachgewiesen hat, ist fiir Krampfgi f te mit ]~hmenden Tei lkomponenten die sekund~re Verl/~ngerung des narkotischen Temperaturkollapses charakteristisch. Dasselbe liil~t sich also auch f/ir das Pyramidon nachweisen und zur Deutung der zweiten Wirkungskomponente auf die KSrper temperatur verwenden. Hier k o m m t das zum Ausdruck, was auch dem Veramongedanken zugrunde liegt: Ausschal tung der erregenden Wirkung des Pyramidons und Verst/irkung einer sedativ-analgetischen (und hier antipyretischen) Pyramidonwirkung durch das Veronal.

Da die Pyramidonwirkung wegen der zwei Wirkungskomponenten nicht einfach mit der Pikrotoxinwirkung identifiziect werden kann, wird auch die vorher erw~hnte Feststellung verst/~ndlich, dab bei den verschiedenen Tieren keine Beziehung zwischen Pikrotoxin- und Pyramidonempf indhchke i t besteht.

Um die dargestellten Beziehungen des Pyramidons zu den Krampf- gif ten zu vervollst/~ndigen, wurden auch Versuche mit Ure than angestellt, das auf (tie Kiihlkrampfgifte Cardiazol und Pyramidon keinen hemmenden Einflul~ hat.

Da das Urethan einen steilen, aber fliichtigen Temperaturabfall hervorruft, wurde es gleichzeitig mit dem Pyramidon subkutan injiziert. Als subnarkotische, nicht temperatursenkende Dosen kamen solche yon 100--250 mg/kg zur Ver- wendung, aul3erdem narkotische Dosen (350 mg/kg).

Einen Ausschni t t aus unseren Versuchen geben wir in Tabelle 7 wieder.

Danach haben die subnarkotischen Dosen von Urethan sicher keine Hemmungswi rkung auf das Pyramidon. 1]ber die Wirkung narkotischer Dosen l~iitt sich schwerlich etwas aussagen, da diese selbst schon zu s tark die KSrper tempera tur senken. Jedenfalls zeigt sich aber im

Tabelle 7. Temperatursenkung nach Pyramidon, Urethan und Pyramidon -4- Urethan in Grad C.

TemPeratursenkung nach

U r e t h a n in m g / k g

491

492 494

1463

100 200 250 375

0 , 8 0 0,9 o

1,1 ° 0,750 0,90

0,75 o 0,85 o 1,2 o

0,20 0,150

1,30 0,90

1,250

80 m g / k g P y r u m i d o n + U r e t h ~ n in m g / k g

100 200 250 375

1,05 o 1,15 o 1,8 0

0,70 0,650 I 1,20 i 1,20

0,3 o

1,250

1,9 0 1,0 ° 0,95°I


Verhal ten der subnarkot i schen Dosen eine Abh~ngigkeit der he mme nde n Narkosewirkung auf das P y r a m i d o n yon der Art des Narkot ikums, wie sie auch fiir die Krampfgif te vom Typ des Cardiazols und Pikrotoxins charakterist isch ist.

Mit ganz niedrigen Pyramidondosen (20 mg/kg) land SC~AVMA~N sogar einen Synergismus zwischen Pyramidon und Urethan. Dieser Befund spricht durchaus ffir unsere Auffassung, dab das Pyramidon noch eine zweite Wirkungskomponente besitzt. Es kommt bier der gleiche Synergismus zum Ausdruck, den wir bei Ver- wendung nicht zu hoher Pyramidondosen auch beim Veronal in den spateren Phasen der Pyramidonwirkung beobachtet haben. Dag er beim Urethan noch deutlicher werden kann, ist einfach die Folge der fehlenden Hemmungswirkung auf die Krampfgiftkomponente.

VI . Phenacetinversuche.

Da das Phenace t in schlecht wasserl6slich ist, muBten wir an Stelle der s u b k u t a n e n In j ek t i on die perorale Einver le ibung mit der Schlund- sonde t re ten lassen. ~Vir verabre ichten 1,5 g/kg in einer Aufschwem- m u n g mit Tragan th . Leider ergaben sieh dabei erhebliche S t reuungen .

Tabelle 8. Ein[lufl von Veronal au[ die Temperatursenkung dutch Phenacetin.

K a n i n - P h e n a c e t i n cher t Nr. allein

1 0,70 2 1,50 3 2,150 4 0,2 0

0,50 0,2 0

5 1,750 0,350

6 0,60 0,4 o

7 1,350 0,10

8 0,1 ° 0,150

9 0,60 0,90

!0 0,40 11 0,60 12 0,50 13 0,250

1,70 14 0,250

0,50 15 ],50

0,25 16 0,20

17 18

V e r o n a l a l l e i n P h e n a c e t i n + V e r o n a l i n m g / k g

5O D o s i s m g l k ~

70 0,45 o 60 0,450

80 0,150

60 0,3 o 60 0,20 70 0,550

50 1,1 °

80 O °

70 0 °

80 0 °

20 30

1,50 1,80

2,70

0,9 o

0,850

0,800

4O

2,750

2,150

2,950

3,10

2,350

2,450 3,90 3,150

6O

0,60 3,10 1,550 2,150

1,150

4,10

2,650 1,4 o

0,550

0,750

7O

1,80

4,750

2,75 ° 3,450

1,750 0,650

[

3,550

8O

0,750 1,30 3,20

2,050

1,60

1,4 0

100

0,550

4,150

122 ~RIEDRICH BRUNS, FRITZ I:tAttN und Wn~LI SCHILD :

I m al lgemeinen war al lerdings diese Phenacet indos is ffir sich al lein un- wi rksam oder nu t schwach wirksam. Einige Male abe t t r a t e n ganz erhebl iche Senkungen, und zwar bis i iber 2 o auf. Allerdings war dasselbe Ergebnis auch am gleichen Tier n icht kons t an t reproduzierbar .

Trotz dieser s t a rken St reuungen ha t sich in den Kombina t ionsver - suchen m i t Verona! ein e indeut iges Ergebnis fests te l len lassen. Dieses ist den Krampfg i f tve r suchen v611ig entgegengesetzt . Du tch die verschiedenen Veronaldosen, die zwischen 20 und 100 mg/kg lagen, wurde in mehreren Versuchen eine Verst i i rkung der Phenace t inwi rkung erreicht . E inen ( )berb l ick fiber die Versuche g ib t Tabelle 8. W~hrend die h5chste Tempera tu r senkung ohne Veronal 2,15 o betri~gt, wurde in den Kombina t ionsve r suchen dieser W e f t in 20 yon 39 Fiil len entweder erre icht oder erheblich (bis zu 4,75 o Senkung) fiberstiegen.

E in sehr e indrucksvol les Beispiel is t der Versuch in Abb. 11. Hier waren die Einzelversuche bei wiederhol ter Durchf i ihrung sch6n reproduzierbar . W e d e r Veronal noch Phenace t in h a t t e n dabei einen t empera tu r - senkenden Effekt , wi~hrend die K o m b i n a t i o n mi t 20 - -60 mg Veronal s t a rke Tempera tu r senkungen hervorr ief , al lerdings n icht in s t renger Abhi ingigkei t yon der Veronaldosis. Der hier zum Ausdruck k o m m e n d e Synerg i smus ist offensichtl ich f iberaddi t iv .

Auch das Ure than scheint einen synergis t ischen Einflul3 auf das Phenace t in auszufiben, wie einige F~ille einer kleineren Versuchsreihe e rkennen lassen (Tabelle 9).

Tabelle 9. Ein]lufl yon Urethan au] die Temperatursenkung dutch Phenacetin.

K a n i n - P h e n a c e t i n chert Nr. al lein

4 0,2 0 0,50 0,20

7 1,350 0,1 °

8 0,1 ° 0,150

9 0,60 0,9 o

10 0,4 ° 11 0,6 o

12 0,50

13 0,25 o 1,7

14 0,25 ° 0,50

U r e t h u n allein

Dosis ulg/kg 100

- - - . - - + . - - _ _

250 0,450

250 0,30

250 0,20

100 0,5 o 1,0 ° 200 0 ° 150 0,4 0 200 0.8 ° 300 1,2 o 250 0,450 350 0.950 250 01250

250 0,50

P h e n a c e t i n + U r e t h a n in mg /k g

1,4 o

200

1,950

0,60

250

0,550

2,850

0,70

0,950

4,2 o

1,80

300

0,55 °

350

2,00

N~rkotika, Krampfgifte, Antipyretika. 123

Das Phenace t in besitzt also i m Gegensatz z u m P y r a m i d o n Iceine

Kramp/g i / t komponen te . D u t c h Narlcot ika wird seine W i r k u n g potenziert.

Die Tatsache, dal3 der in der Hemmungswirkung auf Krampfgif te zum Ausdruck kommende Untersehied zwischen Urethan und Veranol hier

yo, o

°c 1 S~5 ~ N ~ ' ~--I -;TVeronal (dOmg, /kg

35~0' "- " ~ -'~ "~ . . . . . . z , . . . . . ~ ,~uogJ

........... ~ " ~ . ~ ~ : . . . . - ~ i ~ . 33"50 7 2 3 ¢ 5 ~ 7 3 9

~funden

a4s~ . ~ . ~ f _ _ . , =,==~ ,. . . .= ~ .

33,'3

~o~ I z a ~ 5 a 7 8 .9 S/'unden

a45

3s, o

35,5

a4o 0

A b b . 11.

o C VeronO;Phen~ I I

as, s C.'~_;~:.~-, ,_

3s, o T . . . . . 38,5".. .... ' ~ . . . . .,, 30T~.'k_,q Verona/ "" i " ""

...... -" -" ! ' ....

• ' . . .~ ~ _ ~ . . . . - . . . . . = . . i . . . . ..... 37,5 . ~.... ~ - - .#.

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";, . . j

" q O r r ~ ] k g Verona/ ." ...

• .e..o .. • .. ............ e

J / 2 3 ~ 5 8 7 3 3 70 M

Efunden K a n i n c h e n 4. E in f lu l3 y o n V e r o n a ] , NAG1, P h e n a c e t i n s o w i e P h e n a e e t i n

+ V e r o n a ] a u f d i e T e m p e r a t u r d e s K a n i n c h e n s .

nieht zu bestehen seheint, l~Bt vermuten, dab die Wirkung der Nar- kotika auf das Phenacetin unspezifisch, d. h. yon der Art des Narkoti- kums unabh~ngig ist.

Diese Feststellung wiirde auch gut mit der Auffassung tiberein- stimmen, dab man die Temperatursenkung des Phenacetins gewisser- maBen als eine narkotische Temperatursenkung auffassen kann, die ja naeh der Auffassung THAU~Rs yon der Art des Narkot ikums unab- h~ngig ist. Tats~chlich geht die Temperatursenkung durch Phenacetin

124 :FRIEDRICH BRUlqS, ~RITZ HAHN und WILLI SCHILD:

stets parallel mit einem narkoseiihnlichen L~hmungsbild, das mit Ataxie der Tiere beginnt und meist in unseren Versuchen zur Seitenlage ffihrte. Einige Abweichungen gegenfiber der typischen Narkose bestehen allerdings insofern, als bei dem LKhmungszustand vor allen Dingen eine Rfickenmarkswirkung vorzuliegen scheint (M~INERT). Die Tiere machen in bestimmten Stadien der Vergiftung einen noch relativ lebendigen Eindruck, versuchen sich zu bewegen, wobei sie aber ihre Hinterbeine nachschleppen.

Zusammen/assende Besprechung der Ergebnisse.

Dal~ die Narkose in empfindlicher Weise in den W~rmehaushalt ein- greift, ist woh] eine l~ngst bekannte Tatsache. Die hier vorgelegte Ana- lyse dieses Narkoseeinflusses dfirfte aber zu Einsiehten gefiihrt haben, die unseres Wissens bisher in dieser Form noch nieht ausgesproehen worden sind. Denkt man doch bei der Narkosewirkung gew5hnlich an den - - klinisch auch zweifellos wiehtigeren - - W~rmeverlust. In Wirk- lichkeit aber ist es das System, das der Abki~hlung dient, welches durch gewisse Narkotika zuerst und schon vor Beffinn der Narkose ausgel6scht wird. Die Liihmung des w~rmeerhaltenden Systems setzt erst mit Be- ginn der Allgemeinnarkose ein und schreitet nur allm~hlich mit dem Grade der Narkose fort. Da6 wir den elektiven Angriffspunkt der Narkotika somit in das nach der klassischen Terminologie sog. Kiihlzentrum verlegen mfissen, bedeutet eine vS]]ige Umkehrung der klassischen Lehre.

Der yon THAUER (1) ausgesprochenen These, dal3 aus den Navkose- versuchen nichts Beweisendes fiber die Existenz eines ,,W~irmezeatrums" ausgesagt werden kann, kSnnen wir nun die an@re These an die Seite stellen, da~ sich wohl aus den Narkoseversuchen ein Hinweis auf ein ,,Kiihlzentrum" entnehmen li~St. Denn hier sind die Kriterien erfiillt, die TttAUER ffir ein ,,Zentrum" fordert: Abh~ngigkeit der Li~hmung desselben von der Art des Narkotikuras und Unabh~ngigkeit yon der Narkosetiefe 1.

Da die Narkotika gegenfiber den beiden Partialfunktionen des WRS ein ganz verschiedenes Verhalten offenbaren, werden wit auf zwei verschiedene physiologische Substrate hingeffihrt, an denen die Narkotika angreifen. Im Gegensatz zu H. H. MEYER, der auf Grund der inzwischen revidierten HAR~ACKschen Befunde ein dualistisches Zentrensystem im Hirnstamm a nnahm, li~Bt sich aus dem heute vorliegenden pharmakologischen Tatbestand ein solcher Schlul~ nicht mehr ziehen. Vielmehr weist dieser darauf hin, dal~ einem starker zentralisierten Kfihlapparat ein ausgedehnteres thermogenetisches System gegeniibersteht, das bis in die niedrigsten Abschnitte des ZNS hinabreicht. Diese Annahme

Fiir die Existenz eines ,,Kiihlzentrums" sprechen auch die neueren phai- makologischen Befunde yon ROSE~THAL.


wfirde sieh durch~us m i t der Fes t s t e l lung T~XUERs (2) vere in igen ]assen, dal~ h a l s m a r k d u r c h t r e n n t e Tiere al lm~hlich wieder die F ~ h i g k e i t gewinnen, gegenfiber einer k~ l te ren U m g e b u n g ihre T e m p e r a t u r auf- r ech tzuerha l t en .

Andere rse i t s l~I~t sich durch unsere Narkoseversuche auch n i c h t ausschliei~en, dab dem t t y p o t h a l a m u s sowohl ffir die Regul ie rung d e r K S r p e r t e m p e r a t u r nach oben wie nach un ten eine f i ihrende Rol le u n t e r normalen Bedingungen zukommt . Die Befunde yon R A i s o N u n d se iner Sehule wie die jenigen yon STOLL aus j i ingerer Zei t weisen en t sch ieden in diese Rieh tung . I )och erscheint auch in den Versuchen yon RANSO~ das Ki ih lgeb ie t im vorde ren Teil des H y p o t h a l a m u s s t ruk tu re l l sch~rfer he rvorgehoben als das an tagonis t i sche Sys tem. Unte r sch iede im G r a d e der Zen t ra l i s a t ion der be iden Teile des W R S s ind heu te vie l le icht auch n ieh t mehr so sehwer vors te l lbar , sei t wi t d a v o n a b g e k o m m e n s ind , im , ,Zen t rum" ein umschr iebenes Ke rngeb i e t zu sehen (vgl. W. I~. HEss) . W e n n wir uns naeh THAUER das W R S als ein Re f l exsys t em vorstel len, dessen BSgen fiber verschiedene H5hen des ZNS laufen kSnnen, so di i r f te dies vor a l lem vie l le icht ffir das the rmogene t i sch~ S y s t e m zutreffen.

A n die Stel le der nega t iven Aussage THAVERS, da~ aus den Narkose- versuchen n ich t a u f ein i ibergeordnetes W ~ r m e z e n t r u m geschlossen werden kann , se tzen wir die pos i t ive Aussage, dal~ aus den Narkosever - suchen geschlossen werden kann , dab die F u n k t i o n der W ~ r m e e r h a l t u n g an ein weniger zent ra l i s ier tes S u b s t r a t gebunden ist. Dieser Schr i t t , der f iber T~AVER hinausf i ihr t , wurde uns ers t e rmSgl icht du t ch die Mit- berf icks icht igung der ganz anders charak te r i s i e r t en /~a rkosewi rkung a u f die Kf ih l funkt ionen . Diese zeigt gewissermal~en, dab ein Zen t rum i m W R S , wenn es v o r h a n d e n ist , auch durch Narkoseversuche nachgewiesen werden kann .

• Legen wir im Sinne yon W. R. HEss einen funktionellen Bauplan des Z~NS zugrunde, so wird eine Verkniipfung yon mehreren Partialfunktionen auf einer um so hiiheren Ebene des ZNS erfolgen, je komplizierter und spezialisierter die Leistung ist. /)ies trifft aber zweifellos fiir die Kiihlfunktion mehr zu als ffir die W~rmefunktion. Ist doch die W~rmebildung so eng mit den primitivsten Lebens- prozessen verbunden, dal3 es zur Steigerung der KSrpertemperatur auch nur primitiver Reflexmechanismen bedaff. Bei dieser Betrachtung erscheint aber der Schutz vor ~Tberw~rmung als das gr61~ere ,,Problem" fiir den Homoiothermen und die Zuweisung dieser Aufgabe einem spezialisierteren und topisch wie funk- tionell mehr tibergeordneten System beinahe zwingend. Die VC~rmeerhaltung als der primitiveren Leistung entsprieht pharmakologisch die geringere ~'arkose- empfindlichkeit und zugleich die Verwischung der feineren Unterschiede zwischen den ~Tarkosearten.

I)as Bild, das wir uns yon der dualistischen Struktur des WRS erworben haben, unterscheidet sich yon dem klassischen Bilde auch d~durch, dal~ wit nicht mehr dem Kiihlzentrum einen l~rasympathischen und dem W/~rmezentrum einen sympathischen Charakter zusprechen kSnnen, wie H. H. MEYER es tat. /)a wi t

126 FRIEDRICH BRUNS, FRITZ HAHN und WILLI SCHILD:

schon frfiher auseinandersetzen konnten, dab gewisse Krampfgifte, die eine Temperatursteigerung bewirker/, wie z.B. die alkylierten S~ureamide, einen st/~rker parasympathischen Charakter haben als z .B. das Cardiazol.

Die Verlegung der K/ ih l funk t ion i n / i b e r g e o r d n e t e Gebiete des W R S und die Verlegung der W/~rmefunkt ion auch in niedere Abschn i t t e des ZNS wird in bemerkenswer te r Weise durch das Verha l ten der K ra mpf - gifte gestf i tzt . Wi r [ H A ~ (2)] konn ten zeigen, dab t empera tu r senkende K r a m p f g i f t e (Triazole und Teterazole) eine gr5Bere Affinit/~t zu den i ibergeordne ten Abschn i t t en des ZNS haben als t empera tu r s t e ige rnde (a lkyl ier te Siiureamide). Wie die Ki ih lk rampfg i f t e gegen Narkose empfindl ich, so s ind die W/~rmekrampfgif te re la t iv narkoseres is tent . Pa ra l l e l en bes tehen hierzu au f dem Gebie t der K ra mpfw i rkung (HAHN). Auch der rez iproke Vorgang der Weckwirkt~r~g gegerdiber Barb i tu r - s/~uren ist bei K t ih lk rampfg i f t en wie Cardiazol und P ik ro tox in st/~rker ausgepr/~gt als bei den a lky l ie r t en S~ureamiden.

Dies alles weist gewissen Ktihlkrampfgiften ganz allgemein ein spezialisierteres nerv6ses System als Angriffsfl/iche zu als den temperatursteigernden, deren Wirkungsmeehanismus primitiver erscheint. Ebenso lassen sieh aus den Ver- suchen Unterschiede in den Angriffspunkten der Narkotika auf hSherer Ebene des ZNS feststellen 1, w/~hrend sich auf tieferer Ebene die Unterschiede verwischen.

Wir sind geneigt, die Wirkung der temperatursteigernden Gifte direkt in die Effektoren zu verlegen (I-IAH~). Neuere Untersuehungen yon uns, fiber die an anderer Stelle berichtet werden wird, machen es wahrscheinlich, dal] Krampf- gifte vom Typ der Kfihlkrampfgifte dagegen den Schwellenwert einstr6mender Afferenzen erniedrigen. Ihre Wirkung auf die KSrpertemperatur kann daher so interpretiert werden, dab sie in jenem Rezeptorfeld, das RAisoN im vorderen Tell des ttypothalamus aufgedeckt hat, die Emtafindlichkeit ffir den (vom Blute oder der Peripherie her) vermittelten W/~rmereiz erh6hen.

]Es ist fibrigens auch festzustellen, dab ErhShung der KSrpertemperatur durch t~?i~erhitzu~g die Empfindlichkeit des KSrpers fiir die Krampfgfftwirkung der Krampfgifge erhShen kann, dab also ein weehselseitiger Synergismus zwischen W/~rme und Krampfwirkung besteht. Wir konnten dies inzwischen in einer Ver- suehsreihe an Kaninchen mit Cardiazol einwandfrei nachweisen. Von Interesse ist in diesem Zusammenhang trotz ihres vielleicht etwas zu finalen Charaktere " eine Betrachtungsweise von I-IAP.N.~CK, weleher in der Temperatursenku~g ge- wissermaBen den Versueh des Organismus erblickt, dem Ausbruch der Kr/~mpfe auszuweichen.

Der e lekt ive EinfluB des Veronals auf Ki ih lkrampfgi f te ha t nns schlieBlich auch den MaBstab in die H a n d gegeben, um im Wirkungs- bi lde der A n t i p y r e t i k a die K r a m p f g i f t k o m p o n e n t e zu messen ~. Die Tatsache , daf3 im P y r a m i d o n zwei Wi rkungskomponen ten vereinigt sind, deek t sich auffal lend gut mi t der Auffassung FREUNDs, der dies a l lerdings f/Jr alle A n t i p y r e t i k a annahm. Das Verhal ten des Phen-

1 Bezfiglich der Frage einer elektiven Speicherung des Veronals im Hirn- stamm vgl. die Untersuchungen yon KEESER.

2 Die Feststellung y o n ]-I/)GLER, dal] die ,,Pyramidonhypothermie durch Veronal und Luminal in geringem AusmaB beeinfluBt" wird, mull hier der VolL st~ndigkeit halber erw~hnt werden, obwohl seine Versuche ffir unsere Frage- stellung nicht ausreichen.


acetins zeigt aber, dab eine solche VeraUgemeinerung nicht zul/~ssig ist. Dieses kann wiederum ganz im Sinne SCHMIEDEBERCS und H . H . MEYE~s als Fiebernarkotikum bezeichnet werden. _~Ian wird also grund- sdtzlich mit zwei Gruppen antipyretischer StoHe zu rechnen haben.

Bezfiglich des Pyramidons gestatten unsere Feststellungen die Stellungnahme zu einer Frage, die bisher fiberhaupt noch nieht gestellt worden ist, obwohl sie sehr naheliegt. Wenn man die Krampfgift- wirkung des Pyramidons in den Vordergrund stellt, wie dies z .B. SCH~rPEL rut, SO ist nicht eir~usehen, warum klinisch sich nicht auch etwa Pikrotoxin als Antipyretikum eingeffihrt hat. Der Untersehiecl in der therapeutischen Breite ist nicht genfigend grog, um diese Tatsache zu erk]~ren. Wenn man aber beriicksiehtigt, dab nach unseren Be- funden die Krampfgiftkomponente erst bei grSSeren Dosen deutlich in Erscheinung tritt, so kommt man zu der Vermutung, dab die viel weniger dosenabhangige narkotische Komponente vielleicht praktisch eine ~SBere Rolle spielt, als es die schwache Auspr/igung dieser Kom- ponente in unseren Versuchen vermuten l~ftt. Zu berfieksichtigen ist auch, dal~ unsere Versuche an normalen Tieren durchgeffihrt sind. Viel- leicht hebt die WirkungssteJgerung, die die Antipyretika im Fieber erfahren, gerade die lfihmende Komponente besonders hervor. Diese Frage an fiebernden Tieren zu prfifen, ist der Gegenstand einer zur Zeit laufenden Versuchsreihe, fiber die sphter berichtet werden soll.

Es hat sieh aus dem angefiihrten Grunde aueh notwendig erwiesen, eine genaue Analyse der sonstigen pharmakologischen Eigenschaften des Pyramidons durch- zuffihren, mit dem Ziel, das Pyramidon yon den Krampfgiften Cardiazol und Pikro- toxin abzugrenzen. Wir haben feststellen kSnnen, dal~ das Pyramidon starker in seiner Krampfwirkung aufs Riickenmark iibergreift als die Kiihlkrampfgifte, wie Pikrotoxin und Cardiazol. Durch Dekapitieren erhOht sieh die Krampf- sehwelle nicht. Aber die Wirkung aufs Rfickenmark ist nieht eoraminartig, sondern strychninartig. Am Ganztier aber sin4 die Kr/~mpfe kloniseh-toniseh. Auch die Weckwirkung des Pyramidons gegenfiber Veronal, die es mit Cardiazol und Pikrotoxin gemeinsam hat, ist geringer als bei dlesen Krampfgiften. Die Krampf- sehwelle wird durch Narkotika der Barbiturs~urereihe weniger stark erhOht.

Sehr bemerkenswert ist aueh die blutdrucksenkende Wirkung, die das Pyra- midon im Gegensatz zum Cardiazol und Pikrotoxin konstant bei verschiedenen Tieren hat, und zwar auch nach Dekapitierung. Sie ist sicher peripher bedingt. Bekanntlich wird in einer spasmolytischen Gef~Bwirkung ein wichtiger Faktor der analgetischen Pyramidonwirkung gesehen. DaB diese Wirkung auch bei der Antipyrese mitwirkt, ist durchaus mOglich.

Man kann auch beim Phenacetin die Frage stellen, warum gerade dieser narkotische Stoff und jedes Narkotikum zur Antipyrese geeignet ist. Uns scbeint es interessant, dab das altgemeine Bild der Phenacetin- wirkung so stark auf eJue Riickenmarkslahmung hinweist. So erscheint es als ein Gift, das nicht i n elektiver Weise ein hypothalamisches ,,Warmezentrum", sondern gewissermagen sehlagartig den gesamten, bis in die primitiven Abschnitte des ZNS hinabreichenden thermo- genetisehen Regulationsmechanismus ausschaltet. Dadureh wird aueh

Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 209. 9

128 ~RIEDRICH BRUNS, FRITZ HAHN und WILLI SCHILD:

wieder die Bedeutung der nie@ren Abschnitte des ZNS ffir die Hoch- haltung der KSrpertemperatur besouders unterstriehen.

Fiir eehte ~Narkotika mit elektiver Wirkung aufs ,,Kiihlzentrum" kSnnte man vielleicht in subnarkotischen Dosen sogar eine Temperatursteigerung erwarten. DaB dies der Fall sein kann, ist fiir Barbiturs~uren berichtet worden (HAst-zAwA) und wurde auch von uns mit Vcronal gelegentlich beobachtet.

Wenn sich als Ergebnis unserer Untersuchungen eine Zweiteihmg der Antipyretika nach ihrem Wirkungsmechanismus abzeichnet, so k5nnen auch noch manche andere Tatsachen damit in Zusammenhang gebracht werden. So z. B., daL~ sich das Phenacetin als l~ihmender Stoff nur noch als Analgetikum gehalten hat, wi~hrend die Bevorzugung des Pyramidons als Antipyret ikum vietleicht dem doppelten Mechanismus seines Eingreifens in das WRS zu verdanken ist. Vielleicht erlauben es unsere Befunde, ein Problem erneut aufzugreifen, das in der ~lteren Li~eratur aus gewissen Befunden (FERI) sich ergibt. Es scheint ni~mlich, da6 die Beeinflul3barkeit yon experimentell hervorgerufenem Fieber dureh Antipyretik~ je nach Art des Fiebers und der Art des Anti- pyret ikums verschieden sein kann.

AbschlieI~end diirfen wir vielleicht feststellen, dal~ die pharmakologisch.en Befunde sich durchaus zu einem abgerundeten Bild fiber die Funktion des WRS zusammenschlieL~en. Die pharmakologische Methode erscheint auch bier berufen, der Physiologie wertvolle Dienste zu leisten. Die Kritik, die in jiingerer Zeit TI{AUER in dieser Hinsicht gefibt hat, daft, so sehr sie im speziellen Falle berechtigt war, auch nieht zu weir getrieben werden. Die Dinge liegen eben etwas anders als THAUE:Z sie sah: Nicht der Narkoseversuch als solcher, sondern das Fehlen einer qualitativ und quanti tat iv ausreichenden Analyse der Narkosewirkung auf das WRS hat zu ungenfigenden physiologischen Hypothesen gefiihrt.

Zusammen[assung. 1. An Hand der Literatur und auf Grund eigener Feststellungen

er~ibt sich ein grunds~tzlicher Unterschied in der Wirkung der Nar- kotika auf Kiihlgifte (Pikrotoxin und Cardiazol) und Fiebergifte (Py- rifer). Die Wirkung auf Kfihlgifte besteht in einer Hemmung, die nicht nur yon der Art des Narkotikums abh~tngig ist, sondern durch geeignete Narkot ika (Veronal) schon in subnarkotischen, noch nicht temperatursenkenden Dosen herbeigeffihrt wird. Eine Beeinflussung des Pyrifer- fiebers findet erst durch narkotisehe Dosen s tat t und ist unabhiingig yon der Art des Narkotikums.

2. Die Wirkun~ der Narkot ika tr~tgt auf Grund dieser Befunde die Zeichen einer elektiveJ~ Wirkung nur im Hinblick auf den Teil des W~rme- regulationssystems, der der Abktihlung dient und ffir den am ehesten der Zentrenbegriff auf Grund der pharmakologischen Versuche gerecht- fertigt erscheint. Dies bedeutet eine Umkehr der klassischen Auffassun- gen, welche die Wirkung der Narkose elektiv aufs ,,W~,rmezentrum"


gerichtet sahen. Der Verlust der KSrperwarme in der Narkose scheint auf der Ausschal tung eines ausgedehnteren u n d weniger spezialisierten, bis in die t ieferen Abschni t te des ZNS hinabreichep.den Regula t ionssystems zu bernhen. Untersehiede im Verhal ten t empera tu r senkender u n d tempera turs te igernder Krampfgif te deuten ebenfalls auf eine solche unter - schiedliche Lokalisierung u n d Spezialisierung der beiden Teile des W R S .

3. Die elektive W i r k u n g des Veronals auf Kfihlkrampfgif te gibt uns die MSglichkeit, auch aus der Tempera tu rwi rkung des Pyramidons eine krampfgif tar t ige K o m p o n e n t e herauszusch~len, welehe individuel l s tark s t reut u n d s tark (losenabh~ngig ist. Eine kons tante , sehwache und wenig dosenabh~ngige zweite K o m p o n e n t e yon narkot i schem Charakter lieB sich ebenfalls nachweisen. Die W i r kung des Veronals auf das Py ramidon bes teht daher in einer Abschw~chung u n d bei k le ineren Pyramidondosen zugleieh in einer Verl/ ingerung der Wirkung .

4. Das U r e t h a n hut ~ihnlieh wie bei Krampfg i f t en keine h e m m e n d e Wi rkung auf das Pyramidon . Dies deute t auf unterschiedliche Angrfffs- punk te verschiedener Narko t ika in den h6heren Abschn i t t en des ZNS.

5. Das Phenace t in wird yon Veronat u n d wahrseheinlich auch yon U r e t h a n synergist isch verst/~rkt. Es wirkt also rein narkot iseh. Seine Wi rkung weist im besonderen auf das Rfickenmark.

6. W/~hrend das Py ramidon sich der Auffassung FREUNDS fiber die Wir- kungsweise der Ant ipyre t ika fiigt, t r iff t fiir das Phenaee t in die Theorie yon H. H. MEYER zl~.

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Documents

Untersuchungen zur Pharmakologie der Wärmeregulation