Wo geht die Reise hin? - Die Rahmenbedingungen: AMTS in ... – Protonenpumpenhemmer / Antazida / H2-Antihistaminika – CSE-Hemmer – Zwei-und dreiwertige Kationen (Ca 2+, Mg 2+,

05.02.2019

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Mathias Nietzke

Leiter Zytostatika-Abteilung

Zentral-Apotheke St.-Johannes-Hospital Dortmund

[email protected] 01.02.2019

AMTS in der Onkologie,wo geht die Reise hin?

05.02.2019


Interessenkonflikte:

Ich erhalte von folgenden Firmen Vortragshonorare bzw. nehme an Advisory Boards teil:

Amgen, Astra Zeneca, BBraun, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Incyte,Janssen, Lilly, MSD, Mundipharma, Novartis, Sanofi Aventis, Stada

05.02.20192 [email protected]


Wo geht die Reise hin?- Die Rahmenbedingungen:

• Demographische Entwicklung– Patienten– Personal (Fachärzte, Pflege, sonstige Berufsgruppen )

• Kostenentwicklung– Innovative Arzneimittel– Behandlungsdauer

• Therapieverfahren– Stationär vs. Ambulant– Parenteral, oral, multimodal

• Erlösverteilung– Hersteller– Apotheken– Kliniken und Praxen




1. Wie erreichen wir eine Wissenskongruenz für das gesamte Behandlungsteam in der Behandlung onkologischer Patienten?

2. Wie stellt man sicher, dass Patienten die benötigte Supportivtherapie erhalten?

3. Wie integriert man das Wissen über therapeutisch relevante Wechselwirkungen in die tägliche Routine?

4. Wie findet oder vermeidet man Verordnungsfehler?


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Fehlerbereiche in der Versorgung onkologischer Patienten

Verordnung

Zubereitung /Bereitstellung

Verabreichung

vertauscht

vergessen

versäumt

PatientTherapie-schema

Wirkstoff

DosisTräger-lösung

Volumen

Laborwerte

Anzahl Gaben

Wässerung Antiemese G-CSF

Einnahme-hinweise

aktuelle Klinik

Gesprächs-termine

Appl.Reihenfolge

skill-based, knowledge-based, rules-based

AufklärungLebensführung

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Patient

Hämato-onkologe Organ-

facharzt

Pflege / MFA

BC-Nurse (z.B.)

Psycho-onko-loge

Sozial-arbeiter

Pysio-therapeut

Ernähr-ungs-

beratung

Apo-theker

PTA

Palliativ-team

Seel-sorger

Reha-techniker

Das Behandlungsteam:

Onkolotse


Patient

Hämato-onkologe Organ-

facharzt

Pflege / MFA

BC-Nurse (z.B.)

Psycho-onko-loge

Sozial-arbeiter

Pysio-therapeut

Ernähr-ungs-

beratung

Apo-theker

PTA

Palliativ-team

Seel-sorger

Reha-techniker

Die Zusammenarbeit verbessern!

Onkolotse


Termine, wann und wo

Diagnostik

Gespräche

Blutabnahme

Therapie

Therapieverlaufs-planung

Zyklen

Staging

klinischer Zustand,

Gewichts-änderungen

erfassen

weiterleiten

Bewerten

weiterleiten

Laborwerte

erfassen

weiterleiten

bewerten

weiterleiten

Anpassungen

Dosis-änderungen

Verschiebungen

Therapie-wechsel

Informationsfluss:

Arzt

Pflege

Patient

Apotheke

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Typische Knackpunkte:

Betten- oder Therapieplatzbelegung

Bettenreservierung Stuhlplatzplanung

Wartezeit auf Lieferungen

Freigabemodus Vorausherstellungwechselseitige

Kommunikation

Labor-abnahmen

Erfolgt wann und wo?Wie kommuniziert?

Wer bewertet?Wer

informiert?

Freigabezuständigkeit Zeit, Disziplin Kommunikationsweg

Wechsel : ambulant > stationär > ambulant

Informationsbackbone erforderlich

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Weitere Typische Knackpunkte:

Personalwechsel kennenlernen anlernen …

Personalausfall / Überlastung

Notfallplan???… …

??? … …




� Regelmäßige Treffen� Gute Kommunikationswege� Gemeinsame Softwareplattform oder Datenschnittstell en� Lotsen, KoordinatorenProbleme?� Zeitaufwand, Koordination� DatenschutzLösungen:� Software nutzen! � Einwilligung der Patienten einholen!



Therapie- und Supportivstandards:

Unverzichtbar bei evidenz basierter Therapie

Verbessern die AMTS

Erleichtern die Zusammenarbeit von Ärzten und Apothekern

Sparen viel Zeit

Basis für die Zertifizierung als onkologisches Zentrum


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Beispiele für klinikinterne Supportivstandards:


www.st-johannes.de| |05.02.201914

Die Zytostatikasoftware:

• Klinikspezifisch

• mit Begleitmedikation

• mit exaktem Ablaufplan

• mit Schritt für Schritt Dokumentation

• mit Warnhinweisen

• mit speziellen Patienteninformationen zur Heimversorgung

Therapiepläne

[email protected]


Standardisierte Therapiepläne:

Die elektronische Anforderung ermöglicht es den Ärzten in allen versorgten Krankenhäusern/Praxen direkt den Therapieplan auszudrucken.

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Gerade bei oraler Therapie z.B. mit Capecitabine oder

Kinaseblockernsind

Supportivmaßnahmen und ausführliche

Patienteninformationen besonders nützlich, da

die Patienten noch mehr auf sich gestellt

sind.

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2. Wie stellt man sicher, dass Patienten die benötig te Supportivtherapie erhalten?


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2. Wie stellt man sicher, dass Patienten die benötigte Supportivtherapie erhalten?

• im Krankenhaus / der Praxis?– Applikationsplan– geschulte Pflege/MFa

• Zuhause?– Applikationsplan mit Erläuterungen– Hotline– Therapiemanager

• Problemfelder:– Anpassungen– Kompliance

• Neuere Entwicklungen:– Kaiku Health, Cancado










Wo geht die Reise hin

Warum ist die Zukunft so anders als die Vergangenheit?

oder anders:

Warum verbrennt sich derjenige,

der meint,

auch in Zukunft wird alles

nicht so heiß gegessen wie gekocht?


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Status quo?

� Unterschiedliche onkologische Wirkstoffgruppen

haben unterschiedliche Problemfelder!

� Wie gehen wir mit der zunehmenden Komplexität um?

� Wie erkennt man kritische Wirkstoffinteraktionen rechtzeitig?

� Wie bekommt man Sicherheit in die klinische Routine?



Arzneimittelinteraktionen

pharmazeutischePhase

pharmakokinetischePhase

pharmakodynamischePhase

Applikation

Zerfall des Arzneistoffs/Auflösung des Wirkstoffs

Wirkort(Rezeptoren)

Pharmakologischer Effekt

Klinische Wirkung Toxische Wirkung

ResorptionBiotransformation

Speicherung Verteilung Ausscheidung

[email protected]


Unterschiedliche onkologische Wirkstoffgruppen haben unterschiedliche Problemfelder!

• Parenterale Zytostatika

o pharmakodynamische Interaktionen • bekannt, einkalkuliert, meist beherrschbar

• gegenseitige Nebenwirkungsverstärkung (Myelosuppression, Organtoxizitäten…)

o pharmakokinetische Interaktionen• oft abhängig von der Applikationsdauer,

• Zytos beeinflussen selten andere Wirkstoffe,

• eher Wirkabschwächungen > Cave: Phenytoin (Fluorouracil, Vincaalkaloide…)

• Cave: Brivudin, Sorivudin ! (langfristig massiv erhöhte Toxizität von Fluorouracil, Capecitabin, Tegafur)

• Antikörper• Abbau über Proteasen

• Small Molecules u.a. neuere (orale) Wirkstoffe• langfristige Gabe

• Patienten meist zuhause

• vielfältigste Wechselwirkungen



Allgemeine Risikofaktoren

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Patient:– Ältere Patienten

– Begleiterkrankungen

– Veränderte Organfunktionen

– Behandlung durch verschiedene Fachärzte

– Wechsel zwischen stationärer und ambulanter Behandlung

– Selbstmedikation/Komplementärmedizin

– Informationsdefizite in der Arzneimittelanamnese

– Patienten mit besonderen Genmustern

– Raucher– z.B. CYP1A2 (Erlotinib); UGT1A1 (Irinotecan)

Arzneimittel:– Enge therapeutische Breite

– Substrat des Cytochrom P-450-Systems

– Inhibitor oder Induktor des Cytochrom P-450-Systems

– Hoher 1st-pass-Metabolismus

– Abhängigkeit bestimmter Transportproteine

– Hohe Plasmaproteinbindung

– Fehlende Möglichkeit des TDM

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• Meist bekannt:

– Antiepileptika

– Psychopharmaka

– Immunsuppressiva

– Orale Antikoagulantien

– Antiinfektiva (insbes. HIV-Proteasehemmer, Azol-Antimykotika)

– z.T. Antiarrhytmika

Interaktionskritische (sonstige) Arzneimittel:



• Oft nicht so bekannt / unterschätzt:

– Protonenpumpenhemmer / Antazida / H2-Antihistaminika

– CSE-Hemmer

– Zwei- und dreiwertige Kationen (Ca2+, Mg2+, Fe3+, Al3+, Zn2+)

– Vitaminpräparate

– Analgetika

– Antihypertonika

– Rezeptfreie Substanzen / Pflanzliche Präparate

– Rauchen und Alkohol

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Interaktionskritische (sonstige) Arzneimittel:

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PharmakokinetischeInteraktionswege:

• pH-Wert abhängige Resorption – (TKI <> Nahrung <> PPI´s etc.)

• Cytochrom P450 Enzyme – (ca. 57 Monooxygenasen)

• Transportproteine – (ABC-Transporter, P-Glycoprotein: TKI´s <> Johanniskraut, Makrolide, Antiepileptika …)

• Sonstige Oxidasen, Hydrogenasen (DPD > Fluorouracil …), Transferasen (S-TPMT > Mecaptopurin > Salicylate), UGT1A1 (Irinotecan, Zigarettenrauch,

Morbus Meulengracht)

• QT-Zeit-Verlängerung u.v.a.m.



• TKIs sind meist schwache Basen

– Stärke der Beeinflussung abhängig vom pKs-Wert

– pH-Erhöhung bewirkt Zunahme des nicht-ionisierten Anteils mit dem

Ergebnis einer erniedrigten Bioverfügbarkeit

• PPI / H2-Antagonisten / Antacida / Nahrung

• Dasatinib, Erlotinib (?), Gefitinib, Lapatinib, Pazopanib

– Einnahmeabstand optimieren

• CAVE Wirkdauer PPIs!!! UND H2-Blocker!

• Widersprüchliche Angaben zu Nilotinib und Sorafenib

Einfluss des pH-Wertes im Magen


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CYP – Interaktionen – Auswahl (!!!)

Enzyminhibition durch– Clarithromycin, Erythromycin,

Roxithromycin

– Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol

– Aprepitant

– Amiodarom, Diltiazem, Verapamil

– Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir

– Grapefruitsaft, Bitterorangen

– Grüner Tee

– Imatinib, Lapatinib

– Süßholz, Cranberries, Sonnenhut, Ginseng?

Enzyminduktion durch– Carbamazepin, Oxcarbazepin

– Phenytoin

– Phenobarbital

– Rifampicin, Rifabutin

– Efavirenz

– Nevirapin

– Dabrafenib

– Johanniskraut

– Knoblauch

– Ginkgo, Ginseng?



CYP-Interaktionen – TKI (kleine Auswahl!)

Arzneimittel Inhibitor Effekt - AUC Induktor Effekt - AUC

Dasatinib Ketoconazol 5fach � Rifampicin > 80% �

Erlotinib Ketoconazol > 85% � Rifampicin > 80% �

Gefitinib Itraconazol 60-80% � Rifampicin > 80% �

Imatinib Ketoconazol 80% � Rifampicin 75% �

Lapatinib Ketoconazol 3-6fach � Carbamazpin 75% �

Nilotinib Ketoconazol 3fach � Rifampicin > 80% �

Sorafenib Ketoconazol --- Rifampicin 37% �

Sunitinib Ketoconazol 50% � Rifampicin 45% �



• CYP-Inhibition (verminderter Abbau)

• Beginn: unmittelbar nach Einnahme des Inhibitors

• Bei reinen „suicide-Inhibitoren“ evtl. erst nach einigen Tagen

• Auswirkung: je nach Stärke der Inhibition

• Dauer:

• Non-suicide-inhibitors (reversible Inhibition)

• Je nach HWZ des Inhibitors (z.B. Fluconazol 30h; Posaconazol: 35h)

• ca. 4 HWZ nötig

• Suicide-inhibitors (irreversible Inhibition: mechanism-based inhibition)

• Ca. 4 HWZ des Inhibitors plus Zeit bis zur Regeneration von CYP (ca. 3-4 Tage)

• CYP-Induktion (verstärkter Abbau)

• Beginn: meist erst nach ca. 4-5 Tagen

• Dauer: ca. 4 HWZ des Induktors plus Zeit zur Regeneration von CYP (ca. 3-4 Tage)

Zeitlicher Verlauf von CYP-Interaktionen


x x x x


Informationsquellen zu Arzneimittelinteraktionen:

� Datenbanken / Webseiten

� Apotheker

� Pharmakologen

� Med. Wiss. Abteilungen

� elektronische Arzneilmittelanamnese

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• kardiolab – Abbau über CYP450 -http://www.kardiolab.ch/CYP450_2JSI.html

• Super CYP – älteres Sytem der Charité http://bioinformatics.charite.de/supercyp

• Transformer – der Charité http://bioinformatics.charite.de/transformer/index.php?site=home

• Flockhart-Tabellen -http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/

• CYP Tabelle des HUG –http://www.hug-ge.ch/sites/interhug/files/structures/pharmacologie_et_toxicologie_cliniques/documents/interactions_medicamenteuses_et_cyp450.pdf

• Medscape –http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker

• Caremark – Versicherer -http://cpref.goldstandard.com/inter.asp?r=8084

• Drugs Interaction Checker -http://www.drugs.com/drug_interactions.php

• QT Drugs –https://crediblemeds.org/oncosupport

[email protected]

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Probleme von Interaktionsdatenbanken

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• Over-Alerting

• Führt zum Ignorieren der Warnmeldungen (Alert-Fatigue)

• 89% klinisch hochrelevanter DDI werden von Ärzten weggeklickt

• Software einstellen, ab welcher Relevanzstufe DDI wie angezeigt und abgearbeitet werden sollen

• Vergleichbarkeit der Datensätze• Je nach Datenbank (n=6) werden 4-43% der Interaktionen nicht gefunden, die einen Arzt zur

Medikationsänderung führte• Eine Datenbank findet 1 hochrelevante DDI; eine andere 66

• Klinische Relevanz der Ergebnisse• US-Mediziner stuften 982 DDI als kritisch ein; 2 Datenbanken stuften hiervon nur 13% als kritisch ein

• Auswertung der Ergebnisse i.a. nur paarweise• Summeneffekte können nicht dargestellt werden

• Aktualität / Vollständigkeit der Datensätze

Zu Quellenangaben siehe nächste Folie

[email protected]


Zagermann, PZ-online, 2011

Alert-Fatigue



Wie sehen Lösungen aus???

� Integration von Basisinformationen

in die Routineverordnung

� Einbindung der Patienten

� Einfache ! Datenbanken

� pharmazeutische Konsile



Integration von Basisinformationen in die Routineverordnung:


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www.st-johannes.de| |05.02.20194105.02.201941 [email protected]




05.02.2019

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OraliaInfoder AG OnkologieADKA e.V.

zur Zeit:66 Mono-

graphienabrufbar

� Einbindung der Patienten

Schriftliche Informationen zur jeweiligen Therapie

[email protected]


OraliaInfoder AG OnkologieADKA e.V.

zur Zeit:66 Mono-

graphienabrufbar

[email protected]

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Einfache ? Datenbanken/Übersichten:



Daten-strukturierung über Mindmapping:

[email protected]


Informations-bereitstellungüber Webseite des St.-Johannes Hospitals:

[email protected]


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Ein Beispiel:

• 64 jährige Patientin mit Mamma-Ca EPR+ vis u. oss met.

• Hypocortisolismus mit Verdacht auf Prolactinom

• Therapie mit Fulvestrant + Palbociclib soll gestartet werden– Perimetrie + Synacthentest

– Interaktionscheck: Fulvestrant, Palbociclib oder Ribociclib mit möglicher Therapie des Prolactinoms (Bromocriptin, Cabergolin…)


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und Bromocriptine <> Palbociclib ???

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Hinweise für die Praxis

Interaktionscheck:

� Sind alle Arzneimittel bekannt inklusive Selbstmedikation und Nahrungsergänzungsmittel?

� Werden die Arzneimittel auch noch alle eingenommen?

� Werden alle Arzneimittel noch benötigt?

� Sind die auftretenden Interaktionen unerwünscht und klinisch relevant?

� Welche Alternativen gibt es?� Anderes AM aus gleicher WS-Gruppe z.B. PPI, Statine

� Anderes AM mit gleicher/ähnlicher Wirkung z.B. PPI – H2-Blocker

� Reicht evtl. eine zeitversetzte Einnahme?

� Patienten aufklären!!!




Gabe von interaktiven AM notwendig, dann:

� Wirkung beobachten (optimal wäre ein TDM)

(z.B. Wirkung von Antidiabetika, Antihypertensiva)

� UAW beobachten

(z.B. vermehrtes Auftreten von GI-Störungen, Sedierung)

� Klinische Laborparameter überwachen




An Interaktionen denken, wenn:

� neue Arzneimittel verordnet werden

� UAW auftreten bzw. ein AM außerordentlich gut vertragen wird

� die Wirkung beeinträchtigt ist

� ein „interaktionskritisches“ AM abgesetzt wird

Interaktionen mit oralen Onkologika sind i.d.R. klinisch relevant!

� Unbedingt beachten!!!



Heilpraktikermedikationen

• Homöopathie– D und C „Potenzen“

• Pflanzenextrakte– Herkunft, Reinheit, Gehalt

• Vitamine– Einnahme-Rhythmus, Dosierung

• Enzympräparate– Resorption

• Nahrungsergänzungsmittel– Heilversprechen


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4. Wie findet oder vermeidet man Verordnungsfehler?



Um eine qualifizierte und zügige Plausibilitätskontrolle vornehmen zu können, benötigt man fundierte Kenntnisse und praktische Erfahrung, sowie Zugriff auf möglichst umfangreiche Patientendaten:

Diagnose, beabsichtigte Therapie, Therapieablauf, Gewicht/Größe, Laborwerte, Vortherapien, individuelle Besonderheiten, kumulative Dosen etc.

Zugriff auf KIS-System, Laborprogramm, Zytosoftware


www.st-johannes.de| |71 05.02.2019 [email protected]


[email protected]

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Vielen Dank für die

Aufmerksamkeit!

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