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Vorlesung Innere Medizin

Modul 3.4: HämatologieMultiples Myelom, Stammzelltransplantation

Bertram Glass

Universitätsklinikum GöttingenAbteilung Hämatologie und Onkologie

Altersspezifische Inzidenzen lymphatischer NeoplasienNorddeutsche Leukämie und Lymphomstudie1984-1998

(Alle Alter)

75+70-7465-6960-6455-5950-5445-4940-4435-4030-3425-2920-2415-1910-14

5-90-4

020406080100120140 0 20 40 60 80 100 120 140

Männer FrauenAltersgruppe

Altersspezifische Inzidenzdichte (/100.000 Personenjahre)Stand 13.3.2001

Einteilung hämatologischer Neoplasien

Multiples Myelom(MM)

Immunocytom(IC)

Myeloproliferative Syndrome(MPS)

(OMS, ET, MPS)Mantelzell-Lymphom

(MCL)

(nach WHO, persönliche Modifikation)

ALL

CLL

AML

CML

Diffus großzelliges NHL(DLCL)

Follikuläres NHL(FCL)

Burkitt Lymphom(BL)

M. Hodgkin(HD)

Myelodysplastische Syndrome(MDS)

(RAEBt, RAEB, RA)

PlasmocytomGrundlagen und Definitionen: Stadieneinteilung

Jaffe, Harris, Stein, Vardiman (Eds.), WHO Classifivation of Tomours of haematopoetic and Lymphoid TissuesIARC Press: Lyon 2001

PlasmocytomDiagnostische Kriterien

Plasmocytom: ein Hauptkriterium und ein Nebenkriteriumoder drei Nebenkriterien

Hauptkriterien: KM-Infiltration mit Plasmazellen > 30%Plasmozytom in Biopsie extramedullärParaprotein

Serum: IgG > 3,5 g/dl oder IgA > 2 g/dlUrin: > 1g/24h Bence-Jones Protein

Nebenkriterien: KM-Infiltration mit Plasmazellen 10 – 30%Paraprotein vorhanden aber weniger als HKOsteolysenVermindertes normales Immunglobulin

IgG < 600 mg/dlIgA < 100 mg/dlIgM < 50 mg/dl

PlasmocytomGrundlagen und Definitionen: Differentialdiagnose


PlasmocytomDiagnostische Kriterien: Paraprotein


PlasmocytomDiagnostische Kriterien: Osteolysen


PlasmocytomKlinisches Bild

Hämatopoese: Anämie (Verdrängung, Hämolyse) – Müdigkeit, AbgeschlagenheitThrombopenie – Blutungszeichenselten: Neutropenie – InfektneigungEinschränkung der B-Zell und T-Zellfunktion: virale Infekte (Zoster, Herpes Simplex)

Knochen: Osteolysen – Schmerzen, pathologische FrakturenHypercalcämie – teilweise Notfallsituation: Nierenversagen

Niere: akutes Nierenversagen (Hypercalcämie), terminalesNierenversagen (Bence-Jones Protein)

Neurologie: fokale Symptomatik als Folge von Raumforderung oder pathologischen Frakturenpolyneuropathische Beschwerden: Amyloidose

PlasmocytomGrundlagen und Definitionen: Stadieneinteilung


PlasmocytomPrognostische Faktoren: Grad der Knochenmarkinfiltration


PlasmocytomPrognostische Faktoren: del 13q14

Zojer, Blood, 2000, 95 : 1925

PlasmocytomPrognostische Faktoren: del 13q14

Zojer, Blood, 2000, 95 : 1925

PlasmocytomTherapie

supportiv: Biposphonate – Reduktion des Knochenabbaus, SchmerzfreiheitInfektbehandlung, ggfs Prophylaxe (unter zyostat. Therapie)Erythropoetin (Anämie)

lokal: Radiatio – stabilitätsgefährdete Osteolysen, Analgesie. Selten: Kurativ bei lokalisierter Erkrankung

Systemisch: palliativ z.B. Melphalan und Prednison (Alexanian)„aggressiv palliativ“ oder kurativ ?: Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantationexperimentell: Thalidomid, Bortezomibkurativ: allogene Stammzelltransplantation, Kombination auto-alloexperimentell: anti-idiotyp Vakzinierung

Plasmocytomkonventionelle Chemotherapie: Ergebnisse

N CR (%) Reduktion Paraprotein < 50%

Mediane Überlebenszeit (Monate)

Anteil 5-Jahres Überleben (%)

Standardtherapie Mel/Pred (SWOG) 335 0 40 26 18 VMCP/VBAP (SWOG) 115 0 53 36 30 VBMCP (ECOG) 220 0 72 30 26 VAD (Alexanian) 175 0 55 36 30 Dexa (Alexanian) 112 0 43 36 -

Transplantation hämatopoetischer Stammzellen:Dosisintensivierung durch Überwindung der hämatologischen Toxizität von Chemotherapie

antineoplastischer Effekt

hämatologische Toxizität

andere Toxizität(GI-Trakt)

Dosisintensivierung

Dosis der Chemotherapie

Transplantation hämatopoetischer Stammzellen:Überwindung der hämatologischen Toxizität von Chemotherapie

Zellkonzentration im peripheren Blut

ZeitTBI Mel

Mel

Myelo.

Lymp.Monozyten

StammzellenT-Zellen

NK-Zellen

Myelo.

Lymp.

Infektprophylaxebakteriell viral

antineoplastischMyeloablativ ?

Plasmocytomkonventionelle Chemotherapie: Ergebnisse

N CR (%) Reduktion Paraprotein < 50%

Mediane Überlebenszeit (Monate)

Anteil 5-Jahres Überleben (%)

Standardtherapie Mel/Pred (SWOG) 335 0 40 26 18 VMCP/VBAP (SWOG) 115 0 53 36 30 VBMCP (ECOG) 220 0 72 30 26 VAD (Alexanian) 175 0 55 36 30 Dexa (Alexanian) 112 0 43 36 -

Hochdosistherapie Mel/TBI (Attal) 100 22 81 60+ 52 Mel (Powles) 195 53 79 54 40 Doppel HDT (Barlogie) 123 40 85 62+ 60

PlasmocytomTherapie: konventionelle Chemotherapie vs. Hochdosistherapie

n=100

TBI 8MEL140 BMC

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

R n=100

n=74

Attal et al, 1996, NEJM 335 : 91


TBI 8MEL140 BMC

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

VMCP

BVAP

R n=100

n=74

Attal et al, 1996, NEJM 335 : 91


n=200

MEL200BMC

ABMC AVP

R n=201

n=74

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

AVP

AVP

C

Child-NEJM-2003-348-1875


MEL200BMC

ABMC AVP

R n=201

n=74

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

ABMC

AVP

AVP

C

Child-NEJM-2003-348-1875

PlasmocytomTherapie: Hochdosistherapie vs. Doppel-Hochdosistherapie

Attal-NEJM-2003-349-2495

VAD

R

VAD

VAD

VAD

VAD

VAD

VAD

VAD

TBI 8MEL140 PBPC

MEL140PBPC

TBI 8MEL140 PBPC

PlasmocytomTherapie: Hochdosistherapie vs. Doppel-Hochdosistherapie

Attal-NEJM-2003-349-2495

Transplantation hämatopoetischer Stammzellen:Überwindung der hämatologischen Toxizität von Chemotherapie

Zellkonzentration im peripheren Blut

ZeitTBI CYC

BUS CYC

Myelo.

Lymp.Monozyten

StammzellenT-Zellen

NK-Zellen

Myelo.

Lymp.

Immunsuppression zur GVHD-Prophylaxe (MTX + CSA)Infektprophylaxe

antineoplastischmyeloablativimmunsuppressiv

Antileukämischer Effekt allogener Knochenmarktransplantate:Einfluß von Transplant-gegen-Wirt Erkrankung

Weiden et al.; NEJM 1979

Patienten mit Leukämie in frühen Krankheitsstadien

AML, 1. VollremissionALL 1. oder 2. VollremissionCML, chronische Phase

Antileukämischer Effekt allogener Knochenmarktransplantate:Einfluß von Transplant-gegen-Wirt Erkrankung und Lymphozyten im Transplantat

Patienten mit Leukämie in frühen Krankheitsstadien

AML, 1. VollremissionALL 1. oder 2. VollremissionCML, chronische Phase

Horowitz et al.; Blood 75 (1990): 555

Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen:Dosisintensivierung + Immuntherapie

antineoplastischer Effekt

hämatologische Toxizität

andere Toxizität(GI-Trakt)

Dosisintensivierung

Immuntherapie

Dosis der Chemotherapie

Reduced-Intensity Allogeneic Stem Cell TransplantationMultiple Myeloma, auto + allogeneic transplantation

MEL

CY

PBSC

TBI

Flu

PBSC

Maloney-Blood-2003-102-3447

Reduced-Intensity Allogeneic Stem Cell TransplantationMultiple Myeloma, allogeneic transplantation

TBI

Flu

PBSC

MEL

CY

PBSC



TBI

Flu

PBSC

MEL

CY

PBSC


Reduced-Intensity Allogeneic Stem Cell TransplantationMultiple Myeloma, CD 4+ DLI after TCD allo PBSCT: Donor chimersim

Belucci-Blood-2002-99-4610


N=21

12/21 Rezidiv/Progress nach auto SCT

7/21 in Progress vor allo SCT

Flu

Mel

PBSC

DLI

Kröger-Blood-2002-100-3919

Reduced-Intensity Allogeneic Stem Cell TransplantationMultiple Myeloma, allogeneic transplantation: TRM

N=21

12/21 Rezidiv/Progress nach auto SCT

7/21 in Progress vor allo SCT

Flu

Mel

PBSC

DLI

Kröger-Blood-2002-100-3919

Plasmocytomallogene „mini“ Stammzelltransplantation: Molekulare Remission

Corradini-Blood-2003-102-1927

PlasmocytomZusammenfassung systemische Therapie

Konventionell dosierte Chemotherapieaktive Substanzen: Melphalan, Anthrazykline, Steroidepalliatives Therapieziel: Beseitigung von Symptomen, Lebensverlängerung ?

Hochdosistherapie + autologe Transplantationeinfach- oder doppel- HDT, Durchführbarkeit bis ca. 70 Jahrepalliatives Therapieziel in der Mehrheit der Patienten, Lebensverlängerung möglich, kleinere Gruppe mit Langzeitremissionen ?

Allogene Stammzelltransplantationzelluläre Immuntherapie des Plasmocytomskuratives Ziel für eine Subgruppe von Patienten erreichbar.hohe therapieassozierte Morbidität und Mortalität

PlasmocytomTherapie: allogene „mini“ Stammzelltransplantation

Badros-JCO-2002-20-1295

PlasmocytomTherapie: allogene „mini“ Stammzelltransplantation

Cavo-Blood-2000-96-355

Multiple MyelomaChemosensitive Disease

Overall Survival Progression Free Survival

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 200 400 600 800 1000

71%

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 200 400 600 800 1000

Time post transplantation (days)

30%

Time post transplantation (days)

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Alemtuzumab and GVHD

Regimen Acute Chronic

Flu / Mel + A 100 mg 9% II – IV 3% limited 3% extBEAM + A 50 mg 6% II - IV 17% limited

4.5 Gy TBI / Flu + A 40 mg 5% III - IV 9% limited 5% ext Flu / Cy + A 100 mg + in vitro A 0% II – IV none

Bainton et al, Abstract # 140

Pérez-Simón et al. Blood 100: 3121, 2002

Barge et al, Abstract # 1627

Carrum et al, Abstract # 5307

DLI for Myeloma

Disease status (n = 19)Effect of DLI

Complete response

Partial response

Stable disease

Progression

Best Response 1 9 5 4

Latest follow-up 2 1 16

Peggs et al, Monday 3:15-5:15, Abstract # 663

PlasmocytomDiagnostische Kriterien: Morphologie


PlasmocytomDiagnostische Kriterien: Morphologie


PlasmocytomPrognostische Faktoren bei HDT: Zytogenetik und FISH

Barlogie-Blood-2004-103-20

PlasmocytomPrognostische Faktoren: histologischer Subtyp


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