Wer ist ungeeignet für eine OAK? · © Paracelsus Medizinische Privatuniversität – Klinikum Nürnberg – Klinik für Neurologie Wer ist „der Böse“ beim VHF …

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität – Klinikum Nürnberg – Klinik für Neurologie

Wer ist ungeeignet für eine OAK? (v.a. im Kontext von Vorhofflimmern)

Prof. Dr. Frank Erbguth Klinik für Neurologie -- Klinikum Nürnberg

Paracelsus Medizinische Privatuniversität

Chiemgauer Kardiologietage 2015

Gut Ising, 19.-20.09.2015

http://www.dggeriatrie.de/index.htm


Gliederung

Einleitung - Szenario

„Gefühlte“ Nicht-Eignung: OAK-Untertherapie

Nicht-Eignung in Studien

Problem: Hirnblutung – Rezidivblutung

Problem: GI-Blutung / Duale-/Triple-Therapie

Problem Niere

Gilt das auch für NOAC´s – angesichts ihrer

Antagonisten

Fazit


Wer ist „der Böse“ beim VHF ….

…. und damit Gegenstand einer Intervention

Die Arrhythmie Zeitliche Zusammenhänge widersprüchlich, z.B. Assert 2014;

Vanassche T et al. 2015 [ACTIVE-A, AVERROES] Eur Heart J.

2015; 36:281-7

Die Vorhofpathologie

Die Blutgerinnung <= OAK

Vorhofohr : „Produktions- und Lagerkammer“ (90%)

mit seiner Morphologie

Das Zusammenspiel aller mit variabler Gewichtung

„Blumenkohl“ 3%

Risiko x 8 i. Vgl. zu

„Chicken Wing“


Dämonisierung des LAA

… auf der Internetseite einer Kardiologischen Klinik:


Muss jedes Loch verschlossen werden?

J Interv Cardiol. 2014 Aug;27(4):414-22.

Der „Oculo-Verschluss-Reflex“ der interventionellen Kardiologie?


Verwirrung: So geht´s nicht !

LAA-Verschluss wegen „Nicht-Eignung“ für VKA

…. und dann VKA post-interventionell ..….

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität – Klinikum Nürnberg – Klinik für Neurologie SCHMIEDL S et al. Deutsches Ärzteblatt 2013; 110: 244-52

VKA-assoziierte Blutungen

GI


Gliederung



Nicht-Eignung in Studien



Problem Niere


Antagonisten

Fazit


Unterbehandlung von AF

Palomäki A et al. FibStroke Study. Eur J Neurol. 2015

30-50% der AF-Patienten nicht behandelt, leicht

abnehmend

z.B. FibStroke 2015: 45%

Gründe Paroxysmal

HAS-BLED >3

Blutungsanamnese

Alkoholabusus

Sinusrhythmus

bei Ereignis

Kein Stroke


Angst vor Komplikationen (Arzt + Patient)

irrationales Erleben von Blutungsrisiko:

v.a. Sturzgefahr, Ulcus, …. Nasenbluten

real hohes Blutungsrisiko z.B. Koagulopathien

Falschverstandenes Nil nocere

Schlechte Einstellbarkeit / INR-Stabilität /

Interaktionen

Vermutete / bewiesene Incompliance

Alter

Kompetenz des Indikationsstellers

Ablehnung durch Patient (wenig “komfortabel”,…) Fuster, 2006; Singer, 2009; Laguna, 2004; Nabauer, 2009; Friberg, 2006; Dinh, 2007

Gattellari, 2007; Choudhry , 2008; Könnecke, 2008; Gorter, 1999; Jacobs, 2009, Reich B 2008

VKA: Gründe für Nicht-Behandlung


Risiko für (Hirn-) Blutungen

Risiko für Blutungen (s. HAS-BLED-Score)

Tödliche Blutungen unter OAK: = meist intrakraniell

Blutungsrisiko bei

3 Pkt. (= 3,74% ICB-Risiko)

haben aber ca. 80% der

Pat. mit CHA2D2-VASc ≥2

Der HAS-BLED-Score ist als generelles Instrument

der Feststellung der „Nicht-Eignung“ ungeeignet

Es eignet sich bestenfalls als Hinweisgeber


VKA: Gründe für Nicht-Behandlung

Fazit:

Mindestens 50% (-75%) der Gründe

für Un-Eignung sind keine „echten“

Behebbar nur mit Eduktion


Gliederung



Nicht-Eignung: in Studien / gemäß „Label“



Problem Niere


Antagonisten

Fazit


ACTIVE-A 2009 (ASS + CLP vs. ASS): ??

..for whom vitamin K antagonist therapy was unsuitable ..

(aber sehr “locker” definiert und auch für TFH zutreffend:

Ulcus, ICB-Anamnese, Thrombopenie (<50.000), C2-Abusus)

AVERROES 2011 (ASS vs. Apixaban): !?

..for whom vitamin K antagonist therapy was unsuitable …

(vorher 40% = OAK)

Mix aus negativer Vorerfahrung + logist. Problemen (meist INR)

+ Interaktionen - gemutmaßtem / anamnest. Blutungsrisiko

ASAP 2013 (Serie LAA-Verschluss)

…..with a contraindication for warfarin therapy….

Mix aus Blutungsneigung / gemutmaßten Problemen

Studien: …. OAK unsuitable…

INR-Instabilität

Blutungen unter VKA

INR-Monitoring-Logistik

Incompliance

77%

(ca. 50% von allen durch

NOACs relativiert)

Neurologisch relevant:

Interaktionen z.B. Anti-

epileptika

„Unsuitable-Liste“ aus Active-A


(1) Blutungsneigung:

Magenulcus, Blutungsanamnese GI, Lunge, ZNS,

Aneurysmen, Aorten-Dissektion, Perikarditis /–

erguss; bakterielle Endokarditis

(2) Gerinnungsstörungen

(3) Alleinlebende “senile” Pat. mit erhöhtem Sturzrisiko

(4) Andere z.B. “Unverträglichkeit”

=> Im Verlauf: “hämorrhagischer” Stroke 0.6% / J.

Reddy VY et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:2551–6

„Nicht-Geeignet“ (ASAP-Studie)


Fachinfo Marcumar®


Fachinfo Marcumar®


Gliederung






Problem Niere


Antagonisten

Fazit


Ischämie (Infarkt) Intrazerebrale

Blutung („hemorrhagic stroke“)

Sekundär

hämorrhagisch

Intrakranielle

Blutung

Hemorrhagic stroke ?

Studien-Terminologie: „Blut im Kopf / Hirn“

“Hämorrhagic stroke” ? “Intracranial bleeding”


Hirn-Blutungsprobleme der OAK

1 Connolly, 2009; 2 Granger 2011; 3 Patel 2011Hart et al., Stroke 2005 & 2012, 4Chatterjee et al.,

JAMA Neurology, 2013,

VKA:

Intrakranielle Blutungen 0,7-0,8% / Jahr1,2,3

Intrazerebrale Blutungen 0,4-0,5% / Jahr1,2,3

NOAC: - 50%4

0.49

Aristotle

Aristotle-Japan

Averroes

RELY

Rocket-Japan

Rocket


Schwere Blutungen Hochdosis

Ruff et al. Lancet 2014 955-62

Sekundäre Endpunkte - Safety

Blutungen unter NOAC´s

Hochdosis


10% aller intrakraniellen Blutungen; † x 2 (70%)

70% spontan: lobär-, Stammganglien

30% traumatisch: Sub-/Epidural

(SAB = kein Zshg.)

Lobär-ICB: demaskierte Mikro-Spontan-ICB´s

=> durch OAK symptomatisch

Stammganglien-ICB: nicht durch OAK bedingt,

=> durch OAK größer / schlimmer

Hirnblutungen unter VKA-OAK


Im Einzelfall unter OAK = locus minoris resistentiae

Zerebrale Mikroblutungen

Unter OAK mit Phenprocoumon

????


Reflex: „Never again“ – aber:

OAK mechan. Herzklappen nach ICB (Fallserien)

ICB ca. 3% / Jahr (Roualdi et al. 2009)

Prädiktor für ICB nach ICB: Amyloid-Angiopathie:

HR = 4; (Biffi et al. 2010)

Serien: OAK bei AF/Klappen nach ICB (z.B. Wijdicks

2008)

Wijdicks-Serie OAK Non-OAK

Blutung 1/23 (4,4%) 0/25 (0%)

Embolien 1/23 (4,4%) 7/25 (28%)

VKA-OAK nach Hirnblutung ??



Aktuelle Arbeiten zu VKA:

Canadisches Stroke-Register (2012) (N=284)

keine Risikoerhöhung (!!) (selektiert: 30% Re-Start)

Chrione-Studie (2014); N=267; 778 PJ:

2,56 / 100 Pat.-J. (25% tödlich)

nach Median 16.5 Monaten: insgesamt moderates

Blutungsrisiko ABER

20% 4 Wo. nach Re-Start => hohe “initiale”

Blutungs-Vulnerabilität

Deutsches Register: JAMA 2015 (N= 719)

Retrospektiv-multizentrisch, 3 Arme

Yung D et al. Can J Cardiol 2012; 28:33-39; Poli D et al. Neurology 2014;82:1020–1026,

Kuramatsu JB et al. JAMA 2015;313(8):824-836


Langzeitprognose 1 J., (N=1176): ungünstig: 73%

Expansion (853)

OAK-Wiederbeginn (719) 1 J.

ICB-Expansion: 36.0%

Günstig = Senkung: INR auf <1.3 u. RR < 160

mmHg innerhalb 4 h

Expansionsraten: 18.1 vs 44.2% (OR 0.28)

KH-Sterblichkeit: 13.5 vs. 20.7% (OR, 0.60)

26

Analyse OAK-assoziierter ICB´s



INR < 1,3

INR < 1,3 in 4 h

INR < 1,3 in 4 h und

RR < 160 mmHG

26




OAK-Wiederbeginn (172 von 719; = 23.9%)

Weniger ischämische Ereignisse: 5.2 vs. 15.0%

Weniger Hirninfarkte: 3,9 vs. 12,7%

Kein Unterschied in Blutungen 8.1 vs. 6.6%

AF-Patienten mit Re-Start: Reduzierte Sterblichkeit

HR = 0.258


Ischämien Blutungen



Pragmatisch: Individuelle Risikostratifizierung

Differenzierte Kalkulation: ICB- vs. Embolierisiko

Stammganglien-ICB-Rezidiv

VKA ca. 1,5-3% / J. NOAC ca. 0,7-1,5% / J.

Lobärblutungs-Rezidiv

VKA ca. 5-12% / J. NOAC ca. 3-6% / J.

Embolierisiko (CHA2DS2VASc):

= 10-18% / Jahr



Fazit: Kein Reflex „Never again“

Re-Start: Moderat erhöhte Blutungsneigung

Verzicht: Massiv erhöhte Embolierate

Individuelle Risikostratifizierung

MRT (Microbleeds) kann helfen

Lobärblutungen eher: NEIN

Re-Blutung zum Teil früh (wichtig für Device-

Entscheidung)



N = 20; CHA2DS2Vasc: 4.51.4; HAS-BLED: 4.7 1.0

Periprozedural: Heparin i.v. ; 3 Mo. duale TFH

Errechnete Ereignisraten / J.:

Stroke: 4.0%–6.7%

Blutung: 8.7%–12.5%,

Follow-Up: 14 Monate

Keine relevanten Prozedur-/Device-Komplikationen

20% kleine Probleme

Keine Ischämie – keine Blutung Horstmann S. et al. Neurology 2014;82:135–138

LAA-Verschluss nach ICB


Gliederung






Problem Niere


Antagonisten

Fazit


Neu entstandende Läsion:

Frische akute

Erosionen mit diffuser

Sickerblutung

Präexistente Läsion:

Entzündlich-erosiv veränderter hyperplastischer

Polyp & Ösophagusvarizen

GI-Blutung


RIVA

3.5

6.1

0

5

10

15 bleeding rate

[%/year]

Adaptiert nach Beyer-Westendorf J. Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 2491-2493

Blood 2014; 124(6): 955-962

DOAK vs VKA in Studien und

unter Alltagsbedingungen

Höheres Blutungsrisiko im Alltag

VKA >> DOAK

DOAC major bleeding

study real-life

VKA major bleeding

study real-life

Erste Daten aus Registern

3-Monate Mortalität im Alltag

nach Major-Blutung

DOAK (RIVA) 6.3%

VKA 14%

2.8

3.25

Blutungsraten


OAK + TFH:

US-Register (ORBIT-AF): N = 7347 Circulation 2013;127:634-40

35% der AF-OAK (n=2543) = + ASS; 6-7% DAB

Major Blutung: HR 1.53;

39% ASS = ohne Indikation

Genau überlegen – aber: ASS zur Prävention

colorektaler Tumore?

RE-LY: TFH-Subgruppe (38,4%) .Circulation 2013;128:721-72

Major-Blutungen: Dual: HR =1,6; Triple: HR = 2,3

DAB-Vorteil bleibt erhalten

OAK plus …: dual und triple


Dans A et al. Circulation 2013;127:634-640

DAB + TFH


Gliederung






Problem Niere


Antagonisten

Fazit


Reinecke H et al. Kidney Int. 2015 Jan;87(1):200-9

„German Competence NETwork on Atrial Fibrillation“-Studie (n=3.138 )

Gliederung


KDIGO: Kidney Dis Improving Global Outcome

Herzog CA et al. Kidney Int. 2011; Marinigh R et al. J Am Coll Cardiol. 2011, 57:1339-48.

Niereninsuffizienz / Dialyse (CKD 5D):

Parallel sowohl

Hohes Schlaganfallrisiko

Hohes OAK-Blutungsrisiko


Retrospektive Studie mit > 200.000 Patienten:

Stationäre Aufnahme mit der Diagnose AF; > 65 Jahre,

davon 1.626 Dialysepatienten

VKA-OAK und Dialyse

Shah M et al. Circulation 2014; 129:1196-203


Gliederung






Problem Niere

Gilt das auch für NOAC´s

Fazit


Zeitalter der NOAC´s

OAK Drop-Outs

RELY Dabigatran (110 mg) 20.7%

Dabigatran (150 mg) 21.2 %

Warfarin (INR 2-3) 16.7 %

ROCKET AF Rivaroxaban (20 mg) 23.7 %


ARISTOTLE Apixaban (5 mg) 25.3 %


AVERROES Apixaban (5 mg) 17.5 %

ASS (81-324 mg) 20.5 %

Connolly, 2009; Granger 2011; Patel 2011; Connolly 2011

Blutungsgefahr halbiert – besser als VKA => erwägenswert

Antidota relativieren die Blutungsfolgen (in Phase-III-Studien)

ABER: Drop-Out ähnlich wie unter VKA

Analyse => Alternative z.B. LAA-Verschluss

dtl. besser / sinnvoller als „Alibi-ASS“


Spezifische (!) Antidota mildern die Gefahr

Primäres Antidot = Zeit / Warten (HWZ)

Lebensbedrohlich: PPSB-Gabe

Spezifische Antidota (z.T. kurz vor Einführung) :

Fortgeschritten: vs. Dabigatran => Monoklonaler

Fab-AK => Idarucizumab (Phase III Studie)

Stoppt sofort – keine prothrombotische Wirkung (Schiele et al., Blood 2013)

Anti-Xa-Hemmer: PRT4445 (Andexanet alfa)

= rekombinanter Faktor X ohne intrinsische Aktivität (Lu et al., Nat Med 2013)

“Einer für Alle”: PER977 (Molekül mit direkter

Bindung an verschiedene Antikoagulantien +

Hemmung Anti-Xa und Anti-IIa-Aktivität) www.perosphere.com/content/drug/drugcandidates.htm


Zulassung 2015 – Phase-III-Studie RE-VERSE AD

Dabigatran plus:

Plazebo (n=9)

1 g Idarucizumab (n=9)



Normal upper reference limit (n=86)

Mean baseline (n=86)

Ende der Idarucizumab-Injektion (5 min Infusion)

Dabigatran + Plazebo

–2

Zeit nach Ende der Infusion (Stunden)

dT

T (

s)

70

65

60

55

50

45

40

35

30

0 2 4 6 8 10 12 24 36 48 72 60

Dabigatran Antidot

Antidot gegen Dabigatran: Idarucizumab

Phase 1: N = 145 (Glund et al. Lancet 2015; 386: 680-690


Antidot gegen Dabigatran: Idarucizumab

Ecarin Clotting Time

Oberer

Normwert

Verdünnte Thrombinzeit

Idarucizumab

2 x 2,5 g

Idarucizumab

2 x 2,5 g

dT

T (

s)

130

110

70

60

50

40

30

20

120

100

90

80

1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Baseline Zwischen den

Ampullen

10–30 min

Zeit nach Idarucizumab-Gabe

EC

T (

s)

325

275

175

150

125

75

50

25

300

250

225

200

1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Baseline Zwischen den

Ampullen

10–30 min

Zeit nach Idarucizumab-Gabe

100

N= 90

Lebensbe-

drohlich

OP


Antidota mildern die Gefahr

Primäres Antidot = Zeit / Warten (HWZ)

Lebensbedrohlich: PPSB-Gabe

Spezifische Antidota (z.T. kurz vor Einführung) :

Fortgeschritten: vs. Dabigatran => Monoklonaler

Fab-AK => Idarucizumab (Phase III Studie)

Stoppt sofort – keine prothrombotische Wirkung (Schiele et al., Blood 2013)

Anti-Xa-Hemmer: PRT4445 (Andexanet alfa)

= rekombinanter Faktor X ohne intrinsische Aktivität (Lu et al., Nat Med 2013)

“Einer für Alle”: PER977 (Molekül mit direkter

Bindung an verschiedene Antikoagulantien +

Hemmung Anti-Xa und Anti-IIa-Aktivität) www.perosphere.com/content/drug/drugcandidates.htm


Ansell JE et al.; NEJM 2014; 2141-2142

Multi-Antidot: PER977 (gegen Edoxaban)


Re-Start OAK: AAH / ESO / DGN

Differenzierte risikoadjustierte Abwägung !

Lobärblutungen eher nein

Stammganglienblutungen eher ja

LAA-Verschluss: ESC

• bei “Kontraindikationen”

Guidelines

IIb / B


VKA-OAK: einige Limits, Nicht-Eignung bzw. KI

Ein Teil wird durch NOAC´s inkl. Antidota relativiert !

Alternative = LAA-Verschluss ( Studien vs. NOAC´s !)

Klärung des notwendigen postinterventionellen LAA-

Okkluder Gerinnungsmanagements – sonst paradox

Bitte keine Wiederbelebung der Dämonisie-

rung „Blutungsgefahr“ bei OAK und der

defensiven Unterdosierung

(Dabi 110, Apixa 5,Riva 15; Edo 30,…..)

Die Blutungsangst ist ein schlechter

(alleiniger) Ratgeber / Indikations-Generator

Epithelialisierung:

Watchman nach

9 Monaten

Fazit und Ausblick


Es gibt aber gute denkbare neurologische und andere

Situationen, in denen jegliche OAK´s ungeeignet sind -

z.B.:

Lobärblutungen unter VKA

Gefäßmissbildungen: z.B. Aneurysmen, Angiome

Schwere Nierenerkrankung / Dialyse

Gastrointestionale Blutungsquellen / -anamnesen

Gerinnungsstörungen (schwerwiegend)

Definitive Nicht-Compliance / Anwendbarkeit

Fazit und Ausblick

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