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EXPERIMENTALVORTRAG
ORGANIK
Monika Preis
SS 2007
Leitung: Dr. P. Reiß, Prof. Dr. Neumüller
VON ASPIRIN
BIS
SCHLEIMLÖSER
Abb. 1 Aspiringefäß 1 Abb. 2 Braustablette in Wasser 2
Inhaltsverzeichnis
1 Arzneimittel 1
1.1 Definition Arzneimittel 1
Demonstration 1 Apothekenschauglas 2
2 Herstellung von Arzneimitteln 5
2.1 Von der Weidenrinde zum modernen Arzneimittel 5
2.2 Technische Synthese von Acetylsalicylsäure 7
Versuch 1Herstellung von ASS 8
2.3 Wirkung von ASS im Körper 11
3 Analyse von Arzneistoffen 13
3.1 Vitamin C / L-Ascorbinsäure 13
3.2 Wirkung von Ascorbinsäure 14
Versuch 2 Nachweis von Vit. C 16
4 Wirkung von Arzneistoffen 19
4.1 Penicillin und ß-Lactam Antibiotika 19
4.2 Wirkmechanismus von Penicillin 24
Demonstration 2 Hemmung durch Penicillin 26
4.3 Galle und ihre Gallensäuren 28
4.4 Wirkung von Gallensäuren 33
Versuch 3 Wirkung von Gallensalzen 34
4.5 Wirkung von ACC 36
Versuch 4 Wirkung von ACC akut 37
5 Wechselwirkung zwischen Eisen & Tee 40
Versuch 5 Eisen und Tee- Wechselwirkung 43
6 Darreichungsformen 46
6.1 Antiseptika 46
6.2 Wirkungsweise von Povidon Iod 48
Demonstration 3 Verzögerte Freisetzung von Iod 49
7 Arzneistoffe- ein Thema für den Chemieunterricht 51
7.1 Themenkomplex Arzneimittel 51
7.2 Lehrplanbezug 53
8 Literaturvereichnis 53
9 Abbildungsverzeichnis 55
1
1 Arzneimittel
1.1 Definition Arzneimittel
Nach dem Arzneimittelgesetz von 1978 (§ 2, Abs. 1) sind Arzneimittel Stoffe und
Zubereitungen aus Stoffen, die dazu bestimmt sind, durch Anwendung am oder im
menschlichen Körper
1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen zu
lindern, zu verhüten oder zu erkennen,
2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktion des Körpers oder seelische
Zustände erkennen zu lassen,
3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder
Körperflüssigkeiten ersetzen,
4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder
unschädlich zu machen oder
5. die Beschaffenheit, den Zustand der die Funktion des Körpers oder seelische Zustände
zu beeinflussen.
Als Stoffe, die zur Herstellung von Arzneimittel herangezogen werden dürfen, gelten nach
Arzneimittelgesetz § 3
• chemische Elemente und Verbindungen und deren natürlich vorkommenden Gemische
und Lösungen;
• Pflanzen, Pflanzenteile und Pflanzenbestandteile in unbearbeitetem oder bearbeitetem
Zustand;
• Tiere, Tierkörper, Körperteile, Körperbestandteile und Stoffwechselprodukte von
Mensch und Tier in bearbeitetem oder unbearbeitetem Zustand;
• Mikroorganismen und Viren sowie deren Bestandteile und Stoffwechselprodukte.
Schon immer haben Menschen Produkte der belebten und unbelebten Natur als Arzneien zur
Behandlung von Krankheiten genutzt.
2
Demonstration 1
Apothekenschauglas
Geräte: Glasgefäß 1000 mL
Chemikalien: von den Flüssigleiten je 100 mL
Trichlormethan
Glycerin
Rizinusöl + SudanIII (1 Spatelspize)
EtOH/ H2O-Gemisch Dichte: 0,935 g/cm3
Lebertran
Methanol + Methylenblau in EtOH ( 1mL)
Leichbenzin z.B.: Ligroin
Versuchsdurchführung:
Die 100 mL Trichlormethan (Chloroform) werden durch Chlorophyll grün gefärbt. Dazu
werden einige Blätter mazeriert. Das bedeutet, dass der grüne Blattfarbstoff bei
Raumtemperatur durch Einlegen in Chlorophyll und Mörsern mit etwas Sand und
Natriumcarbonat extrahiert wird. Glycerin stellt die farblose Phase dar. Das Rizinusöl wird
durch SudanIII rot gefärbt. Das Ethanol/Wasser-Gemisch stellt wiederum eine farblose Phase
dar. Lebertran ist gelb. Die methanolische Phase wird durch Methylenblau angefärbt. Das
Leichtbenzin ist wieder farblos. Beim Einfüllen muss darauf geachtet werden, dass die
verschiedenen Phasen nicht am Rand in die Flasche einlaufen gelassen werden, sonst können
sich andere Phasen anfärben.
Hinweise für den Vortrag:
Die Flasche darf nicht geschüttelt werden, sonst vermischen sich die Phasen! Das
Apothekenschauglas sollte nicht zu lange vor dem Vortrag hergestellt werden, da sich z.B. die
chlorophyllhaltige Phase von grün nach gelb verfärbt und die EtOH/Wasser Phase ihre
Dichte geringfügig ändern kann und ihren Platz wechseln kann.
Abb. 3 Schauglas 3
3
Versuchsauswertung:
Die Schichtung der Flüssigkeiten geschieht auf Grund ihrer unterschiedlichen Dichten. Die
einzelnen Phasen sind jedoch durchaus mischbar, weshalb Schütteln vermieden werden sollte.
Chloroform ρ = 1,49 g/mL
Im Oktober 1846 gelang W. Morton die erste klinische Narkose mit Äther. 1847 führte J.
Simpson in Edinburgh Chloroform als Narkosemittel ein. Bei einer Narkose werden durch
Lähmung von Teilen des Zentralnervensystems die Schmerzempfindung, das Bewusstsein, die
Abwehrreflexe und die Muskelspannung reversibel ausgeschaltet.
Glycerin ρ = 1,26 g/mL
Glycerin (1,2,3-Propantriol) ist eine viskose, hygroskopische Flüssigkeit mit süßem
Geschmack. Sie findet außer zur Bereitung pharmazeutischer Präparate auch in der Kosmetik
umfangreiche Anwendung.
OH
H
OH
H2CCH
CH2
OH
OH
OH
Cl Cl
H
Cl
CH3
CH3
CH2OH
H H
H
OH
CH2
HO
O
7
CH2
CH2
CH3
OH
5
3
1
2
3
4
5
6
7
5
4
1
6
7
2
Abb. 4 Apothekenschauglas 4
4
Rizinusöl ρ = 0,96 g/mL
Dieses Öl besteht hauptsächlich aus dem Triglycerid der Ricinolsäure (12-Hydroxyölsäure).
Aus dem unwirksamen Triglycerid wird im Dünndarm durch Lipasen der eigentliche
Wirkstoff, die Ricinolsäure freigesetzt. Ricinolsäure bewirkt eine Reizung der
Dünndarmschleimhaut und über Histaminfreisetzung eine Verstärkung der Darmpersiataltik.
Ethanol/Wasser ρ = 0,93 g/mL
Aufgrund seiner Molekülstruktur ist Ethanol ein ausgezeichnetes Lösungsmittel für polare
und unpolare Substanzen und in jedem Verhältnis in Wasser mischbar. Alkoholische Extrakte
werden häufig aus Blüten, Blättern, Früchten und Wurzeln gewonnen. Auch synthetische
Wirkstoffe können in Ethanol gelöst werden. Ethanol hat nach wie vor als Desinfektionsmittel
eine große Bedeutung.
Lebertran (Oleum Jecoris) ρ = 0,9 g/mL
Lebertran ist Fischleberöl mit hohem Gehalt an Vitamin A und D und an Omega 3-
Fettsäuren. Schon im 18. Jahrhunderts erkannte man seine therapeutische Wirkung als
Kräftigungsmittel, zur Verbesserung des Immunsystems und zur Rachitisprophylaxe. Vitamin
D-Mangel verursacht bei Säuglingen und Kleinkindern eine Rachitis. Die dabei auftretende
Kalkarmut und abnorme Weicheit des Knochensystems führt zur Deformierung des Skeletts.
Zur Deckung des menschlichen Bedarfs ist der relative geringe Gehalt von Milch,
Milchprodukten, Eidotter und Leber ausreichend. Hohe Konzentrationen finden sich in
Leberölen von Meeressäugetieren und Fischen, insbesondere in Heilbuttleberöl.
Methanol/ Holzgeist ρ = 0,79 g/mL
Früher wurde Methanol durch die trockene Destillation (Erhitzen unter Luftausschluss) von
Holz gewonnen, daher auch der Name Holzgeist. Im Holzdestillat befanden sich ca. 1,5 - 3 %
Methanol. Methanol ist für den Menschen giftig, da die Flüssigkeit und die Dämpfe
Schädigungen des Zentralnervensystems verursachen.
5
Benzin ρ = 0,7 g/mL
Gemisch gesättigter aliphatischer und ungesättigter, aromatischer Kohlenwasserstoffe. Wird
als Lösungsmittel, Extraktionsmittel und auch in medizinischen Wasch- und Lösungsmitteln
verwendet. Als Wundbenzin kann man mit ihm wegen seiner fettlösenden Eigenschaften
Ölreste oder Rückstände von Heftpflastern entfernen. Kann zu Rauschzwecken missbraucht
werden. Da es leicht flüchtig ist kann es inhaliert werden und zu Rauschzuständen führen.
Nach unserem heutigen Verständnis sind Arzneimittel jedoch vor allem Waren, die für einen
Markt industriell hergestellt, angeboten und vertrieben werden.
Der enorme Erkenntniszuwachs in der Chemie führte dazu, dass z.B. eine Fülle von
wirksamen Inhaltsstoffen aus Arzneipflanzen isoliert wurden so wie etwa die Alkaloide
Chinin, Morphin, Strychnin oder die Salicin aus der Weidenrinde. Erst seitdem man
bestimmte Wirkstoffe in chemisch reiner Form synthetisieren konnte hat sich ein
Arzneimittelmarkt entwickelt, so wie wir ihn heute kennen entwickelt.
2 Herstellung von Arzneimitteln
2.1 Von der Weidenrinde zum modernen Arzneimittel
Geschichte
Jahr Ereignis
1860 Kolbe Synthese, Darstellung der
Salicylsäure
1874 Beginn der industriellen Produktion der
Salicylsäure
1897 Dr. Felix Hoffmann:
Synthese der Acetylsalicylsäure
1899 Einführung der Acetylsalicylsäure als
Aspirin® auf dem Arzneimittelmarkt
1915 Aspirin® wird in Tablettenform hergestellt
6
20er Jahre Anwendungsgebiete: Schmerzen,
Rheumatismus, Lumbago und Neuralgien
1948 Beobachtungen zur Herzinfarktprophylaxe
1969/
Anfang der 70er Jahre
Einführung von ASS als Brausetablette,
Entdeckung des Wirkmechansimus der
Schmerztherapie (John Vane), Entdeckung
des Blutplättchen-Aggregations-
hemmenden Effektes
1980 Zulassung von Aspirin® zur Schlaganfall-
Risikoreduktion
1985 Zulassung zur Herzinfarktprävention
1990 Einführung von ASS als Kautablette
1992 Entwicklung einer magensaftresistenten,
niedrigdosierten Tablette durch die Firma
Bayer
1996 Zulassung zur Behandlung von akutem
Herzinfarkt oder Verdacht auf solchen
1997 100. Geburtstag der Synthese des Aspirins
Schon in der Antike kannte man die schmerzlindernde Wirkung des Saftes,
der aus der Rinde von Weiden gewonnen wurde. Auch Indianer bestrichen die
Stirn mit einem Brei aus Weidenrinde, wenn sie an Kopfschmerzen litten.
Dieser enthielt Salicylsäure, die sozusagen der wirksame Vorläufer der
Acetylsalicylsäure war.
Im Mittelalter kochten Kräuterfrauen die Weidenrinde auf und verabreichten das bittere
Gebräu schmerzgeplagten Mitmenschen. Später wurde das Pflücken der Weidenrinde
verboten, da man die Ruten für die Korbherstellung benötigte. Zu Beginn des 19.
Jahrhunderts trat dann eine Wende ein. Im Jahre 1806 verhängte Napoleon die
Kontinentalsperre, was zur Folge hatte, dass kein Chinin mehr von Peru nach Europa
eingeführt werden durfte. Chinin war damals das bekannteste fiebersenkende Mittel. Die
Suche nach Alternativen begann und im Jahre 1828 kochte ein Münchener
Pharmazieprofessor aus der Weidenrinde eine gelbliche Masse, die er Salicin nannte. Wenige
Jahre später brachte ein französicher Chemiker Salicin in eine kristalline Form. 1838 stelle ein
Italiener Salicylsäure her.
Abb. 5 Salix caprea 5
7
Die Inhaltsstoffe der natürlichen Weidenrinde variieren je nach Weidenart.
Substanzgruppe Vertreter
Salicylate
(Salicylglykoside)
Salicin
Salicortin
Populin
Aldehyde und Säuren Salirosid
Salicylsäure
Vanillinsäure
Salicylalkohl Saligenin
Flavonoide Isoquercitin
Naringin
Für die Wirkung sind vor allem Salicin und die in Salicin übergehenden Salicylglycoside
verantwortlich.
2.2 Technische Synthese von Acetylsalicylsäure
Kolbe Elektrolyse
Die Aufklärung der Struktur und somit der Erarbeitung einer Synthese gelang schließlich dem
Marburger Chemiker Professor H. Kolbe (1860). Ihm ist es zu verdanken, dass 1874 die
industrielle Produktion der Salicylsäure begann. Die so produzierte Salicylsäure kostete nur
ein Zehntel des Preises, der für die natürlich gewonnene Salicylsäure bezahlt werden musste
und enthielt nicht die zahlreichen Verunreinigungen. Die Weidenrinde spielt seit der
Einführung der chemischen Synthese von Salicylsäure und Acetylsalicylsäure keine
pharmazeutische Rolle mehr. Bei dem von Kolbe entwickelten Verfahren handelt es sich um
eine Carboxylierung von Natriumphenolat mit Kohlenstoffdioxid unter anschließender
Hydrolyse, wobei man die Salicylsäure in nahezu quantitativer Ausbeute erhält. Die
Carboxylierung über einen elektrophilen Angriff des CO2 am Aromaten. Als
Zwischenprodukt tritt ein Chelatkomplex auf. Die ursprüngliche Kolbe-Synthese wurde später
durch Schmitt noch verbessert und trägt seither den Namen Kolbe-Schmitt-Synthese.
8
Am 10. August 1897 wurde von Dr. Felix Hoffmann die Acetylsalicylsäure in dem Bestreben
synthetisiert, ein besser verträgliches Salicylsäurederivat zu schaffen. Am 6. März 1899
wurde Aspirin® in die Warenzeichenrolle des Kaiserlichen Patentamtes in Berlin
aufgenommen. Die Synthese baute auf die Kolbe-Schmitt-Synthese auf und überführte die
dargestellte Salicylsäure durch Reaktion mit Essigsäureanhydrid (Acetylierung) unter
Protonenkatalyse in Acetylsalicylsäure.
Versuch 1
Herstellung von Acetylsalicylsäure
Geräte: Magnetrührer mit Rührfisch
Kristallisierschale für siedendes Wasser
100 mL Erlenmeyerkolben mit Rührfisch
Stativplatte, Stativstange und Klammer
Kristallisierschale für Eisbad
400 mL Becherglas mit Eiswasser
Saugflasche
Büchnertrichter mit Filterpapier
Absaugpumpe
Chemikalien: 2,5 g Salicylsäure
5 mL Essigsäureanhydrid
5 Tropfen konz. Schwefelsäure
Versuchsdurchführung:
In einer Kristallisierschale wird Wasser bis zum Sieden erhitzt. In einen 100 mL
Erlenmeyerkolben werden 2,5 g Salicylsäure und 5 mL Essigsäureanhydrid gemischt.
Abb.6 Asprinpackung 6
9
Anschließend gibt man 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure hinzu und hängt den
Erlenmeyerkolben mit Hilfe der an der Stativstange befestigten Klammer in das siedende
Wasserbad. Das Ganze wird für 2 Minuten erhitzt. Danach nimmt man den Erlenmeyerkolben
aus dem Wasserbad und stellt ihn in ein Eisbad. Nach dem Abkühlen schüttet man den Inhalt
des Erlenmeyerkolbens in ein Becherglas mit 100 mL Eiswasser. Der Niederschlag wird
abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen.
Hinweise für den Vortrag:
Die Herstellung von Acetylsalicylsäure kann im Vortrag nur in zeitlich geraffter Form
vorgeführt werden. Dazu sind folgende Zwischenschritte bereits vorzubereiten:
Becherglas mit 100 mL Eiswasser mit auskristallisierten ASS Kristallen
Abfiltrierte ASS Nadeln in einer Petrischale zum rumgeben.
Versuchsauswertung:
Säurekatalysierte Veresterung:
H3C O CH3
O O
1. Protonierung der Carboxygruppe der Säurekomponente
+ H
H3C O CH3
O OH
Essigsäureanhydrid Hydroxycarbenium-Ion
H3C O CH3
O OH
H3C O CH3
O OH
Hydroxycarbenium Ion
10
Im ersten Schritt wird die Säure protoniert. Dadurch wird ein nucleophiler Angriff des
Alkohols möglich. Durch die Abspaltung eines Protons entsteht ein tetraedrisches
Zwischenprodukt, welches in unserem Falle durch Aufnahme eines Protons in Richtung
Produkt weiterreagiert, jedoch auch wieder zur Ausgangsverbindung zurückreagieren könnte.
Durch die Aufnahme des Protons kommt es schließlich zur Wasserabspaltung, bei der
Aspirinsynthese zur Abspaltung von Essigsäure und zur Esterbildung. Alle Schritte sind
reversibel. Will man einen Ester synthetisieren wird dies durch Alkoholüberschuss sowie
Wasserentfernung aus dem Gleichgewicht begünstigt. In unserem Versuch wurde ebenfalls
2. Angriff des Alkohols
H3C O CH3
O OH O
H
COOH
H3C O O
O OH
CH3
H
H3C O O
O OH
CH3
COOH
COOH-H
Hydroxycarbenium-Ion Salicylsäure
tetraedrisches Zwischenprodukt
3. Abspaltung von Essigsäure
H3C O O
O OH
CH3
+ H
H3C O O
O OH
CH3H
H3C O
O
H
Essigsäure
O
OH
H3C
- H O
COOH COOH
COOH COOH
O
H3C
2-AcetylsalicylsäureASPIRIN
tetraedrisches Zwischenprodukt
11
mit Alkoholüberschuss gearbeitet. Die Esterhydrolyse ist unter wässrigen Bedingungen
begünstigt.
Durch die Veresterung der phenolischen Hydroxylgruppe der Salicylsäure mit
Essigsäureanhydrid erreicht man eine bessere Verträglichkeit
Das Aspirin wurde zunächst als Pulver in einer Flasche auf den Markt gebracht. Bald darauf,
1915, wurde der Wirkstoff aber auch in Tablettenform angeboten. Somit war die Acetylsäure
eine der ersten großindustriell hergestellten Tabletten der Welt. Damit endete jedoch nicht die
Weiterentwicklung und neue Anwendungsgebiete wurden erforscht. 1948 beobachtete man,
dass bei der Einnahme von ASS weniger Herzattacken auftraten. Auch auf dem galenischen
Gebiet hielt die Entwicklung nicht inne. 1969 wurde die Brausetablette und 1990 die
Kautablette eingeführt.
2.3 Wirkung von ASS im Körper
Prostaglandine
Prostaglanine gehören zu der Stoffklasse der Lipide. Mit den Prostaglandinen verwandt sind
die Prostacycline, Thromboxane und Leukotriene. Sie werden unter dem Begriff Eicosanoide
zusammengefasst, da sie alle C20-Verbindungen sind (griech.: eikosi, zwanzig). Im
menschlichen Organismus ist der wichtigste Vorläufer der Eicosanoide die Arachidonsäure,
eine mehrfach ungesättigte Fettsäure mit 4 Doppelbindungen. Die Prostaglandine enthalten
einen 5gliedrigen Ring von C-Atomen, die ursprünglich zur Arachidonsäurekette gehörten.
Wirkung
Aspirin hemmt die Umwandlung von Arachidonsäure (5, 8, 11, 14 Eicosatetraensäure) zu den
eicosanoiden Prostaglandinen, die weiter zu Thromboxanen (wirken auf die Blutgerinnung)
und Leukotrienen (kontrahieren glatte Muskelfasern) verarbeitet werden. Prostaglandine sind
an der Entstehung des Schmerzes und des Fiebers sowie an entzündlichen Reaktionen
wesentlich beteiligt. Verbindungen, die die Bildung von Prostaglandinen unterdrücken sind
gleichzeitig schmerzunterdrückend, fiebersenkend und entzündungshemmend.
12
Diese fettlöslichen Zellhormone haben dann in der jeweiligen Zelle Signalfunktion. Der erste
Schritt der Prostglandinsynthese ist eine oxidative Cyclisierung von Arachidonsäure. Die
COX werden durch Aspirin an einer strukturbestimmenden Serin OH-Gruppe im aktiven
Zentrum des Enzyms acyteliert und dadurch irreversibel unwirksam gemacht. Sie werden
allerdings in den Zellen langsam wieder nachgebildet. Die Arachidonsäure kann nicht an das
aktive Zentrum des Enzyms binden.
Epithelzellen und Wundzellen habe eine eigene Cyclooxigenase (COX). Isoenzym COX-1
vermittelt die Synthese von Prostacyclin, dass die Schleimhäute schützt. Isoenzym COX-2
Zellmembran
Zellschädigung
Arachidonsäure
Prostaglandine Prostacycline Thromboxane
Entzündung, Schmerz
Magenschleimhaut-schutz
Thrombozyten-aggregation
COX 2 COX 1 COX 1 ASS
COOH
ASS ASS
Ser O
COO
O
H3COH O C
O
CH3
OH
COO
Ser
Prostaglandin- Endoperoxid Synthase
Aspirin (Acetylsalicyclat)
Salicylat Acetyliertes inaktiviertes Enzym
13
Abb. 7 Früchte mit Vitamin C Strukturformel 7
startet die verstärkte Synthese von Prostaglandinen in Entzündungs- und Wundzellen, also
dort, wo man die Wirkung gerne sähe. Aspirin hemmt beide Isoenzyme. Wenn es gelänge,
Aspirin so abzuwandeln, dass es nur noch COX-2 blockiert, hätte man ein
nebenwirkungsfreies Medikament.
3 Analyse von Arzneistoffen
3.1 Vitamin C / L-Ascorbinsäure
Vitamine Vitamine sind organische Wirkstoffe, die in
Pflanzen in kleinster Menge erzeugt werden
und für den normalen Stoffwechsel im
menschlichen Organismus und tierischen
Organismus unentbehrlich sind. Fehlen diese
organischen Katalysatoren oder Wirkstoffe
der Nahrung, so treten Mangelkrankheiten,
die „Avitaminosen“, auf. Der Name Vitamin
leitet sich vom zuerst untersuchten Vitamin
B1 ab, bei dem festgestellt wurde, dass es lebensnotwendig (vita = Leben) ist und zum
Anderen aminartig reagiert. Der Name hat sich durchgesetzt, obwohl die meisten Vitamine
ihrer chemischen Natur nach keine Amine sind.
Ascorbinsäure
Ascorbinsäure gehört zu den wasserlöslichen Vitaminen und findet sich besonders in Früchten
(Hagebutten, schwarze Johannisbeere, Apfelsinen und Zitronen) sowie in Paprikaschoten und
Kohlarten.
Vitamin C findet sich fast im gesamten Pflanzen und Tierreich. Tiere produzieren Vitamin C
in der Leber aus D-Glucose über eine vierstufige Synthese:
D-Glucose → D-Glucuronsäure → D-Glucuronsäure γ-lacton → L-Gluonsäure γ-lacton →
Vitamin C.
14
Das Enzym, das die letzte Oxidation katalysiert, die sogenannte L-Gulonolacton-Oxidase,
fehlt beim Menschen, einigen Affenarten, Meerschweinchen und Vögeln. Der Grund hierfür
ist möglicherweise ein defektes Gen, das bei der Mutation, die vielleicht vor 60 Millionen
Jahren stattgefunden hat, entstanden ist. Daher müssen wir Menschen Vitamin C mit der
Nahrung zu uns nehmen. Dabei kann es sich entweder um Vitamin C aus natürlichen Quellen
oder um synthetisches handeln.
Eigenschaften
Ascorbinsäure löst sich leicht in Wasser, die Lösungen wirken stark reduzierend, was auf die
α-Oxoendiolstruktur zurückzuführen ist (eine Endiol- oder Redukton- Gruppierung mit einer
in α-Stellung benachbarten Carbonylfunktion). Endiole sind tautomere Formen der α-
Hydroxycarbonylverbindung. Eine zusätzliche Carbonylfunktion ermöglicht die Ausbildung
von zwei intramolekularen Wasserstoffbrücken (Bildung eines Doppelfünfringchelats).
Dadurch wird die α-Ketoendiolform gegenüber anderen tautomeren Formen begünstigt. Diese
Struktur ist auch für die Acidität der Ascorbinsäure verantwortlich, denn die OH-Gruppe am
C3 ist Bestandteil einer vinylogen Carbonsäure, ihr pKS beträgt 4,2. Das entstehende Anion
ist resonanzstabilisiert.
3.2 Wirkung von Ascorbinsäure
Ascorbinsäure nimmt an physiologischen Reduktions-Oxidationsprozessen, sogenannten
biochemischen Redoxsystemen, teil. Die Ascorbinsäure wirkt vor allem als Reduktionsmittel.
Sie wird reversibel zur Dehydroascorbinsäure oxidiert, die dann durch NADH-abhängige
Reduktasen wieder in Ascorbinsäure zurückverwandelt werden.
O O
OHHO
R
H
O O
OHO
R
H
O O
OHO
R
H
- H -
-
+
15
Sie ist u.a. beteiligt an:
der Oxidation von Prolin und Lysin zu Hydroxyprolin und Hydroxylysin in den
Kollagenfasern. Das Enzym Prolyl-Hydroxlase benötigt Vitamin C als Cofaktor um
seine enzymtische Aktivität zu entfalten. Fehlt Vitamin C, so können sich die neu
synthetisierten Kollagenfasern nicht richtig ausbilden. Dies führt zu Hautläsionen,
brüchigen Blutgefäßen, gestörter Wundheilung und letztlich auch zum Tode führen.
Vitamin C spielt als Antioxidans eine Rolle. Antioxidantien wirken Abbaureaktionen
von Fetten, Proteinen und der DNA entgegen. Diese sind für Krankheiten wie
Arteriosklerose, grauer Star oder Krebs verantwortlich. Als Radikalfänger reagiert
Ascorbinsäure mit reaktiven Sauerstoffverbindungen wie Peroxo- oder
Nitrosylradikalen.
Der Vitamin C-Bedarf des Menschen ist im Vergleich zu anderen Vitaminen sehr hoch. Die
tägliche Mindestmenge beträgt 50 – 70 mg.
Die klassische Mangelkrankheit ist der Skorbut, welcher im Mittelalter vor allem bei
Seefahrern aufgrund der fehlenden Versorgung mit Frischobst und Gemüse auftrat. Ist die
Vitamin C-Zufuhr über einen Monat geringer als 10 mg/d, so kommt es zu typischen
Mangelerscheinungen: Mangel an Ascorbinsäure zeigt sich zuerst im Stützgewebe, und es
kommt zu Zahnfleischblutungen, schlechter Wundheilung und leichter Ermüdbarkeit.
Allgemein ist die Resistenz gegen Immunkrankheiten herabgesetzt.
Speicherung und Ausscheidung
Vitamin kann wie alle wasserlöslichen Vitamine nur in geringen Mengen vom Körper
gespeichert werden. Die Speicherfähigkeit der einzelnen Gewebe ist unterschiedlich und
meist dem Bedarf angepasst. Ascorbinsäure ist besonders in der Muskulatur, der Augenlinse,
der Milz, der Leber und der Hypophyse angereichert. Die Leber ist aufgrund ihrer Größe
Hauptspeicher für Ascorbinsäure. Die Granulozyten haben einen hohen Ascorbinsäuregehalt,
der wahrscheinlich ihre Aufgabe bei der Infektionsabwehr unterstützt.
16
Abb. 8 Vitamin C Retard Tabletten 8
Vitamin C in Retard- Präparaten
Oral verabreichte Ascorbinsäure wird gut resorbiert. Die temporäre
Sättigung des Plasmas und der umliegenden Gewebe wird schnell
erreicht. Überschüssige Ascorbinsäure wird rasch ausgeschieden und
Tagesdosen von mehr als 200 mg führen nicht zu einer wesentlichen
Steigerung der Plasmakonzentration. Wird der Resorptionsprozess bei
Einnahme höherer Dosen Vitamin C allerdings zeitlich ausgedehnt, kann
die bioverfügbare Menge erhöht werden. Konzentrationsspitzen, wie sie bei nicht retardierten
Präparaten auftreten, bei denen der Plasmaspiegel durch die einmalige Freisetzung des
Inhaltsstoffes zunächst stark ansteigt, dann aber aufgrund der Ausscheidung mehr oder
weniger rasch abfällt, werden nicht aufgebaut. Die Retardpräparate werden vornehmlich als
Pelletzubereitungen angeboten. Als retardierender Überzug der Pellets dient Schellack, ein
wasserunlösliches Ausscheidungsprodukt weiblicher Lackschildläuse, das vorwiegend aus
langkettigen Hydroxycarbonsäuren besteht. Im Magen und im Darm diffundiert Wasser durch
den Schellackfilm, wodurch in den Pellets ein so hoher Innendruck herrscht, dass der
Wirkstoff freigesetzt wird. Im Fall der in unserem Versuch eingesetzten Cetebe Pellets erfolgt
die retardierte Freisetzung durch abwechselnde Schichten von Vitamin C und Schellack in
den Pellets selbst. Der Wirkstoff wird vor allem im vorderen Dünndarm bei einer
Verweildauer von 6 bis 8 Stunden aus den Pellets freigesetzt.
Versuch 2
Nachweis von Vitamin C
Geräte: Demoreagenzglasständer mit weißem Hintergrund
2 Demoreagenzgläser
2 Uhrgläser
Abb. 8 Zitronen 8 Abb.9 Strukturformel 9
17
Chemikalien: Lösung von Tillmans Reagenz:
100 mL dest. Wasser
8 mL Essigsäure w = 10 %
→ (1 g Essigsäure auf 10 g Wasser)
80 mL Tillmans Reagenz:
2,6 Dichlorphenolindophenol Na- Salzdihydrat
→ (1,38 mmol/L = 250 mg / 500 mL Lösung)
¼ pulversisierte Aspirin plus C Tablette
Pellets aus 2 Cetebe Retard Fläschen
Versuchsdurchführung:
Die Lösung von Tillmans Reagenz wird in den oben angegebenen Mengen- und
Konzentrationsverhältnissen hergestellt. Die Lösung von Tillmans Reagenz muss vor dem
Versuch immer frisch angesetzt werden. Das reine 2,6 Dichlorphenolindophenol Na-
Salzdihydrat (DCPIP) in Wasser kann in einer braunen Flasche aufbewahrt werden. Vor
Versuchsbeginn werden 100 mL dest. Wasser, 8 mL Essigsäure und 80 mL Tillmans Reagenz
zusammengeschüttet und jeweils 50 mL in die beiden Demoreagenzgläser gefüllt. Die Lösung
ist rosa gefärbt. Auf eines der beiden Uhrgläser wird ¼ Tablette Aspirin Plus C, die zuvor
pulverisiert wurde, gegeben, auf das andere die Pellets von 2 Cetebe Retard Fläschen. Diese
werden dann zeitgleich in das dafür vorgesehene Demoreagenzglas geschüttet.
Hinweise für den Vortrag:
Da das Vitamin C aus den Retard Pellets verzögert freigesetzt wird, ist es sinnvoll, den
Versuch im Vortrag so früh wie möglich durchzuführen, um die Entfärbung der Lösung noch
vor Ende des Vortrags zu erkennen.
Versuchsauswertung:
DCPIP ist ein Redoxindikator. Ascorbinsäure wirkt als Reduktionsmittel und wird zu
Dehydroascorbinsäure oxidiert. Das zuvor rosa erscheinende DCPIP wird zur farblosen
Leukoform reduziert.
18
Synthese von Vitamin C
Käufliches Vitamin C wird praktisch ausschließlich synthetisch hergestellt. Die
Weltproduktion beträgt etwa 40.000 t/Jahr.
O O
OHHO
HO
H
H
HOO O
OO
HO
H
H
HOOxidation
Reduktion
Ascorbinsäure
Endiolstruktur
Dehydroascorbinsäure
Diketon
2 H 2 e
O O
OO
HO
H
H
HO
H
H
NO
Cl
OH
O O
OHHO
HO
H
H
HO
Tillmans Reagenz oxidierte Formin saurer Lösung rot
Ascorbinsäure
NHHO
Cl
Cl
OH
O O
OO
HO
H
H
HO
DehydroascorbinsäureTillmans Reagenzreduzierte Formfarblos
Cl
19
Abb. 10 Alexander Fleming 10
4 Wirkung von Arzneistoffen
4.1 Penicillin und ß-Lactam Antibiotika
Alexander Fleming entdeckte 1928 als erstes Antibiotikum
das Penicillin (Penicillin G). Der Schimmelpilz Penicillium
notatum hatte seine Bakterienproben verunreinigt. Die
Bakterien wuchsen in direkter Umgebung des Pilzes nicht.
1940 gelang es Chain, Florey und Mitarbeitern das erste Mal
Penicillin zu isolieren. 1941 fand die erste Behandlung eines
Menschen statt, der jedoch auf Grund der beschränkten Vorräte nicht lange genug behandelt
werden konnte und schließlich verstarb. Später gelang es erstmals in den USA, einen sehr
leistungsfähigen Pilzstamm zu finden. Pro mL Nährlösung gewann man 100 Einheiten
Penicillin, Mutanten dieses Pilzes lieferten schließlich bis zu 3000 Einheiten pro mL
Nährlösung.
Für ihre Forschung erhielten Alexander Fleming, Howard
Florey und Ernst Chain 1945 den Nobelpreis für Medizin.
ß-Lactamantibiotika
Die ß-Lactamantibiotika umfassen die
Penicilline,
Cephalosporine,
Carbapeneme und
Monobacteme
Penicillin gehört zu der Gruppe der ß-Lactamantibiotika. Alle ß-Lactam Antibiotika besitzen
als Grundstruktur ein bicyklisches Ringsystem aus einem 5 gliedrigen- Thiazolidinring und
einem 4 gliedrigen ß-Lactamring, welcher antibiotische Wirkung besitzt.
Diese Grundstruktur wird als Penam bezeichnet:
Abb. 11 Struktur von Penicillin G 11
20
N
S
O
H
12
3456
7
Biogenetisch entsteht der Bizyklus aus L-Cystein und D-Valin aus denen 6-
Aminopenicillansäure gebildet wird (6-APS). 6-APS enthält drei Symmetriezentren (2S, 5R,
6R) und ist entlang der N-1/ C-5 Achse gewinkelt. Die Konfiguration der Chiralitätszentren
muss der der natürlichen Substanzen entsprechen, um bakterizide Wirkung zu zeigen.
N
S
OH
NH2
CH3 CH3
H O
OH
Das ß-Lactamsystem ist äußerst reaktionsfreudig. Der ß-Lactamring ist planar, der Stickstoff
ist jedoch so fixiert, dass sich sein freies Elektronenpaar senkrecht zur Carbonylgruppe
anordnen muss. So kann es nicht, wie bei aliphatischen Säureamiden, mit der Carbonylgruppe
in Resonanz treten. Aliphatische Säureamide sind weniger aktiv, weil das Elektronenpaar des
Stickstoffs in einer Ebene mit der Carbonylgruppe liegt und sich dadurch ein partieller
Doppelbindungscharakter ausbildet.
Penicilline sind Acylderivate der 6-APS. Ein variabler Rest R ist über eine Peptidbindung an
den ß-Lactamring geknüpft.
N
S
OH
N
CH3 CH3
H O
OH
R
O
H
21
Hemmung der Zellwandsynthese
Penicilline hemmen die D-Alanin-Transpeptidase, so dass keine Peptidbrücken mehr geknüpft
werden können. Dabei binden die Antibiotika unter Öffnung des ß-Lactamringes kovalent an
das aktive Zentrum der D-Alanin-Transpeptidase und blockieren diese irreversibel. Die
neusynthetisierte Zellwand besitzt nicht mehr die notwendige Stabilität, um dem osmotischen
Druck des Zytoplamas standzuhalten. Nach Plasmolyse erfolgt der Zelltod.
Der Wirkmechanismus beruht auf der Strukturanalogie der Penicilline zum D-Alanyl-Alanin-
dipeptid. Im Dipeptid und im Penicillin befinden sich die an der Reaktion mit dem Enzym
beteiligten Bindungen in einer ähnlichen räumlichen Lage.
Strukturvergleich Penicillin Bizyklus und D-Alanyl-Alanin-Dipeptid:
N
S
O
N
CH3 CH3
O
O
N
O
OHO
N
Penicillin
D-Alanyl-D-Alanin
Die Alanin-Transpeptidase akzeptiert die ß-Lactam Antibiotika deswegen als Substrat und
wird durch die Ausbildung einer kovalenten Bindung zwischen Enzym und Antibiotikum
irreversibel blockiert.
An menschliche Enzyme bindet Penicillin nicht und ist aus diesem Grunde auch nicht toxisch.
Wenn Bakterien gegen Penicillin resistent sind, sezernieren sie das Enzym ß-Lactamase,
welches die Amidbindung im ß-Lactamring spaltet. Die Aktivität des Bakterienenzyms wird
von der Struktur der Penicillinseitenkette R beeinflusst. Durch die Entwicklung von
halbsynthetischen Penicillinen, wie zum Beispiel Ampicillin, bei dem der Rest R eine
Aminobenzylgruppe darstellt konnten wirksame Medikamente gegen penicillinresistente
Bakterienstämme gewonnen werden.
22
*
N*
*
S
H3CCH3
HN
H
O
HO
OH
O
Penicillin G (Benzylpenicillin)
Ampicillin:
N
S
OH
N
CH3 CH3
H O
OHO
HNH2
Gewinnung
Klassisch werden Penicilline auf mikrobiologischem Wege gewonnen. Die beiden natürlichen
Penicilline sind Penicillin G (Benzylpenicillin) und Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin).
Die Ausbreitung von Bakterien, die gegen bestimmt Penicilline resistent waren, hat zur
Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen geführt. Dazu wird den biotechnisch
hergestellten, natürlichen Penicillinen die Seitenkette abgespalten und im Anschluss die 6-
APA mit synthetischen Seitenketten chemisch verknüpft.
An der Penicillinbildung sind α-Aminoadipinsäure, L-Cystein und L-Valin beteiligt. Des
Weiteren setzt man sogenannte Praecursoren, d.h. zusätzliche Bausteine, für das zu
produzierende Penicillin ein. Zum Beispiel Phenylessigsäure für Benzylpenicillin und
Phenoxyessigsäure für Phenoxymethylpenicillin, was die Penicillinausbeute wesentlich
erhöhte.
Penicillin G wird nur auf biologischem Wege gewonnen. Die Synthese ist zwar gelungen
(Sheehan), verläuft aber in so geringen Ausbeuten, dass die synthetische Darstellung praktisch
bedeutungslos ist. Da Penicillin 3 asymmetrische C-Atome enthält, muss bei der Synthese
stereospezifisch gearbeitet werden.
23
NH2
COOHHOOC
+ SHNH2
COOH
+ NH2
COOH
CH3
CH3
NH2
HOOC N
O
HSH
ON
H
CH3
CH3
HOOC
Alpha-Aminoadipinsäure L-Cystein L-Valin
L-Alpha-amino-adipyl-cysteinyl-valin (ACV)
NH2
HOOC N
O
H
ON
S
CH3
CH3
COOH
Isopenicillin N
NH2
ON
S
CH3
CH3
COOH
6- Aminopenicillansäure (6-APS)
* *
*
COOH
N
ON
S
CH3
CH3
COOH
O
H
* *
*
Penicillin G
ACV-Synthetase
Isopenicillin N Synthetase
Acyltransferase
24
4.2 Wirkmechanismus von Penicillin
Bakterien und Resistenzen
Bakterien besitzen extrachromosomale Elemente, die Plasmide genannt werden und
genetische Informationen tragen. Plasmide tragen Gene, die das Bakterium resistent gegen
antibakterielle Mittel machen. So können Plamide ein Gen für das Enzym ß-Lactamase
tragen. Die Bakterien, die dieses Gen tragen sind somit resistent gegen ß-Lactamantibiotika,
wie zum Beispiel Penicillin. Plasmide können von einer antibiotikum resistenten Zelle auf
eine antibiotikum empfindliche Zelle derselben oder einer anderen Bakterienart übertragen
werden und dieser dadurch Resistenz verleihen.
Die verbreitete Anwendung von Antibiotika hat bei krankheitserregenden Bakterien zu einem
starken Selektionsdruck zugunsten dieser Plasmide geführt. Die hat zur Folge, dass
multiresistente Bakterienstämme entstehen.
Nicht alle Antibiotika weisen heute noch dieselbe Wirksamkeit wie vor einigen Jahrzehnten
auf. Die Zahl der Bakterienklassen, die effiziente Abwehmechanismen gegen Antibiotika
entwickelt haben, hat zugenommen. Die häufigste Form der Resistenz ist die Bildung von ß-
Lactamasen, die in der Lage sind, den Lactamrung hydrolytisch zu spalten.
Die Bakterienzellwand
Die Zellwand der Bakterien ist von medizinischer Bedeutung, da sie für die bakterielle
Virulenz (krankheitsverursachende Kraft) verantwortlich ist. Die Bakterienzellwand enthält
charakteristische Antigene.
Bakterien werden in zwei große Klassen, die grampositiven und die gramnegativen Bakterien
eingeteilt. Die Einteilung hängt von ihrem Verhalten in der Gramfärbung (benannt nach
Christian Gram 1884) ab.
Grampositive Bakterien haben eine 25 nm dicke Zellwand ohne äußere Membran. Aus
diesem Grund besitzt die Zellwand eine im Vergleich zu den Gramnegativen Bakterien hohe
Permeabilität. Gramnegative Bakterien besitzen eine 3 nm dünne Zellwand mit einer
äußeren Membran einer Lipoprotein- Lipopolysaccharidschicht. Die äußere Membran wehrt
toxische Substanzen und auch die Gramfärbung ab. Die Gramnegativen Bakterien besitzen
somit auch eine höhere Resistenz gegenüber Antibiotika.
25
Die Zellwand ist aus verknüpften Polysaccharid- und Polypeptidketten aufgebaut. Man spricht
von einem Peptidoglykan.
Der Polysaccaridanteil besteht aus linearen Ketten aus ß 1-4 verknüpften N-Acetylglucosamin
(GlcNAc) - und N-Acetylmuraminsäure (MurNAc) - Einheiten.
Tetrapeptid
MurNAc
Tetrapeptid MurNAc
Peptidbrücke
GINAc
GINAc
PeptidbrückeTetrapeptid
Tetrapeptid
MurNAc
GINAc
MurNAc
GINAc
Transpeptidase Penicillin
Ausschnitt aus der Bakterienzellwand
Zellmembran Murein
Saure Polysaccharide
Grampositiv z.B. Staphylococcus aureus
Gramnegativ z.B. Escherischia coli
Lipoproteine
Lipo- polysaccharide
Polysaccharide Murein
Äußere Membran
Hohe Permeabilität
Geringe Permeabilität
- 5 nm
- 20 nm
- 10 nm
- 2 nm
26
Noch in der Zelle bindet die Säuregruppe der N-Acetylmuraminsäure an ein D-
Aminosäurenhaltiges Tetrapeptid. Statt des endständigen D-Alanins wird ein D-Alanyl-D-
Alanindipeptid eingebaut, so dass ein Pentapeptid entsteht. Es entsteht ein N-
Acetylmuraminpentatpeptid. Die D- Aminosäuren in der Seitenkette verleihen den
Peptidoglykanen eine weitgehende Resistenz gegenüber Proteasen, die meist spezifisch für L-
Aminosäuren sind.
An der Zytoplasmamembran bindet dann N-Acetylglucosamin an die mit dem Pentapeptid
verbundenen N-Acetylmuraminsäure. Auch die Peptidbrücke verbindet sich hier mit dem
Pentapeptid.
Direkt in der Zellwand müssen die Peptidbrücken untereinander geschlossen werden. Dazu
wird das terminale D-Alanin abgespalten. Es wird eine Peptidbindung vom vorletzten
Alaninrest zum Brückenpeptid (z.B. Pentaglycin) ausgebildet.
Demonstration 2
Hemmung des Wachstums von E.coli
durch Penicillin
Geräte: 10 Agarplatten
20 mL sterile Glaspipette
10 sterile Pasteurpipetten
10 sterile Eppendorfspitzen
Chemikalien/
Medikament: Penicillin Stammlösung: 80 mg/mL
Übernachtkultur von E. coli 5 mL
Abb. 12 Bakterienstämme 12
27
Abb. 13 Hemmhof in einer E.coli Kultur durch Penicillin 13
Versuchsdurchführung:
Je 0,1 mL einer ausgegebenen E.coli Kultur sorgfältig auf den Agarplatten ausplattieren und
trocknen lassen. Mit dem Ende einer Pasteurpipette 1 Loch/ Platte aus dem Agar ausstechen.
Bei der niedrigsten Verdünnung 3 Löcher/ Platte ausstechen. Pro Loch 30 µL
Antibiotikalösung der entsprechenden Konzentration vorsichtig in die Löcher pipettieren.
Zuvor müssen noch die Böden der Petrischalen beschriftet werden, am besten mit den
entsprechenden Konzentrationen. Die Inkubation erfolgt bei 37°C, wobei die Platten
umgedreht hingestellt werden dürfen.
Je 2 Platten werden für die folgenden Penicillin Konzentrationen verwendet: 80, 40, 20, 10
und 5 mg/mL. Dazu wird die Stammlösung jeweils 5 mal 1:2 verdünnt.
Hinweise für den Vortrag:
Das Penicillin kann aus Tabletten oder Kapseln erhalten werden. Die E.coli Bakterienkultur
wurde über die Mikrobiologie FB Biologie bezogen, dort wurde die Kultur auch inkubiert und
bis zum Vortrag steril gehalten. Die Agarplatten, die den Hemmhof am besten zeigen, können
im Vortrag präsentiert werden.
Versuchsauswertung:
Alle ß-Lactamantibiotika greifen am Peptidoglycangerüst der Bakterienzellwand an.
Die Bakterienzellwand besteht aus sich abwechselnden N-Acetylglucosamin und N-
Acetylmuraminsäure Einheiten. Das Enzym Transpeptidase vernetzt die Stränge
untereinander. Das eigentliche Substrat der Transpeptidase ( D-Alanyl-D-Alanin) ähnelt dem
ß-Lactamgrundgerüst, welches nun an das Enzym bindet und diese blockiert. Die neue
Zellwand besitzt durch den „enzymatischen Baustopp“ die notwendige Stabilität nicht mehr.
Es kommt zum Zelltod. Die Größe des Hemmhofs ist konzentrationsabhängig. Der Hemmhof
kennzeichnet den Bereich, in dem das durch den Agar
diffundierte Penicillin die neue Zellwandsynthese unterbunden
hat. Um den Hemmhof herum konnten die E.coli-Stämme
wachsen.
28
4.3 Galle und ihre Gallensäuren
Galle
Die Gallenblase ist ein birnenförmiges Organ mit einem Fassungsvermögen von 30 bis 50 ml.
Die Gallenblase sitzt an der Leberunterfläche und hat die Aufgabe, Gallenflüssigkeit, die in
der Leber gebildet wird, zu speichern.
Bei der Gallenflüssigkeit handelt es sich um ein Sekret der Leber, grün-braun, pH 5,6 bis 8,0,
75% Wasser. Hauptbestandteile der schwach alkalischen Galle sind die Salze der
Gallensäuren, Cholesterin (Cholesterol), Phospholipide (Lecithin), Gallenfarbstoffe
(Bilirubin) und Steroidhormone. Die Gallensalze dienen der Emulgierung der Fette im
Speisebrei.
Die Galle (0,7 L/Tag) wird von den Leberzellen direkt in die zwischen den Zellen liegenden
Gallenkanälchen sezerniert.
Aus Cholersterin synthetisiert die Leber Cholat und Chenodeoxycholat, die sogenannten
primären Gallensalze. Die Gallensalze werden in der Leber mit Taurin und Glycin konjugiert
und in dieser Form in die Galle sezerniert (Glykocholsäure und Taurocholsäure). Dort dienen
sie der Micellenbildung in Galle und Darm. Im Darm wandeln Darmbakterien die
konjugierten Gallensäuren in sekundäre Gallensalze um (Dekonjugation) z. B.
Desoxycholsäure. Die Gallensäuren unterliegen dem
enterohepatischen Kreislauf. Dieser verringert die
Menge der Stoffe, die neu gebildet werden müssen,
da die Stoffe wieder verwendet werden können.
Unkonjugierte Gallensäuren werden gleich wieder
resorbiert, während die konjugierten Gallensäuren
erst nach ihrer Verwendung bei der Fettverbrennung
wieder resorbiert werden. Der gesamte
Gallensalzbestand des Körpers (2-4 g) durchläuft
diesen Kreislauf je nach dem Fettgehalt der Nahrung
6 bis 10 mal pro Tag, da für die tägliche
Fettresorption ca. 20 bis 30 g Gallensäuren benötigt
werden. 0,4 – 0,8 g der Gallensäuren werden täglich
mit dem Stuhl ausgeschieden.
Abb. 14 Kreislauf der Gallensalze 14
29
Abb. 15 Mischungspyramide der Bestandteile der Gallenflüssigkeit 15
Ist der Sphinkter zwischen Gallengang und Duodenum geschlossen, gelangt die laufend
produzierte Lebergalle in die Gallenblase, wo sie auf 1/10 eingedickt und gespeichert wird.
Das Gallenblasenepithel resorbiert vor allem Na+ und Cl- zusammen mit Wasser, so dass sich
die Konzentration der Gallenbestandteile (Gallensalze, Bilirubin, Cholesterin…) auf ein
Vielfaches erhöht. Wir die Gallenblase zur Fettverdauung benötigt, kontrahiert sich die
Gallenblase und der Inhalt mischt sich Portionsweise dem Speisebrei im Duodenum unter.
Cholesterin- Gallensteine
Cholesterin wird in der Galle in Micellen transportiert. Diese werden mit Lecithin und den
Gallensalzen gebildet. Ändert sich das Mischungsverhältnis dieser Stoffe zugunsten des
Cholesterins kommt es in der hochkonzentrierten Gallenblase zur Ausfällung von
Cholesterinkristallen in der Gallenblase oder in den Gallengängen. Es können sich
Solitärsteine bilden oder mehrere Steine. Die kleinsten Steine werden als Gallengrieß
bezeichnet.
Der rote und der grüne Punkt symbolisieren beispielhaft zwei Mischungsverhältnisse.
30
Gallensteinleiden ist die häufigste Erkrankung der Gallenwege und der Gallenblase. Frauen
sind dreimal häufiger betroffen als Männer. Je nach ihrer Zusammensetzung unterscheidet
man
Cholesterolsteine (häufig solitär)
Pigmentsteine (Bilirubinsteine)
Calciumbilirubinatsteine
Am häufigsten sind sogenannte gemischte Gallensteine.
Gallensteine
Klassifikation der häufigsten Gallensteine
Steintyp Häufigkeit Lage Charakterisierung
Cholesterinstein Über 90 % aller
Steine
Gallenblase Hart, rund, mit
zunehmendem Alter
polygonal
Pigmentstein
Schwarzer Stein
Ca. 6% aller Steine Gallenblase Sehr hart, klein,
zackig,
maulbeerförmig
Calciumbilirubinatstein 40-50% aller
Gallengangsteine
Gallengänge Erdig, groß,
tonnenförmig
Ursachen für die Gallensteinbildung sind
Hypercholesterolämie durch cholesterinreiche Ernährung, Adipositas, hormonale
Kontrazeption, erbliche Veranlagung,
Gallenwegstauung,
Gallenwegentzündungen bei denen die auftretenden Proteine als Kondensationskerne
wirken und
Stress
Das Vorhandensein von Gallensteinen kann mit Gallenkolliken einhergehen.
Eine medikamentöse Auflösung ist nur erfolgsversprechend, wenn es sich um reine
Cholesterolsteine handelt. In solchen Fällen kann bei 60% der behandelten Patienten
31
innerhalb von 6- 24 Monaten mit einer Steinauflösung gerechnet werden. Eines der möglichen
Medikamente ist die Ursodeoxycholsäure von der täglich ca. 10 mg/kg Körpergewicht
eingenommen werden müssen. Eine Person mit einem Körpergewicht von 70 kg müsste somit
3 Tabletten pro Tag einnehmen, wenn das uns vorliegende Produkt (UDC AL 250 mg) zur
Therapie verschrieben worden wäre. Die Wirkung kommt zum Einen durch die Hemmung der
Cholesterolsynthese und zum Anderen durch die Emulgatorwirkung der Gallensäuren. Durch
die Gabe von UDC wird das Gleichgewicht zwischen Salzen und Cholesterin
wiederhergestellt und die Steine werden zur Auflösung gebracht.
Choleretika und Cholekinetika
Choleretika: erhöhen die Gallenproduktion in der Leber. Choleretisch wirken zum Beispiel
Gallensäuren, die gleichzeitig die wichtigsten Bestandteile der Galle
darstellen.
Cholekinetika:fördern die Entleerung der Gallenblase bei Störungen des Gallenflusses aus
der Gallenblase und den Gallengängen (Fleischextrakte, Eigelb, Fette, Sorbit,
Magnesiumsulfat und verschiedene ätherische Öle.)
Steroide
In den Steroiden sind drei Cyclohexanringe in der Sesselform aneinander kondensiert. Der
vierte Ring ist ein Cyclopentan. Alle 4 zusammen ergeben die charakteristische
Steroidstruktur. Man bezeichnet die Ringe als A, B, C und D und das Steroidgerüst wird in
einer bestimmten Reihenfolge nummeriert. Gruppen oberhalb der Ebene des Steroidmoleküls
bezeichnet man als ß-Substituenten, unterhalb der Ebene befindliche Gruppen als α-
Substituenten.
Gallensäuren
Digitaloide
Nebennierenrinden Hormone (Cortison)
Sexualhormone (Androgene, Östrogene, Progestine)
Cholesterin gehört zu den am weitesten verbreiteten Steroiden.
32
CH3
H3C
H3C
H
CH3
H
H
H
CH3
HO
Cholesterin
Gallensäuren
Gallensäuren gehören zur Stoffklasse der Steroide. 1919 wurde die gemeinsame
Grundstruktur des Cholesterols und der Gallensäuren erkannt. Ihr Grundkörper kommt in der
Natur nicht vor. Er wird durch Dehydratisierung und Hydrierung der natürlichen Gallensäuren
gewonnen.
Die mengenmäßig vorherrschende Gallensäure ist die Cholsäure. Ungefähr 10mal geringer
konzentriert findet man die Desoxycholsäure.
Die Ringverknüpfung ist A/B-cis, B/C-trans, C/D-trans
OH R1
R2
COOH
H H
H
H
Gallensäure R1 (C7) R2 (C12)
Cholsäure OH OH
Chenodesoxycholsäure OH H
Desoxycholsäure H OH
COOH
H3C
H
CH3
H
H
H
CH3
HOH
Ursodeoxycholsäure
OH
33
4.4 Wirkung von Gallensäuren
Nahezu das gesamte Fett einer Mahlzeit erreicht den Dünndarm völlig unverdaut. Die tägliche
Fettaufnahme von Menschen in den Industrieländern beträgt etwa 60-100 g und deckt damit
etwa 40% des Energiebedarfs. Zum größten Teil sind dies Triglyceride (90%), die langkettige
Fettsäuren wie Palmiat (16 C) und Oleat (18 C) enthalten. Die restlichen 10 % sind
Cholesterinester und Phospholipide. Die Hydrolyse der Fette ist ein besonderes Problem,
weil die Fettmoleküle in Wasser nicht löslich sind. Um überhaupt verdaut zu werden müssen
sie fein emulgiert werden. Dafür sind die Gallensäuren zuständig. Gallensäuren ummanteln
die Fetttröpfchen und emulgieren diese. Gallensalze haben detergenzähnliche Eigenschaften.
Sie enthalten mit ihrem Steroidkern eine lipophile Seite und mit ihren Carboxyl- und
Hydroxylgruppen eine hydrophile Seite. An der Phasengrenze von Wasser und Lipiden legen
sie sich zu einer monomolekularen Schicht gleich ausgerichteter Moleküle zusammen, deren
lipophile Seite dem Fett und die hydrophile Seite dem Wasser zugewandt ist. Durch die
Scherkräfte der Darmperisitaltik werden die so umhüllten Fetttröpfchen in immer kleiner
werdende Einheiten aufgeteilt. Im feinverteilten Endzustand erreichen die Fetttröpfchen eine
Größe von 0,5- 1,5 µm. Dadurch bieten sie eine große Fett-Wasser Grenzfläche und die
Pankreaslipase kann angreifen und die Esterbindung der Fette spalten. Auch das Cholesterin
der Nahrung wird durch die Cholsterinesterase in Cholesterin und freie Fettsäuren gespalten.
Ursodeoxycholsäure
+ Cholesterin
Micelle
hydrophile Seite
hydrophobe Seite
Cholesterin
34
Versuch 3
Wirkung von Gallensalzen
Geräte: Demoreagenzglasständer mit schwarzem Hintergrund
2 Demoreagenzgläser
2 Demoreagenzglasstopfen
2 Schliffflaschen mit Stopfen für je 50 mL NaOH
3 kleine Messzylinder
Chemikalien: 100 mL NaOH (c = 1 mol/L)
Lösung von UDC in EtOH (w = 1 %)
→ 1 Tabletteninhalt in 25 mL EtOH
Lösung von Cholesterin in Aceton ( w = 1%)
→ 1 g/ 100 g Aceton
Medikament: UDC
Versuchsdurchführung:
Die NaOH wird in der angegebenen Konzentration und Menge hergestellt. Je 50 mL werden
in den Schliffflaschen aufbewahrt. Die Lösung von UDC wird hergestellt, davon werden 6 mL
in einen 10 mL Messzylinder geschüttet. Von der Cholesterinlösung werden jeweils 3 mL in
zwei 5 mL Messzylinder geschüttet.
Zuerst gibt man je 50 mL NaOH in die Demoreagenzgläser. Anschließend werden in beide
Demoreagenzgläser je 3 mL Cholesterinlösung geschüttet. Nun gibt man in eines der
Demoreagenzgläser 6 mL der UDC-Medikamentlösung. Beide Reagenzgläser werden mit
einem Stopfen verschlossen und geschüttelt.
Abb. 16 Galle & umliegende Organe 16
35
Hinweise für den Vortrag:
UDC (Ursodeoxycholsäure) ist ein verschreibungspflichtiges Medikament und muss daher
früh genug besorgt werden. Musterpackungen können evtl. über den Hausarzt bezogen
werden.
Es muss geprüft werden, ob Chlolesterin in der Chemikaliensammlung vorhanden ist bzw.
über die Chemikalienausgabe bestellt werden kann.
Versuchsauswertung:
Gibt man Cholesterin in das wässrige, leicht basische Milieu kommt es in beiden
Reagenzgläsern zu einer Trübung, weil Cholesterin sich schlecht in der wässrigen Phase löst
und sich mit der Zeit absetzt. Gibt man in eines der beiden Reagenzgläser das Medikament
UDC hinzu, bilden sich Micellen. Das Salz der UDC fördert die Micellenbildung um das
lipohile Cholesterinmolekül. Das Cholesterin wird länger in der Schwebe gehalten und setzt
sich nicht so schnell ab, was bedeutet, dass es seltener zur Gallensteinbildung kommt, bzw.
cholesterinhaltige Gallensteine mit der Zeit durch dieses Medikament aufgelöst werden
können.
Die Gallensalze gehören zu den anionischen Tensiden:
Sie tragen negative Ladungen und die polaren Gruppen bestehen zum Beispiel aus
Carboxylat-, Sulfonat- oder Sulfatgruppen.
Das bekannteste in der Natur vorkommende Tensid ist das Lecithin. Als weiteres Beispiel ist
die Gallensäure zu nennen.
Tenside sind zur Micellenbildung fähig, dabei wird die hydrophobe Substanz von den
unpolaren Kohlenwasserstoffresten eingeschlossen. Die polaren Reste richten sich zum
polaren Lösungsmittel hin aus und die Substanz wird „löslich“ gemacht.
Charakteristisch für Tenside ist ihr Aufbau. Sie bestehen aus einem fettlöslichen (lipophilem)
und einem wasserlöslichen (hydrophilem) Teil.
36
COO
H3C
H
CH3
H
H
H
CH3
HOH
Streichholzmodell eines Gallensalzes:
4.5 Wirkung von ACC
Expektorantien
Als Expectorantien (lat. expectorare = aus der Brust verscheuchen) fasst man Arzneimittel
zusammen, die eine Verflüssigung von Brochialsekret (Mucolytika) und/oder seinen
Abtransport fördern. Die Viskosität des Brochialschleims wird u.a. durch die Konzentration
und den Polymerisationsgrad der enthaltenen Glycoproteine bestimmt, deren Proteinanteil
zahlreiche Disulfidbrücken enthält.
Die Mukolytika im engeren Sinne verändern die physiko-chemischen Eigenschaften und
setzen die Viskosität des Schleims herab.
Zu den Mukolytika gehören pflanzliche Stoffe und Stoffgemische (saponinhaltige Drogen,
ätherische Öle), anorganische Salze (Ammoniumchlorid und Kaliumiodid) sowie organische
Verbindungen (Bromhexin und dessen Metabolit Ambroxol, Acetylcystein und
Carbocystein).
Rein reflektorisch wirken saponinhaltige Drogen und erbrechenerregende Drogen bzw.
Substanzen. Dabei werden im Magen parasympathische Nerven stimuliert. Diese werden im
Brechzentrum des Gehirns auf den Nervus vagus umgeschaltet, der die Bronchialdrüsen zu
vermehrter Schleimsekretion stimuliert. Kaliumiodid und Ammoniumchlorid haben neben
dieser reflektorischen Wirkung auch eine direkte stimulierende Wirkung auf
37
schleimproduzierende Zellen. Ausschließlich auf die Zellen wirken ätherische Öle. In allen
Fällen hat die vermehrte Sekretion eine geringere Viskosität des Schleims zur Folge.
Bromhexin bewirkt eine Sekretvermehrung, die die Abnahme der Schleimviskosität zur Folge
hat. Ambroxol, auch bekannt als Mucosolvan®, stimuliert zusätzlich die Bildung
oberflächenaktiver Substanzen („Surfactants“), die die Adhäsion des Schleims am
Bronchialepithel verhindern.
Der Wirkmechanismus von Acetylcystein beruht auf der reduktiven Spaltung der
Disulfidbrücken im Proteinanteil des Schleims. Hierdurch wird die Viskosität des Schleims
und dessen Abtransport erleichtert.
Husten
Beim Vorgang des Hustens handelt es sich um einen komplizierten Reflex. Das plötzliche,
explosive Ausatmen dient zur Selbstreinigung der Atemwege.
Man unterscheidet produktiven und unproduktiven Husten, je nachdem ob Bronchialsekret
vermehrt auftritt und abgehustet werden kann oder nicht. Unproduktiver Husten wird mit
Antitussiva (Codein) behandelt, die den Hustenreiz zentral (d.h im Gehirn) unterdrücken.
Produktiver Husten kann mit Expektorantien unterstützend behandelt werden.
Die Krankheiten, bei denen Husten als Symptom auftritt sind zahlreich (z.B. Bronchitis,
Mucoviscidose, Asthma bronchiale).
Versuch 4
Schleimlösende Wirkung
von ACC akut
Abb. 17 ACC Packung 17
38
Geräte: Overheadprojektor
2 Plastikpetrischalen
4 Bechergläser 50 mL
1 Holzspieß
Chemikalien: 5,9 g Na2HPO4
2,3 g KH2PO4
Tintenpatrone „blau“
1 Hühnereiweiß
Medikament: 1 ACC 200 Brausetablette
Versuchsdurchführung:
Das Ei wird aufgeschlagen und das Eiweiß vom Eigelb getrennt. Das Eiweiß wird
anschließend in zwei 50 mL Bechergläser aufgeteilt.
Die abgewogenen 5,9 g Dinatriumhydrogenphosphat werden in 213 mL dest. Wasser gelöst
und die 2,3 g Kaliumdihydrogenphosphat in 250 mL dest. Wasser. Dann werden beide
Lösungen vereint. Die Pufferlösung kann in einer Schliffflasche, für mehrere
Versuchsdurchführungen und Probedurchgänge, aufbewahrt werden.
Es werden 15 mL reine Pufferlösung in die 2 weitere Bechergläser gegeben, die Lösungen
werden mit wenigen Tropfen Tinte blau angefärbt.
Im Vortrag wird dann eine ACC 200 Brausetablette in einem Becherglas mit 15 mL
Pufferlösung aufgelöst.
Auf den Overhead werden 2 Petrischalen gestellt, in die die beiden Eiweißportionen
geschüttet werden. Dann werden gleichzeitig die Pufferlösungen zugeschüttet.
Nach einer geringen Wirkungszeit kann mit dem Holzspieß die Konsistenz der Eiweiße
geprüft werden.
Hinweise für den Vortrag:
Die Petrischalen bzw. einen Folienstreifen mit „+ ACC 200“ und „-ACC 200“ beschriften.
39
Versuchsauswertung:
Cystein kann durch Oxidation der beiden Thiolgruppen eine Disulfidbrücke ausbilden. Das
Dimer wird als Cystin bezeichnet. Das wasserlösliche Cystein geht durch diese Oxidation in
das praktisch wasserunlösliche Cystin über, das durch Reduktion wieder in Cystein
zurückverwandelt werden kann. L- Cystein und L- Cystin besitzen R- Konfiguration, weil die
Gruppierung CH2-SH eine höhere Priorität als die Carboxylgruppe besitzt.
Disulfidbrücken in Proteinen haben strukturstabilisierende Funktion. Sie verknüpfen die
Aminosäureketten intra- und intermolekular.
Der Wirkmechanismus von Acetylcystein beruht auf der reduktiven Spaltung der
Disulfidbrücken im Proteinanteil des Schleims. Hierdurch wird die Viskosität des Schleims
herabgesetzt und dessen Abtransport erleichtert.
NHC
HC CH2
NH
C
S S CH2 CH
CHN
NH
C
2 HS
NH
O
OH
CCH3
NHC
HC CH2
NH
C
SH HS CH2 CH
CHN
NH
C
2 S S
NH NH
O
HO
O
OH
C CCH3 CH3
Glycoprotein mit Disulfidbrücke N-Acetylcystein, ACC
Glycoprotein mit gespaltener Disulfidbrücke
-I-I
-I -I
-II
-II -II
oxidiertes N-Acetylcystein
O
O
O
O O
O
O
O
O OO
40
Es gibt ca. 5.000 Wechselwirkungen zwischen Medikamenten. Dazu kommen noch
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Lebens- und Genussmitteln wie zum
Beispiel Eisen und Tee.
5 Wechselwirkung zwischen Eisen & Tee
Eisen
Der Normwert der mittleren Hämoglobinkonzentration im Blut beträgt beim Mann 15,5 g Hb
in 100 mL Blut, bei der Frau bei 14 g. Eisenmangelanämien kommt die größte Bedeutung zu.
Bei der Eisenmangelanämie (häufigste Form der Anämie) weisen die Erythrocyten einen
verminderten Hämoglobin-Gehalt auf und sind gegenüber der Norm verkleinert. Allgemeine
Symptome bei Anämien sind blasse Haut, Schwindel, Schwarzwerden vor den Augen sowie
rasche Ermüdbarkeit.
Der Organismus eines Erwachsenen enthält etwa 4-5 g Eisen in gebundener Form (Mann 5g,
Frau 2g). Davon befinden sich ca. 70% als Bestandteil des Hämoglobins in den Erythrocyten.
Der Anteil an „Funktionseisen“ als Bestandteil von Fe-haltigen Enzymen und Myoglobin
macht 10% aus. 20% werden als „Depot“ Eisen in Form des wasserlöslichen Metallproteins
Ferritin bevorzugt in der Leber, Milz und im Knochenmark gespeichert. Der tägliche Bedarf
an Eisen liegt beim Erwachsenen um 0,5 bis 1 mg. Gemessen am täglichen Eisenumsatz von
ca. 30 mg ist dieser Betrag gering. Dies kommt durch die weitgehende Wiederverwertung des
beim Hämoglobinabbau freiwerdenden Eisens.
Resorption und Transport
Die Resorption von Eisen erfolgt im oberen,
noch sauren Abschnitt des Dünndarms, im
Duodenum. Eisen wird fast ausschließlich in
zweiwertiger Form aufgenommen, Fe (III)
ist bei diesem pH 1015 mal schlechter löslich
als Fe(II) und deswegen praktisch nicht
bioverfügbar. Fe(III) kann jedoch von einer
Ferrireduktase (+ Ascorbat) auf den
Mukosazelloberflächen zu Fe2+ reduziert Abb. 18 Weg der Eisenabsorption im Körper 18
41
werden und dann resorbiert werden. Infolge der Fe(III) Hydroxidbildung in tieferen alkalisch
reagierenden Abschnitten des Darms steht es für die für die Resorption generell nicht zur
Verfügung. Für die Resorption und Verwertbarkeit des Nahrungseisens ist ein in den
Mukosazellen der genannten Darmabschnitte lokalisiertes, ATP verbrauchedes Eisen-
Transportsystem von entscheidender Bedeutung. Resorbiertes Fe(II) wird durch ein Cu-
Metalloenzym (Coeruloplasmin) zu Eisen (III) oxidiert und ein bestimmter Teil an die
Blutbahn abgegeben und der restliche Teil in den Mukosazellen als Ferritin gespeichert. Eisen
verbindet sich im Blut mit einem Apoferrin genannten Protein zu Ferrin. Bei Eisenmangel
nimmt der an das Blut abgegebene Eisenanteil zu. Das heißt, dass Transportsystem passt sich
der Eisenaufnahme und der Bedarfsituation an.
Im Blut wird das an das Transportprotein Transferrin gebundene Fe(II) als Transferrin-Eisen
Komplex transportiert. Die Bindungskapazität von Transferrin beträgt ungefähr 14 mg,
normalerweise ist die Bindungskapazität jedoch nur zu 1/3 ausgelastet, also 4 mg Eisen als
Eisen-Transferrin Komplex. Für die Mobilisierung aus der Transport- und Lagerform muss es
zu Eisen (II) reduziert werden. Als Reduktionsmittel dient Ascorbinsäure.
Ferritin (in der Darmmukosa, Leber, Knochenmark, Erythrozyten und im Plasma) besitzt eine
„Tasche“ für 4500 Fe3+ Ionen. Diese bildet eine rasch verfügbare Eisenquelle (600 mg).
Therapie von Eisenmangelanämien
Orale Aufnahme von Eisensalzen. Bei der oralen Applikation sollte wegen der in der Regel
schlechten Bioverfügbarkeit von dreiwertigem Eisen nur solche mit zweiwertigem Eisen
verwendet werden. Die im Handel befindlichen Eisenpräparate mit zweiwertigem Eisen
Mobilisierung
Ascorbinsäure Coeruloplasmin
Resorption
Blut
Mucosazellen
Fe(II) Fe(II) Fe(II)
Fe(III) Transferrin
Fe(III) Transferritin
42
enthalten häufig Stabilisatoren, z.B. Ascorbinsäure, welche die Oxidation zu dreiwertigem
Eisen verhindert.
Vom Nahrungseisen werden 3- 15 % absorbiert, bei Eisenmangel über 25 %. In pflanzlicher
Nahrung liegt Eisen meist in schwer resorbierbarer Form vor, so zum Beispiel im Spinat als
Fe-oxalat oder im Getreide als Fe-phosphat. Diese Verbindungen werden im Magen nur
teilweise aufgeschlossen. Deshalb ist Eisen aus tierischer Nahrung (z.B. Fleisch) 10- 20mal
besser verwertbar. Fruchtsäfte verbessern wegen des Gehalts an reduzierender Ascorbinsäure
die Resorptionsrate.
Gerbstoffe (Polyphenole, Catechine)
Unter Gerbstoffen versteht man wasserlösliche (poly-)phenolische Verbindungen, die ca. 30
% der Teetrockenmassen bzw. 20 % des Teeaufgusses ausmachen. Die Gerbstoffe dienen
hauptsächlich als Schutz gegen Fäulnis, Schädlinge und Tierfraß. Im schwarzen Tee findet
man ungefähr 20 verschiedene Gerbstoffe mit sehr heterogener Zusammensetzung.
Biogenetisch ist Catechin mit den Flavonoiden verwandt.
Eigenschaften, Wirkungen
Gerbstoffe sind in heißem Wasser löslich. Sie bilden mit Eiweißstoffen, Schwermetallen und
Alkaloiden schwer lösliche Komplexe. Wie alle Polyphenole sind sie oxidationsempfindlich -
durch Luftoxidation polymerisieren die farblosen Verbindungen zu dunkel gefärbten,
physiologisch unwirksamen Verbindungen.
Die Gerbwirkung der Gerbstoffe beruht auf einer Wechselwirkung mit den Kollagenfasern
der Haut. Nur Moleküle mit einem Molekulargewicht zwischen 500 und 3.000 besitzen
Gerbeigenschaften. Durch Reaktion der Phenole mit den Säureamidgruppen des Kollagens
entstehen kovalente Bindungen (Leder).
Gerbstoffe und Polyphenole zeigen nicht zuletzt wegen ihrer Adsorptions- und antioxidativen
Eigenschaften vielfache pharmakologische Wirkungen.
43
Catechine (95% der Gerbstoffe):
Versuch 5
Eisen –
Wechselwirkung mit Tee
Geräte: Demoreagenzglasständer mit weißem Hintergrund
4 Demoreagenzgläser
2 x 20 mL Vollpipette
2 x Peleusball
2 Messzylinder (20 & 100 mL) für schwarzen Tee
2 Glaspipetten
Rundfilter
Abb. 19 Lösferron Packung 19 Abb. 20 Schwarzer Tee 20
44
15 mL Fe2+
schwarzer Tee
20 mL 20 mL
10 mL Dimethylglyoxim 10 mL Dimethylglyoxim
Chemikalien: ammoniakalische Diacetyldioximlösung
→ w = 3 % in H2O
konz. Ammoniak NH3
NaHCO3
schwarzer Tee mind. 10 Minuten gezogen
Medikament: 1 Lösferron Eisen Brausetablette
Versuchsdurchführung:
Man gießt eine Kanne schwarzen Tee auf, der mindestens 10 Minuten ziehen muss, damit die
im Tee enthaltenen Gerbstoffe freigesetzt werden. Anschließend wird 1 g Diacetyldioxim mit
Wasser auf 30 g aufgefüllt und das ganze zu gleichen Teilen (30 g) mit konz. Ammoniak
versetzt. Die Lösung ist in einer braunen Schliffflasche mehrer Tage haltbar.
Eine Lösferron Brausetablette wird in 100 mL Wasser aufgelöst, wenn sie sich vollständig
aufgelöst hat, wird mit NaHCO3 ein pH-Wert von 7 eingestellt.
In 2 Demoreagenzgläser werden jeweils 15 mL Lösferronlösung gefüllt. In eines der beiden
Demoreagenzgläser werden 15 mL schwarzer Tee, in das andere 80 mL schwarzer Tee
gegeben. Dann werden jeweils 20 mL aus den beiden unterschiedlich konzentrierten
Eisen/Tee-Lösungen entnommen und in 2 neue Demoreagenzgläser gegeben. Dazu gibt man
jeweils 10 mL ammoniakalische Dimethylglyoximlösung. Daraus werden mit einer langen
Glaspipette einige Tropfen entnommen und jeweils auf ein Filterpapier getropft.
45
Versuchsauswertung:
Die Fe2+ Ionen aus der Tablette bilden mit den im Tee enthaltenen Gerbstoffen
(hauptsächlich Catechinen) unlösliche bzw. kolloidal löslich braun bis schwarz gefärbte
Komplexe.
Fe2+ bildet ebenfalls mit Diacetyldioxim einen Komplex.
Solange noch Fe2+ Ionen in der Lösung vorhanden sind, bildet sich der violette
Eisen(II)diacetyldioxim Komplex. Sind alle Eisen(II)ionen durch die Bildung des
Eisen(II)Gerbstoffkomplexes verbraucht, fällt der Eisen(II) Nachweis negativ aus. Dies ist
auch auf dem Filterpapier zu sehen.
Eisen(II)präparate sollten nicht mit Tee eingenommen werden, da die entstehenden
Gallensäure-Eisen(II)komplexe nicht resorbiert werden können.
Fe2+ 2 NH 3
2
N
NH3C
H3C OH
OH
N
NH3C
H3C Fe 2+
O
O
H
H
N CH3
CH3N
O
2 NH4
Dimethylglyoxim
Eisen(II)-Dimethylglyoxim-Komplexrot
O
46
6 Darreichungsformen
Ein Wirkstoff wird in der Regel nicht direkt angewandt. Die Galenik beschäftigt sich damit,
wie aus dem Wirkstoff ein Arzneimittel wird. Es gibt sehr viele Darreichungsformen, von
denen einige hier erwähnt werden:
Feste Arzneiformen: Tabletten, Dragees, Kapseln …
Flüssige Arzneiformen: Tropfen, Sirup …
Streichfähige Zubereitungen: Salben, Cremes, Gele, Pasten …
Langzeit Depotarzneiformen: Implantate, Pflaster, Pumpen …
6.1 Antiseptika
Als Antiseptika (von griech. sepsis= Fäulnis) bezeichnet man keimtötende Substanzen, die
auf Wunden oder Schleimhäuten appliziert werden. Dabei ist das Ziel eine Verminderung
bzw. Bekämpfung krankheitserregender Mikroorganismen (Bakterien, Sporen, Viren, Pilze)
an einem bestehenden oder möglichen Infektionsort. Damit grenzen sich die Antiseptika
gegenüber Desinfektionsmitteln (von lat. infecere= vergiften, anstecken) ab, die durch
Abtötung von pathogenen (krankheitserregenden) Keimen auf Gegenständen und Oberflächen
bewirken sollen, dass von diesen keine Infektion mehr ausgehen kann.
Bei einer Infektion dringen Krankheitserreger, Bakterien, Sporen, Pilze oder Viren, über
verschiedene Wege in den Organismus ein z.B. durch kleine Verletzungen der sonst
schützenden Haut oder Schleimhaut. Dabei kann es je nach zur Ausbreitung der Erreger zu
einer lokalen Infektion oder einer Infektion des gesamten Organismus kommen. Das
Eindringen des Erregers kann je nach Zustand des Immunsystems zum Ausbruch einer
Infektionskrankheit führen. Wie oben beschrieben haben Antiseptika die Aufgabe diese
Krankheitserreger lokal zu inaktivieren.
Auf Grund ihrer Struktur und Wirkungsweise unterteilt man Antiseptika in verschiedene
Wirkstoffgruppen. Eine Wirkstoffgruppe bilden die Halogene, von denen das Iod in Form von
I2 für die Antiseptik von großer Bedeutung ist. Die bakterizide (bakterientötende) Wirkung
47
des Iods wurde erstmals 1880 von M. C. Daviane beschrieben. Zunächst fand Iod Anwendung
in Form von Iodoform oder wässriger und alkohlischer Tinktur. Ende der 60er Jahre des 20.
Jahrhunderts wurde dann im angloamerikanischen Raum erstmals Iod in Form von PVP Iod
(Poly(1-vinyl-2-pyrrlodon)-Iod ) in der Medizin angewendet.
Betaisondona wird eingesetzt als Mittel gegen Wundinfektionen auf Haut wie oberflächlichen
Wunden, Verbrennungen, Druckgeschwüren und Unterschenkelgeschwüren.
Iod und Iodkomplexe
Iod ist immer noch eines der wichtigsten Desinfektionsmittel. Iod besitzt bakterizide,
sporozide, fungizide und viruzide Eigenschaften und tötet Protozoen ab. Das heißt Iod erfasst
alle Mikroorganismen (Bakterien, Pilze, Protozoen) wie auch Viren und Sporen. Iod weist
keine Wirkungslücken auf, was den Unterschied zu Antibiotika und anderen Antiseptika
ausmacht. Iod wirkt unspezifisch und es gibt keine Mikroorganismen, die gegen Povidon Iod
Resistenzen entwickelt haben.
Povidon Iod
In den 50er Jahren des vergangenen Jahrhunderts wurde entdeckt, dass durch die Bindung des
Iods an das Makromolekül Polyvinylpyrrolidon die toxischen Eigenschaften herabgesetzt,
eine Wasserlöslichkeit erreicht und die Stabilität vergrößert werden, die mikrobiellen
Eigenschaften jedoch uneingeschränkt erhalten bleiben. Polyvinylpyrrolidon (auch Povidon
der Polyvidon) ist ein atoxisches, synthetisches Polymer aus Vinylpyrrolidon.
Povidon ist ein Hilfsstoff in der pharmazeutischen Industrie. Wässrige- oder alkoholische Iod
Tinkturen provozierten gelegentlich Hautirritationen und waren nicht so lange haltbar.
Als Iodtinktur (Handelsname Betaisodona®) hat sich PVP-Iod, das zu den Iodophoren gehört,
in der Wundbehandlung durchgesetzt. Der Komplex enthält 10% Iod. Die Iodkonzentration in
den häufig verwendeten Zubereitungsformen mit 10% Povidon Iod beträgt somit nur 1%. Die
Konzentration an freiem Iod ist sehr viel niedriger als 1 ppm. Betaisodona® Lösung enthält
pro 100 mL Lösung 10 g Povidon- Iod. Das mittlere Molekulargewicht von Povidon beträgt
40.000, mit einem Gehalt von 11% verfügbarem Iod.
48
In der Lebensmittelindustrie wird es als Binde- und Verdickungsmittel, Stabilisator und
Überzugsmittel verwendet.
6.2 Wirkungsweise von Povidon Iod
Der Wirkstoff ist PVP-Iod. PVP gehört zu der Gruppe der Iodophore, welche sich dadurch
auszeichnen, dass Iod physikalisch und reversibel an ein Trägermolekül, in diesem Fall
Polyvidon gebunden ist. Polyvidon wird durch Polymerisation von Vinylpyrrolodon
hergestellt und besitzt eine helikale räumliche Struktur. Das Iod wird in die Helixstruktur des
PVP eingelagert, indem I3—Anionen über Wasserstoffbrücken zwischen den Carbonylgruppen
zweier Pyrrolidinringe reversibel binden. Durch das Verhältnis von 18 iodfreien
Pyrrolidonringen zu einem mit Iod besetzten Ring ist die Substanz gut wasserlöslich.
In wässriger Lösung stellt sich ein Gleichgewicht ein. Der geringe Anteil, ca. 1/1000, freien
Iods ist für die mikrobizide Aktivität verantwortlich, wohingegen das komplex gebundene
verfügbare Iod eine Art Reservoir bildet und bei Verschiebung des Gleichgewichts, also bei
Bedarf, durch vorhandene Reaktionspartner verzögert freigesetzt wird.
Das Gleichgewicht liegt sehr stark auf der Seite des gebundenen Iods. Bei PVP-Iod
Antiseptikum mit 10% PYP-Iod, das 1% Iod enthält liegen weniger als 1 ppm Iod in freier
Form vor. Für die eigentliche antiseptische Wirkung ist das frei vorliegende Iod
verantwortlich. Durch seine starke Oxidationswirkung werden SH-Gruppen und OH-
Gruppen von Aminosäuren oxidiert, was die Denaturierung von Proteinen zur Folge hat. Des
Weiteren addiert Iod an ungesättigte Fettsäuren. Beide Effekte führen zur Zerstörung von
Strukturen des infektiösen Erregers. Das komplex-gebundene Iod dient als Reservoir, das z.B
bei Verbrauch des frei vorliegenden Iods oder durch Verdünnung des Antispetikums aus dem
Komplex freigesetzt wird (Verschiebung des Gleichgewichts).
Die Löslichkeit von elementarem Iod kann in Wasser durch Zusatz eines leichtlöslichen
Iodids erhöhen. Durch Anlagerung eines I2 Moleküls an das I- Ion bildet sich das Triiodid- ein
Polyhalogenid Ion.
49
Reaktionsgleichung Lugolsche Lösung:
K+ + I- + I2 → K+ + I3- (braun)
Iod-Stärke-Reaktion:
Die in der Lugolschen Lösung enthaltenen Polyiodid-Ionen werden in die Amylose-Helix der
Stärke eingelagert. Amylose besteht aus unverzweigten Ketten aus Glucosemolekülen mit α-
(1-4)-glycosidischer Bindung. Amylose hat eine helikale Struktur in deren Inneren kanalartige
Hohlräume entstehen. In diesen Hohlräumen ist das Iod in Form linearer Polyiodidketten
eingelagert. Das Agar dient in diesem Fall nur als Matrix für die Stärke, um eine feste
Struktur zu erzeugen. Agar ist ein Heteropolysaccharid aus Rotalgen; Monomere:
Galactose/Galacturonsäure.
Die blaue Farbe des positiven Stärkenachweises kommt durch Charge-Transfer(CT)-
Übergänge zustande.
Demonstration 3
Verzögerte Freisetzung
von Iod aus Povidon
Geräte: Petrischale
Magnetrührer mit Rührfisch
200 mL Erlenmeyerkolben
Chemikalien: Iod I2 0,25 g
KI 1 Spatelspitze
Stärke 1 g
Agar agar 1 g
Abb. 21 Betaisodona Salbe 21 Abb. 22 Betaisodona Lösung 22
50
Medikament: Betaisodona Lösung
Versuchsdurchführung:
Zuerst wird eine Lugolsche Lösung ( w = 0,5 %) angesetzt. Dazu werden 0,25 g I2 und eine
Spatelspitze KI in 50 mL dest. H2O gelöst. Die verfügbare Iodmenge entspricht einer Iod
Menge von einer Pasteurpipettenspitze Betaisodona Lösung. Die Stärke- Agarlösung wird
folgendermaßen angesetzt: 100 mL dest. H2O werden mit 1 g Stärke und 1 g Agar bis zum
Sieden erhitzt. Anschließend lässt man die Lösung etwas abkühlen, gießt sie in die Petrischale
und lässt das ganze erkalten und aushärten. Mit dem Ende einer Pasteurpipette werden 2
gleichgroße Mulden gemacht. In eine der Mulden werden 2-4 Tropfen der hergestellten
Lugolschen Lösung in die Andere die Betaisodona Lösung getropft. Nun wartet man einige
Zeit um den Diffusionsprozess zu verfolgen.
Hinweise für den Vortrag:
Je nach Zeitmanagement kann man eine Petrischale vor dem Vortrag vorbereiten, damit das
Ergebnis eindeutiger ist.
Versuchsauswertung:
N
CHH2C
O
N-Vinylpyrrolidon
N
CHH2C
O
n
Polyvinylpyrrolidon PVP
N
CH
H2C
O H O N
CH
I3
H2C
n
N
CH
H2C
O
m
radiaklische Polymerisation
51
7 Arzneistoffe- ein Thema für den Chemieunterricht
7.1 Themenkomplex Arzneimittel
Arzneimittel besitzen eine große Bedeutung in unserem heutigen Alltag. Auch die
Schüler/innen kommen seit ihrer Kindheit mit den Arzneimitteln in Kontakt. Impfungen
gegen Tetanus und Kinderlähmung werden bei Kleinkindern routinemäßig durchgeführt.
Auch Erkältungen, Fieber, Infekte oder Magen- Darm-Krankheiten werden medikamentös
behandelt. In den Medien wird Werbung für frei verkäufliche Arzneimittel gemacht.
Arzneimittel und der an gekoppelte Umgang mit Arzneimitteln gehören zur Lebenswelt der
Schüler/innen. Neben vielen chemischen Basiskonzepten, die man in diesem Bereich erlernen
kann ist es wichtig Sachkompetenz und Verantwortungsbewusstsein für die eigene
Gesundheit herauszubilden. Im diesem Sinne gehört das Thema auch zum übergreifenden
Bildungsauftrag der Schule, nämlich zur Gesundheitserziehung.
Der Themenkreis Arzneimittel beinhaltet sehr viele fächerübergreifende Aspekte. In der
Schule ist eine Zusammenarbeit mit den Fächern Biologie, Geschichte und Ethik möglich.
Die Pharmazie stellt zwar kein eigenes Schulfach dar, ist aber unabdingbar für das
Verständnis des Themas. Die folgende Tabelle zeigt einige der in den anderen Disziplinen zu
behandelnde mögliche Themen auf:
(PVP H ) I3 (PVP H ) + I- + I2
Abb. 23 Iod Stärke Reaktion 23
52
Chemie Pharmazie Sozialkunde /GK / Ethik
Chemische Synthesen
von Arzneistoffen
Struktur-
Eigenschaftsbeziehung
en
Wirkprinzipien,
Galenik
Reaktionstypen- und
Mechanismen
Wirkstofffindung,
Wirkstoffentwicklung
und- design
Galenik: Wie wird
aus dem Wirkstoff
ein fertiges
Arzneimittel
Toxikologie: Erst die
Dosis macht das Gift
Arzneimittelmarkt
Gesundheit und
modernes Leben
Nebenwirkungen
und Missbrauch von
Arzneimitteln
Medizin und Ethik
Biologie Medizin Geschichte
Tierversuche
Anatomie und
Physiologie des
menschlichen
Körpers,
Gentechnik & neue
Medizin
Homöopathie
Diagnose und
Therapie von
Krankheiten
Heilen früher und heute
Historische Entwicklung
der Pharmazie
Entwicklungsgeschichte
ausgewählter Arzneimittel
Der Themenbereich Arzneimittel bietet durch seine Komplexität eine Fülle von Fachinhalten,
die den Schüler/innen chemische Basiskonzepte näher bringen können. Einige dieser Inhalte
zeigt die nächste Tabelle:
Fachinhalte Anwendungsbeispiele
Stofftrennungen Dünnschichtchromatographie verschiedener
Wirkstoffe
Säuren und Laugen Antacida
Oxidation/ Reduktion First-pass Reaktionen verschiedener
Wirkstoffe
Struktur-Eigenschaftsbeziehungen Drug Design, Antibiotika als Substratanaloga
53
für mikrobiotische Prozesse
Funktionelle Gruppen & ihre Eigenschaften Pro Drugs- Einfluss funktioneller Gruppen
auf Löslichkeit und Reaktionsvermögen
ASS Synthese & Umwandlung im Körper
Makromoleküle Polymere als Tablettenüberzüge, Kapseln
Optische Aktivität Racematbildung bei Arzneistoffen
(Contergan®)
7.2 Lehrplanbezug
Im G8-Lehrplan steht als übergeordnetes Leitziel die Vermittelung von Struktur-
Eigenschaftsbeziehungen. Der Themenbereich Arzneimittel bietet dafür viele Möglichkeiten.
Wie die Tabelle zeigt, kann man Versuche zum Thema auch in der Unterstufe durchführen, da
einige Arzneimittel- und deren chemisches Verhalten auch in der Anorganik zu behandeln
sind. Als ein weiteres übergeordnetes Ziel sind noch die Behandlung von Reaktionstypen und
Reaktionsmechanismen zu nennen. Insbesondere ist jedoch zu sagen, dass eine umfassendere
Behandlung des Themas eher in der Oberstufe möglich ist. Die Themenbereiche in der 11 und
in der 12, Kohlenstoffchemie und Naturstoffe (Fette, Kohlenhydrate, Eiweiße) eignen sich zur
Einbettung des Themas. Im Lehrplanabschnitt „Angewandte Chemie“ wird explizit auf die
Untersuchung und Wirkungsweise eines Arzneistoffes hingewiesen.
8 Literaturverzeichnis
Pharmazeutische Lehrbücher
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Baum, U., Arzneimittel von A-Z, 2. Auflage, München: Urban und Fischer 2002.
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Mutschler, E.; Arzneimittelwirkungen kompakt, Basiswissen Pharmakologie, Toxikologie,
Stuttgart: Wissenschaftlicher Verl.- Ges., 2005.
Mutschler, E.; Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie,
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Berg, Jermey M., Stryer, L.; Biochemie, Heidelberg: Spektrum, Akademischer Verlag 2007.
Lehninger, A. L.; Lehninger Biochemie 3. Auflage, Berlin: Springer 2001.
Vollhardt, K. Peter C., Schore N. E.; Organische Chemie, 4. Auflage, Weinheim: Wiley
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Arzneimittelbesatndteil, Chemkon 4 S. 187-192, 2001.
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55
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57
Es gibt 1000
Krankheiten,
aber nur eine
Gesundheit.
Abb. 24 Krank im Bett 24
