Centrum für Integrierte

Onkologie – CIO Aachen

Update Leitlinie – Diagnostik der Aplastischen Anämie

Webinar Hotel City Plaza Köln

26.11.2018

PD Dr. med. Fabian BeierKlinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation

Universitätsklinikum Aachenfbeier@ukaachen.de

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Übersicht

Klinik und Einteilung AA

Diagnostik AA

Stellenwert der NGS

Diagnostik

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03/13 21-jähriger Patient, Notaufnahme mit Petechien

Labor: Thr 5/nl, Hb 13,3 g/dl, Leuko 4,4/nl, Z.n. grippalem Infekt,

V.a. ITP PDN 2mg/kg KG, Anstieg der Thr auf 30/nl

04/13 Labor: Thr 8/nl, Hb 10,4 g/dl, Leuko 3,7/nl, Gr 1,2/nl, Reti 11/nl (NW 26-78)

KM-Zyto: Aplasie der Megakaryopoese, deutliche Hypoplasie der Erythro/Granulopoese.

KM-Histo: weitgehende hämatopoetische Aplasie und interstitieller T-Lymphozytose

V.a. aplastische Anämie

Klinisches Fallbeispiel (I)

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Die aplastische Anämie gehört zu den

hämatopoetischen Systemerkrankungen

Verminderte

Produktion von

Zellen

Fehlerhafte

Produktion von

Zellen

Vermehrte

Produktion von

Zellen

NS Young. N Engl J Med 2018;379:1643-1656.

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AA muss ≥ 2 der Folgenden aufweisen3:

Geschätzte Inzidenzrate: etwa 2 pro 1 Million Personen pro Jahr in Nordamerika und Europa1

Zwei Gipfel: 10-25 Jahre und >60 Jahre. Kein Unterschied Männer und Frauen

Klinische Symptome der Panzytopenie (Infektionen, Schwäche, Blutungen)

AA hat schwere Auswirkungen auf den Lebensstil und die Lebensqualität des Patienten4

Unbehandelt führt sie zum Tod oder zu anderen schweren Erkrankungen wie1

z.B.Myelodysplastisches Syndrom (MDS), Akute myeloische Leukämie (AML)

Abnahme der

hämatopoetischen Vorläuferzellen im KM

(KM-Hypoplasie)

Panzytopenie

(reduzierte Erythrozyten,

Neutrophilen und

Thrombozytenzahlen)

Ausschluss anderer

(maligner)

hämatologischer

Erkrankung

1. Scheinberg P. Aplastic anemia: therapeutic updates in immunosuppression and transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:292-300.

2. Desmond R, et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood. 2014;123(12):1818-1825.

3. Kilick SB, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2018;172(2):187-207.

4. Frickhofen N, et al. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood. 2003;101(4):1236-1242.

Merkmale der AA1,2:

Hämoglobin < 100 g/l

(Retikulozyten <60/ul)

Thrombozytenzahl < 50.000/µl Neutrophilenzahl < 1500/µl

Merkmale der aplastischen Anämie

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Ursachen der aplastischen Anämie

NS Young. N Engl J Med 2018;379:1643-1656.

<5%

ca. 80%

ca.5%

ca. 5-10%

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Idiopathische aplastische Anämie

Pathophysiologie

Idiopathische AA mit

autoimmun bedingte

Pathogenese

Interferon- y (und teilweise

TNF-a) vermittelte T-Zell

Reaktion

Apoptoseinduktion in den

HSC – Reduktion durch

Eltrombopag (?)

Entstehung eines PNH-

Klones i.S. eines Immune-

Escape Mechanismus

Young NS et al. Blood 2006

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1. Marsh JCW, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009;147(1):43-70.

• Die Schwere der AA kann in 3 Gruppen eingeteilt werden1:

Klassifikation und Kriterien

Moderate AA Severe AA Very severe AA

Patienten, die nicht die

Kriterien für schwere oder

sehr schwere aplastische

Anämie erfüllen

KM-Zellularität < 25 %, oder 25 %-50 %

mit

< 30 % verbleibenden hämatopoetischen

Zellen und 2/3 der Folgenden:

• Neutrophilenzahl < 0,5 x 109/l

• Thrombozytenzahl < 20 x 109/l

• Retikulozytenzahl < 20 x 109/l

Wie bei schwerer AA, aber

mit Neutrophilenzahl < 0,2 x

109/l

Schweregrade der aplastischen Anämie

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Diagnostische Prinzipien bei der

aplastischen Anämie

Aplastische Anämie ist eine Ausschlussdiagnose

Hypoplastisches Mark ist Grundvorraussetzung für

die Diagnose einer AA

Ausschluss anderer hämatologischer

Erkrankungen als Erklärung für aplastisches Mark

Ausschluss eines inherited bone marrow failure

syndromes

Ursachen-Screening (Hepatitis, Medikamente etc.)

Dokumentation parallel bestehender

Zytogenetischer Aberrationen und PNH Klon

Aplastische Anämie ist eine rare disease und

Patienten sollten in Studien/Register

eingebracht werden

Aplasie des Knochenmarks

Aplastische Anämien sollten bei unklarer

Diagnose/kompliziertem Verlauf in

spezialisierten Zentren vorgestellt werden

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Diagnostische Abklärung bei der

aplastischen Anämie

ausführliche Medikamenten (Drogen) - und Familienanamnese

(Be-)Strahlungsexposition, Infektionen

klinische UB: Infektion, Blutungs-/Anämiezeichen, Ikterus, Spleno-/Hepatomegalie,

Lymphadenopathie, Nageldystrophien, Leukoplakien, Pigmentanomalien, Skelett-

/Zahnanomalien, Kleinwuchs, Lungenveränderungen

Differentialblutbild, Retikulozytenzahl (2x mal)

Knochenmarkzytologie mit Eisenfärbung, Knochenmarkshistologie (mind. 15 mm)

Zytogenetik

Labor:

Ferritin, Vitamin B12, Folsäure , LDH, Bilirubin; Quick-Wert, PTT, Fibrinogen, CRP,

Gesamteiweiß, AST/ALT, AP, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker, Ig, Eiweisselektrophorese, ANA,

Anti-DS-AK

Immunphänotypisierung (GPI-Defizienz, PNH)

Serologie:

EBV, CMV, Hepatitis-A,-B,-C, HIV, Parvovirus B19

Röntgen-Thorax, Abdomensonographie

HLA-Typisierung, "chromosomal breakage test", Telomermessung (+ggf. Mutationsanalyse)

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Klonaler Nachweis bzw. Evolution bei der

aplastischen Anämie

• Mehrzahl der Patienten mit Diagnose idiopathischer AA hat kleinen PNH-Klon i.S. eines

Immune-Escape Geschehen

• Trisomie 8 scheint keine signifikante Auswirkung auf Überleben zu haben

• Nachweis von Monosomie 7 bei ED definiert hypoplastisches MDS mit hohem Risiko für

Übergang in AML

• Stellenwert anderer klonaler Aberration nicht klar definiert

1. Afable MG, et al. Clonal evolution in aplastic anemia. Hematology. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:90-95.

2. Bagby GC, Meyers G. Bone marrow failure as a risk factor for clonal evolution: prospects for leukemia prevention. Hematology Am

Soc Hematol Educ Program. 2007:40-46.

3. Young NS, et al. Aplastic anemia: pathophysiology and treatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 suppl):S119-S125.

der SAA-Patienten entwickeln innerhalb der ersten

Jahrzehnts nach der Diagnose eine klonale Erkrankung210 %-20 % • Erfordert die Akquisition von klonalen Chromosomenstörungen in der KM-Zytogenetik3

• Die häufigsten Veränderungen sind Monosomie 7 und Trisomie 83

• Monosomie 7 mit erhöhtem Risiko für AML

• Übergang von AA zu klinisch manifester PNH mit Entwicklung Hämolyse

Bei Erstdiagnose

Im Verlauf

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Ursachen der aplastischen Anämie

NS Young. N Engl J Med 2018;379:1643-1656.

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Hereditäre Formen der aplastischen Anämie

Telomeropathien - Grundlagen

Telomere: Repetitive DNA Sequenz

Telomerlänge = Marker für replikative

Vorgeschichte einer Zelle

kritisch kurze Telomere ursächlich für

Organversagen, z.B. Lungenfibrose,

Knochenmarkversagen bei DKC

Inzidenz bei aplastischen Anämien

ca.5-10%

Vorzeitige Alterung mit vorzeitiger

Telomerverkürzung - > diagnostisches

Screening ToolArmanios & Blackburn; 2012; Vol 13

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Kryptische Formen mit mono/

oligosymptomatischem Verlauf beim

Erwachsenen z.B. alleinige aplastische Anämie

Wenn klinische Zeichen vorhanden, häufig sehr

subtil

Korrekte Identifikation äusserst wichtig:

zielgerichtete Therapie mit Androgenen

möglich –> Verlängerung der Telomere

kein Ansprechen auf Immunsuppression,

hohe

Mortalität nach allogener Transplantation:

50% nach 5 Jahren, 25% Overallsurvival

nach 10 Jahren

Spezifische Konditionierungsprotokolle

notwendig (z.B. ohne TBI)Dokal, Lancet, 2001

Hereditäre Formen der aplastischen Anämie

Telomeropathien – Klinische Konsequenzen

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06/2014: 49 jährige bis dato gesunde Patientin, ED Thrombopenie 23/nl, keine Blutungen

07/2014: Steroidversuch bei initialer Diagnose ITP, hierunter keine Verbesserung

02/2015: Therapieversuch mit Azathioprin und Immunglobulinen, nach 2 Wochen

erfolglos abgebrochen. KMP: leichtgradig hypozellulär. Zytogenetik 46, XX.

Molekulargenetik: ASXL1, ETV6, EZH2, RUNX1, TP53 alle negativ.

02/2015 - 05/2016: w&w, ab 10/2015 langsam progrediente Anämie und Neutropenie

05/2016: ED AA (Thrombozyten von 17/nl, Hb: 11,0 g/dl, Neutrophile: 4,01 /nl,

Retikulozyten 65/nl, KM: Zellularität <10%).

05 - 06/2016: Pferde-ATG + CSA-Therapie, Therapieindikation: progrediente

Thrombopenie 07/2016 temporärer Anstieg der Thrombozyten auf 30/nl

11/2016: Ende der CSA-Therapie

02/2017: Erneute Transfusionspflichtigkeit für Thrombozyten,

03/2017 Vorstellung spezialisiertes. Zentrum, erneute Diagnostik auf hered. Syndrome

03/2017: ED Telomeropathie mit Nachweis TERC 73 G>A Mutation

Seit 05/2017 Therapie mit Danazol hierunter dauerhafter Anstieg der Thrombozyten von

21/ul auf 69/ul und Hb von 8,9 auf 12,5 g/dl

Klinisches Fallbeispiel (II)

Unauffällige Nägel

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Onkopedia Leitlinien aplastische Anämie

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Stellenwert der NGS Diagnostik bei der

aplastischen Anämie

Yoshizato T et al. N Engl J Med 2015;373:35-47.

Häufiger Nachweis von

somatische Mutationen bei AA

Häufig nur kleine Klone

Im Vergleich zu MDS untypisches

Verteilungsmuster (z.B. kaum

TET2)

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Stellenwert der NGS Diagnostik bei der

aplastischen Anämie

Yoshizato T et al. N Engl J Med 2015;373:35-47.

Stellenwert der

somatischen Mutationen

nicht etabliert – NGS

Diagnostik nicht in den

Leitlinien

Bis dato keine Änderung

der Therapiestrategie bei

Nachweis von Mutationen

empfohlen – Diskussion

bei Unfavorable group

PNH Nachweis (Mutation

oder Detektion GPI Klon)

einzig etablierter

prädiktiver Faktor für

Ansprechen auf

Immunsuppression.

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03/17 21-jähriger Patient, Notaufnahme mit Petechien

Labor: Thr 5/nl, Hb 13,3 g/dl, Leuko 4,4/nl, Z.n. grippalem Infekt, V.a. ITP

PDN 2mg/kg KG, Anstieg der Thr auf 30/nl

04/17 Labor: Thr 8/nl, Hb 10,4 g/dl, Leuko 3,7/nl, Gr 1,2/nl, Reti 11/nl (NW 26-78)

KM-Zyto: Aplasie der Megakaryopoese, deutliche Hypoplasie der Erythro/Granulopoese.

KM-Histo: weitgehende hämatopoetische Aplasie und interstitieller T-Lymphozytose

Ausschluss Substratmangel, keine Spleno oder Lymphadenopathie, unauffällige

Serologie, ANA neg., Kariotyp normal, kleiner PNH Klon (2%), kein Hinweis auf hereditäre

AA, normale Telomerlängen

05/17 Labor: Thr 13/nl, Hb 8,2 g/dl, Leuko 0.1/nl, Reti 7/nl

Diagnose VSAA

05/17 Therapie …

Klinisches Fallbeispiel (I)

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Take-home massage

Aplastische Anämie ist eine Ausschlussdiagnose

Ausführliche Diagnostik inklusive hereditärer Formen

für weitere Therapie ausschlaggebend

Regelmäßige Verlaufsdiagnostik zum Ausschluss einer

klonale Evolution

NGS Diagnostik bis dato ohne Stellenwert in der

Diagnostik

Aplastische Anämien sollten bei unklarer

Diagnose/kompliziertem Verlauf in spezialisierten

Zentren vorgestellt werden

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Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

www.telomeropathie.ukaachen.de

Kontakt: PD Dr. med. Fabian BeierKlinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation

Universitätsklinikum Aachenfbeier@ukaachen.de