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Maria Kral
R.Heinz.2010
Update des Wissens
GenetikWas gibt es Neues?
Was stimmt noch ?2010
http://learn.genetics.utah.edu
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Blutspendezentrale für Wien, Niederösterreich und Burgenland Genetik. R-Heinz.2010
Genetik : Blutdepot-Alltag
1.1.1.1. Diagnostik:Diagnostik:Diagnostik:Diagnostik: Serologie: Mendel`sche Erbgesetze: VaterschaftstestVaterschaftstestVaterschaftstestVaterschaftstest
PCR /NAT ( NukleinsPCR /NAT ( NukleinsPCR /NAT ( NukleinsPCR /NAT ( Nukleinsääääurebasierte Tests)urebasierte Tests)urebasierte Tests)urebasierte Tests)Infektiologie HCV (1999 obligat ),HIV u.a. Genotypisierung der BG-DiagnostikGenetic Fingerprint
2. 2. 2. 2. Genetik und ErkrankungenGenetik und ErkrankungenGenetik und ErkrankungenGenetik und Erkrankungen� Individualgenetik??? Populationsgenetik
3. 3. 3. 3. „„„„PersonalizedPersonalizedPersonalizedPersonalized TherapyTherapyTherapyTherapy““““ :::: Suchen passender Konserven!Suchen passender Konserven!Suchen passender Konserven!Suchen passender Konserven!� Unterschiedliches Ansprechen je nach Genotyp: Beispiel :HepatitiUnterschiedliches Ansprechen je nach Genotyp: Beispiel :HepatitiUnterschiedliches Ansprechen je nach Genotyp: Beispiel :HepatitiUnterschiedliches Ansprechen je nach Genotyp: Beispiel :Hepatitissss
http://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/33.BSZhttp://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/33.BSZhttp://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/33.BSZhttp://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/33.BSZ----Infotag/Munda_Hepatitis_Update.pdfInfotag/Munda_Hepatitis_Update.pdfInfotag/Munda_Hepatitis_Update.pdfInfotag/Munda_Hepatitis_Update.pdf
� Pharmakogenomik: Anfälligkeit für Nebenwirkungen� Target= Zielstruktur fTarget= Zielstruktur fTarget= Zielstruktur fTarget= Zielstruktur füüüür Therapienr Therapienr Therapienr Therapien----Kostenexplosion!Kostenexplosion!Kostenexplosion!Kostenexplosion!
4. 4. 4. 4. EthikEthikEthikEthik� Patente !Patente !Patente !Patente !� BiomarkerBiomarkerBiomarkerBiomarker---- BiobankenBiobankenBiobankenBiobanken� http://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/Blut.at/http://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/Blut.at/http://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/Blut.at/http://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/Blut.at/Blut_at_36.pdfBlut_at_36.pdfBlut_at_36.pdfBlut_at_36.pdf
� Stammzellen: Klonen; Ablauf von VererbungsprozessenKlonen; Ablauf von VererbungsprozessenKlonen; Ablauf von VererbungsprozessenKlonen; Ablauf von Vererbungsprozessen
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Monogenetische Erkrankungen und ihre HäufigkeitNicht nur Orphan-Diseases! < 1:2000 http://www.eurordis.org/about-rare-diseases
� 4,5 % der Menschen sind Anlagetr4,5 % der Menschen sind Anlagetr4,5 % der Menschen sind Anlagetr4,5 % der Menschen sind Anlageträäääger Hger Hger Hger Häääämoglobinanomaliemoglobinanomaliemoglobinanomaliemoglobinanomalie
Migration und TransfusionsmedizinMigration und TransfusionsmedizinMigration und TransfusionsmedizinMigration und Transfusionsmedizinhttp://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/Heinz.pdhttp://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/Heinz.pdhttp://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/Heinz.pdhttp://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/Heinz.pdffff
� Hämochromatose1:300� http://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/kunden.blut.at/Eisen%FCberladung%20%28M%FCller%29.pdf
� http://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Publikationen/Blut.at_39.pdf
� Hypercholesterinämie1:500
� Alpha1 Antitrysinmangel 1:1700
� Cystische Fibrose 1:3000
� Neurofibromatose 1:3000
� HHHHäääämophiliemophiliemophiliemophilie A 1: 10.000, HHHHäääämophiliemophiliemophiliemophilie B von 1 : 50.000
Gentherapie bleibt Utopie
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Forschung und KommerzForschung und KommerzForschung und KommerzForschung und KommerzLizenz auf Leben: Umkehr in Sicht????Lizenz auf Leben: Umkehr in Sicht????Lizenz auf Leben: Umkehr in Sicht????Lizenz auf Leben: Umkehr in Sicht????29.3.2010 : 29.3.2010 : 29.3.2010 : 29.3.2010 : Richter R.Sweet(Court NY) entscheidet :
Genpatent fGenpatent fGenpatent fGenpatent füüüür das Brustkrebsgen behindert die Forschungr das Brustkrebsgen behindert die Forschungr das Brustkrebsgen behindert die Forschungr das Brustkrebsgen behindert die ForschungLobbyisten schreien auf!
Bisher Geschäft für die Pharmaindustrie
Beispiel für Patentzahlungen: Blutspende: NAT für HCVPatentgebührRoche : PCR-Methode Chiron: HCV
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Zeittafel-1
Mikroskop-Pflanzenzucht-Chemie-Röntgen� 19 Jh: Zellteilung: Chromosomen: sichtbar (Metaphase)
1860 Gregor Mendel Wiederentdeckung 1900
� 20 Jh. 1910 Th.M.Hunt: Drosophila melanogasterChromosomen sind Träger der Gene.
1941 Beadle G.TatumE:Ein-Gen-ein Enzym-Hypothese
1948 Barbara 1948 Barbara 1948 Barbara 1948 Barbara Mc.ClintonMc.ClintonMc.ClintonMc.Clinton: : : : JumpingJumpingJumpingJumping GenesGenesGenesGenes---- TransposomenTransposomenTransposomenTransposomen: 45% der : 45% der : 45% der : 45% der JunkJunkJunkJunk----DNADNADNADNAMobile Elemente: intensive Forschung Mobile Elemente: intensive Forschung Mobile Elemente: intensive Forschung Mobile Elemente: intensive Forschung dztdztdztdzt!!!!
1953195319531953 Watson & Crick : DNAWatson & Crick : DNAWatson & Crick : DNAWatson & Crick : DNA---- DoppelhelixDoppelhelixDoppelhelixDoppelhelixNature, 1953, 171, 737-738 Nobelpreis f. Medizin 1962
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Zeittafel -2Morphologie-Elektronenmikroskopie
� ab 1970er ChromosomenbChromosomenbChromosomenbChromosomenbäääänderungnderungnderungnderungMetaphasenzytogenetik(Zellteilung!)ZytogenetischeDiagnostik : KLassifkationen, Risikoscores
� FISH –Fluoreszenz In SituHybridisierung
Erfolgsgeschichte CML-
� 1960 : P.Nowell
Philadelphiachromosom
� 1972 Janet Rowleyt(9;22)
� 1983 Onkogen BcrAbl
� 1986 TargetedTherapy Imatinib
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Chromosomen-1
Aufbau:
� Langer Arm (Q) Kurzer Arm (p)
� TelomerTelomerTelomerTelomer: Schutzkappen am Ende:
Nukleotid-Sequenz TTAGG
Alterung : Alterung : Alterung : Alterung : HayflickHayflickHayflickHayflick---- Limit= Limit= Limit= Limit= mitotischemitotischemitotischemitotische UhrUhrUhrUhr
Schlüsselenzym Telomerase
� ZentromerZentromerZentromerZentromer. Rolle bei der Zellteilung Target neu?
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Chromosomen-2� Diagnostik: zytogenetischer Klassifikationen und Risikoscores
� Therapiegrundlage: z.b : 5q-MDShttp://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/kunden.blut.at/MDS__Valent_.pdf
� Geschlechtschromosomen: XY: Y: Ohne Backup um Mutationen auszugleichen: 168 Erbkrankheiten, die auf 113 Genen sitzen, betreffen Männer
XX: beide Gene vollaktiv nicht mit dem Leben vereinbar Inaktivierung-X- Barr-Körperchen
Imprinting : siehe Epigenetik
ABER: Gene sitzen nicht nur auf den ChromosomenMtMtMtMt----DNADNADNADNA
Siehe Forschung aktuell Juni2010
http://www.roteskreuz.at/blutspende/forschung/forschung-aktuell/
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Fremdes Erbgutes ?Wir sind durchlässiger als wir glauben- 1
Mitochondriale DNA mt-DNA1963 Elektronenmikroskop (Margit M. K. Nass und Sylvan Nass)1964 Biochemie: Hans Tuppy et.al.
� EndosymbiontenhypotheseEndosymbiontenhypotheseEndosymbiontenhypotheseEndosymbiontenhypothese :Evolution : internalisierte Chloroplast
� nur mütterliche DNA. � Stabil; Konstante Mutationsrate
sodass man relativ genau sagen kann wie nah (zeitlich gesehen) zwei Volksstämme verwandt sind. nthropologie:Amerik.Urbevölkerung- Japaner nahe verwandt
� Transfusionsmedizin siehe Forschung aktuell: Juni 2010.Authenzitätsprüfung von Zelllinien
http://www.mitomap.org/MITOMAPhttp://www.genpat.uu.se/mtDB
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Mitochondrien und TRALI?
Mitochondrien: Link zwischen intern und extern Triggern der primären (innate) Immunantwort:
Mitochondriale und Bakterielle DNA teilen vieles-
sind Mitochondrien internalisierte Bakterien? ( doch keine internaliserte Chloroplasten??)
Circulating mitochondrial Circulating mitochondrial Circulating mitochondrial Circulating mitochondrial DAMPsDAMPsDAMPsDAMPs cause inflammatory responses to injurycause inflammatory responses to injurycause inflammatory responses to injurycause inflammatory responses to injury
Qin Zhang et.al.Nature 464464464464, 104-107 (4 March 2010) doi:10.1038/nature08780 Letter
PAMP Pathogen Ass.Mol Muster- DAMP Damage Ass.Mol. Muster
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Zeittafel -3
� 1980er :Molekulare Diagnostik : SequenzierenPCR:(Mullis 1983- Nobelpreis 1993)Mikroarray
� 1990er Zeitalter der Biotechnologie Rote Gentechnik
1.gentechn.hergest.Medikament: EPO/ESA GrGrGrGrüüüüne Gentechnikne Gentechnikne Gentechnikne Gentechnik
http://www.netlink.de/gen/GEMais.htm
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Fremdes Erbgutes ?Wir sind durchlässiger als wir glauben-2
� Horizontaler GentransferHorizontaler GentransferHorizontaler GentransferHorizontaler Gentransfer: nicht bei der Zellteilung!Transpsonen-Jumping genes Wirt-Parasiteninteraktion bei Bakterien (Resistenzen!)
� Schubbert, W. Schubbert, W. Schubbert, W. Schubbert, W. DoerflerDoerflerDoerflerDoerfler: Medizinisch: Medizinisch: Medizinisch: Medizinisch----genetische Implikationen. genetische Implikationen. genetische Implikationen. genetische Implikationen. Aufnahme fremder DNA Aufnahme fremder DNA Aufnahme fremder DNA Aufnahme fremder DNA üüüüber den ber den ber den ber den GastrointestinaltraktGastrointestinaltraktGastrointestinaltraktGastrointestinaltrakt. In: . In: . In: . In: Sonderdruck "Deutsches Sonderdruck "Deutsches Sonderdruck "Deutsches Sonderdruck "Deutsches ÄÄÄÄrzteblatt rzteblatt rzteblatt rzteblatt ---- ÄÄÄÄrztliche Mitteilungen." Heft rztliche Mitteilungen." Heft rztliche Mitteilungen." Heft rztliche Mitteilungen." Heft
25/26. K25/26. K25/26. K25/26. Kööööln 1994ln 1994ln 1994ln 1994
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Zeittafel-4� 1990er :Automatisation- Bioinformatik Verarbeitung riesiger Datenmengen2001 Genom: 2.2001:Nature; Science: Wettlauf HUGO vs. Celera
http://genome.imb-jena.de/news/download/news/Hugo-Int.pdf
� Transgenetik : Genmanipulation: Transgene Tiere : Knock in / Knock out2007: Nobelpreis Mario Capecchi ,Oliver Smithies Martin J. Evans
J.Penninger IMP/Wien498 Gene braucht das Herz (der 498 Gene braucht das Herz (der 498 Gene braucht das Herz (der 498 Gene braucht das Herz (der Fliege):HerzgenFliege):HerzgenFliege):HerzgenFliege):Herzgen---- Karte Karte Karte Karte (QT(QT(QT(QT---- Syndrom)Syndrom)Syndrom)Syndrom)01.04.2010 | 18:30 | (Die Presse)
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Aufbau von Datenbanken
http://www.meddb.info/.
� Beispiel: The International HapMap ProjectPartner : Canada, China, Japan, Nigeria, United Kingdom,USA
Suche nach Genen (Mensch <20 000 Gene)
1. Krankheiten assoziiert sind ( Diagnostik)
2. Target der Medikamentenentwicklunghttp://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/abouthapmap.html.en
Datenschutz!!!!!!!!
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Können wir Forschungsergebnisse beurteilen?
Oder sind wir von der Datenflut geblendet?
� ConfounderConfounderConfounderConfounder----EffekteEffekteEffekteEffekteStörvariable, die das Auftreten eines Risikofaktors (z. B. Krankheit) und die beobachtete Exposition mitbestimmen
� Common SenseCommon SenseCommon SenseCommon Sense---- Hausverstand Hausverstand Hausverstand Hausverstand
. Lit: Anja Victor :Bewertung genetischer Forschungsergebnisse – Methoden,vermeidbare Fehler
http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_ggw/wido_ggw_aufs2_1007.pdf
Auch für die Beurteiler wissenschaftlicher Arbeiten ist das ein zunehmendes Problem : UnderUnderUnderUnder SuspicionSuspicionSuspicionSuspicionNature 29.4.2010 464: 1245Nature 29.4.2010 464: 1245Nature 29.4.2010 464: 1245Nature 29.4.2010 464: 1245
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Genomprojekt – HUGO und die große Überraschung
Nur 5 % der DNA kodieren Proteine95% 95% 95% 95% ----nicht Proteinnicht Proteinnicht Proteinnicht Protein---- kodierende DNAkodierende DNAkodierende DNAkodierende DNA---- JunkJunkJunkJunk????
� NEIN: wichtig : Regulatorische AnteileTeile werden in RNA umgeschriebenTransposomen= Jumping Genes 45%� gefährlich???Inkorporierte Viren?
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Aufnahme fremden Erbguts- 3Gene des Bornavirus in der Keimbahn des Menschen
� RNA-Virus: wie kommt es in die chromosomale DNA?Retroviren; Retroelemente
� Einbau vor 40 Mio Jahren
� Degeneration zu Pseudogenen- vielleicht aber doch funktionelle Bedeutung
Neuropsychiatrie? Zusammenhang mit Depressionen??
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Entwicklung der Humangenetik
� Von der Syndromologie mit Genetischer Beratung zur
Genetischen Epidemiologie- PopulationsgenetikGWAS: Genome Wide Association Studies nur eine Mode?http://grants.nih.gov/grants/gwas/Untersucht werdenHochdruck; Diabetes, Rheumaentzündliche DarmerkrankungenPychiatrische ErkrankungenABER:? Gibt es homogene Bevölkerungen?? Stimmen die Risikoberechnungen für komplexe Erkrankungen (Statistik;
mathematische Modelle)
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Zeittafel-5
21 Jh: RNA http://www.odec.ca/projects/2004/mcgo4s0/public_html/t3/RNA.html
� Die Welt der RNA Signaltransduktionswegebeeinflussen!
Gene zum Schweigen bringen-Silencing!Pionierin der RNA 2003 Wissenschaftlerin des Jahreshttp://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/Blut.at/Blut_at_20.pdfhttp://www.roteskreuz.at/berichten/aktuelles/news/datum/2003/01/01/die-faszinierende-welt-der-rna
� Epigenetik
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ZehnjahresjubilZehnjahresjubilZehnjahresjubilZehnjahresjubilääääum des Humangenomsum des Humangenomsum des Humangenomsum des Humangenoms
www.mitocheck.org
� Wer sich für die Feinheiten der Zellteilung interessiert und Zeit hat ohne Ende, kann sich ab sofort einen Überblick verschaffen: Jan-Michael Peters / Wiener IMP, :„Dazu wurde in Zellen in Zellkultur jedes einzelne der 22.000 Gene inaktiviert – eines nach dem anderen –, dann wurde in Videomikroskopie und Zeitraffer 48 Stunden lang gefilmt, was passiert.“
� 190.000 Filme zusammen, sie stehen frei zugänglich auf, man muss nur den Namen des Gens eingeben, das einen interessiert.
� Wie viele Gene spielen bei der Zellteilung mit: 1249 Nature ( 1.4.2010 )464:721.
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Genotyp und Phänotyp: Genotype to Genotype to Genotype to Genotype to PhenotypePhenotypePhenotypePhenotype: A : A : A : A ComplexComplexComplexComplex ProblemProblemProblemProblem23.4.2010 Science 328:469
� Klone sind nicht gleich: die Firma Copycat ist in Konkurs, weil das Geschäft mit dem geklonten Lieblingstier nicht möglich ist ( schaut ganz anders aus als der verstorbene Liebling)
� Auch eineiige Zwillinge sind nicht ident- die Unterschiede werden mit fortschreitenden Alter deutlicher
29.4.2010 Nature :Multiple Sklerose bei nur einem Zwilling
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Epigenetik= vererbbare Veränderungen der Genfunktion, nicht Veränderungen der DNA-Sequenz
� ÖÖÖÖsterreich zieht die Fsterreich zieht die Fsterreich zieht die Fsterreich zieht die Fääääden im EUden im EUden im EUden im EU----Exzellenznetz "Das Exzellenznetz "Das Exzellenznetz "Das Exzellenznetz "Das EpigenomEpigenomEpigenomEpigenom""""
� Das Forschungsinstitut fDas Forschungsinstitut fDas Forschungsinstitut fDas Forschungsinstitut füüüür Molekulare Pathologie (IMP) in Wien r Molekulare Pathologie (IMP) in Wien r Molekulare Pathologie (IMP) in Wien r Molekulare Pathologie (IMP) in Wien koordiniert ein weiteres Grokoordiniert ein weiteres Grokoordiniert ein weiteres Grokoordiniert ein weiteres Großßßßprojekt im sechsten projekt im sechsten projekt im sechsten projekt im sechsten Forschungsrahmenprogramm der EuropForschungsrahmenprogramm der EuropForschungsrahmenprogramm der EuropForschungsrahmenprogramm der Europääääischen Kommissionischen Kommissionischen Kommissionischen Kommission
� http://www.epigenome.eu/de� www.epigenome-noe.netBisher 20 verschiedene Mechanismen bekannt� X- Inaktivierung ( bei Frauen)- die Natur würfeltGenetische Prägung- Imprinting hängt ab ob das Allel vom Vater oder von
der Mutter vererbt wurde 1961 Mary Lyon� Gene-Silencing- RNAi� Histonmodifikation (Histone= Proteine, die um die DNA herumgewickelt sind)� DNA Methylierung
�Bernard Kegel: Bernard Kegel: Bernard Kegel: Bernard Kegel: EpigenetikEpigenetikEpigenetikEpigenetik. Wie Erfahrungen vererbt werden. Wie Erfahrungen vererbt werden. Wie Erfahrungen vererbt werden. Wie Erfahrungen vererbt werdenWarum die ErnWarum die ErnWarum die ErnWarum die Ernäääährung der Grohrung der Grohrung der Grohrung der Großßßßeltern wichtig isteltern wichtig isteltern wichtig isteltern wichtig ist…………
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Unser Erbgut ist durchlässiger als wir glauben-4
In unserer DNA befindet sich eine große Menge parasitischer und mobiler Sequenzen, die sich im Laufe der Evolution eingenistet haben,
und von speziellen Abwehrmechanismen unschädlich gemacht wurden
� DICER Enzym, das RNA zerlegen kann
� DNA-Methylierung
� u.a.
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Therapeutische MTherapeutische MTherapeutische MTherapeutische Mööööglichkeiten:glichkeiten:glichkeiten:glichkeiten:Stammzellen� Induzierte Induzierte Induzierte Induzierte pluripotentepluripotentepluripotentepluripotente Stammzellen:Stammzellen:Stammzellen:Stammzellen:http://www.roteskreuz.at/berichten/aktuelles/news/datum/2009/07/http://www.roteskreuz.at/berichten/aktuelles/news/datum/2009/07/http://www.roteskreuz.at/berichten/aktuelles/news/datum/2009/07/http://www.roteskreuz.at/berichten/aktuelles/news/datum/2009/07/31/induzierte31/induzierte31/induzierte31/induzierte----pluripotentepluripotentepluripotentepluripotente----stammzellenstammzellenstammzellenstammzellen----ipsipsipsips
� ReprogrammierungReprogrammierungReprogrammierungReprogrammierung braucht DNA braucht DNA braucht DNA braucht DNA MethylierungMethylierungMethylierungMethylierung2010 Nature 463:10422010 Nature 463:10422010 Nature 463:10422010 Nature 463:1042
� Achtung: FehleranfAchtung: FehleranfAchtung: FehleranfAchtung: Fehleranfäääälligkeitlligkeitlligkeitlligkeit
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ES-Embryonale Stammzellen unterscheiden sich von induzierten pluripotenten Stammzellen durch
� Demethylierung vor der Nidation
� Danach bildet sich bereits das adulteMethylierungsmuster
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Individuelle und gesellschaftliche Auswirkungen
Qualitätssicherung? Vom Vaterschaftstest zum Genchip-
?? Biobanken
? ? ? wird der Mensch zum unversicherbaren Risikoträger
DATENSCHUTZDATENSCHUTZDATENSCHUTZDATENSCHUTZ
Gefahren: Gefahren: Gefahren: Gefahren:
1.1.1.1. Ende der Ende der Ende der Ende der PrivatheitPrivatheitPrivatheitPrivatheit
2.2.2.2. Ressourceneinsatz?Ressourceneinsatz?Ressourceneinsatz?Ressourceneinsatz?