1965 E. SCHMIDT, E. DABRITZ, K. THULKE und E. GRASSMANN 161

ZUR KENNTNIS ALIPHATISCHER CARBODIIMIDE, XTV *

von ERICH SCHMIDT, ERICH DABRITZ und KLAUS THULKE mitbearbeitet von EBERHARD GRASSMANN

Aus dem Institut fiir Organische Chemie der Universitat Miinchen

Eingegangen am 21. September 1964

Aliphatische sowie cycloaliphatische Carbodiimide vereinigen sich unter Kata- lyse durch Kupfer(1)- oder Kupfer(I1)-chlorid mit einwertigen Alkoholen zu 0.N.N-trisubstituierten Isoharnstoffen. Mit zweiwertigen Alkoholen ent- stehen Bis-isoharnstoffather, welche sich bisweilen in Heterocyclen (Oxalidine,

Oxazine) verwandeln.

Kupfer(1)- und Kupfer(II)-chloridl) katalysieren die Darstellung von Zsoharnstof- ithern aus einwertigen Alkoholen und Diisopropylcarbodiimid2) (Beispiele S. 162 f .). DemgemaR sind Bis-isohurnstofither (Beispiele S. 164) aus Butandiol-( 1.4), Hexan- diol-(l.6), Polyglykol 4000, 2.2’-Dihydroxy-diathylsulfid sowie N-Methyl-diathanol- amin befriedigend zu bereiten. Bei Verwendung von khandiol-(l.2) erhalt man 2-Zsopropylimino-3-isopropyl-oxazolidin (m = l), mit Propandiol-( 1.3) das ebenso sub- stituierte Tetrahydro-oxazin (m = 2) sowie Diisopropylharnstoff, da die zugehorigen Bis-isoharnstoffather bereits in der Kalte unbestandig sind (Beispiele S. 166).

CHz-(CHz)m-N( C.&Iy)-C=N-C 3H7 + (C 3H7 - NH) ZC 0 0

Wir danken der DEUTSCHEN FORSCHUNGSGEMEINSCHAFT sowie den Herren Dr. HEINZ TEMMING, Gluckstadt, Dr. ALFONS ASCHERL und KARL EISFELD, Burghausen, Dr. ALFRED REICHLE, Dormagen, und Dr. WILHELM BUNGE, Leverkusen, fur bereitwillige Hilfe.

*) XIII. Mitteilung: E. SCHMIDT und K. THULKE, Liebigs Ann. Chem. 663, 46 (1963). 1 ) E. SCHMIDT und F. MOOSMULLER, Liebigs Ann. Chem. 597, 235 (1955); E. SCHMIDT,

F. MOOSMULLER und R. SCHNEGG, Dtsch. Bundes-Pat. 956499 v. 10.9. 1954, Farben- fabriken Bayer AG [C. 1957, 57031; E. SCHMIDT und W. CARL, Liebigs Ann. Chem. 639, 24 (1961).

2 ) Diisopropylcarbodiimid ist nach E. SCHMIDT und Mitarbeitern, Liebigs Ann. Chem. 571, 83 (1951); 612, 11 (1958), zur Darstellung von Isoharnstoffathern oft empfehlens- werter als andere Carbodiimide.

Liebigs Ann. Chem. Bd. 685 11

Bd. 685 162 E. SCHMIDT, E. DABRITZ, K. THULKE und E. GRASSMANN

BESCHREIBUNG DER V E R S U C H E

Bei destillierbaren Isoharnstoffathern (Beispiele I , 2, 5, 7-9, 16) wurden die Reaktionen in einem CLAISEN-KOlben ausgefiihrt. Bisweilen verwendetes Dimethylformamid (DMF) wurde uber P205 aufbewahrt und davon bei 10 Torr abdestilliert3).

Einige Isoharnstoffather sind in Losung von Begleitstoffen an basischem Alurniniurnoxid (kationotrop, Aktiv.-Stufe 1 ; WOELM, Eschwege) zu trennen (Beispiele 4, 6, 15). - Bei der Bestimmung der Siedepunkte tauchte der Quecksilberfaden in den Dampf ; die zugehorigen Temperaturen des mechanisch geruhrten Olbades sind in Klammern angegeben. - Zur Berechnung der theoret. Molekularrefraktionen aus den Atomrefraktionen wurden die fol- genden Werte verwendet :

10.6604) fur -O-C/N-C2 11.0014) fur -O-C/N-C3, 2.8405) fur N-C3 (in tert. ali-

phatischen Aminen), 3.5906) fur H-N& (in sek. Arylaniinen), 4.363 6 ) fur B z - N ( - ~ - ) ~

(in tert. Arylaminen), 7.577) fur c-S-c.

2N-c ' \"-C

0.N.N'-Trisubstituierte Isolzarnstofe

1) 0-Allyl-N.N'-diisopropyl-isoharnsfoff. - Das Gemisch von 5.81 g (0.1 Mol) Allyl- alkohol (MERCK) und 12.6 g (0.1 Mol) Diisopropylcarbodiimid2) wird nach Zugabe von 0.01 g CuC12 0.5 Stdn. mit Eis gekiihlt und 48 Stdn. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Ausbeute 18 g (98%) nach Destillation bei 10Torr; Sdp.10 75-76" (Bad -96") nach Rektifikation; n'," = 1.4503, d p = 0.8829.

C10H20N20 (184.3) Ber. C 65.17 H 10.94 N 15.20 MRD 56.15 Gef. 64.80 10.81 15.22 56.13

2) 0-Citronellyl-N.N'-diisopropyl-isoharnstoff. - Das Gemisch von 15.6 g (0.1 Mol) Citronellol, 12.6 g (0.1 Mol) Diisopropylcarbodiimidz) und 0.01 g CuCIz erwarmt sich zeit- weilig auf etwa 45" und wird 10 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Destillation bei 0.001 Torr betragt die Ausbeute 27.3 g (97%); Sdp.o.oOl 102--103" (Bad -125") nach Rektifikation; n'," = 1.4597, djo = 0.8703.

C17H34NzO (282.5) Ber. C 72.28 H 12.13 N 9.92 MRD 88.48 Gef. 72.36 12.19 9.72 88.85

3) 0-Cholesteryl-N.N-diisopropyl-isoharnstoff. - 7.73 g (0.02 Mol) Cholesterin (MERCK) werden in dem Gemisch von 6.31 g (0.05 Mol) Diisopropylcarbodiimidz), 5 mg CuClz sowie l5ccm DMF bei 50" gelost und bei dieser Temperatur 40 Stdn. aufbewahrt. Bei -10"

3) Firmenschrift von DUPONT DE NEMOURS & Co., A Review of Cutalytic and Synthetic

4) E. SCHMIDT und W. CARL^). 5 ) W. A. ROTH, F. EISENLOHR und F. LOWE, Refraktometrisches Hilfsbuch, 2. Aufl., W. de

Gruyter, Berlin 1952, S. 131. 6) LANDOLT-BORNSTEIN, Physikalisch-chemische Tabellen, Hauptwerk 11, S. 986. 7) TH. S. PRICE und D. F. TWISS, J. chem. SOC. [London] 101, 1259 (1912).

Applicctions for DMF, DMAC, S. 28, unter VI.

1965 Zur Kenntnis aliphatischer Carbodiimide, XIV 163

kristallisiert der Isoharnstoffather. Dieser wird abfiltriert, rnit dem Riickstand des unter 10 Torr eingedampften Filtrates vereinigt und im SOXHLET mittels getrockneten Acetonitrils umgelost. Schmp. 83.5-84"; Ausbeute 9.62 g (94%).

C34HsoNzO (512.9) Ber. C 79.63 H 11.79 N 5.46 Gef. C 79.54 H 11.85 N 5.53

4) 0-Chininyl-N.W-diisopropyl-isoharnstoff. - In einem 100-ccm-Rundkolben (nach been- deter Reaktion rnit Destillationsaufsatz nach CLAISEN) werden 16.2 g (0.05 Mol) Chinins) in 30 ccm DMF bei 60" gelost. Nach Zugabe von 7 g (0.055 Mol) Diisopropylcarbodiimidz) sowie 0.02 g CuCl2 wird das griine Gemisch 3 Stdn. bei 60" und 72 Stdn. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach dem Abdestillieren des Losungsmittels unter 0.01 Torr (Bad -40") wird der viskose, griine Riickstand rnit 50 ccm absol. Ather verdiinnt, samt Bodenkorper auf eine Saule (25 x 2 cm) von Aluminiumoxid gegossen und rnit 600 ccm absol. Ather nachgewaschen; alsdann reagiert das Eluat fast neutral. Das Losungsmittel wird abdestilliert und der Riick- stand zur Kristallisation 12 Stdn. bei - 10" aufbewahrt. Durch Abfiltrieren (Glasfilter- nutsche G 2) wird von oligen Begleitstoffen getrennt und das Kristallisat im SOXHLET rnit 100 ccm Petrolather (40 - 80") extrahiert. Hierauf werden 60 ccm Losungsmittel abdestilliert ; bei - 10" findet Kristallisation statt. Der Isoharnstoffather wird i. Vak. iiber NaOH getrocknet. Ausbeute 16.8 g (72 %); Schmp. 110-1 1 I" (nach vorherigem Sintern.)

Cz7H38N402 (450.6) Ber. C 71.97 H 8.50 N 12.43 Gef. 72.04 72.07 8.52 8.49 12.28 12.47

5) 0-Benzyl-N.N'-diisopropyl-isoharnstoff. - Das Gemisch von 21.6 g (0.2 Mol) Benzyl- alkohol, 25.2 g (0.2 Mol) Diisopropylcarbodiimid2) sowie 0.02 g CuC12 erwarmt sich zeitweilig auf etwa 65" und wird 96 Stdn. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Destillation bei 0.01 Torr betragt die Ausbeute 45.9 g (98 %); Sdp.o.01 92-93" (Bad -105') nach Rektifika- tion; n'," = 1.5001, d p = 0.96195.

C14H22N20 (234.3) Ber. C71.75 H9.46 N 11.96 MRD 71.49 Gef. 71.56 9.54 12.14 71.66

6) 0-[4-Nitro-benzyll-N.N'-diisopropyl-isoharnstoff~ - Das dunkelfarbige Gemisch von 15.3 g (0.1 Mol) dest. 4-Nitro-benzylalkohol, 12.6 g (0.1 Mol) Diisopropylcarbodiimidz), 0.01 g CuCIz und 10 ccm D M F wird 96 Stdn. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Losungsmittel wird abdestilliert (Sdp. bis 45"/ 10 Torr), der fliissige Riickstand rnit Petrolather (40-80") verdiinnt und auf eine Saule (20 x 3 cm) von Aluminiumoxid gegossen; dieser wird so lange rnit Petrolather gewaschen, bis das Eluat angefeuchtetes Lackmuspapier nicht mehr blaut. Nach dem Abdestillieren des Petrolathers unter 10 Torr wird der alsbald kristallisierende, gelbe Isoharnstoffather zerrieben und i. Vak. iiber NaOH getrocknet. Ausbeute 19.9 g (71 %); Schmp. 42" (nach Erweichen bei 38").

C14H21N303 (279.3) Ber. C 60.20 H 7.58 N 15.04 Gef. C 60.28 H 7.69 N 15.14

7) 0-i2-Phenoxy-athyll-N.N-diisopropyl-isoharnstoff. - Die Losung von 6.91 g (0.05 Molj Glykolmonophenylather, 12.6 g (0.1 Mol) Diisopropylcarbodiimid2) und 0.01 g CuCI2 in 5 ccm DMF wird 50 Stdn. bei 50" aufbewahrt. Losungsmittel sowie unverandertes Carbo- diimid werden abdestilliert (Sdp. bis 45"/10 Torr). Ausbeute 12.8 g (97 %) nach Destillation

8) Chininum purum anhydricum, Fa. BUCHLER & Co., Braunschweig. 11*

164 E. SCHMIDT, E. DABRITZ, K . THULKE und E. GRASSMANN Bd. 685

bzi 0.005 Torr; Sdp.o.oo5 97-98" (Bad -135") nach Rektifikation; n',O = 1.5010, d,Zo =

0'9960' C15H24N202 (264.4) Ber. C 68.15 H 9.15 N 10.60 MRD 77.75

Gef. 67.95 9.12 10.79 78.20 8) O-[2-N-Phenyl-aminoathyll-N.N-diisopropyl-isoharnstoff. - Das Gemisch von 13.7 g

(0.1 Mol) N-[/3-Hydroxy-iithyl]-anilin, 12.6 g (0.1 Mol) Diisopropylcarbodiimidz) und 0.01 g CuClz wird 96 Stdn. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Ausbeute 26 g (99 %) nach Destil- lation bei 0.001 Torr. Das durch etwas Harnstoff getrubte Destillat wird in einen CLAISFN- Kolben filtriert (Glasfilternutsche G3) und erneut destilliert. Sdp.0 001 122- 123" (Bad -145O), nk0 = 1.5248, djo = 0.9948.

C15H25N30 (263.4) Ber. C 68.40 H 9.57 N 15.95 MRD 80.80 Gef. 68.39 9.61 15.71 81.12

9) 0-[2-(n-Methyl-N-phenyl)-aminoathyll-N.N'-diisopropyl-isoharnstoff. -~ Das Gemisch von 15.1 g (0.1 Mol) n-Methyl-N-[/l-hydroxy-athyl]-unilin, 12.6 g (0.1 Mol) Diisopropyl- carbodiirnid2) und 0.01 g CuCl2 erwarmt sich zeitweilig auf etwa 40" und wird 96 Stdn. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Ausbeute 26.8 g (97 %) nach Destillation bei 0.01 Torr; Sdp.o.01 123" (Bad -142") nach Rektifikation; nko = 1.5213, d;O = 0.98295.

C ~ ~ H ~ ~ N J O (277.4) Ber. C 69.27 H 9.81 N 15.15 MRD 86.19 Gef. 69.39 9.76 15.20 85.98

Bis-isoharnstoffather 10) O.O'-Tetramethylen-bis-~N.N-diisopropyl-isoharnsto~l. - In einem 1 OO-ccm-Rund-

kolben (mit Glasstopfen)9) werden 9.02 g (0.1 Mol) ButandioI-(l.l) (iiber Natrium dest.), 27.8 g (0.22 Mol) Diisopropylcarbodiimid2) und 0.02 g CuClz durch haufiges Schiitteln im Wasserbad von 50-60" emulgiert. Nach 4-5 stdg. Erwarmen ist ein einheitliches 0 1 ent- standen, das bald kristallisiert und in offenem Kolben i. Vak. iiber NaOH 24 Stdn. aufbe- wahrt wird. Der Isoharnstoffather wird im SOXHLET mit 200 ccm Petrolather (40-80") extra- hiert. Nach dem Abdestillieren von 140 ccm Losungsmittel ist die Kristallisation bei - 10" in 12 Stdn. beendet. Ausbeute 30.3 g (88.5%); Schmp. 56--57.5".

C18H38N402 (342.5)

11) O.O'-Tetramethylen-bis-iN.N-diisopropyl-N-phenylcarbumoyl-isoharnstoff~. - Die Lo- sung von 2.38 g (0.02 Mol) Phenylisocyanat in 20 ccm Petrolather wird in die eisgekiihlte Losung von 3.43 g (0.01 Mol) 0.O'-Tetrumethylen-bis-iN.N-diisopropyl-isoharnstoff] in 30 ccm Petrolather getropft. Alsbald beginnt sich die Phenylcarbamoyl-Verbindung abzuscheiden; diese wird 1 Stde. bei Raumtemperatur und etwa 10 Stdn. bei -10" aufbewahrt. Ausbeute 5.78 g (99.5 %); Schmp. 79- 80" (aus Essigester).

Ber. C 63.12 H 11.18 N 16.36 Gef. C 63.18 H 11.23 N 16.14

C32H4gN604 (580.8) Ber. C 66.18 H 8.33 N 14.47 Gef. C 66.16 H 8.29 N 14.33

12) O.O'-Hexamethylen-bis-iN.N"diisopropyl-isohurnstoffl. Aus 11.8 g (0.1 Mol) Hexan- diol-(1.6)9), 27.8 g (0.22 Mol) Diisopropylcarbodiimid2) und 0.02 g CuCI2 erhalt man, analog Beispiel lo), 34 g (92 %) Isoharnstoffather; Schmp. 63 -64".

C20H42N402 (370.6)

Riihrer und CaClz-Rohr versehen ist.

Ber. C64.82 H 11.42 N 15.12 Gef. C 64.82 H 11.40 N 15.02

9) GroDere Ansatze sind in einem zweifach tubulierten Kolben zu riihren, welcher mit KPG-

1965 Zur Kenntnis abhatischer Carbodiimide, XIV 165

13) 0.0'- Hexamethylen- his-INN-diisopropyl- N-phenylcarbamoyl-isoharnstofl]. - Aus 2.38 g (0.02 Mol) Phenylisocyanat und 3.7 g (0.01 Mol) 0.0'-Hexamethylen-bis-[N.N-diiso- propyl-isoharnstofl] erhalt man, gemaR Beispiel 1 l), 5.98 g (98 %) Phenylcarbamoyl-Ver- bindung; Schmp. 96" (aus Essigester).

C34H~zN604 (608.8) Ber. C 67.07 H 8.61 N 13.81 Gef. C 67.05 H 8.66 N 13.81

14) w.w'-Bis-[0-carbonsaure-N.N-diisopropyl-amidin] aus Polyathylenglykol4000. - Die unter Riihren bei 50" bereitete griinc Losung von 8 g (0.002 Mol) Polyglyko14000 (MERCK; Schmp. 60"), 1.26 g (0.01 Mol) Diisopropylcarbodiimid2), 2 mg CuCl2 und 10 ccm DMF wird bei dieser Temperatur 20 Stdn. aufbewahrt. Der Isoharnstoffather wird durch 70 ccm absol. Ather ausgefallt und mit diesem Losungsmittel im SOXHLET etwa 12 Stdn. extrahiert. Die in Ather unlosliche, pulverige Base wird i. Vdk. iiber NaOH getrocknet. Ausbeute 6.5 g (76.5 %); Schmp. 50".

C ~ H ~ ~ N ~ O - ( C ~ H ~ O ) ~ ~ O O . C7H15N2 (4252.4) Ber. N 1.32 Gef. N 1.37

15) 2.2'-Bis-[N.N'-diisopropyl-guanyloxy]-diiithylsulfid. - In einer weithalsigen 100-ccrii- Flasche (mit Glasstopfen) 9) werden 12.2 g (0.1 Mol) dest. 2.2'-Dihydroxy-diuthylsulfid (Thio- diglykol), 27.8 g (0.22 Mol) Diisopropylcarbodiimidz) und 0.02 g CuC12 geschiittelt, wobei zeitweilig mit Wasser gekiihlt wird. Die zuerst griine Emulsion ist bald ein gelbliches, einheit- liches 01, das 72 Stdn. bei gewohnlicher Temperatur, alsdann in offener Flasche 24 Stdn. i. Vak. iiber NaOH aufbewahrt wird. Hierauf verdiinnt man rnit 50 ccm Petrolather (40-80") und gibt die Losung samt Bodenkorper auf eine Saule (25 x 2 cm) von Aluminiumoxid. Dieses wird rnit 250 ccm Petrolather gewaschen; alsdann reagiert das Eluat fast neutral. Nach dem Abdestillieren des Losungsmittels bei 10 Torr (Bad -25") wird das 0 1 72 Stdn. i. Vak. iiber NaOH aufbewahrt. Der gelbliche, fliissige, nicht zu destillierende, analysenreine Iso- harnstoffather zersetzt sich bei etwa 125-130". Ausbeute 36 g (96%); n'," = 1.4800, d,20 =

0.9661. C18H38N402S (374.6) Ber. C 57.72 H 10.23 N 14.96 S 8.56 MRD 110.15

Gef. 57.76 10.19 15.12 8.59 109.77

16) Methyl-bis-r2-(N.N-diisopropyl-amidinoxy)-athyl]-amin. -- Aus 1 I .9 g (0.1 Mol) N-Methyl-diiithauolamin, 27.8 g (0.22 Mol) Diisopropylcarbodiimidz) und 0.02 g CuCl2 werden nach 30stdg. Aufbewahren bei 50" 31.9 g (86 %) bei 0.001 Torr dest. Isoharnstoffather erhalten. Sdp.o.ooi 128-130" (Bad -145") nach Rektifikation; n'," = 1.4663, d,20 = 0.9337.

Ci9H41N502 (371.6) Ber. C61.42 H 11.12 N 18.85 MRD 110.36 Gef. 61.36 11.18 18.85 110.28

Heterocyclen Eine unter Riihren bereitete Losung von

6.21 g (0.1 Mol) dest. Athandiol, 27.8 g (0.22 Mol) Diisopropylcarbodiimid2) und 0.02 g CuClz in 20 ccm D M F erwarint sich nach ca. 20 Min. auf etwa 35". Hierauf wird rnit Eis/NaCl gekiihlt, urn eine Temperatur von > 45" zu vermeiden. Nachdem anfanglich ausgeflocktes Kupferhydroxid gelost und das Gemisch zeitweilig fast farblos ist, beginnt Diisopropyl- harnstoff auszukristallisieren. Dieser wird nach 96 stdg. Aufbewahren bei Raumtemperatnr abfiltriert (Glasfilternutsche G3) und mit wenig DMF gewaschen. Durch fraktionierte

17) 2-Isopropylimino-3-isopropyl-oxazolidin.

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Destillation des Filtrates aus einem CrArsEN-Kolben werden Losungsmittel (Sdp. bis -45"/ 10 Torr) und 15.5 g (91 %) Oxazolidin vom Diisopropylharnstoff (Ruckstand) getrennt. Das Oxazolidin destilliert bei 86-87"/9 Torr (Bad -103"); nZo = 1.4603, d,20 = 0.9398.

C9H18NzO (170.3) Ber. C 63.49 H 10.66 N 16.46 MRD 49.80 Gef. 63.46 10.83 16.36 49.65

18) 2-Isopropylimino-3-isopropyl-oxazolidin-h.vdrocl~larid~~~. - Die unter Riihren bereitete, mit Eis/NaCl gekiihlte Losung von 8.05 g (0.1 Mol) 2-Chlor-uthanol (MERCK), 12.6 g (0.1 Mol) Diisopropylcarbadiimid2) und 0.01 g CuCl2 erwarmt sich nach etwa 30 Min., reagiert basisch und ist griinblau. Wenn nach etwa 4 Stdn. die Kiihlung entfernt wird, erwarmt sich das Gemisch nochmals, ist gelb und reagiert neutral. Das bald kristallisierte Hydrochlorid wird nach Zugabe von 50 ccm absol. Ather abgesaugt und i. Vak. uber NaOH getrocknet. Aus- beute 19 g (92%). Das Hydrochlorid wird mittels Acetons im SOXHLET umgelost; Schmp. 133p134"' C9H19CIN20 (206.7) Ber. C 52.29 H 9.27 CI 17.15 N 13.55

Gef. 52.28 9.31 16.80 13.29

Die zugehorige Base (vgl. unter 17) wird aus dem Hydrochlorid mit waDr. konz. x2co3' Liisung erhalten, in Ather gelost, mit KzC03 getrocknet und destilliert. Sdp.9 86-87"; Ausbeute befriedigend.

19) 2-Isopropylimino-3-isoprapyl-tetrahydrooxazin. - Die unter Riihren bereitete Losung von 7.61 g (0.1 Mol) dest. Propandiol-(1.3), 27.8 g (0.22 Mol) Diisopropylcarbodiimid2), 0.02 g CuC12 und 10 ccm DMF erwarmt sich wahrend mehrerer Stdn. auf etwa 35", wird nach den1 Erkalten 80 Stdn. bei 50" aufbewahrt und wie bei Beispiel 17) aufbereitet. Ausbeute 16.7 g (91%) Oxazin, welches bei 94.5-95.5"/9Torr (Bad -111") farblos siedet; nLa = 1.4709, d,Zo = 0.9448.

C ~ O H ~ ~ N ~ O (184.3) Ber. C65.18 H 10.94 N 15.20 MRD 54.76 Gef. 64.91 10.69 14.90 54.51

10) Nach diesem Befund ist der Hinweis in Liebigs Ann. Chem. 597, 235 (1955), dort Anm.

[ I70/64] 4, Zeile 1-2 von unten, zu berichtigen.